ELFABRIO conc perf 20 mg/10ml

Principes actifs

Pegunigalsidase alfa.

La pegunigalsidase alfa est produite dans des cellules de tabac (cellules BY2 de Nicotiana tabacum) à l'aide de la technologie de l'ADN recombinant.

La substance active, la pegunigalsidase alfa, est un conjugué covalent de prh-alpha-GAL-A et de polyéthylène glycol (PEG).

Excipients

Citrate de sodium dihydraté, acide citrique, chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

Chaque flacon contient 46 mg de sodium.

Solution à diluer pour perfusion.

Solution limpide et incolore.

Chaque flacon contient 20 mg de pegunigalsidase alfa dans un volume de 10 mL, soit une concentration de 2 mg/mL.

Le dosage indiqué correspond à la quantité de pegunigalsidase alfa en tenant compte de la pégylation.

L'activité de ce médicament ne devra pas être comparée à celle d'une autre protéine, pégylée ou non, de la même classe thérapeutique. Pour plus d'informations, voir rubrique Propriétés/Effets.

Elfabrio est indiqué pour le traitement enzymatique substitutif au long cours chez les patients adultes présentant une maladie de Fabry (déficit en alpha-galactosidase) dont le diagnostic a été confirmé.

Le traitement par Elfabrio doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience du traitement de la maladie de Fabry.

L'équipement d'assistance médicale approprié doit être disponible lors de l'administration d'Elfabrio chez des patients qui n'ont jamais reçu ce traitement auparavant ou qui ont précédemment développé des réactions d'hypersensibilité sévères à Elfabrio.

Une prémédication à base d'antihistaminiques et/ou de corticoïdes peut être conseillée chez les patients qui ont précédemment développé des réactions d'hypersensibilité à Elfabrio ou à un autre traitement enzymatique substitutif (TES) (voir rubrique Mise en garde et précautions).

Posologie

La dose de pegunigalsidase alfa recommandée est de 1 mg/kg de masse corporelle une fois toutes les 2 semaines.

Chez les patients stabilisés sous TES, le traitement peut également être administré à la dose de 2 mg/kg de masse corporelle une fois toutes les 4 semaines (voir « Surveillance du traitement » dans la rubrique Mises en garde et précautions).

Pour les instructions concernant la reconstitution, voir rubrique Remarques particulières.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Patients traités précédemment par l'agalsidase alfa ou bêta

Pendant les 3 premiers mois (6 perfusions) du traitement par Elfabrio, la prémédication devra être conservée et pourra ensuite être progressivement arrêtée si le traitement est suffisamment bien toléré par le patient.

Populations particulières

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

La fonction rénale doit être régulièrement évaluée au cours du traitement par pegunigalsidase alfa (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Personnes âgées (≥65 ans)

La sécurité et l'efficacité d'Elfabrio n'ont pas été évaluées chez les patients âgés de plus de 65 ans et aucune recommandation ne peut être donnée concernant l'utilisation d'une posologie différente chez ces patients. Les patients âgés peuvent être traités à la même dose que les autres patients adultes (voir rubrique Propriétés/Effets).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Elfabrio chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Administration en perfusion par voie intraveineuse uniquement.

Elfabrio ne doit pas être injecté dans la même ligne de perfusion intraveineuse que d'autres produits. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration, voir rubrique Remarques particulières

Une fois préparée, la solution diluée doit être administrée en perfusion intraveineuse en passant par un filtre en ligne de 0,2 μm à faible liaison protéique.

Le patient doit être gardé en observation afin de surveiller la survenue de réactions liées à la perfusion (RLP) pendant deux heures après la perfusion; voir rubrique Mises en garde et précautions.

Pour plus de précisions concernant la manipulation d'Elfabrio avant administration, voir la rubrique Remarques particulières.

Administration à domicile

La perfusion d'Elfabrio à domicile peut être envisagée si le patient tolère bien les perfusions et n'a présenté aucune RLP modérée ou sévère depuis quelques mois.

