TRIMBOW pdr inh 88µg/5µg/9µg (ec 10/25)

Principes actifs

Dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol dihydraté et bromure de glycopyrronium.

Excipients

Lactose monohydraté (peut contenir des protéines de lait), stéarate de magnésium.

Poudre pour inhalation.

Poudre blanche ou presque blanche dans un inhalateur blanc (NEXThaler).

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal contient 88 microgrammes de dipropionate de béclométasone (beclometasone dipropionate), 5 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 9 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de 11 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Chaque dose mesurée (avant l'embout buccal) contient 100 microgrammes de dipropionate de béclométasone, 6 microgrammes de fumarate de formotérol dihydraté et 10 microgrammes de glycopyrronium (sous la forme de 12,5 microgrammes de bromure de glycopyrronium).

Traitement continu de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) modérée à sévère chez les adultes ayant subi ≥1 exacerbation dans les 12 derniers mois et traités de façon non satisfaisante par l'association d'un corticostéroïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action ou par l'association d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action (voir rubrique Propriétés/Effets pour les résultats obtenus sur les symptômes de BPCO et les exacerbations).

La dose recommandée est de 2 inhalations 2 fois par jour. La dose maximale est de 2 inhalations 2 fois par jour.

Il doit être recommandé aux patients de prendre Trimbow tous les jours, même quand ils sont asymptomatiques.

En cas de symptômes survenant entre les prises de Trimbow, un bêta-2-agoniste inhalé de courte durée d'action devra être utilisé pour un soulagement immédiat.

Populations particulières

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (65 ans et plus).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Trimbow peut être utilisé à la dose recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire [DFG] ≥50 à < 80 mL/min/1,73 m²) à modérée (DFG ≥30 à < 50 mL/min/1,73 m²). Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min/1,73 m²) ou terminale (DFG < 15 mL/min/1,73 m²) (patients dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Pharmacocinetique).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

En l'absence de donnée disponible, la prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child‑Pugh) (voir rubrique Mises en garde et précautions et rubrique Pharmacocinetique).

Enfants et adolescents

Il n'existe pas d'utilisation justifiée de Trimbow dans la population pédiatrique (en dessous de 18 ans) dans l'indication en traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

Mode d'administration

Voie inhalée.

L'inhalateur est déclenché par l'inspiration. Pour une utilisation correcte de Trimbow, il est souhaitable que le patient bénéficie d'une démonstration du fonctionnement de l'inhalateur faite par le médecin ou un autre professionnel de la santé. Celui-ci devra également s'assurer régulièrement que la technique d'inhalation du patient est correcte (voir « Instructions d'utilisation » ci-dessous).

Il sera conseillé au patient de lire attentivement la notice et de suivre les instructions d'utilisation qu'elle contient.

Il sera recommandé au patient de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore se brosser les dents après chaque inhalation (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Instructions d'utilisation

Information des patients utilisant un nouvel inhalateur

• Si le sachet est ouvert ou endommagé, ou si l'inhalateur semble être cassé ou endommagé, le patient doit le rapporter au pharmacien qui le lui a délivré pour en obtenir un nouveau.
• Le patient doit noter la date d'ouverture du sachet sur l'étiquette accolée sur la boîte.
• Le nombre indiqué dans la fenêtre du compteur de doses doit être «120». Si le nombre affiché est inférieur à « 120 », le patient doit rapporter l'inhalateur à la personne qui le lui a délivré pour en obtenir un nouveau.

Utilisation de l'inhalateur

Le patient doit se tenir debout ou assis bien droit lors de l'utilisation de l'inhalateur. Les étapes à suivre sont indiquées ci-dessous.

1. Le patient doit tenir l'inhalateur en position verticale, vérifier le nombre de doses (l'inhalateur n'est pas vide tant que le nombre indiqué est compris entre «1» et «120») et ouvrir entièrement le couvercle.
   

2. Le patient doit expirer lentement et aussi profondément qu'il le peut, sans forcer, afin de vider ses poumons.
3. Le patient doit placer ses lèvres autour de l'embout buccal, en veillant à ne pas recouvrir l'orifice d'aération ni inhaler au travers de l'orifice d'aération.
4. Le patient doit inspirer vigoureusement et profondément par la bouche. Il pourra sentir un goût, ou entendre ou ressentir un déclic lors de la prise de la dose.
   

5. Le patient doit ensuite retirer l'inhalateur de sa bouche, retenir sa respiration aussi longtemps que possible (5 à 10 secondes), puis expirer lentement. Le patient ne doit pas expirer à l'intérieur de l'inhalateur.
6. Après utilisation, le patient doit remettre l'inhalateur en position verticale, fermer soigneusement le couvercleet contrôler le compteur de doses pour vérifier qu'il indique bien une dose de moins.
   

