OPDIVO subkutan Inj Lös 600 mg/5ml (iH 09/26)

Wirkstoffe

Nivolumab (mittels rekombinanter DNA-Technologie aus CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen gewonnen).

Hilfsstoffe

humane Hyaluronidase (rHuPH20) (mittels rekombinanter DNA-Technologie aus CHO [Chinese

Hamster Ovary]-Zellen gewonnen), Histidin (aus gentechnisch veränderten/m Zuckerrüben, Mais oder Soja hergestellt), Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat (aus gentechnisch veränderten/m Zuckerrüben, Mais oder Soja hergestellt), Saccharose (aus gentechnisch verändertem Zuckerrüben hergestellt) , Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Methionin, Wasser für Injektionszwecke.

Injektionslösung.

Klare bis opaleszierende, farblose bis gelbe Flüssigkeit. Nahezu frei von sichtbaren Partikeln. Die Lösung hat einen pH-Wert von 5,5-6,5 und eine Osmolalität von 296-444 mOsm/kg.

Jeder ml Injektionslösung enthält 120 mg Nivolumab.

Eine Durchstechflasche von 5 ml enthält 600 mg Nivolumab.

Befristet zugelassene Indikation

Melanom adjuvant

OPDIVO subkutan ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium IIB oder IIC nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.

Nicht befristet zugelassene Indikationen

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

OPDIVO subkutan ist für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie indiziert.

Melanom

OPDIVO subkutan ist als Monotherapie oder für die Monotherapiephase nach der Kombination von intravenösem Nivolumab und Ipilimumab bei Erwachsenen für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Melanom adjuvant

OPDIVO subkutan ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder metastasierter Erkrankung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Nierenzellkarzinom (RCC)

OPDIVO subkutan ist für die Monotherapiephase nach der Kombination von intravenösem Nivolumab und Ipilimumab für die Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei vorher unbehandelten erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

OPDIVO subkutan ist in Kombination mit Cabozantinib für die Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

OPDIVO subkutan ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach vorangegangener antiangiogener Therapie indiziert.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)

OPDIVO subkutan ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.

Kolorektales Karzinom (CRC)

OPDIVO subkutan ist als Monotherapie oder für die Monotherapiephase nach der Kombination von intravenösem Nivolumab und Ipilimumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) nach vorangegangener Fluoropyrimidin-basierter Therapie in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Dosierung/Anwendung»).

Urothelkarzinom (UC)

OPDIVO subkutan ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie indiziert.

Muskel-invasives Urothelkarzinom (MIUC) adjuvant

OPDIVO subkutan ist indiziert für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit muskel-invasivem Urothelkarzinom (MIUC) mit einer PD-L1 Expression ≥1% nach erfolgter vollständiger (R0) radikaler Resektion des MIUC und einem hohen Rezidivrisiko basierend auf pathologischer Evidenz (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») und die

• eine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben oder
• keine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie erhalten haben und für eine adjuvante Cisplatin-Chemotherapie nicht in Frage kommen oder diese ablehnen.

Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des distalen Ösophagus (GC/GEJC/OC)

OPDIVO subkutan ist in Kombination mit Oxaliplatin- und Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des distalen Ösophagus mit einer PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥10 Expression indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

OPDIVO subkutan ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs nach zwei oder mehr vorangegangenen systemischen Therapien indiziert.

Ösophageales Plattenepithelkarzinom (OSCC)

OPDIVO subkutan ist in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierter Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom mit einer PD-L1 Expression ≥1% indiziert, für die eine kurative Therapie nicht möglich ist.

Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs (OC oder GEJC) adjuvant

OPDIVO subkutan ist für die adjuvante Behandlung von erwachsenen Patienten mit vollständig reseziertem Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs mit pathologischer Resterkrankung nach vorangegangener neoadjuvanter Radiochemotherapie indiziert.

Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden. Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etikette auf der Durchstechflasche zu überprüfen, um sicherzustellen, dass es sich bei dem zubereiteten und anzuwendenden Arzneimittel um OPDIVO subkutan (die subkutane Darreichungsform) und nicht um die intravenöse Darreichungsform von OPDIVO handelt.

Patienten, die derzeit eine intravenöse Nivolumab-Monotherapie oder Nivolumab in Kombination mit einer Chemotherapie oder Cabozantinib erhalten, können auf OPDIVO subkutan umgestellt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kolorektales Karzinom

Fehlerhafte DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hohe Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) müssen mit einem validierten Test nachgewiesen werden.

Übliche Dosierung - OPDIVO subkutan als Monotherapie (lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC, fortgeschrittenes Melanom oder adjuvant, RCC, SCCHN, CRC, UC, MIUC adjuvant, GC/GEJC, OC/GEJC adjuvant)

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO subkutan ist 600 mg alle 2 Wochen oder 1200 mg alle 4 Wochen verabreicht als subkutane Injektion über 3-5 Minuten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wenn Patienten vom Behandlungsschema 600 mg alle 2 Wochen auf das Behandlungsschema 1200 mg alle 4 Wochen umgestellt werden müssen, sollte die erste 1200-mg-Dosis zwei Wochen nach der letzten 600-mg-Dosis verabreicht werden. Umgekehrt sollte die erste 600-mg-Dosis vier Wochen nach der letzten 1200-mg-Dosis verabreicht werden, wenn die Patienten von der 1200-mg-Dosis alle 4 Wochen auf die 600-mg-Dosis alle 2 Wochen umgestellt werden müssen.

Übliche Dosierung – OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom; RCC; CRC)

Melanom

Intravenöse Verabreichung (Kombinationstherapie-Phase):

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO Infusionslösung ist 1 mg/kg Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.

Subkutane Verabreichung (Monotherapie-Phase):

Die empfohlene Dosis von OPDIVO subkutan beträgt entweder 600 mg alle 2 Wochen oder 1200 mg alle 4 Wochen verabreicht als subkutane Injektion über 3-5 Minuten. Für die Monotherapie-Phase, sollte die erste Nivolumab Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von OPDIVO und Ipilimumab bei 600 mg alle 2 Wochen; oder
• 6 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von OPDIVO und Ipilimumab bei 1200 mg alle 4 Wochen.

RCC, CRC

Intravenöse Verabreichung (Kombinationstherapie-Phase):

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO Infusionslösung während der Kombinationsphase ist 3 mg/kg Nivolumab in Kombination mit intravenösem Ipilimumab 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen.

Subkutane Verabreichung (Monotherapie-Phase):

Die empfohlene Dosis von OPDIVO subkutan ist entweder 600 mg alle 2 Wochen oder 1200 mg alle 4 Wochen verabreicht als subkutane Injektion über 3-5 Minuten. Für die Monotherapie-Phase, sollte die erste Nivolumab Dosis wie folgt verabreicht werden:

• 3 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von OPDIVO und Ipilimumabbei 600 mg alle 2 Wochen; oder.
• 6 Wochen nach der letzten Dosis der intravenösen Kombination von OPDIVO und Ipilimumab bei 1200 mg alle 4 Wochen.

