WILENTIN caps 300 mg (nc 05/22)

Principes actifs

Dichlorhydrate de trientine

Excipients

Contenu de la gélule

Acide stéarique

Enveloppe de la gélule (gélules de 250 mg):

Gélatine, dioxyde de titane (E171), jaune orangé S (E110, 0,44 mg), eau

Enveloppe de la gélule (gélules de 300 mg):

Gélatine, dioxyde de titane (E171), eau

Encre d'impression noire:

Gomme-laque, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium (E525)

Gélules de 250 mg

Gélule dure avec coiffe opaque orangée comportant la mention «NAV» imprimée en noir et un corps blanc opaque comportant la mention «101» imprimée en noir.

Chaque gélule contient 250 mg de dichlorhydrate de trientine, équivalant à 167 mg de base.

Gélules de 300 mg

Gélule dure avec coiffe opaque blanche comportant la mention «NAV» imprimée en noir et un corps blanc opaque comportant la mention «121» imprimée en noir.

Chaque gélule contient 300 mg de dichlorhydrate de trientine, équivalant à 200 mg de base.

Traitement de la maladie de Wilson (maladie de surcharge en cuivre) chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 5 ans et plus qui ne tolèrent pas un traitement par la D-pénicillamine.

Le traitement ne doit être instauré que par des spécialistes expérimentés dans la prise en charge de la maladie de Wilson.

Posologie usuelle

La dose initiale doit généralement correspondre à la dose la plus faible dans la plage recommandée; la dose doit ensuite être adaptée en fonction de la réponse clinique du patient (voir « Mises en garde et précautions »).

La dose recommandée est de 800 à 1 600 mg par jour fractionnée en 2 à 4 prises.

Les doses recommandées de Wilentin sont exprimées en mg de trientine base (et non en mg de sel de dichlorhydrate de trientine).

Sujets âgés

Il n'y a pas suffisamment d'informations cliniques disponibles sur Wilentin pour déterminer s'il existe des différences de réponse entre les sujets âgés et les plus jeunes. De manière générale, il convient de choisir la dose avec prudence en démarrant par la dose la plus basse de la plage posologique recommandée chez l'adulte, afin de prendre en compte la fréquence supérieure de diminution de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque, ainsi que de maladie concomitante ou de traitements associés.

Insuffisance rénale

Les données chez les patients présentant une insuffisance rénale sont limitées. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose recommandée est la même que chez l'adulte (voir « Mises en garde et précautions »).

Insuffisance hépatique

Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sont limitées. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique, la dose recommandée est la même que chez l'adulte. Pour connaître les précautions spécifiques (voir « Mises en garde et précautions »).

Patients présentant principalement des symptômes hépatiques

Chez les patients présentant principalement des symptômes hépatiques, la dose recommandée est la même que chez l'adulte. Il est conseillé, toutefois, que ces patients fassent l'objet d'un suivi toutes les deux à trois semaines après le début du traitement par Wilentin.

Patients présentant principalement des symptômes neurologiques

Les recommandations de dose sont les mêmes que chez l'adulte. Toutefois, toute augmentation de la dose doit être effectuée lentement et avec précaution, mais peut être initiée à la dose minimale disponible et elle doit être adaptée à la réponse clinique du patient, comme l'aggravation des tremblements, car certains patients peuvent présenter une détérioration neurologique au début du traitement (voir « Mises en garde et précautions »). Il est également conseillé que les patients présentant des symptômes neurologiques fassent l'objet d'un suivi toutes les unes à deux semaines après le début du traitement par Wilentin et jusqu'à ce que la dose cible soit atteinte.

Enfants et adolescents

La posologie est plus faible que chez les adultes et dépend de l'âge et du poids corporel. La dose doit être ajustée en fonction de la réponse clinique. Au début du traitement, une dose de 0,5 à 1,25 gramme de dichlorhydrate de trientine a été utilisée.

Enfants âgés de moins de 5 ans

La sécurité et l'efficacité de Wilentin chez les enfants de 0 à 5 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Les gélules doivent être avalées entières avec de l'eau.