La décision de passer à une perfusion à domicile devra être prise après évaluation et sur recommandation du médecin prescripteur. Le patient doit être stable d'un point de vue médical. L'infrastructure, les ressources et les procédures nécessaires à la perfusion à domicile, y compris la formation, doivent être définies et tenues à disposition du professionnel de santé chargé de la perfusion à domicile.

Le professionnel de santé doit rester disponible en permanence pendant la perfusion à domicile et pendant une durée définie après la perfusion.

Le patient et/ou son aidant devront recevoir une formation appropriée de la part du médecin prescripteur et/ou de l'infirmier/ère avant de débuter la perfusion à domicile. La dose et le débit de perfusion utilisés à domicile doivent rester les mêmes que ceux utilisés à l'hôpital; ils ne devront être modifiés que sous la surveillance du médecin prescripteur.

Débit de perfusion et durée de la perfusion

Tableau 1: Volumes et durées de perfusion recommandés pour l'administration intraveineuse de pegunigalsidase alfa à la dose de 1 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines

* Le débit de perfusion peut être ajusté en cas de réaction à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Tableau 2: Volumes et durées de perfusion recommandés pour l'administration intraveineuse de pegunigalsidase alfa à la dose de 2 mg/kg de masse corporelle toutes les 4 semaines

* Le débit de perfusion peut être ajusté en cas de réaction à la perfusion (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Si les patients présentent des réactions liées à la perfusion, y compris des réactions d'hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques, au cours de la perfusion, la perfusion doit être immédiatement interrompue et un traitement médical approprié doit être instauré (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Dès lors que le patient présente des effets indésirables durant la perfusion à domicile, la perfusion doit être immédiatement interrompue et un professionnel de santé doit être consulté. Il pourra alors être nécessaire de réaliser les perfusions suivantes dans un établissement de santé.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Surveillance du traitement

Chez les patients passés sous pegunigalsidase alfa à 2 mg/kg de masse corporelle une fois toutes les 4 semaines, une surveillance régulière (par exemple: après 3, 6, 12, 18 et 24 mois) doit être effectuée. La surveillance doit inclure au minimum l'évaluation du lyso-Gb3, des paramètres rénaux (DFGe, protéinurie), des paramètres cardiaques (indice de masse ventriculaire gauche [IMVG], NT-proBNP, troponine ou ECG) et des paramètres biochimiques. Toute modification d'un paramètre donné doit être interprétée dans le contexte de l'état clinique global du patient et toute dégradation cliniquement pertinente doit appeler une réévaluation du protocole thérapeutique.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion (RLP), définies comme tout événement indésirable lié au médicament survenant après le début de la perfusion et jusqu'à 2 heures après la fin de la perfusion, ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes de RLP observés le plus fréquemment ont été l'hypersensibilité, les démangeaisons, les nausées, les sensations vertigineuses, les frissons et les douleurs musculaires.

La prise en charge des RLP dépendra de la sévérité de la réaction et pourra inclure un ralentissement du débit de perfusion et un traitement par des médicaments de type antihistaminiques, antipyrétiques et/ou corticoïdes, en cas de réactions légères à modérées. Une prémédication à base d'antihistaminiques et/ou de corticoïdes peut prévenir les réactions ultérieures dans les cas où un traitement symptomatique a été nécessaire, bien que des RLP se soient tout de même produites chez certains patients ayant reçu une prémédication (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi).

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez des patients au cours des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Comme avec tout produit protéique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent survenir et elles peuvent inclure un angioedème localisé (comprenant un gonflement du visage, de la bouche et de la gorge), un bronchospasme, une hypotension, une urticaire généralisée, une dysphagie, un rash, une dyspnée, des bouffées congestives, une gêne thoracique, un prurit, des nausées, des frissons et une congestion nasale. En cas de réaction sévère de type allergique ou anaphylactique, l'arrêt immédiat du traitement par pegunigalsidase alfa est recommandé et les normes médicales en vigueur pour le traitement d'urgence doivent être appliquées.