Übliche Dosierung - OPDIVO subkutan in Kombination mit Chemotherapie (OSCC und GC/GEJC/OC)

OSCC

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO subkutan ist 600 mg verabreicht alle 2 Wochen oder 1200 mg alle 4 Wochen als subkutane Injektion über 3-5 Minuten in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierter Chemotherapie.

GC/GEJC/OC

Die empfohlene Dosis von OPDIVO subkutan ist 600 mg alle 2 Wochen verabreicht als subkutane Injektion über 3-5 Minuten in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Oxaliplatin-basierter Chemotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Übliche Dosierung - OPDIVO subkutan in Kombination mit Cabozantinib (RCC)

Die empfohlene Dosierung von OPDIVO subkutan ist entweder 600 mg alle 2 Wochen oder 1200 mg alle 4 Wochen verabreicht als subkutane Injektion über 3-5 Minuten in Kombination mit täglich 40 mg Cabozantinib oral auf leerem Magen (keine Nahrungsaufnahme mindestens 2 Stunden vor und 1 Stunde nach Cabozantinibeinnahme) eingenommen.

Therapiedauer

Adjuvante Behandlung (Melanom, OC oder GEJC, MIUC)

Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO subkutan als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung beträgt 12 Monate.

Alle anderen zugelassenen Indikationen

Bei allen anderen zugelassenen Indikationen sollte die Behandlung mit OPDIVO subkutan als Monotherapie oder mit Opdivo als Infusionslösung in Kombination mit Ipilimumab so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird, oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird (Ipilimumab wird für maximal 4 Dosen verabreicht).

Bei OPDIVO subkutan in Kombination mit Cabozantinib sollte die Behandlung mit OPDIVO subkutan bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Krankheitsprogression fortgesetzt werden. Cabozantinib sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Für Hinweise zur Dosierung siehe Fachinformation von Cabozantinib.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird für OPDIVO subkutan, als Monotherapie oder OPDIVO in Kombination mit anderen Therapeutika, nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein. Richtlinien für das dauerhafte Absetzen oder das Aufschieben von Dosen sind in Tabelle 1 beschrieben. Ausführliche Richtlinien zum Umgang mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Wenn OPDIVO subkutan in Kombination verabreicht wird, siehe die Fachinformation des anderen Kombinationstherapeutikums für Hinweise zur Dosierung.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab verabreicht und eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, muss das andere Arzneimittel ebenfalls aufgeschoben werden. Für die Kriterien zum Aufschieben oder dauerhaften Absetzen von Ipilimumab soll die Ipilimumab Fachinformation konsultiert werden.

Wenn OPDIVO subkutan in Kombination mit Cabozantinib verabreicht wird, kann das Nebenwirkungsmanagement eine vorübergehende Therapieunterbrechung oder Dosisreduktion von Cabozantinib erfordern. Für empfohlene Dosisanpassungen von Cabozantinib beim Auftreten von unerwünschten Wirkungen soll die Fachinformation von Cabozantinib konsultiert werden. Das Vorgehen bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO subkutan in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden, ist auch in diesem Abschnitt weiter unten beschrieben.

Wenn OPDIVO subkutan in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wird, sollte für die Dosierung der anderen Therapeutika deren Fachinformation konsultiert werden. Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis für OPDIVO subkutan wird nicht empfohlen. Falls eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, kann mit den anderen Arzneimitteln fortgefahren werden. Falls die Behandlung nach einem Unterbruch fortgesetzt wird, kann entweder die Kombinationsbehandlung, OPDIVO subkutan als Monotherapie oder Chemotherapie alleine fortgesetzt werden, basierend auf der individuellen Evaluation des Patienten.

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a Die Verabreichung der Nivolumab Monotherapie im Anschluss an eine Kombinationstherapie sollte im Falle einer Grad 3 Diarrhö oder Kolitis dauerhaft abgesetzt werden.

^b Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Behandlung mit OPDIVO subkutan als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie und OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei einer:

• Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkung;
• trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkung.

OPDIVO subkutan in Kombination mit Cabozantinib beim RCC

Bei Patienten mit RCC, die mit OPDIVO subkutan in Kombination mit Cabozantinib behandelt werden, siehe die Fachinformation von Cabozantinib bezüglich Behandlungsumstellungen von Cabozantinib.

Bei Erhöhung der Leberenzymwerte in Patienten mit RCC, die mit OPDIVO subkutan in Kombination mit Cabozantinib behandelt wurden:

• Wenn ALT oder AST >3x ULN (upper limit of normal = oberer Normbereich) aber ≤10x ULN, ohne Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO subkutan und Cabozantinib, aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0-1 zurückgegangen sind. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden. Wiederaufnahme der Behandlung mit einem Präparat oder mit beiden Präparaten nacheinander kann nach Erholung in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme von Cabozantinib siehe Fachinformation von Cabozantinib.
• Wenn ALT oder AST >10x ULN oder >3x ULN mit Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO subkutan und Cabozantinib, dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO subkutan wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK für intravenöses Nivolumab, ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik“). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. OPDIVO subkutan muss bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >3 × ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO subkutan wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populationspharmakokinetik (PK) für intravenöses Nivolumab, ist bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO subkutan bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Opdivo subkutan ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.

Art der Anwendung

OPDIVO Injektionslösung (subkutane Formulierung)

Es ist wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu überprüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige Formulierung (intravenöse oder subkutane Formulierung) und Dosis gemäss der Verschreibung verabreicht wird.

Die OPDIVO Injektionslösung (subkutan) ist nicht für die intravenöse Verabreichung vorgesehen und darf nur subkutan in den angegebenen Dosen verabreicht werden.

Verabreichen Sie den gesamten Inhalt der Spritze mit OPDIVO-subkutan über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten in das Unterhautgewebe des Bauches oder des Oberschenkels. Die Dosis sollte nicht auf zwei Spritzen oder zwei Verabreichungsorte aufgeteilt werden. Wechseln Sie die Injektionsstellen bei aufeinanderfolgenden Injektionen. Injizieren Sie nicht in Bereiche, in denen die Haut empfindlich, gerötet oder verletzt ist, oder in Bereiche, in denen sich Narben oder Muttermale befinden. Wenn die Verabreichung vonOPDIVO subkutan unterbrochen wird, kann sie an derselben oder einer anderen Stelle fortgesetzt werden.