Il est important de prendre Wilentin à jeun, au moins une heure avant ou deux heures après les repas, et à intervalle d'au moins une heure avec d'autres médicaments, des aliments ou du lait (voir «Interactions»).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

La trientine n'est pas prévue pour une utilisation en alternative à la D-pénicillamine dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de la cystinurie. Un lupus érythémateux systémique, induit par la pénicillamine, pourrait devenir irréversible lors du passage à la trientine. Il a été constaté que la trientine est un agent chélateur qui abaisse les concentrations de fer sérique, en réduisant éventuellement son absorption. Dans certains cas des suppléments de fer peuvent s'avérer nécessaires, mais ceux-ci doivent être administrés à un autre moment de la journée que la trientine (voir «Interactions»).

L'association de trientine et de zinc n'est pas recommandée. Il n'existe que des données limitées sur une administration concomitante et aucune recommandation posologique spécifique ne peut être faite.

Il n'existe pas de preuves indiquant que les antiacides à base de calcium ou de magnésium modifient l'efficacité de la trientine, mais il est toutefois conseillé de séparer leur administration (les antiacides doivent être pris après les repas) (voir «Interactions»).

Chez les patients ayant reçu un traitement antérieur à la D-pénicillamine, des réactions de type lupus ont été signalées lors d'un traitement ultérieur à la trientine; toutefois, il n'est pas possible de déterminer s'il existe un lien de causalité avec la trientine.

Suivi

Les patients traités par Wilentin doivent faire l'objet d'un suivi médical régulier et être cliniquement surveillés. Le traitement doit être optimisé afin de contrôler les symptômes de la cuprémie. Le suivi doit être effectué au moins deux fois par an. Une surveillance plus fréquente est conseillée pendant la phase initiale du traitement et pendant les phases de progression de la maladie ou lorsque des ajustements posologiques sont décidés par le médecin (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

L'objectif du traitement d'entretien est de maintenir le taux de cuivre libre sérique (aussi appelé fraction non céruloplasminique du cuivre plasmatique) et l'excrétion urinaire de cuivre dans les limites acceptables.

La détermination du taux de cuivre libre sérique, calculé en soustrayant le cuivre lié à la céruloplasmine du taux de cuivre plasmatique total (le taux normal de cuivre libre sérique est généralement de 100 à 150 microgrammes/L), peut être un indice utile pour la surveillance du traitement.

La mesure de l'excrétion urinaire du cuivre peut être réalisée pendant le traitement. Dans la mesure où le traitement chélateur entraîne une augmentation de la concentration urinaire de cuivre, cette valeur ne donnera pas une représentation précise de la surcharge corporelle en cuivre mais pourrait constituer une mesure utile de la compliance au traitement.

L'utilisation de valeurs de paramètres cibles appropriées pour le cuivre est décrite dans les recommandations de pratique clinique relatives à la maladie de Wilson.

Comme pour tous les agents anti-cuivre, un excès de ce traitement entraîne un risque de carence en cuivre particulièrement nocif pour les enfants et les femmes enceintes (voir «Grossesse/Allaitement»), car le cuivre est nécessaire pour garantir une croissance et un développement mental satisfaisants. Par conséquent, il convient de surveiller les manifestations de surdosage.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale et/ou hépatique traités par la trientine, le contrôle adéquat des symptômes et de la cuprémie doit être effectué régulièrement. Une surveillance étroite de la fonction rénale et/ou hépatique est également recommandée chez ces patients (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

Une aggravation des symptômes neurologiques peut survenir au début du traitement chélateur en raison d'un excès de cuivre sérique libre pendant la réponse initiale au traitement. Il est possible que cet effet soit plus évident chez les patients présentant des symptômes neurologiques pré-existants. Il

est recommandé de surveiller étroitement les patients pour déceler de tels signes et symptômes et d'envisager un ajustement minutieux pour atteindre la dose thérapeutique recommandée et de réduire la dose au besoin.

Des ajustements posologiques de la dose de trientine doivent être envisagés en cas de signes d'efficacité réduite tels qu'une augmentation (persistante) du taux des enzymes hépatiques et une aggravation des tremblements. Lorsque les doses de trientine sont ajustées, il convient de le faire par très progressivement. La dose de trientine peut également être réduite en cas d'effets indésirables de la trientine, tels que des troubles gastro-intestinaux et des changements hématologiques. Les doses de trientine doivent être réduites à une dose mieux tolérée et peuvent être augmentées de nouveau, une fois que les effets indésirables ont été résolus.

E110

Wilentin, gélules contient le colorant azoïque jaune orangé S (E110). E110 peut provoquer des réactions allergiques.