7. S'il doit prendre une dose supplémentaire, le patient devra recommencer les étapes 1 à 6.

REMARQUE: Si le couvercle est refermé alors que le patient n'a pas inhalé au travers de l'inhalateur, le nombre d'inhalations indiqué dans la fenêtre, sur la coque, ne diminue pas. Il doit être indiqué au patient de n'ouvrir le couvercle de l'inhalateur que lorsque cela est nécessaire. Si le patient ouvre et referme le couvercle sans avoir inhalé dans le dispositif, la dose est renvoyée dans le réservoir de poudre à l'intérieur de l'inhalateur. La dose suivante peut être inhalée en toute sécurité.

Nettoyage

En principe, il n'est pas nécessaire de nettoyer l'inhalateur régulièrement. Le patient peut nettoyer l'inhalateur après utilisation à l'aide d'un chiffon ou d'un mouchoir sec, mais il ne doit pas utiliser d'eau ou d'autres liquides.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation n'est pas destiné au traitement des symptômes aigus.

Ce médicament n'est pas destiné à être utilisé en tant que médicament de «secours» pour traiter un bronchospasme ou une exacerbation aigüe.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité immédiate (allergie) ont été rapportées après l'administration. En cas d'apparition de signes évocateurs d'une réaction allergique, tels qu'un angioedème (avec dyspnée, trouble de la déglutition, gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou un rash cutané, le traitement doit être immédiatement interrompu et un autre traitement doit être instauré.

Bronchospasme paradoxal

Un bronchospasme paradoxal peut survenir se traduisant par une augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l'administration de Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation. Il sera traité immédiatement à l'aide d'un bronchodilatateur inhalé à action rapide (traitement dit de «secours»). Le traitement doit être immédiatement interrompu, et la conduite à tenir devra être réévaluée pour envisager, si nécessaire, un traitement alternatif.

Aggravation des symptômes de BPCO

Il est recommandé de ne pas interrompre brusquement le traitement. En l'absence d'efficacité ressentie par le patient, le traitement doit être poursuivi mais une consultation médicale est requise tout en poursuivant le traitement. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs en traitement dit de «secours» pour soulager les symptômes aigus reflète une déstabilisation de la maladie sous-jacente et nécessite une réévaluation du traitement. L'aggravation soudaine ou évolutive des symptômes étant susceptible de menacer le pronostic vital, une consultation médicale rapide est nécessaire.

Effets cardiovasculaires

En raison de la présence d'un bêta-2-agoniste de longue durée d'action et d'un antagoniste muscarinique de longue durée d'action, la prudence est requise chez les patients présentant des troubles du rythme cardiaque, et plus particulièrement en cas de bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré, tachyarythmie (accélération et/ou irrégularité du rythme cardiaque, y compris fibrillation auriculaire), sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive, cardiopathie sévère (infarctus du myocarde récent, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque congestive), artériopathie (artériosclérose), hypertension artérielle ou anévrisme.

De plus, on a rapporté sous agonistes bêta-2 adrénergiques tels que Trimbow une survenue d'anomalies électrocardiographiques telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QTc et un sous-décalage du segment ST. La signification clinique de ces anomalies reste cependant inconnue. Avant la prescription d'un traitement de fond par un agoniste bêta-2 adrénergique comme Trimbow, les patients doivent être examinés à la recherche d'éventuelles comorbidités cardiovasculaires. Par mesure de prudence, il est recommandé d'inclure à ces investigations un ECG avec vérification d'un éventuel allongement du QTc.

La prudence est également requise chez les patients présentant un allongement connu ou suspecté de l'intervalle QTc (QTc > 450 millisecondes chez les hommes ou > 470 millisecondes chez les femmes), qu'il soit congénital ou d'origine médicamenteuse. Les patients ayant des affections cardiovasculaires connues n'ont pas été inclus dans les études cliniques réalisés avec Trimbow.

En cas d'utilisation programmée d'anesthésiques halogénés, l'utilisation de Trimbow doit être suspendue pendant au moins 12 heures avant le début de l'anesthésie en raison du risque de survenue d'arythmies cardiaques.

La prudence est également requise lors du traitement des patients présentant une thyrotoxicose, un diabète, un phéochromocytome ou une hypokaliémie non traitée.

Risque de pneumonie chez les patients présentant une BPCO

Une augmentation de l'incidence des cas de pneumonies, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administrée.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d'une exacerbation de BPCO.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risque de survenue de pneumonie.