Während der Behandlung mit OPDIVO subkutan sollten andere Arzneimittel zur subkutanen Verabreichung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

Anweisungen zur Zubereitung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» zu finden.

OPDIVO Infusionslösung (intravenöse Formulierung)

Die Dosierungsanleitung und die Art der Verabreichung sind der Fachinformation von OPDIVO-Konzentrat für Infusionslösung zu entnehmen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Wenn Nivolumab in Kombination verabreicht wird, lesen Sie vor Behandlungsbeginn die Fachinformation der anderen Kombinationstherapeutika. Nivolumab ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen klinischer Studien sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen häufiger aufgetreten, wenn Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab verabreicht wurde im Vergleich zu Nivolumab Monotherapie. Die nachfolgenden Richtlinien bei immunvermittelten Nebenwirkungen gelten auch für die Nivolumab‑Komponente, wenn diese in Kombination mit anderen Therapeutika verabreicht wird, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen konnten durch entsprechende Behandlung, einschliesslich Verabreichung von Kortikosteroiden und Dosierungsanpassungen, im Schweregrad reduziert oder behoben werden.

Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika jederzeit während oder nach dem Absetzen der Therapie auftreten kann.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf dem Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollten die Behandlungen mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.

Die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Anwendung von Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf

Ärzte sollten die verzögerte Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Behandlung von Patienten mit schnell fortschreitendem Krankheitsverlauf beginnen.

Anwendung von adjuvanter Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit Stadium IIB oder IIC

Die Analyse des OS steht noch aus, ein Ueberlebensvorteil der adjuvanten Nivolumab Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In der Zulassungsstudie CA209-76K wurde in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt. Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss einer anti-PD-(L)1 Therapie im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie.

Immunvermittelte Pneumonitis

Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Kolitis

Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Cytomegalovirus (CMV) Infektion/Reaktivierung wurde bei Patienten mit Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis berichtet.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3, welche unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auftritt, muss die Behandlung ebenfalls dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden.

Die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib sollte bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann die Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab Monotherapie oder die Nivolumabkomponente der Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib dauerhaft abgesetzt werden.

Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Das Hinzufügen einer alternativen immunsuppressiven Substanz zur Kortikosteroidtherapie, oder das Ersetzen der Kortikosteroidtherapie sollte bei Kortikosteroid-refraktärer immunvermittelter Kolitis in Erwägung gezogen werden, sofern andere Ursachen ausgeschlossen sind (einschliesslich CMV, evaluiert durch virale PCR in einer Gewebeprobe, und andere virale, bakterielle und parasitische Ätiologien).

Immunvermittelte Hepatitis

Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung

Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.

Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroiddosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschliesslich Nebennierenrindeninsuffizienz), Hypophysitis (einschliesslich Hypopituitarismus), Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.

Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird. Bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.

Bei einer symptomatischen Grad 2 Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer schweren (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.

Nivolumab und Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika kann Diabetes mellitus Typ 1 verursachen. Der Blutzuckerspiegel sollte überwacht werden. Bei einer schweren (Grad 3) Hyperglykämie sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden, bis sich der Blutzuckerspiegel normalisiert. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hyperglykämie muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermittelte Hautreaktionen

Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika und, weniger häufig, unter Nivolumab als Monotherapie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden.

Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Symptomen oder Anzeichen auf SJS oder TEN sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und der Patient an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Wird beim Patienten SJS oder TEN bestätigt, so wird empfohlen, Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abzusetzen.

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.

Immunvermittelte Enzephalitis

Immunvermittelte Enzephalitis kann unter Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika auftreten. Bei Patienten mit erstem Auftreten von moderaten bis schweren neurologischen Anzeichen oder Symptomen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Es soll eine fachärztliche Abklärung stattfinden, um infektiöse oder andere Gründe für eine moderate bis schwere neurologische Verschlechterung auszuschliessen. Falls andere Ursachen ausgeschlossen werden können, sollten Patienten mit immunvermittelter Enzephalitis mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalenten behandelt werden, gefolgt von einem Ausschleichen des Kortikosteroids. Bei immunvermittelter Enzephalitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Andere klinisch signifikante immunvermittelte unerwünschte Wirkungen wurden beobachtet. Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, exokrine Pankreasinsuffizienz, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain‑Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myasthenie-Syndrom, aseptische Meningitis, Gastritis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse. Fälle von Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom und Zöliakie wurden nach Zulassung gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unter der Behandlung mit Immun-Checkpoint-lnhibitoren wurden Fälle von transverser Myelitis und aplastischer Anämie beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf diese immunvermittelten Nebenwirkungen hindeuten.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.

Immunologisch bedingte Myokarditis

Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse), einschliesslich letaler Verläufe, wurden unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika berichtet. Manche Fälle von Myokarditis können asymptomatisch sein, eine Diagnose von Myokarditis erfordert deshalb eine erhöhte Aufmerksamkeit. Bei Patienten mit kardialen oder kardio-pulmonalen Symptomen sollte daher unverzüglich eine diagnostische Abklärung auf Myokarditis unter enger Überwachung erfolgen. Troponin ist ein sensitiver aber nicht diagnostischer Marker von Myokarditis. Falls ein Verdacht auf Myokarditis besteht, sollte unverzüglich eine Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden (Prednison 1 bis 2 mg/kg/Tag oder Methylprednisolon 1 bis 2 mg/kg/Tag) und eine kardiologische Konsultation mit diagnostischer Abklärung einschliesslich Elektrokardiogramm, Troponin und Echokardiogramm veranlasst werden. Zusätzliche Untersuchungen können auf Empfehlung des Kardiologen angezeigt sein und können kardiale Magnetresonanztomographie beinhalten. Wenn eine Diagnose bestätigt wurde, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika aufgeschoben werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung

Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungs-studien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Bei mit PD-1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Nivolumab kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Nivolumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Allogene hämatopoietische Stammzell-Transplantate (HSCT) vor Behandlung mit Nivolumab

Schnell einsetzende und schwerwiegende graft-versus-host-disease (GVHD), einschliesslich letaler Verläufe, wurde im Postmarketing-Umfeld in Patienten berichtet, die sich vorgängig einer allogenen Stammzell-Transplantation unterzogen hatten und in der Folge PD-1/PD-L1 Inhibitoren verabreicht erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Komplikationen von HSCT nach Behandlung mit PD-1/PD-L1 Inhibitoren

PD-1/PD-L1 Inhibitoren, einschliesslich Nivolumab, die vor einer allogenen hämatopoietischen Stammzell-Transplantation (HSCT) verabreicht werden, können mit einem erhöhten Risiko von Transplantat-bezogenen Komplikationen, einschliesslich GVHD, assoziiert sein. Letale Verläufe wurden in klinischen Studien berichtet. Patienten sollten engmaschig auf frühe Anzeichen von Transplantat-bezogenen Komplikationen überwacht werden.