Effet de Wilentin, gélules sur d'autres médicaments

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Autres interactions

Nourriture

La trientine est faiblement absorbée après administration orale et les aliments diminuent encore cette absorption. Des études spécifiques sur l'interaction de la trientine avec les aliments chez des individus sains ont été réalisées, indiquant une réduction du degré d'absorption de la trientine allant jusqu'à 45 %. L'exposition systémique est le point critique du principal mécanisme d'action de la trientine, la chélation du cuivre (voir «Pharmacodynamique»). Par conséquent, il est recommandé de prendre la trientine au moins une heure avant ou deux heures après les repas et à un intervalle d'au moins une heure avec tout autre médicament, aliment ou lait pour permettre une absorption maximale et diminuer le risque de formation de complexes par liaison du médicament aux métaux présents dans l'appareil digestif (voir « Posolgie/Mode d'emploi »).

Zinc

Les données sont insuffisantes concernant l'utilisation concomitante du zinc et de la trientine. L'association de trientine et de zinc n'est pas recommandée car l'interaction du zinc avec la trientine est probable, réduisant l'effet des deux substances actives.

Autres agents anti-cuivre

Aucune étude d'interaction n'a été effectuée sur l'administration concomitante de trientine et de D°-pénicillamine.

Autres produits

La trientine diminue le taux de fer sérique. Par conséquent, une supplémentation en fer peut être nécessaire dans certains cas. L'administration concomitante de fer ou d'autres métaux lourds par voie orale doit se faire à distance de celle de la trientine pour éviter la formation de complexes (voir « Mises en garde et précautions »). Bien qu'il n'existe pas de données indiquant que les antiacides à base de calcium ou de magnésium modifient l'efficacité de la trientine, il est recommandé de séparer leur administration (voir « Mises en garde et précautions »).

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de la trientine chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, qui était probablement due à la carence en cuivre induite par la trientine (voir « Données précliniques »).

La préparation ne doit être utilisée pendant la grossesse qu'après une évaluation soigneuse chez chaque patiente des bénéfices et des risques du traitement. Les facteurs à prendre en considération comprennent les risques liés à la maladie elle-même, le risque des alternatives thérapeutiques disponibles et les effets tératogènes possibles de la trientine (voir « Données précliniques »).

Si le traitement à la trientine doit être poursuivi à la suite d'une analyse du rapport bénéfique-risque, il faut envisager de réduire la dose de trientine à la dose efficace la plus faible et de surveiller le respect du schéma thérapeutique.

La grossesse doit être surveillée pour détecter d'éventuelles anomalies fœtales et pour mesurer les concentrations de cuivre maternelles tout au long de la grossesse.

La dose de trientine utilisée doit être ajustée de façon à obtenir des concentrations sériques de cuivre situées dans les limites normales. Chez les nourrissons dont la mère est traitée par le dichlorhydrate de trientine, les taux sanguins de cuivre et de céruloplasmine doivent être contrôlés le cas échéant.

Allaitement

Il existe des données cliniques limitées suggérant que la trientine n'est pas excrétée dans le lait maternel. Toutefois, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit donc être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec la trientine en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

L'effet de la trientine sur la fertilité humaine n'est pas connu.

La trientine n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables après commercialisation

Au début du traitement il peut se produire des nausées et, occasionnellement, une éruption cutanée. Une duodénite et une colite sévère ont été rapportées. Une anémie survient très rarement.

Des cas de détérioration neurologique, avec des symptômes tels qu'une dystonie, de la raideur, des tremblements et une dysarthrie, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie de Wilson et traités par des agents chélateurs du cuivre, p.ex. par la trientine.

La fréquence des effets indésirables est présentée conformément à la classification des systèmes d'organes MedDRA (SOC et niveau de terme préféré). Leur fréquence est définie comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000; très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Occasionnel : Anémie, anémie aplasique, anémie sidéroblastique

Troubles du système immunitaire:

Fréquence inconnue : Syndrome de type lupus, néphropathie lupique

Troubles du système nerveux:

Occasionnel: Dystonie, tremblements

Fréquence inconnue: Dysarthrie, rigidité musculaire, détérioration neurologique

Affections gastro-intestinales:

Fréquent: Nausées

Fréquence inconnue: Colite, duodénite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Occasionnel: Éruption cutanée

Description de certains effets indésirables

Des cas de détérioration neurologique ont été rapportés au début du traitement chez des patients atteints de la maladie de Wilson traités par des chélateurs du cuivre, y compris la trientine, avec des symptômes de dystonie, de rigidité, de tremblements et de dysarthrie, par exemple (voir «Posologie/Mode'emploi»).