Effets systémiques des corticostéroïdes

Des effets systémiques peuvent se produire avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier lorsque des doses élevées sont prescrites sur une longue durée. La dose quotidienne de Trimbow correspond à une dose moyenne de corticostéroïde inhalé; par ailleurs, la survenue de ces effets est bien moins probable qu'avec des corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques éventuels comprennent: syndrome de Cushing, manifestations cushingoïdes, inhibition des fonctions surrénaliennes, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse et, plus rarement, divers effets psychologiques ou comportementaux, notamment une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (voir rubrique Effets indésirables). Il est donc important de vérifier régulièrement la tolérance du traitement.

Trimbow doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose active ou latente et chez les patients présentant des infections respiratoires fongiques ou virales.

Hypokaliémie

Le traitement par bêta-2-agoniste peut provoquer une hypokaliémie potentiellement grave, qui est susceptible d'engendrer des effets indésirables cardiovasculaires. Une prudence particulière est requise chez les patients présentant une atteinte sévère, car le risque d'hypokaliémie peut être potentialisé par l'hypoxémie. L'administration concomitante d'autres médicaments pouvant induire une hypokaliémie, comme les dérivés xanthiques, les corticostéroïdes et les diurétiques (voir rubrique Interactions) peut également majorer ce risque. La prudence est également recommandée en cas d'utilisation multiples de bronchodilatateurs en traitement de secours. Dans ce cas, il est recommandé de surveiller la kaliémie.

Hyperglycémie

L'inhalation de formotérol peut entraîner une augmentation de la glycémie. La glycémie doit donc être surveillée au cours du traitement selon les recommandations dans la prise en charge des patients diabétiques.

Effet anticholinergique

Le glycopyrronium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un glaucome à angle fermé, une hyperplasie de la prostate ou une rétention urinaire. Il convient d'informer les patients des signes annonciateurs d'un glaucome aigu à angle fermé et de leur préciser qu'en cas d'apparition de tels symptômes ils doivent arrêter le traitement et contacter immédiatement leur médecin. Par ailleurs, en raison de la présence de l'anticholinergique glycopyrronium, l'administration concomitante au long cours avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Patients présentant une insuffisance rénale sévère

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (patient dialysés), et en particulier en cas de diminution significative de la masse corporelle, l'utilisation de Trimbow ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique Propriétés/Effets). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère

Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère, l'utilisation de Trimbow chez les patients insuffisants hépatiques sévères ne sera envisagée que si les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels (voir rubrique Propriétés/Effets). La survenue d'effets indésirables éventuels devra être particulièrement surveillée chez ces patients.

Prévention des candidoses oropharyngées

Afin de réduire le risque de candidose oropharyngée, il sera conseillé aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou encore de se brosser les dents après avoir inhalé la dose prescrite.

Troubles visuels

Des troubles visuels peuvent apparaître lors d'une corticothérapie par voie systémique ou locale (y compris inhalés). En cas de vision floue ou d'apparition de tout autre symptôme visuel survenant au cours d'une corticothérapie, un examen ophtalmologique est requis à la recherche notamment d'une cataracte, d'un glaucome, ou d'une lésion plus rare telle qu'une choriorétinopathie séreuse centrale, décrits avec l'administration de corticostéroïdes par voie systémique ou locale.

Présence de lactose

Ce médicament contient du lactose. Le lactose contient de petites quantités de protéines de lait, ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

Interactions pharmacocinétiques

Le glycopyrronium étant éliminé principalement par voie urinaire, le risque potentiel d'interactions avec les médicaments agissant sur la clairance rénale n'est pas exclu (voir rubrique Pharmacocinétique).

Le retentissement de l'inhibition des transporteurs de cations organiques rénaux sur l'élimination du glycopyrronium inhalé, a été étudié en utilisant la cimétidine (inhibiteurs des transporteurs OCT2 et MATE1). Cette étude a montré une augmentation modeste de l'exposition systémique (ASC_0-t) du glycopyrronium de l'ordre de 16 %, et une légère diminution de son élimination rénale, de l'ordre de 20 %, en relation avec l'administration concomitante de la cimétidine.

Le métabolisme de la béclométasone est moins dépendant du CYP3A que celui de certains autres corticostéroïdes, et les interactions sont en général peu probables. Néanmoins, en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (ex: ritonavir, cobicistat), la possibilité d'effets systémiques ne peut pas être exclue. La prudence est requise et une surveillance adaptée est recommandée en cas de traitements concomitants.

Interactions pharmacodynamiques

Liées au formotérol

Les bêtabloquants non cardiosélectifs (y compris en collyres) doivent être évités chez les patients traités par le formotérol inhalé. En cas d'administration par nécessité absolue, ils peuvent exercer un effet antagoniste diminuant l'efficacité du formotérol.