Chez les patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères au cours de la perfusion de pegunigalsidase alfa, la réexposition au produit devra se faire avec prudence et l'équipement d'assistance médicale approprié devra être tenu à disposition immédiate. Par ailleurs, pour les patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères lors d'une perfusion de TES, y compris Elfabrio, un équipement d'assistance médicale approprié devra être tenu à disposition immédiate.

Immunogénicité

Au cours des études cliniques, le développement d'anticorps anti-médicament (AAM) induits par le traitement a été observé (voir rubrique Effets indésirables).

La présence d'AAM dirigés contre pegunigalsidase alfa pourrait être associée à un risque accru de réactions liées à la perfusion et des RLP sévères sont plus susceptibles de survenir chez les patients positifs aux AAM. Les patients développant des réactions liées à la perfusion ou des réactions immunitaires lors du traitement par pegunigalsidase alfa doivent être surveillés.

Par ailleurs, les patients qui sont positifs aux AAM dirigés contre d'autres traitements enzymatiques substitutifs, qui ont présenté des réactions d'hypersensibilité à pegunigalsidase alfa et les patients qui passent sous traitement par pegunigalsidase alfa après avoir reçu un autre traitement doivent également être surveillés.

Glomérulonéphrite membranoproliférative

Des dépôts de complexes immuns, manifestation d'une réponse immunologique au produit, peuvent potentiellement apparaître durant l'utilisation de TES. Un seul cas de glomérulonéphrite membranoproliférative, due à des dépôts immuns dans le rein, a été rapporté au cours du développement clinique la pegunigalsidase alfa (voir rubrique Effets indésirables). Cet événement a conduit à un déclin temporaire de la fonction rénale, qui s'est ensuite améliorée à l'arrêt du médicament.

Patients atteints d'insuffisance rénale

La présence d'une atteinte rénale importante (DFGe < 60 mL/min) peut limiter la réponse rénale au traitement enzymatique substitutif, possiblement en raison de modifications pathologiques irréversibles sous-jacentes. Le cas échéant, la perte de fonction rénale reste dans les limites attendus de la progression naturelle de la maladie. Une évaluation régulière des variations du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est recommandée au cours du traitement par pegunigalsidase alfa.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 46 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 2 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Aucune étude d'interaction ni aucune étude du métabolisme in vitro n'a été réalisée. Au vu de son métabolisme, il est peu probable que la pegunigalsidase alfa soit impliquée dans des interactions médicamenteuses médiées par le cytochrome P450.

Le pegunigalsidase alfa est une protéine et devrait vraisemblablement faire l'objet d'une dégradation métabolique par le biais de l'hydrolyse peptidique.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de la pegunigalsidase alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la reproduction (voir rubrique Données précliniques). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de pegunigalsidase alfa pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si la pegunigalsidase alfa/ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de pegunigalsidase alfa dans le lait (voir rubrique Données précliniques). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec pegunigalsidase alfa en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune étude n'a évalué l'effet potentiel de la pegunigalsidase alfa sur la fertilité chez l'être humain. Les études effectuées chez l'animal n'ont mis en évidence aucune altération de la fertilité (voir rubrique Données précliniques).

Des sensations vertigineuses, des syncopes ou des vertiges ont été observés chez certains patients après l'administration de pegunigalsidase alfa. Le cas échéant, le patient devra s'abstenir de conduire des véhicules et d'utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les réactions liées à la perfusion, (chez 7,8 % des patients), les nausées et l'asthénie (chez 5,6 % des patients pour les 2 effets), et les céphalées (chez 4,2 % des patients).