Erhöhte Mortalität in klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom wenn ein PD-1 blockierender Antikörper zu einem Thalidomid-Analogon und Dexamethason hinzugefügt wird

PD-1 blockierende Antikörper sind zur Verwendung beim Multiplen Myelom nicht zugelassen. In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit Multiplem Myelom resultierte das Hinzufügen eines PD-1 blockierenden Antikörpers zu einem Thalidomid-Analogon plus Dexamethason, in erhöhter Mortalität.

Infusionsreaktionen (intravenöse Formulierung)

In klinischen Studien mit intravenösem Nivolumab oder intravenösem Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall einer schweren oder lebensbedrohlichen Infusionsreaktion muss die intravenöse Nivolumab- oder bei einer Kombinationstherapie die intravenöse Nivolumab- oder Ipilimumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können intravenöses Nivolumab oder intravenöses Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Nivolumab sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Autoimmune hämolytische Anämie

Fälle von autoimmuner hämolytischer Anämie, darunter letale Verläufe, wurden mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Post-Marketing Umfeld berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Hepatotoxizität unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib

Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC wurden ALT- und AST-Erhöhungen Grad 3 und 4 häufiger als im Vergleich zur Nivolumab Monotherapie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Beginn sowie regelmässig während einer Behandlung sollen Leberenzymwerte überwacht werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).

Thromboembolische Ereignisse unter Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib

Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib wurden sehr häufig (12.5%) venöse Thrombembolien, inklusive Lungenembolien und Thrombosen grosser Venen (z.B. Pfortader, Hohlvene, Becken- und Nierenvenen), sowie häufig (2.2%) arterielle Thrombosen, inklusive myokardialer und cerebraler Ischämien, beobachtet. Die kombinierte Behandlung mit Nivolumab und Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thrombembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70%, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV), mit relevanten Dysfunktionen der Leber, der Nieren oder des Knochenmarks und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva (inklusive Glukokortikosteroide) vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Für Patienten, welche aus den Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, Melanom, RCC, SCCHN, CRC, UC, GC, GEJC, OC oder OSCC ausgeschlossen wurden, liegen keine entsprechenden Daten vor.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ausgeschlossen.

Melanom

Patienten mit Okular-/Uveamelanom wurden entsprechend von den klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen.

Nierenzellkarzinom (Nivolumab Monotherapie oder in Kombination mit anderen Therapeutika)

Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen wurden von den klinischen Studien zum Nierenzellkarzinom (RCC) ausgeschlossen.

Muskel-invasives Urothelkarzinom

Patienten mit Anzeichen einer Resterkrankung nach der Operation, wurden von der klinischen Studie zur adjuvanten Behandlung der MIUC ausgeschlossen.

Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN)

Patienten mit Karzinomen des Nasopharynx oder Speicheldrüse als primäre Tumorstelle waren von der klinischen Studie zu SCCHN ausgeschlossen.

Adenokarzinom des Magens, und des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJC, Opdivo Monotherapie)

Patienten mit folgendem Gesundheitszustand oder medizinischer Vorgeschichte waren von der pivotalen Studie zu GC/GEJC ausgeschlossen: interstitielle Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, Divertikulitis, symptomatische gastrointestinale Ulzerationen, nicht kontrollierbare oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, vorhandene perikardiale Flüssigkeit, Pleuraerguss oder behandlungsbedürftiger Ascites, sowie Patienten, die unter antikoagulativer Therapie sind oder eine benötigen (ausgenommen thrombozytenaggregationshemmende Therapie inklusive niedrig dosiertem Aspirin).

Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs und des distalen Ösophagus (GC/GEJC/OC, Opdivo in Kombination mit Chemotherapie)

Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems oder mit bestätigter human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positiver Krebserkrankung waren von der Studie zu GC/GEJC/OC Adenokarzinom ausgeschlossen. Darüber hinaus wurden Patienten mit einer vorangegangenen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie von der Studie ausgeschlossen, daher liegen keine Daten über Patienten vor, die eine solche Therapie in der adjuvanten Behandlung erhalten haben und im metastasierten Krankheitsstadium erneut behandelt wurden.

Ösophaguskarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs adjuvant

Patienten mit zervikalem Ösophaguskarzinom als primäre Tumorlokalisation waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.

Ösophageales Plattenepithelkarzinom

Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen und Patienten mit hohem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, darum wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme metabolisiert werden, wird nicht erwartet, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nivolumab beeinträchtigt.

Pharmakodynamische Interaktionen

Systemische Immunsuppression

Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn (Baseline) der Behandlung mit Nivolumab sollte wegen ihrer möglichen Interferenz mit der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Nivolumab zur Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen verwendet werden. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die systemische Immunsuppression nach dem Beginn der Behandlung mit Nivolumab das Ansprechen auf Nivolumab nicht zu beeinträchtigen scheint.

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Nivolumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierstudien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes IgG4 die Plazentaschranke überwindet, und Nivolumab ist ein IgG4. Daher besteht die Möglichkeit, dass Nivolumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf OPDIVO subkutan nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von OPDIVO subkutan wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter sind gegeneinander abzuwägen und es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab beendet wird.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkung von Nivolumab auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Daher ist die Wirkung von Nivolumab auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit unbekannt.

Basierend auf seinen pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Nivolumab die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Nivolumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).

Nivolumab als Monotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 5018) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (42,8%), Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%), Diarrhö (25,2%) Hautausschlag (23,5%), Übelkeit (22,1%), Husten (20,6%), Pruritus (19,3%), verminderter Appetit (17%), Arthralgie (16,3%), Verstopfung (15,8%), Atemnot (15,4%), Bauchschmerzen (15,3%), Infekt der oberen Atemwege (14,2%), Pyrexia (13%), Erbrechen (12,6%), Kopfschmerzen (12,1%) und Ödeme (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Basierend auf allen verfügbaren Daten war das Sicherheitsprofil mit Nivolumab 480 mg q4w im Vergleich zu Nivolumab 240 mg q2w oder 3 mg/kg q2w vergleichbar bis auf eine erhöhte Rate an Hypothyreosen (12,7% vs 8,7%) und Hyperthyreosen (9,1% vs 3,9%).

Die Sicherheit von subkutan verabreichtem Nivolumab entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Formulierung von Nivolumab, mit einer zusätzlichen unerwünschten Reaktion an der Injektionsstelle (7% in der subkutanen Nivolumab-Gruppe (n = 247) gegenüber 0% in der intravenösen Nivolumab-Gruppe (n = 245)).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 5018) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).

Die in Tabelle 2 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung enthalten.

^a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^b Beinhaltet Fälle, die in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet wurden.

^c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.

^d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.