Population pédiatrique

Les études cliniques menées avec Wilentin auprès d'un nombre limité d'enfants âgés de 5 à 17 ans au début du traitement indiquent que la fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Occasionnellement des cas de surdosage de trientine ont été rapportés. Aucun effet indésirable manifeste n'a été mentionné dans des cas allant jusqu'à 20 g de trientine base. Un surdosage important de 40 g de trientine base a entraîné des vertiges et des vomissements spontanément résolutifs, sans autres séquelles cliniques ni anomalies biochimiques significatives

En cas de surdosage, il convient de surveiller le patient, de procéder à une analyse biochimique appropriée et de lui administrer un traitement symptomatique. Il n'y a pas d'antidote. Un traitement excessif chronique peut entraîner une carence en cuivre et une anémie sidéroblastique réversible. Le surtraitement et l'élimination excessive du cuivre peuvent être surveillés à l'aide des valeurs de la cuprurie et du taux de cuivre non lié à la céruloplasmine. Une surveillance étroite s'impose pour optimiser la dose ou adapter le traitement si nécessaire (voir « Mises en gardes et précautions »).

Code ATC

A16AX12

Mécanisme d'action

Le dichlorhydrate de trientine est un agent chélateur du cuivre favorisant l'élimination du cuivre de l'organisme par la formation d'un complexe soluble et stable, qui est facilement éliminé par les reins.

Pharmacodynamique

La trientine est un agent chélateur sélectif du cuivre dont le principal mécanisme d'action est d'éliminer de l'organisme le cuivre absorbé en formant un complexe stable qui est ensuite éliminé par excrétion rénale. La trientine est un chélateur à structure polyaminée et le cuivre est chélaté par formation d'un complexe stable avec les quatre atomes d'azote constitutifs dans un cycle plan. Ainsi, l'action pharmacodynamique de la trientine dépend de sa propriété chimique de chélation du cuivre et non de son interaction avec les récepteurs, les systèmes enzymatiques ou tout autre système biologique qui pourrait différer selon les espèces. La trientine pourrait également chélater le cuivre dans le tractus intestinal et ainsi inhiber son absorption.

Efficacité clinique

Non pertinent

Absorption

La biodisponibilité des gélules de trientine chez l'Homme n'a pas été établie. Au vu des données précliniques, du mécanisme d'absorption et de l'effet de premier passage élevé, on s'attend à ce que la biodisponibilité de la trientine après administration orale soit faible et fortement variable. Des études cliniques ont révélé que la trientine est absorbée avec une concentration maximale (tmax) atteinte entre 0,5 et 6 heures après administration chez les volontaires sains et les patients. L'exposition à la trientine est très variable entre les sujets, avec une variation allant jusqu'à 60 %.

La prise de nourriture dans les 30 minutes précédant l'administration de trientine retarde le délai avant concentration maximale de 2 heures et réduit l'absorption de la trientine de 45 % environ.

Distribution

La trientine est faiblement liée aux protéines plasmatiques humaines et est largement distribuée dans les tissus avec des concentrations relativement élevées mesurées dans le foie, le cœur et les reins chez le rat.

Métabolisme

La trientine est acétylée en deux métabolites majeurs, la N(1)-acétyl-triéthylènetétramine (MAT) et la N(1),N(10)--diacétyl-triéthylènetétramine (DAT). Les données cliniques chez les volontaires sains indiquent que l'exposition plasmatique au métabolite MAT est d'environ 3 fois celle de la trientine sous forme inchangée, tandis que l'exposition au métabolite DAT est légèrement inférieure à celle de la trientine. Les métabolites de la trientine ont des propriétés de chélation du cuivre. Toutefois, la stabilité de ces complexes cuivre est faible, du fait de l'introduction des groupes acétyle. Les données cliniques chez des volontaires sains suggèrent une contribution limitée de l'activité de chélation par les métabolites MAT et DAT. Le rôle de la MAT et de la DAT dans l'effet global de Wilentin sur le taux de cuivre reste à déterminer chez les patients atteints de la maladie de Wilson.

La trientine est métabolisée par acétylation via la spermidine/spermine N-acétyltransférase et non via la N-acétyltransférase 2.

Élimination

Après absorption, la trientine et ses métabolites sont rapidement excrétés dans les urines, soit liés au cuivre, soit non liés. La fraction de la trientine administrée par voie orale non absorbée est liée au cuivre intestinal et est éliminée par excrétion fécale.