La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'autres médicaments bêtaadrénergiques avec le formotérol en raison de l'effet additif qui peut en résulter.

Le traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les antihistaminiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peut provoquer un allongement de l'intervalle QT et augmenter le risque d'arythmies ventriculaires. Par ailleurs, la L-dopa, la L-thyroxine, l'ocytocine et l'alcool peuvent réduire la tolérance cardiaque des bêta-2-sympathomimétiques.

Le traitement concomitant avec les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les médicaments ayant des propriétés similaires, tels que la furazolidone et la procarbazine, peut favoriser la survenue de crises hypertensives.

L'administration concomitante d'hydrocarbures halogénés augmente le risque de d'arythmie. L'administration concomitante de dérivés xanthiques, de corticostéroïdes ou de diurétiques potentialise l'effet hypokaliémiant potentiel des bêta-2-agonistes (voir rubrique Mises en garde et précautions). L'hypokaliémie peut favoriser le risque d'arythmies chez les patients traités par des digitaliques.

Liées au glycopyrronium

L'administration concomitante au long cours de Trimbow avec d'autres médicaments contenant des anticholinergiques n'a pas été étudiée et n'est donc pas recommandée (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Grossesse

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation de Trimbow chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données précliniques). Les glucocorticoïdes sont connus pour exercer des effets en phase de gestation précoce, tandis que les bêta-2-sympathomimétiques comme le formotérol exercent un effet tocolytique. Par mesure de précaution, il est donc préférable d'éviter l'utilisation de Trimbow pendant la grossesse et lors de l'accouchement.

Trimbow ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus pour la femme enceinte l'emportent sur les risques potentiels pour le fœtus. La fonction surrénalienne des nourrissons et des nouveau-nés de mères traitées par des doses importantes devra être surveillée.

Allaitement

Aucune donnée clinique pertinente n'est disponible concernant l'utilisation de Trimbow pendant l'allaitement.

Les glucocorticoïdes sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion du dipropionate de béclométasone et ses métabolites dans le lait maternel est donc probable.

On ne sait pas si le formotérol et le glycopyrronium (ainsi que leurs métabolites) sont excrétés dans le lait maternel. Néanmoins, ils ont été détectés dans le lait des femelles animales allaitant. Les anticholinergiques tels que le glycopyrronium pourraient inhiber la lactation.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Trimbow en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Il n'a pas été réalisé d'étude spécifique concernant les effets de Trimbow sur la fertilité chez l'homme. Les études effectuées chez l'animal ont montré un effet délétère sur la fertilité (voir rubrique Données précliniques).

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Résumé du profil de sécurité

Dans une étude sur 4 semaines, le profil de sécurité de Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation était similaire à celui observé avec Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé.

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients atteints de BPCO ou d'asthme avec Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé sont, respectivement, la dysphonie (0,3 % et 1,5 %) et la candidose buccale (0,8 % et 0,3 %), qui sont des risques connus avec les corticostéroïdes inhalés, les crampes musculaires (0,4 % et 0,2 %), déjà décrites avec les bêta-2- agonistes de longue durée d'action, et la sécheresse buccale (0,4 % et 0,5 %), effet connu des anticholinergiques. De même, une sécheresse buccale a été rapportée chez 2 patients (0,6 %) avec Trimbow poudre pour inhalation.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables de l'association dipropionate de béclométasone/formotérol/glycopyrronium survenus au cours des études cliniques et depuis la commercialisation ainsi que les effets indésirables observés avec chacun des composants commercialisés sont indiqués ci-dessous, par classes de systèmes d'organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, < 1/10); occasionnel (≥1/1 000, < 1/100); rare (≥1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquent : Pneumonie (chez les patients présentant une BPCO), pharyngite, candidose orale¹, infection des voies urinaires¹, rhinopharyngite¹

Occasionnel : Grippe¹, mycose buccale, candidose oropharyngée, candidose oesophagienne, (oro)pharyngite fongique, sinusite¹, rhinite¹, gastroentérite¹, candidose vulvovaginale¹

Rare : Mycoses des voies respiratoires basses

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel : Granulopénie¹

Très rare : Thrombopénie¹

Affections du système immunitaire

Occasionnel : Dermatite allergique¹

Rare : Réactions d'hypersensibilité, dont érythème, oedèmes des lèvres, du visage, des yeux et du pharynx

Affections endocriniennes

Très rare : Inhibition des fonctions surrénaliennes¹

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel : Hypokaliémie, hyperglycémie