^e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^f Infusionsreaktionen wurden in der Studie zu cHL häufiger beobachtet als bei soliden Tumoren. Beachten Sie dazu den Unterabschnitt «Infusionsreaktionen» im Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen - Nivolumab Monotherapie».

^g Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

^h Perikardiale Erkrankungen ist ein Sammelbegriff für Perikarditis, Perikarderguss, Herzbeuteltamponade und Dressler Syndrom.

ⁱ Ödeme ist ein Sammelbegriff für generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellungen und Schwellungen.

^j Beinhaltet Nebenniereninsuffizienz, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz und akute Nebennierenrindeninsuffizienz.

^k Einschliesslich Enzephalitis und limbische Enzephalitis

^l In einer Studie ausserhalb des gepoolten Datensatzes (im Zusammenhang mit der subkutaner Injektion) berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der Exposition gegenüber OPDIVO subkutan in CA20967T und umfasst Erytheme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Applikationsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Applikationsstelle, Erytheme an der Applikationsstelle, Hautausschlag an der Applikationsstelle, Verfärbungen an der Injektionsstelle, Entzündungen an der Injektionsstelle und Juckreiz an der Injektionsstelle.

Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Melanom und HCC

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448) und beim HCC (n=332) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (50%), Hautausschlag (48%), Diarrhö (39%), Pruritus (37%), Übelkeit (28%), Pyrexie (27%), Schmerzen im Bewegungsapparat (24%), verminderter Appetit (22%), Husten (21%), Erbrechen (20%), Bauchschmerzen (20%), Arthralgie (19%), Kopfschmerzen (18%), Atemnot (17%), Hypothyreose (16%), Verstopfung (15%), Oedema (14%), Infekt der oberen Atemwege (12%), Gewichtsverlust (11%) und Kolitis (10%).

Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 74% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.

Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.

In der klinischen Studie CA2099DW wurde bei Patienten, die Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhalten haben, eine höhere Inzidenz von hepatischen Ereignissen (51,8%) beobachtet im Vergleich zu Lenvatinib oder Sorafenib (29,5%). Im Vergleich zu Lenvatinib oder Sorafenib wurden für Nivolumab plus Ipilimumab die folgenden Ereignisse häufiger (>5%) gemeldet: AST-Erhöhung (29,5 %) und ALT-Erhöhung (23,8 %).

RCC, CRC, MPM und OSCC

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1549) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (45%), Hautausschlag (35%), Diarrhöe (33%), Schmerzen im Bewegungsapparat (32%), Pruritus (26%), Übelkeit (25%), Pyrexia (23%), Husten (22%), verminderter Appetit (20%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Atemnot (18%), Anämie (18%), Verstopfung (18%), Bauchschmerzen (18%), Erbrechen (16%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Ödeme (13%), Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 64% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.

NSCLC

Im Datensatz von Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und 2 Zyklen Chemotherapie beim NSCLC (n = 358) waren die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen Müdigkeit (51%), Übelkeit (34%), Diarrhö (31%), verminderter Appetit (31%), Schmerzen im Bewegungsapparat (31%), Rash (30%), Pruritus (24%), Verstopfung (23%), Husten (21%), Atemnot (20%), Erbrechen (20%), Hypothyreose (17%), Arthralgie (17%), Pyrexie (16%), Bauchschmerzen (13%), Alopezie (12%), Schwindel (11%) und Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Die mediane Therapiedauer betrug 6,1 Monate (Bereich: 0,0-24,4 Monate) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2,5 Monate (Bereich: 0,0-67,7 Monate) für Chemotherapie allein.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom und beim HCC (n = 780), oder mit Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1549) oder mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und platinbasierter Chemotherapie (n = 358) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

^* Melanom, HCC, RCC und CRC: Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.

^** MPM und OSCC: Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen

^*** NSCLC: Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen, dann gefolgt von Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen.

^a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.

^b Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.

^c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, und Arzneimittelexanthem.

Für die gepoolten Nebenwirkungen für Melanom wurden folgende zusätzlichen Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis und psoriasiforme Dermatitis.

Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.

^d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.

^e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^f Fälle nach Markteinführung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

^g Diarrhö ist ein Sammelbegriff, der Enteritis und infektiöse Enteritis umfasst.

^h Hypothyreose ist ein Sammelbegriff, der autoimmune Hypothyreose, zentrale Hypothyreose, Thyroiditis, autoimmune Thyroiditis, chronische Thyroiditis umfasst

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

OSCC, UC, NSCLC und GC/GEJC/OC

Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen

in Kombination mit Chemotherapie über verschiedene Tumorarten (n = 1800) hinwegwaren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (48%), Anämie (45%), Müdigkeit (40%), periphere Neuropathie (33%), verminderter Appetit (31%), Verstopfung (31%), Diarrhö (28%), Erbrechen (24%), Hautausschlag (19%), Stomatitis (18%), Bauchschmerzen (18%), Schmerzen im Bewegungsapparat (18%), Pyrexie (16%), Husten (13%), Ödeme (12%) und Pruritus (11%).

Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 69% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie auf.

In der Studie CA209-901 waren schwere (Grad 3-4) und schwerwiegende akute Nierenschädigungen die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen, welche bei 4,9% bzw. 4,3% der Patienten gemeldet wurden, die Nivolumab mit Cisplatin/Gemcitabin erhielten, im Vergleich zu 1,0% bzw. 1,4% bei mit Cisplatin/Gemcitabin behandelten Patienten, und waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Nebenwirkungen, die bei 3,0% der Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cisplatin/Gemcitabin erhielten, im Vergleich zu 1,7% bei den mit Cisplatin/Gemcitabin behandelten Patienten, zum Abbruch der Behandlung führten. Bei einem Patienten mit einer akuten Nierenschädigung des Grades 3 in der Gruppe Nivolumab mit Cisplatin/Gemcitabin kam es zu einer Verschlechterung mit tödlichem Ausgang.

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=1800) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

^a Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.

^b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, vesikulären Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, papulösen Ausschlag, morbilliformen Ausschlag, generalisierten Ausschlag, nodulären Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis und Arzneimittelexanthem.

^c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Sakralschmerzen, Schmerzen in der Wirbelsäule.

Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib (siehe «Dosierung/Anwendung»)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bevor Sie eine Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib beginnen, beachten Sie die Fachinformation von Cabozantinib.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhestesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelletale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfsschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).

Im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen häufiger für Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib berichtet: Diarrhö, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Hypertonie, Hypothyreose, ALT- und AST-Erhöhungen, Dysgeusie, Schleimhautentzündungen und Thrombembolien (siehe Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 5 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Die in Tabelle 5 angegebenen Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind möglicherweise nicht vollständig auf Nivolumab allein zurückzuführen, sondern können Beiträge der Grunderkrankung oder des in Kombination verwendeten Arzneimittels enthalten.