La demi-vie d'élimination de la trientine est d'environ 4 heures (t1/2 moyen de 3,8 ± 1,3 heures mesurés à l'état stationnaire chez les patients atteints de la maladie de Wilson et de 4,4 ± 4,7 heures mesurés après une dose unique chez les volontaires sains).

Les demi-vies d'élimination des deux métabolites étaient de 14,1 ± 3,7 heures pour la MAT et de 8,5 ± 3,0 heures pour la DAT après l'administration d'une dose unique de trientine chez les volontaires sains.

Populations spéciales

Âge / sexe / poids

Les données des études cliniques menées chez des patients adultes sains indiquent que l'âge, le sexe et le poids corporel ne semblent pas influencer la pharmacocinétique de la trientine.

Origine ethnique

Aucune analyse pharmacocinétique n'a été réalisée sur les différences interethniques.

Les données non cliniques issues d'une série d'études de pharmacologie de sécurité cardiovasculaire, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et toxicité pour le développement embryo-fœtal n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les effets observés dans les études non cliniques sont, dans une large mesure, compatibles avec une carence en cuivre induite dans le plasma et le foie d'animaux présentant auparavant des taux de cuivre normaux et pouvaient donc être attribués à l'action pharmacologique de la trientine. Les principaux résultats toxicologiques associés à la trientine, qui ont généralement été observés chez toutes les espèces examinées, comprenaient une perte de poids ou un gain de poids plus faible, une altération des électrolytes urinaires, de faibles concentrations plasmatiques de cuivre et divers changements histopathologiques dans les poumons (principalement une pneumonite interstitielle). Tous les effets étaient réversibles, à l'exception des effets sur les poumons; toutefois, les doses auxquelles ces effets ont été observés sont beaucoup plus élevées que celles utilisées cliniquement. De plus, il y avait un certain doute quant à la relation avec la trientine, puisque les résultats pulmonaires ont également été observés chez la plupart des chiens témoins dans l'étude de 26 semaines. Chez le chien, on a observé une ataxie, des tremblements, une démarche anormale et une sous-activité après l'administration de doses très élevées de trientine. Certaines anomalies neurologiques fonctionnelles ont également été identifiées, en particulier chez les animaux gravement atteints, mais aucune lésion nerveuse associée n'a été observée. L'électrocardiographie n'a pas non plus été affectée.

Chez les femelles gravides, l'administration de doses élevées de trientine, associée à une réduction significative de la cuprémie, a révélé un effet précoce sur la survie embryonnaire et un poids fœtal légèrement plus faible. On n'a observé aucun signe de toxicité embryo-fœtale à des doses plus faibles, malgré les réductions de la cuprémie liées à la dose. Ces effets ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible, mais la cyclicité œstrale n'a pas été affectée et les organes reproducteurs n'ont pas été identifiés comme organes cibles lors des études générales de toxicité en administration répétée.

Le SIDS de l'OCDE relatif à la triéthylènetétramine (2002) a classé le profil génotoxique de la trientine comme faible priorité/peu préoccupant. Certaines données positives sur la mutagénicité ont été obtenues dans les études in vitro, mais les études in vivo n'ont révélé aucune activité mutagène. Aucun essai de cancérogénicité à long terme chez l'animal n'a été réalisé à ce jour avec la trientine par voie orale, mais par voie cutanée, il n'y a pas eu d'augmentation du nombre de cancers par rapport à la situation de base. De plus, des données suggèrent que la trientine réduit les dommages à l'ADN endogène chez une souche de rat (Long-Evans) considérée comme représentant un modèle approprié de la maladie de Wilson. Cela suggère une réduction du risque cancérogène pour les patients atteints de la maladie de Wilson à la suite d'un traitement à la trientine.

Le dichlorhydrate de trientine a des propriétés irritantes, en particulier pour les muqueuses, les voies respiratoires supérieures et la peau, et provoque une sensibilisation cutanée chez les cobayes, les souris et l'homme (SIDS de l'OCDE relatif à la triéthylènetétramine, 2002).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 – 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver le récipient bien fermé afin de protéger le contenu de l'humidité.

Conserver hors de portée des enfants.

67900 (Swissmedic)

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon

Médicament de comparaison étranger: Octobre 2025

Sans ajout d'informations pertinentes pour la sécurité par Swissmedic: Juin 2026