Rare : Baisse de l'appétit

Affections psychiatriques

Occasionnel : Impatiences¹

Fréquence inconnue: Hyperactivité psychomotrice¹, troubles du sommeil¹, anxiété, syndrome dépressif¹, agression¹, troubles du comportement¹

Rare : Insomnie

Affections du système nerveux

Fréquent : Céphalée

Occasionnel : Tremblement, sensation vertigineuse, dysgueusie¹, hypoesthésie¹

Rare : Hypersomnie

Affections oculaires

Très rare : Glaucome¹, cataracte¹

Fréquence inconnue: vision floue¹ (voir également rubrique Mises en garde et précautions)

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnel : Inflammation de la trompe d'Eustache¹

Affections cardiaques

Occasionnel : Fibrillation auriculaire, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, tachycardie, tachyarythmie¹, palpitations

Rare : Angor (stable¹ et instable), extrasystoles (ventriculaires¹ et supraventriculaires), tachycardie paroxystique, bradycardie sinusale

Affections vasculaires

Occasionnel : Hyperhémie¹, bouffée vaso-motrice¹, hypertension artérielle

Rare : Hématome

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : Dysphonie

Occasionnel : Crise d'asthme¹, toux, toux productive¹, irritation de la gorge, épistaxis¹, érythème pharyngé

Rare : Bronchospasme paradoxal¹, exacerbation de l'asthme, douleur oropharyngée, inflammation pharyngée, gorge sèche

Très rare : Dyspnee¹

Affections gastro-intestinales

Occasionnel : Diarrhée¹, bouche sèche, dysphagie¹, nausées, dyspepsie¹, sensation de brûlure des lèvres¹, caries dentaires¹, stomatite (aphteuse)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel : Rash¹, urticaire, prurit, hyperhidrose¹

Rare : Angioedème¹

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel : Contractures musculaires, myalgie, extrémités douloureuses¹, douleur musculosquelettique du thorax¹

Très rare : Retard de croissance¹

Affections du rein et des voies urinaires

Rare : Dysurie, rétention urinaire, néphrite¹

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnel : Fatigue¹

Rare : asthénie

Très rare : Œdèmes périphériques¹

Investigations

Occasionnel : Protéine C-réactive augmentée¹, numération plaquettaire augmentée¹, acides gras libres augmentés¹, insuline sanguine augmentée¹, acidocétose¹, diminution de la cortisolémie¹

Rare : Augmentation de la pression artérielle¹, diminution de la pression artérielle¹

Très rare : Diminution de la densité osseuse¹

¹ Effets indésirables signalés dans l'information professionnelle d'au moins l'un des composants individuels du médicament mais non observés en tant qu'effets indésirables lors du développement clinique de Trimbow.

Parmi les effets indésirables observés, les suivants sont imputables au:

Dipropionate de béclométasone :

Pneumonie, mycose buccale, mycose des voies respiratoires basses, dysphonie, irritation de la gorge, hyperglycémie, troubles psychiatriques, diminution de la cortisolémie, vision trouble.

Formotérol : hypokaliémie, hyperglycémie, tremblement des extrémités, palpitations, contractures musculaires, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, augmentation de la pression artérielle, diminution de la pression artérielle, fibrillation auriculaire, tachycardie, tachyarythmie, angor (stable et instable), extrasystoles ventriculaires, tachycardie paroxystique.

Glycopyrronium : glaucome, fibrillation auriculaire, tachycardie, palpitations, sécheresse buccale, caries dentaires, dysurie, rétention urinaire, infection des voies urinaires.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Le surdosage de Trimbow peut engendrer des signes et symptômes dus aux actions pharmacologiques de chacun de ses composants, y compris ceux observés en cas de surdosage des bêta-2-agonistes ou des anticholinergiques et correspondant aux effets connus de la classe des corticostéroïdes inhalés (voir rubrique Mises en garde et précautions). La conduite à tenir en cas de surdosage, est le traitement symptomatique et une surveillance adaptée si nécessaire.

Code ATC

R03AL09

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation est une poudre sèche contenant du dipropionate de béclométasone, du formotérol et du glycopyrronium (DPB/FF/G). Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation délivre un aérosol de particules extrafines et un dépôt pulmonaire superposable pour les trois composants. Les tailles des particules d'aérosol émises à la sortie de l'embout buccal de Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation sont en moyenne plus petites que celles des formulations «non extrafines», ce qui confère un effet pharmacodynamique du dipropionate de béclométasone, plus important comparativement aux formulations «non extrafines» (100 microgrammes de dipropionate de béclométasone particules «extrafines» de Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation équivalent à 250 microgrammes de dipropionate de béclométasone d'une formulation «non extrafine»).