Au cours des études cliniques, 5 patients (3,5 %) ont présenté une réaction grave qui a été considérée comme liée à pegunigalsidase alfa. Pour quatre de ces réactions, il a été confirmé qu'il s'agissait d'une hypersensibilité médiée par les IgE (bronchospasme, hypersensibilité) qui est survenue lors de la première perfusion de pegunigalsidase alfaet a disparu le lendemain de sa survenue.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les données décrites ci-dessous correspondent aux données provenant des 141 patients atteints de la maladie de Fabry qui ont reçu de pegunigalsidase alfaau cours de 8 études cliniques, à la posologie de 1 mg/kg toutes les 2 semaines ou 2 mg/kg toutes les 4 semaines, avec un minimum d'une perfusion et sur une durée allant jusqu'à 7 ans.

La liste des effets indésirables est présentée dans le tableau 3. Les informations sont catégorisées par classe de système d'organes. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: Effets indésirables rapportés au cours du traitement par pegunigalsidase alfa

* Termes préférentiels considérés comme des RLP, telles que décrites dans la rubrique ci-dessous.

Description de certains effets indésirables particuliers

Réactions liées à la perfusion (effets indésirables survenus dans les 2 heures suivant la perfusion)

Des RLP ont été rapportées chez 36 patients au total (25 %): 26 patients (23 %) traités par 1 mg/kg toutes les 2 semaines et 6 patients (20 %) traités par 2 mg/kg toutes les 4 semaines et 10 patients (34 %) traités par 2 mg/kg toutes les 4 semaines. Les symptômes rapportés le plus fréquemment en association aux RLP à la posologie de 1 mg/kg ont été: hypersensibilité, frissons, sensation vertigineuse, rash et démangeaisons. À la dose de 2 mg/kg, le symptômes rapportés le plus fréquemment étaient la douleur, les céphalées et les nausées. Les RLP étaient majoritairement d'intensité légère ou modérée et ont disparu lors de la poursuite du traitement; cependant, 5 patients (tous de sexe masculin, traités à la dose de 1 mg/kg) ont connu 5 RLP sévères. Ces RLP étaient par ailleurs graves. Quatre de ces événements étaient des réactions d'hypersensibilité de type I confirmées et 3 d'entre elles ont conduit à l'arrêt de la participation à l'étude. Un autre patient a été retiré de l'étude ultérieurement, après la survenue d'une autre RLP d'intensité modérée. Toutefois, les 5 patients se sont tous rétablis dès le lendemain de la survenue de la réaction, après avoir reçu un traitement approprié. Les RLP se sont produites dans la plupart des cas au cours de la première année de traitement par pegunigalsidase alfaet aucune RLP grave n'a été observée pendant et après la deuxième année.

Immunogénicité

Au cours des études cliniques, le développement d'anticorps anti-médicament (AAM) induits par le traitement a été observé chez 17 des 111 patients (16 %) traités par pegunigalsidase alfaà 1 mg/kg toutes les 2 semaines et chez 1 des 30 patients (3,4 %) traités par pegunigalsidase alfaà 2 mg/kg toutes les 4 semaines .

Glomérulonéphrite membranoproliférative

Au cours du développement clinique de pegunigalsidase alfa, un cas sévère de glomérulonéphrite membranoproliférative a été rapporté chez un patient sur les 141, après plus de 2 années de traitement. Le patient était positif aux AAM au début des perfusions. L'événement a conduit à une réduction transitoire du DFGe et une augmentation de la protéinurie, sans autre signe ou symptôme. Une biopsie a révélé que cet événement avait été médié par des complexes immuns. Après arrêt du traitement, les valeurs du DFGe se sont stabilisées et la glomérulonéphrite a été décrite comme étant en voie de résolution.

Déclaration des effets indésirables suspectés

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucun cas de surdosage de pegunigalsidase alfan'a été rapporté au cours des études cliniques. La dose maximale de pegunigalsidase alfaétudiée était de 2 mg/kg de masse corporelle toutes les 2 semaines et aucun signe ou symptôme spécifique n'a été identifié après administration des doses les plus élevées. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une réaction liée à la perfusion et une douleur dans les extrémités. En cas de suspicion de surdosage, une assistance médicale d'urgence doit être sollicitée.