^a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis

^b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie

^c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose

^d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis

^e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo

^f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysäthesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie

^g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie

^h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie

ⁱ Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht

^j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität

^k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung

^l Husten beinhaltet produktiven Husten

^m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration

ⁿ Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen

^o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux

^p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis

^q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis

^r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag

^s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule

^t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis

^u Fatigue beinhaltet Asthenie

^v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung

^w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs

^x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder.

^y Todesfälle wurden berichtet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Leberenzymwerte bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib bei RCC

In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger als gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n = 85). 26% erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Gesamtdauer von 1,4 Wochen (Bereich: 0,9-75,3 Wochen). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1⁺ Wochen). Bei 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, bei welchen die Behandlung mit Nivolumab (n = 10), oder mit Cabozantinib (n = 10), oder mit beiden Arzneimitteln (n = 25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten die sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥2 ALT- oder AST-Erhöhungen auf.

Immunvermittelte Enzephalitis

Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.

Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,7% (11/1488). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,6% (9/1488) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).

Bei Patienten mit NSCLC, die mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie behandelt wurden, lag die Inzidenz von Enzephalitis jeglichen Grades bei 0,6% (2/358).

Bei Patienten, die Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich erhielten, trat bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 1 nach 24 Tagen Exposition auf und bei einem RCC Patienten (0,3%) eine Enzephalitis Grad 3 nach 270 Tagen Exposition auf. Das Grad 1 Ereignis benötigte keine Behandlung und das Grad 3 Ereignis klang nach Behandlung mit immunmodulatorischen Medikamenten ab.

Perioperative Behandlung von NSCLC im Frühstadium

Über den gesamten Behandlungszeitraum der Studie CA20977T lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 42,1% vs. 30,9%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des Grades ≥3 bei 50,0% vs. 44,3% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 3,1% vs. 1,7% bei Patienten, die Nivolumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. In der neoadjuvanten Phase lag die Häufigkeit von SAEs bei 21,1% vs. 14,8%, die Häufigkeit von TEAEs des Grades ≥3 bei 34,6% vs. 28,3% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 1,3% vs. 1,3% bei Patienten, die Nivolumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. In der adjuvanten Phase lag die Häufigkeit von SAEs bei 21,8% vs. 15,1%, die Häufigkeit von TEAEs des Grades ≥3 bei 19,7% vs. 15,1% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 0% vs. 0% bei Patienten, die Nivolumab bzw. Placebo erhielten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten eng auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es sollte eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

ATC-Code

L01FF01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper, PD-1/PDL-1-Inhibitoren (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1).

Wirkungsmechanismus

OPDIVO subkutan enthält den Wirkstoff Nivolumab, der für die therapeutische Wirkung dieses Arzneimittels verantwortlich ist, sowie rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), ein Enzym, das zur Erhöhung der Dispersion und Absorption von gemeinsam formulierten Substanzen bei subkutaner Verabreichung eingesetzt wird.

Nivolumab ist ein vollständig humaner IgG4 monoklonaler Antikörper, der an den Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) bindet. Dadurch wird dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1 Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell Aktivität, der an der Steuerung der T-Zell Immunantwort beteiligt ist. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 sind auf antigenpräsentierenden Zellen, Tumorzellen und anderen Zellen der Tumorumgebung exprimiert. Durch die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 wird die T-Zell Proliferation und Zytokinsekretion gehemmt. Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 und potenziert so die T-Zell Aktivität, darunter auch die Antitumorimmunantwort. Die Blockierung von PD-1 zeigte in syngenen Mausmodellen ein verringertes Tumorwachstum.

Die durch die Kombination von Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) vermittelte Inhibition (der T-Zell-Regulation) führt zu einer verstärkten T-Zell-Funktion, welche potenter ist als die Wirkungen jedes einzelnen Antikörpers alleine. Dies führt zu einem verbesserten antitumoralen Ansprechen. In syngenen Tumor-Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergetischer antitumoraler Aktivität.

Pharmakodynamik

keine Angaben.

Atypisches Ansprechen

Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die Nivolumab als Monotherapie in klinischen Studien erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO subkutan oder OPDIVO Infusionslösung in Kombination mit Ipilimumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.

Immunogenität

Subkutane Formulierung

Von den 202 Patienten, die mit Nivolumab Injektionslösung behandelt wurden und auf das Vorhandensein von Anti-Nivolumab-Antikörpern untersucht werden konnten, wurden etwa 23 % (46/202) durch einen elektrochemilumineszenten (ECL) Assay positiv auf behandlungsbedingte Anti-Nivolumab-Antikörper getestet und 1 % (2/202) wiesen neutralisierende Antikörper gegenüber Nivolumab auf. Die Inzidenz von behandlungsbedingten Anti-rekombinanten humanen Hyaluronidase-PH20-Antikörpern (anti-rHuPH20) bei Patienten, die mit Nivolumab Injektionslösung behandelt wurden, betrug 8,8 % (19/215).

Einflüsse von Anti-Drug-Antikörpern

Bei der Verabreichung von Nivolumab und Hyaluronidase als Einzelwirkstoff erhöhte sich die Clearance von Nivolumab in Gegenwart von behandlungsbedingten Anti-Nivolumab-Antikörpern um etwa 26 %. Diese mit Anti-Drug-Antikörpern verbundenen pharmakokinetischen Veränderungen wurden als klinisch nicht signifikant angesehen (siehe «Pharmakokinetik - Elimination). Von den Patienten in der Checkmate-67T-Studie, die mit Nivolumab und Hyaluronidase behandelt wurden und auf Anti-Drug-Antikörper untersucht werden konnten, wurden bei einem grösseren Anteil der Patienten, die Anti-Drug-Antikörper gegen Nivolumab oder rekombinante humane Hyaluronidase PH20 entwickelten, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle gemeldet; allerdings waren alle Ereignisse vom Grad 1 oder 2 und klangen ab.

Es wurden keine systemischen Reaktionen im Zusammenhang mit der Injektion beobachtet. Die Einflüsse von Anti-Drug-Antikörpern auf die Wirksamkeit sind noch nicht vollständig geklärt.

Intravenöse Formulierung

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 3874 Patienten, die mit Nivolumab Monotherapie behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti‑Nivolumab‑Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 373 (9,6%) Patienten positiv. 21 Patienten (0,5%) wiesen neutralisierende Antikörper gegen Nivolumab auf.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26,0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 37,8%, wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5 -1,9% wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%.

Bei Patienten, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Cabozantinib 40 mg täglich behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 4,9% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,4%.

Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf einen Wirksamkeitsverlust oder Veränderungen des Toxizitätsprofils in Gegenwart von Anti-Nivolumab-Antikörpern, sowohl bei Monotherapie als auch bei der Kombination.

Klinische Wirksamkeit

Detaillierte Informationen zu klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Nivolumab finden Sie in der Fachinformation für OPDIVO, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

Nierenzellkarzinom (subkutane Formulierung)

Randomisierte, offene Phase-3-Studie im Vergleich zu intravenösem Nivolumab (CA20967T)

Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Formulierung von Nivolumab wurde in einer multizentrischen, randomisierten, offenen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom RCC (CA20967T) untersucht. Patienten ab 18 Jahren mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit klarzelligem Anteil, einschliesslich solchen mit sarkomatoiden Merkmalen, die nicht mehr als zwei vorherige systemische Behandlungen erhalten hatten, wurden randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 1200 mg alle 4 Wochen subkutan oder Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen intravenös. Patienten mit unbehandelten, symptomatischen ZNS-Metastasen, leptomeningealen Metastasen, gleichzeitig auftretenden behandlungsbedürftigen Malignomen oder einer Malignom-Vorgeschichte innerhalb der letzten 2 Jahre, aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung oder Patienten, die zuvor mit einem Checkpoint-Inhibitor behandelt wurden, wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit asymptomatischen, stabilen ZNS-Metastasen, die keine sofortige Behandlung erforderten, waren teilnahmeberechtigt, wenn innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Erkrankung vorlagen.

Stratifizierungsfaktoren für die Randomisierung waren das Gewicht (< 80 kg vs. ≥80 kg) und die Risikoklassifizierung des International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (günstiges vs. mittleres vs. schlechtes Risiko).

Das primäre Ziel der Studie bestand darin, die Nichtunterlegenheit von Nivolumab Cavgd28 und Cminss im Serum für die subkutane Verabreichung von Nivolumab gegenüber der intravenösen Verabreichung von Nivolumab nachzuweisen (siehe «Pharmakokinetik"). Das sekundäre Ziel der Studie bestand darin, die Nichtunterlegenheit der ORR für die subkutane Verabreichung von Nivolumab gegenüber der intravenösen Verabreichung von Nivolumab nachzuweisen, wie durch ein Blinded Independent Central Review (BICR) festgestellt wurde.

Insgesamt wurden 495 Patienten randomisiert und erhielten entweder subkutanes Nivolumab (n = 248) oder intravenöses Nivolumab (n = 247). Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich: 20 bis 93), wobei 51 % ≥65 Jahre und 14% ≥75 Jahre alt waren, 85% Weisse, 0,8% Asiaten und 0,4 % Schwarze und 68% Männer. 57% der Patienten wogen < 80 kg und 43% wogen ≥80 kg. Der Karnofsky-Performance-Status zu Studienbeginn betrug 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) oder 100 (39%). Die Verteilung der Patienten nach den IMDC-Risikokategorien war 21% günstig, 62% mittelschwer und 17% schlecht.

Die Studie zeigte die Nichtunterlegenheit von Nivolumab 1200 mg, das subkutan alle 4 Wochen verabreicht wurde, gegenüber Nivolumab 3 mg/kg, das intravenös alle 2 Wochen verabreicht wurde. Die Gesamtansprechrate betrug 24% (60/248) im subkutanen Nivolumab-Arm und 18% (45/247) im intravenösen Nivolumab-Arm (Schätzung des objektiven Ansprechrisikoverhältnisses: 1,33 (0,94; 1,88. Für weitere Wirksamkeitsdaten siehe Tabelle 6.

^a Mindest-Follow-Up 14,9 Monate

^b Median berechnet nach der Kaplan-Meier-Methode

^c Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach Gewichtskategorie und IMDC-Risikogruppe Das Hazard Ratio ist Nivolumab s.c. über Nivolumab i.v.

^d Mindest-Follow-Up 21,4 Monate

Die Pharmakokinetik (PK) der Nivolumab Injektionslösung wurde anhand von Population -PK-Parametern bewertet. Die PK wurde bei einer Dosis von 1200 mg untersucht, die alle 4 Wochen verabreicht wurde.

Die über 28 Tage durchschnittliche Serumkonzentration von Nivolumab (Cavgd28) nach subkutaner Verabreichung von Nivolumab (77,4 µg/ml) war der Cavgd28 nach intravenöser Verarbreichung von Nivolumab (36,9 µg/ml) nicht unterlegen mit einem geometrischen Mittelwertratio von 2,098. Das Ratio der minimalen Steady-State-Serumkonzentration von Nivolumab (Cminss) nach subkutanem Nivolumab (122,2 µg/ml) gegenüber dem intravenösen Nivolumab (68,9 µg/ml) war 1,774.

Absorption

Die mittlere Absorptionsrate-Konstante (Ka) und Bioverfügbarkeit (F%) der Nivolumab-Injektionslösung betragen 0,0123 h-1 (oder 0,295 Tag-1) bzw. 78,8%. Die Spitzenkonzentrationen traten nach etwa 6 Tagen auf.

Distribution

Das geometrische Mittel (CV%) des Verteilungsvolumens im Steady-State (V_ss) beträgt 6,32 L (21,3%) nach subkutaner Verabreichung.

Metabolismus

Der Metabolismus von Nivolumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper wird erwartet, dass Nivolumab ebenso wie endogenes IgG via kleine Peptide und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.

Elimination

Die Nivolumab-Clearance nimmt im Laufe der Zeit ab, mit einer mittleren maximalen Reduktion (CV%) gegenüber den Ausgangswerten von 24,6% (15.8%), was zu einer geometrischen mittleren Steady-State-Clearance (CV%) von 7.18 mL/h (52,3%) bei Patienten mit RCC führt; diese Abnahme der Clearance wird als klinisch nicht relevant angesehen. Die Nivolumab-Clearance nimmt bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Laufe der Zeit nicht ab, da die geometrische mittlere Populations-Clearance bei dieser Patientenpopulation im Vergleich zu Patienten mit metastasiertem Melanom im Steady-State um 24 % niedriger ist. Die Nivolumab-Clearance bei cHL-Patienten war im Vergleich zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC um etwa 32 % niedriger. Die Ausgangs-Clearance von Nivolumab war bei Melanompatienten, die eine adjuvante Behandlung nach vollständiger Resektion erhielten, um etwa 40 % niedriger und die CL im Steady-State um etwa 20 % niedriger als bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Zusätzlich stieg die CL von Nivolumab bei Verabreichung von Nivolumab und Hyaluronidase als Monotherapie um etwa 26 % in Gegenwart von behandlungsbedingt auftretenden Anti-Nivolumab-Antikörpern. Diese Verringerungen der Clearance werden als klinisch nicht relevant angesehen.