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone administré par inhalation aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau pulmonaire. Les glucocorticoïdes sont couramment utilisés en tant qu'anti-inflammatoire dans les affections chroniques des voies aériennes à composante inflammatoire. Ils agissent en se liant aux récepteurs des glucocorticoïdes présents dans le cytoplasme, et augmentent la transcription des gènes codant pour les protéines anti-inflammatoires.

Formotérol

Le formotérol est un agoniste bêta-2-adrénergique sélectif qui induit une relaxation des muscles lisses bronchiques chez les patients présentant une bronchoconstriction réversible. L'effet bronchodilatateur apparaît rapidement, en l'espace de 1-3 minutes après l'inhalation, et persiste pendant 12 heures après administration d'une dose unique.

Glycopyrronium

Le glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques (anticholinergique) de longue durée d'action de haute affinité utilisé par inhalation comme traitement bronchodilatateur. Le glycopyrronium agit en bloquant l'action bronchoconstrictrice de l'acétylcholine sur les cellules du muscle lisse des voies respiratoires, dilatant ainsi les bronches. Le bromure de glycopyrronium est un antagoniste des récepteurs muscariniques de haute affinité disposant, chez l'homme, d'une sélectivité plus de 4 fois supérieure pour les récepteurs M3 que pour les récepteurs M2, comme cela a été démontré.

Efficacité clinique

Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation

Le programme de développement de Trimbow poudre pour inhalation a été mené avec le DPB/FF/G 88/5/9 et comprenait une étude de non-infériorité sur 4 semaines. L'étude TRI-D était une étude croisée à 3 permutations, multicentrique, randomisée, en double aveugle, avec double placebo et contrôlée contre comparateurs actifs. Elle a comparé 3 périodes de traitement, de 4 semaines chacune, par DPB/FF/G poudre pour inhalation, DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé et une association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol 100/6 microgrammes solution pour inhalation en flacon pressurisé chez des patients présentant une BPCO stable modérée à sévère. Chaque traitement était administré à la posologie de 2 inhalations deux fois par jour et séparé par une période de «wash-out» de 2 semaines. Les 2 critères d'efficacité principaux étaient l'évolution par rapport à l'inclusion de l'ASC0-12h du VEMS normalisé en fonction du temps et du VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28ème jour.

Effets sur la fonction pulmonaire

Trois-cent-soixante-six (366) patients ont été randomisés. La non-infériorité du DPB/FF/G poudre pour inhalation par rapport au DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé a été démontrée pour les deux critères d'efficacité principaux, les limites inférieures de l'intervalle de confiance des différences moyennes ajustées ayant été supérieures au seuil de non-infériorité de -50 mL. Les différences moyennes ajustées (IC à 95 %) ont été de -20 mL (-35; -6) pour l'ASC0-12h du VEMS et de 3 mL (-15; 20) pour le VEMS résiduel (24 heures après prise du traitement) au 28ème jour.

Le DPB/FF/G poudre pour inhalation et le DPB/FF/G solution pour inhalation en flacon pressurisé ont tous les deux amélioré significativement l'ASC0-12h du VEMS par rapport à l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol solution pour inhalation en flacon pressurisé, de respectivement 85 mL (IC à 95 %: 70; 99) et 105 mL (IC à 95 %: 90; 120), (p < 0,001 dans les deux cas).

Débit inspiratoire

Une étude a été menée en ouvert contre placebo afin de vérifier si le débit inspiratoire généré par l'inhalateur n'était pas influencé par l'âge du patient, la pathologie ou sa sévérité, et si l'activation du dispositif et l'administration des substances actives pouvaient être obtenues chez tous les patients. Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de patients dans chaque groupe d'âge et de pathologie, capables d'activer l'inhalateur. Au total, quatre-vingt-neuf (89) patients, âgés de 5 à 84 ans, incluant des patients présentant unasthme modéré et sévère (VEMS > 60 % et ≤60 % de la valeur prédite) et des patients présentant une BPCO modérée et sévère (VEMS ≥50 % et < 50 % de la valeur prédite)), ont participé à l'étude. Tous les patients, quel que soit leur âge, la pathologie et sa sévérité, ont été capables de générer un débit inspiratoire suffisant pour activer l'inhalateur. Dans une autre étude menée en ouvert contre placebo, les patients présentant une BPCO légère à sévère, quel que soit leur restriction fonctionnelle, ont été capables d'activer et d'utiliser efficacement l'inhalateur.