Code ATC

A16AB20

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

La substance active d'Elfabrio est la pegunigalsidase alfa. La pegunigalsidase alfa est une forme recombinante pégylée de l'α-galactosidase-A humaine. La séquence d'acides aminés de la forme recombinante est similaire à celle de l'enzyme humaine naturellement présente.

La pegunigalsidase alfa complémente ou remplace l'α-galactosidase-A, l'enzyme qui catalyse l'hydrolyse des groupes α-galactosyl terminaux des oligosaccharides et des polysaccharides dans le lysosome, limitant ainsi l'accumulation de globotriaosylcéramide (Gb3) et de globotriaosylsphingosine (Lyso-Gb3).

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de la pegunigalsidase alfa ont été évaluées chez 141 patients. Parmi ces patients, l'efficacité a été évaluée chez 111 ayant reçu pegunigalsidase alfa à raison de 1 mg/kg une fois toutes les deux semaines (Q2S) et chez 29 ayant reçu la pegunigalsidase alfa à raison de 2 mg/kg de masse corporelle une fois toutes les quatre semaines (Q4S). Substrat lié à la maladie

Les analyses des biopsies rénales, chez les patients non traités précédemment ayant reçu de la pegunigalsidase alfa dans à la posologie de 1 mg/kg de masse corporelle Q2S une étude de phase I/II, ont montré une réduction de 68 % du substrat globotriaosylcéramide (Gb3) dans les capillaires péritubulaires rénaux, tel que mesuré par le score BLISS (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System) au sein de la population globale (comprenant des femmes, des hommes avec phénotype classique et des hommes avec phénotype non classique exposés aux différentes doses testées; n = 13) après 6 mois de traitement. Par ailleurs, 11 des 13 patients pour lesquels des biopsies étaient disponibles ont présenté une réduction marquée (≥50 %) du score BLISS après 6 mois de traitement. Le lyso-Gb3 plasmatique a diminué de 49 % après 12 mois de traitement (n = 16) et de 83 % après 60 mois de traitement (n = 10). Dans une étude de phase III, portant sur des patients passés de l'agalsidase bêta à la pegunigalsidase alfa à la posologie de 1 mg/kg de masse corporelle Q2S, les valeurs du lyso-Gb3 plasmatique sont restées stables après 24 mois de traitement (valeur moyenne de +3,3 nM, n = 48).

Dans une étude de phase III en ouvert portant sur 29 patients présentant une maladie de Fabry stabilisée sous TES (agalsidase alfa ou agalsidase bêta), les valeurs du lyso‑Gb3 ont été évaluées avant et après le passage à un traitement par pegunigalsidase alfa à la posologie de 2 mg/kg de masse corporelle Q4S. Les valeurs médianes observées (Q1, Q3) pour les concentrations plasmatiques de lyso‑Gb3 à l'inclusion étaient de 17,2 (12,1; 32,8) nmol/L chez les participants de sexe masculin (n = 23) et de 4,4 (2,9; 5,9) nmol/L chez les participantes de sexe féminin (n = 6). Chez les hommes, les variations médianes (Q1, Q3) des concentrations de lyso‑Gb3 après 1, 2 et 4 ans par rapport à l'inclusion ont été respectivement de +5,1 (0,3; 7,8), +4,5 (‑0,1; 9,4) et +2,7 (‑2,0; 7,4) nmol/L. Chez les femmes, les variations médianes (Q1, Q3) des concentrations de lyso‑Gb3 après 1, 2 et 4 ans par rapport à l'inclusion ont été respectivement de ‑0,1 (‑0,4; 0,2), +0,2 (‑0,2; 0,7) et ‑0,3 (‑1,0; 1,2) nmol/L.

Fonction rénale

La fonction rénale a été évaluée sur la base du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe – formule CKD-EPI) et sa mesure annualisée, la pente du DFGe, constituait le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans plusieurs études de phase III.