Die geometrische mittlere (CV%) Eliminationshalbwertszeit beträgt 26.5 Tage (32.1%).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, solidem Tumortyp, Tumorgrösse und Leberfunktionsstörung. Obwohl der ECOG-Status, eGFR (24 bis 124 mL/min/1.73 m2), Albumin und Körpergewicht (35-153 kg) Auswirkungen auf die Nivolumab-Clearance hatten, wurden diese Wirkungen als nicht klinisch relevant bewertet. Die folgenden Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der Nivolumab-Injektionslösung: Geschlecht und Performance Status.

Leberfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von intravenösem Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit unterschiedlichen Tumortypen mit leichter* Leberfunktionsstörung (n = 351) und bei Patienten mit mässiger* Leberfunktionsstörung (n = 10) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen* Leberfunktion (n = 3096) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter oder moderater Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit HCC (leichte Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 152; mässige Beeinträchtigung der Leberfunktion: n = 13) beobachtet. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit schwerer* Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

* gemäss den National Cancer Institute Kriterien für Leberfunktionsstörungen:

• normal: Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN
• leicht: Gesamtbilirubin >1,0x - 1,5x ULN oder AST > ULN
• mässig: Gesamtbilirubin >1,5x to 3x ULN und beliebige AST
• schwer: Gesamtbilirubin >3x ULN und beliebige AST

Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von intravenösem Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter* (n = 1399), mässiger* (n = 651), oder schwerer* (n = 6) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler* Nierenfunktion (n = 1354) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

* Definitionen

• normal: GFR ≥90 ml/min/1,73 m²
• leicht: GFR <90 und ≥60 ml/min/1,73 m²
• mässig: GFR <60 und ≥30 ml/min/1,73 m²
• schwer: GFR <30 und ≥15 ml/min/1,73 m²

Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Genotoxizität / Kanzerogenität

Mit Nivolumab wurden weder Mutagenitäts- noch Karzinogenitätsstudien durchgeführt. Da es sich um einen Antikörper handelt, wird von Nivolumab keine direkte Interaktion mit der DNA erwartet.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Nivolumab durchgeführt.

Eine zentrale Funktion des PD‑1/PD‑L1-Signalwegs ist es, eine Schwangerschaft durch die Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus zu schützen. Die Blockierung des PD‑L1-Signalwegs hat bei Mausmodellen während der Trächtigkeit die Toleranz gegenüber dem Fötus gestört und die Häufigkeit von Fehlgeburten erhöht. Die Wirkungen von Nivolumab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden bei Affen untersucht, die intravenöses Nivolumab zweimal wöchentlich vom Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt erhielten, bei Expositionen, die zwischen 4- und 15-mal höher waren als bei der subkutanen klinischen Dosis von 600 mg alle 2 Wochen oder 1200 mg alle 4 Wochen (basierend auf AUC).

Mit Beginn des dritten Trimesters wurden dosisabhängige Steigerungen der Häufigkeit von Fehlgeburten und eine erhöhte neonatale Mortalität beobachtet.

Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6‑monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.

Sonstige Angaben

Nichtklinische Daten für rekombinante menschliche Hyaluronidase zeigen keine besondere Gefahr für den Menschen auf der Grundlage konventioneller Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung, einschliesslich sicherheitspharmakologischer Endpunkte. Studien zur Reproduktionstoxikologie mit rHuPH20 zeigten bei hoher systemischer Exposition embryofötale Toxizität bei Mäusen, jedoch kein teratogenes Potenzial.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Arzneimittel nach dem Umfüllen aus der Durchstechflasche in die Spritze sofort verwendet werden, da das Arzneimittel keine antimikrobiellen Konservierungsmittel oder bakteriostatische Mittel enthält. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Dauer der Lagerung und Lagerungsbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 7 Tage bei 2°C bis 8°C, vor Licht geschützt, oder 8 Stunden (der gesamten 7 Tage Lagerung) bei Raumtemperatur (≤25°C) betragen, sofern die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Vorbereitung sollte von geschultem Personal gemäss den Bestimmungen der guten Herstellungspraxis durchgeführt werden, insbesondere im Hinblick auf Asepsis.

OPDIVO subkutan darf nicht intravenös verabreicht werden.

Vorbereitung der Spritze

OPDIVO subkutan ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt und gebrauchsfertig.

OPDIVO subkutan darf NICHT verdünnt oder mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

OPDIVO subkutan ist mit Polypropylen, Polycarbonat, Polyethylen, Polyurethan, Polyvinylchlorid, fluoriertem Ethylen-Propylen und Edelstahl kompatibel.

Es kann mehr als eine Durchstechflasche OPDIVO subkutan erforderlich sein, um die Gesamtdosis für den Patienten zu verabreichen.

Die verschriebene Dosis für den erwachsenen Patienten beträgt 600 mg oder 1200 mg, unabhängig vom Körpergewicht, je nach Indikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

OPDIVO subkutan sollte eine klare bis opaleszierende, farblose bis gelbe Lösung sein. Vor der Verwendung ist eine Sichtprüfung durchzuführen und die Lösung zu verwerfen, wenn sie verfärbt ist oder Fremdpartikel enthält, die nicht nur aus wenigen transluzenten bis weissen Partikeln bestehen.

Die Durchstechflasche nicht schütteln.

Eine Spritze, eine Transfernadel, eine Injektionsnadel (23G-25G) oder ein subkutanes Injektionsset (Flügelkanüle / Butterfly) werden benötigt, um das Arzneimittel aus der Durchstechflasche zu entnehmen und subkutan zu injizieren.

Wenn eine Dosis von 600 mg verabreicht werden soll, lassen Sie 1 Durchstechflasche auf Raumtemperatur erreichen und entnehmen Sie dann 5 ml OPDIVO subkutan in die Spritze.

Wenn eine Dosis von 1200 mg verabreicht werden soll, lassen Sie 2 Durchstechflaschen Raumtemperatur erreichen und ziehen Sie dann 10 ml OPDIVO subkutan in die Spritze auf.

Die subkutane Injektionsnadel oder das subkutane Infusionsset (Flügelkanüle / Butterfly) muss unmittelbar vor der Verabreichung an der Spritze befestigt werden, um ein Verstopfen zu vermeiden.

Es wird empfohlen, die vorbereitete Dosis sofort zu verwenden.

Wenn eine Lagerung erforderlich ist, bringen Sie vor der Lagerung eine Spritzenkappe an.

Wenn die Lösung im Kühlschrank aufbewahrt wird, lassen Sie sie vor der Verabreichung auf Umgebungstemperatur kommen.

Entsorgen Sie nicht verwendete Lösung, die sich noch in der Durchstechflasche befindet.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.

70192 (Swissmedic).

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Oktober 2025