Trimbow solution pour inhalation en flacon pressurisé

Le programme de développement clinique de phase III dans la BPCO avec Trimbow 87/5/9 comprenait deux études contrôlées contre comparateur actif d'une durée de 52 semaines. L'étude TRILOGY a comparé Trimbow à une association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour (1 368 patients randomisés). L'étude TRINITY a comparé Trimbow au tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule, administré à la dose d'une inhalation par jour. L'étude comprenait également un groupe comparateur dans lequel les patients étaient traités par les produits séparés de l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes administrée à la dose de deux inhalations deux fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule administré à la dose d'une inhalation par jour (2 691 patients randomisés). Les deux études ont été menées chez des patients présentant une BPCO avec une bronchoobstruction sévère à très sévère (VEMS à l'inclusion inférieur à 50 % de la valeur prédite), un score des symptômes (score CAT, COPD Assessment Test) de 10 ou plus, et ayant présenté au moins une exacerbation de BPCO au cours de l'année précédente. Dans les deux études environ 20 % de patients utilisaient la chambre d'inhalation AeroChamber Plus.

De plus, deux études de phase IIIb ont été menées pour appuyer l'efficacité et la sécurité cliniques de Trimbow. TRISTAR était une étude ouverte de 26 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison extemporanée composée d'une combinaison fixe de fluticasone/vilanterol 92/22 microgrammes de poudre pour inhalation, une inhalation une fois par jour plus tiotropium 18 microgrammes de poudre pour inhalation, capsule, une inhalation une fois par jour (1,157 patients randomisés). TRIBUTE était une étude de 52 semaines, contrôlée contre comparateur actif, comparant Trimbow à une combinaison fixe d'indacatérol/glycopyrronium 85/43 microgrammes en poudre pour inhalation, une capsule, une inhalation une fois par jour (1 532 patients randomisés). Les deux études ont été menées auprès d'une population de patients atteints de BPCO semblable à celle des études TRILOGY et TRINITY.

Réduction des exacerbations de BPCO

Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 23 % (0,41 versus 0,53 événement par patient par an; p = 0,005). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations modérées/sévères à la 52^ème semaine dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 20 % (0,46 versus 0,57 événement par patient par an; p = 0,003). Comparativement à une association fixe d'indacatérol et de glycopyrronium, Trimbow a réduit de 15 % le taux d'exacerbations modérées/graves sur 52 semaines (taux: 0,50 contre 0,59 événement par patient/an; p = 0,043). Comparativement au groupe traité par tiotropium, le taux d'exacerbations sévères (excluant les exacerbations modérées) dans le groupe traité par Trimbow était réduit de 32% (0,067 versus 0,098 événement par patient par an; p = 0,017). Il n'a pas été observée de différence entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes en poudre pour inhalation en gélule (exacerbations modérées/sévères: 0,46 versus 0,45 événement par patient par an).

Le délai de survenue de la première exacerbation était plus long dans le groupe traité par Trimbow par rapport au groupe traité par l'association fixe béclométasone/formotérol (risque relatif: 0,80; p = 0,020) et par rapport au groupe traité par le tiotroipum seul (risque relatif: 0,84; p = 0,015), tandis qu'aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la triple combinaison association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (risque relatif: 1,06).

Effets sur la fonction pulmonaire

VEMS pré-dose

Le VEMS pré-dose était amélioré de 81 mL à la 26ème semaine de traitement et de 63 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol. Le VEMS pré-dose était amélioré de 51 mL à la 26^ème semaine de traitement et de 61 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium. Ces améliorations étaient statistiquement significatives (p < 0,001).

Aucune différence n'a été observée entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par la combinaison triple association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes (différence de 3 mL du VEMS pré-dose à la 52^ème semaine de traitement).

VEMS 2 heures post-dose

Comparativement au groupe traité par l'association fixe de dipropionate de béclométasone et de formotérol, le VEMS mesuré 2 heures après administration était amélioré de 117 mL à la 26ème semaine de traitement et de 103 mL à la 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow (p < 0,001) Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.

Capacité inspiratoire (CI)

La CI était améliorée de 39 mL (p = 0,025) et 60 mL (p = 0,001), respectivement, à la 26^ème et 52^ème semaine de traitement dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par tiotropium seul. Des effets similaires ont été constatés lors de la comparaison entre le groupe traité par Trimbow et celui traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol 100/6 microgrammes plus tiotropium 18 microgrammes. Ce critère n'a été mesuré que dans l'étude TRINITY.