Deux études de phase III ont évalué la pegunigalsidase alfa à la dose de 1 mg/kg Q2S chez des patients adultes atteints de la maladie de Fabry et précédemment traités par TES: l'étude BALANCE (étude principale), une étude de comparaison directe avec l'agalsidase bêta, randomisée, en double aveugle, en relais de l'agalsidase bêta au mois 12 (analyse principale) et au mois 24, et une étude en ouvert, avec groupe unique, en relais de l'agalsidase alfa, toutes deux suivies d'une étude d'extension à long terme.

Aucune conclusion définitive concernant la non-infériorité par rapport à l'agalsidase bêta, mesurée sur la base du DFGe annualisé, ne peut être tirée de l'étude principale dans la mesure où les données de comparaison au mois 12, critère d'évaluation principal, n'étaient à elles seules pas suffisamment éclairantes en raison de la conception et de la taille de l'étude. Toutefois, les pentes médianes du DFGe entre l'inclusion et le mois 24 semblaient proches entre la pegunigalsidase et son comparateur, l'agalsidase bêta. Au mois 12, les pentes moyennes du DFGe étaient de -2,5 mL/min/1,73 m²/an dans le groupe pegunigalsidase alfa et de -1,7 dans le groupe agalsidase bêta (différence de -0,8 [-3,0; 1,5]. Au mois 24, les pentes médianes du DFGe étaient de -2,5 [-3,8; -1,2] mL/min/1,73 m²/an dans le groupe pegunigalsidase alfa et de -2,2 [-3,8; -0,5] dans le groupe agalsidase bêta (différence de -0,36 [-2,4; 1,7]).

La fonction rénale a également été évaluée sur la base de la pente annualisée du DFGe, dans une étude de phase III menée pour évaluer pegunigalsidase alfa à la dose de 2 mg/kg Q4S chez des patients adultes atteints de la maladie de Fabry et précédemment traités par TES: il s'agissait d'une étude en ouvert, avec groupe unique, en relais de l'agalsidase bêta ou de l'agalsidase alfa, suivie d'une étude d'extension à long terme.

La valeur moyenne (Écart-Type) de la pente annualisée du DFGe dans la population d'évaluation de l'efficacité était de -1,8 (3,7) et de -2,0 (2,1) mL/min/1,73 m2/an, respectivement, à l'inclusion avant traitement et pendant le traitement par 2 mg/kg de pegunigalsidase alfa Q4S sur une durée ≥4 ans.

Population pédiatrique

Voir rubrique Posologie/Mode d'emploi pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

Absorption

n.a.

Distribution

n.a.

Métabolisme

n.a.

Élimination

Les profils pharmacocinétiques (PK) de la pegunigalsidase alfa dans le plasma ont été caractérisés au cours du développement clinique aux doses de 0,2, 1 et 2 mg/kg toutes les 2 semaines et de 2 mg/kg toutes les 4 semaines chez des patients adultes atteints de la maladie de Fabry. Les résultats des analyses pharmacocinétiques (analyse PK non compartimentale), pour tous les niveaux de dose, ont montré que l'enzyme était restée disponible tout au long de l'intervalle entre les administrations, avec une demi-vie plasmatique (t_1/2) comprise entre 53 et 134 heures dans les différents groupes posologiques et lors des différents jours de visite.

Chez les patients adultes non précédemment traités par TES, au jour 1, les valeurs moyennes de l'ASC normalisée en fonction de la dose étaient similaires pour tous les niveaux de dose, indiquant une proportionnalité à la dose linéaire dans l'intervalle des doses testées (0,2; 1 et 2 mg/kg Q2S). A 3, 6 et 12 mois, les valeurs moyennes de l'ASC et de C_last ont augmenté au-delà de la proportionnalité à la dose, avec une variabilité relativement importante entre les patients dans le groupe traité à la dose de 0,2 mg/kg et, lors de certaines visites, dans les groupes traités aux doses de 1 et 2 mg/kg. Chez les patients qui ont reçu 1 et 2 mg/kg de pegunigalsidase alfa, les valeurs moyennes de la t_1/2 et de _l'ASC0-2sem ont augmenté avec la durée du traitement et des réductions correspondantes ont été observées pour la CL et le V_z, ce qui semble indiquer une saturation de la clairance.

Chez les patients adultes précédemment traités par TES, avec le schéma posologique de 1 mg/kg Q2S, la C_max moyenne était comprise entre 21,2 et 23,3 microgrammes/mL, tandis que l'ASC_last moyenne était comprise entre 972 et 1 156 microgrammes·h/mL. Toutes les observations relatives aux paramètres PK indiquent un profil PK de pegunigalsidase alfa cohérent tout au long des 2 années du traitement de l'étude.

Avec le schéma posologique de 2 mg/kg Q4S, la C_max moyenne était comprise entre 36 et 47 microgrammes/mL, tandis que l'ASC_last moyenne était comprise entre 1 648 et 2 179 microgrammes·h/mL. Le temps ne semble pas avoir d'effet sur la PK.

Le modèle PK de population indique que l'état d'équilibre est efficacement atteint au cours du premier mois de traitement, avec une accumulation négligeable, aussi bien chez les patients précédemment traités que non précédemment traités par TES, indépendamment du schéma posologique.

La pegunigalsidase alfa est une protéine et devrait vraisemblablement faire l'objet d'une dégradation métabolique par le biais de l'hydrolyse peptidique. Par conséquent, l'altération de la fonction hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique de pegunigalsidase alfa de façon cliniquement significative. La masse moléculaire de pegunigalsidase alfa est d'environ 116 KDa, soit le double de la valeur seuil pour la filtration glomérulaire, ce qui signifie que la filtration et/ou et la dégradation protéolytique du médicament dans les reins sont exclues.

Le modèle de PK de population a montré que, sur un intervalle de 4 semaines, l'ASC et la C_moy simulées sont similaires après administration de 1 mg/kg Q2S ou de 2 mg/kg Q4S, tandis que la C_max simulée est 2 fois supérieure et la C_min simulée est 0,4 fois inférieure avec le schéma posologique de 2 mg/kg Q4S. L'analyse PK/PD a indiqué qu'aucune relation claire entre l'exposition à pegunigalsidase alfa et la variation du Lyso-Gb3 après 12 mois de traitement par rapport à l'inclusion ou avec la pente annualisée du DFGe ne pouvait être quantifiée. Bien que les données ne corroborent pas la quantification d'une relation exposition-réponse, un recoupement a été observé au niveau des valeurs médianes (Q1, Q3) des concentrations de lyso-Gb3 à l'inclusion, à 24 mois et à 48 mois après le passage d'un TES à un traitement avec pegunigalsidase alfa à 2 mg/kg Q4S (voir rubrique Propriétés/Effets).

Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal pour évaluer le potentiel cancérogène ou mutagène pegunigalsidase alfa.

Lors de l'étude de toxicologie chronique de 6 mois chez la souris, une augmentation d'incidence et/ou de sévérité moyenne de néphropathie multifocale et d'infiltrats lymphocytaires interstitiels dans les reins ainsi que de vacuolisation hépatocytaire et de nécrose hépatocytaire dans le foie, s'est limitée aux mâles et femelles ayant reçu la dose élevée de 40 mg/kg/injection (3,2 fois l'exposition humaine en termes d'ASC après administration d'une dose de 1 mg/kg). Chez le singe, une augmentation de l'incidence de l'hypertrophie des cellules de Küpffer a été notée dans le foie (exposition 7,6 fois supérieure, en termes d'ASC, à celle atteinte chez l'être humain après administration d'une dose de 1 mg/kg). Tous les événements observés se sont résorbés au cours de la période de récupération. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une faible exposition systémique chez le fœtus (entre 0,005 et 0,025 % de l'exposition systémique chez la mère) et chez les petits allaités (maximum 0,014 % par comparaison avec l'exposition systémique chez la mère) après administration répétée de pegunigalsidase alfa chez les mères. Les études de toxicité sur la fertilité et le développement embryo-fœtal n'ont pas mis en évidence d'altération de la fertilité, ni d'embryotoxicité ou de tératogénicité. Cependant, aucune étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal n'a été réalisée avec la pegunigalsidase alfa et les risques pour les fœtus et les petits en fin de gestation et pendant la l'allaitement ne sont pas connus.

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Solution pour perfusion diluée

La stabilité physicochimique de la solution en cours d'utilisation a été démontrée pendant 72 heures aussi bien entre 2 °C et 8 °C qu'à une température ne dépassant pas 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais ne devront normalement pas dépasser 24 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) ou 8 heures à une température inférieure à 25 °C, sauf si la dilution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Stabilité.

Remarques concernant la manipulation

La pegunigalsidase alfadoit être administrée exclusivement en perfusion intraveineuse. Une technique aseptique doit être utilisée.

Les flacons sont à usage unique strict.

Si une contamination est suspectée, le flacon ne doit pas être utilisé. Il convient d'éviter de secouer ou d'agiter ce médicament.

Les aiguilles filtrantes ne doivent pas être utilisées durant la préparation de la perfusion.

Il convient de déterminer le nombre de flacons à diluer en fonction du poids du patient et de sortir les flacons requis du réfrigérateur pour les laisser revenir à température ambiante (pendant 30 minutes environ).

Dilution

1. Déterminer le nombre total de flacons requis pour la perfusion.
   Le nombre de flacons requis dépend de la dose totale nécessaire chez le patient et doit être calculé en fonction de son poids.
   Par exemple, chez un patient de 80 kg auquel une dose de 1 mg/kg a été prescrite, la dose totale sera calculée comme suit:
   - Poids du patient (en kg) ÷ 2 = Volume de la dose (en mL)
   - Exemple: Patient de 80 kg ÷ 2 = 40 mL (volume à prélever).
   - Puisqu'un volume de 10 mL peut être prélevé dans chaque flacon, 4 flacons seront nécessaires dans cet exemple.

Par exemple, chez un patient de 80 kg auquel une dose de 2 mg/kg a été prescrite, la dose totale sera calculée comme suit:

- Poids du patient (en kg) = Volume de la dose (en mL)

- Exemple: Patient de 80 kg = 80 mL (volume à prélever).

- Dans cet exemple, 8 flacons de 10 mL (ou 32 flacons de 2,5 mL) seront nécessaires.

2. Laisser les flacons requis atteindre la température ambiante avant dilution (pendant 30 minutes environ).
   Examiner les flacons. Ne pas utiliser le produit si l'opercule est absent ou endommagé. Ne pas utiliser le produit en cas de présence de particules ou de changement de coloration.
   Éviter de secouer ou d'agiter les flacons.

3. Retirer de la poche de perfusion un volume de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) similaire au volume calculé à l'étape 1 et l'éliminer.
4. Prélever le volume requis de solution de pegunigalsidase alfadans les flacons et le diluer à l'aide de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) de façon à obtenir le volume total défini en fonction du poids du patient, comme indiqué dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4: Volume de perfusion total minimum en fonction du poids du patient

Injecter la solution de pegunigalsidase alfadirectement dans la poche de perfusion.

Ne PAS l'injecter dans la couche d'air présente dans la poche de perfusion.

Retourner délicatement la poche de perfusion pour mélanger la solution, en évitant de la secouer ou de l'agiter énergiquement.

La solution diluée devra être administrée en utilisant un filtre en ligne de 0,2 μm à faible liaison protéique.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

69257 (Swissmedic)

Chiesi SA, Villars-sur-Glâne

Juli 2026