Résultats sur les symptômes

La dyspnée (mesurée d'après le score focal TDI [Transition Dyspnoea Index]) mesurée à la 26^ème semaine de traitement était significativement améliorée dans le groupe traité par Trimbow par rapport à la valeur initiale (de 1,71 unité; p < 0,001), mais la différence moyenne ajustée par rapport au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol n'a pas été statistiquement significative (0,21 unité; p = 0,160). Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (score focal supérieur ou égal à 1) au bout de 26 semaines était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans le groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol (57,4 % versus 51,8 %; p = 0,027). Le score TDI n'a été mesuré que dans l'étude TRILOGY.

L'amélioration de la qualité de vie (mesurée d'après le score total au questionnaire respiratoire de l'hôpital Saint George [SGRQ, Saint George Respiratory Questionnaire]), était supérieure dans le groupe traité par Trimbow comparativement au groupe traité par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol et par rapport au groupe traité par tiotropium seul (différence statiquement significative).

Une analyse des patients «répondeurs» a montré que le pourcentage de patients ayant présenté une amélioration cliniquement pertinente (réduction par rapport au début d'étude supérieure ou égale à 4) à la 26^ème et 52^ème semaine était significativement plus élevé dans le groupe traité par Trimbow que dans les groupes traités par l'association fixe dipropionate de béclométasone/formotérol ou dans le groupe traité par le tiotropium seul.

Trimbow – association fixe

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone (et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone), du formotérol et du bromure de glycopyrronium a été évaluée dans une étude pharmacocinétique menée chez des sujets sains en comparant Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation à Trimbow 87/5/9 en solution pour inhalation en flacon pressurisé, les deux délivrant une dose de 100/6/12,5 µg/inhalation de dipropionate de béclométasone, fumarate de formotérol et bromure de glycopyrronium (8 inhalations correspondant à une dose totale de 800/48/100 µg). L'exposition systémique totale relative a été évaluée sans utiliser de charbon actif ingéré afin de tenir compte de l'absorption de la substance active à la fois au niveau pulmonaire et au niveau du tractus gastrointestinal. La biodisponibilité pulmonaire relative a été évaluée en utilisant le charbon actif ingéré afin d'exclure l'absorption gastro-intestinale de la substance active.

Le dipropionate de béclométasone a été rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes après administration, avec Trimbow 88/5/9 poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. L'administration de la poudre pour inhalation a conduit à une augmentation de l'exposition systémique totale (d'un facteur 1,2 pour la C_max et 2,4 pour l'ASC_0-t) et de la biodisponibilité pulmonaire (d'un facteur 1,3 pour la C_max et 2,5 pour l'ASC_0-t) en comparaison avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. Le 17-monopropionate de béclométasone est apparu rapidement, avec un pic de concentration plasmatique atteint environ 15-30 minutes après administration du médicament. L'administration de la poudre pour inhalation a conduit à une légère réduction de l'exposition systémique totale en comparaison avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé (-17 % pour la C_max et -16 % pour l'ASC_0-t) tandis que la biodisponibilité pulmonaire a été équivalente pour l'ASC_0-t mais légèrement plus faible pour la C_max (-13 %).

Le formotérol a été rapidement absorbé, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes après administration, avec la poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. L'administration de la poudre pour inhalation a conduit à une augmentation de l'exposition systémique totale (d'un facteur 1,6 pour la C_max et 1,2 pour l'ASC_0-t) et de la biodisponibilité pulmonaire (d'un facteur 1,8 pour la C_max et 1,9 pour l'ASC_0-t) en comparaison avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé.

Le profil pharmacocinétique du bromure de glycopyrronium s'est caractérisé par une absorption rapide, avec un pic de concentration plasmatique atteint 10 minutes après administration, avec la poudre pour inhalation comme avec la solution pour inhalation en flacon pressurisé. L'exposition systémique totale résultante a été équivalente avec la poudre pour inhalation comparativement à la solution pour inhalation en flacon pressurisé, mais 2,2 fois supérieure lorsqu'elle a été évaluée avec la concentration maximale. La biodisponibilité pulmonaire a été plus élevée avec la poudre pour inhalation, avec une augmentation d'un facteur 2,9 de la C_max et une augmentation d'un facteur 1,2 de l'ASC_0-t.

Troubles de la fonction rénale

Il n'a pas été observé de modification de. l'exposition systémique (ASC0-t) du dipropionate de béclométasone, de son métabolite 17-monopropionate de béclométasone et du formotérol en cas d'insuffisance rénale légère à sévère. Il n'a pas été rapporté de modification cinétique du glycopyrronium chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, l'exposition systémique totale a été augmentée jusqu'à 2,5 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 30 mL/min/1,73 m²), en relation avec la réduction significative de l'élimination urinaire (réduction d'environ 90 % de la clairance rénale du glycopyrronium). Les estimations à partir d'un modèle pharmacocinétique ont montré que, même en présence de valeurs extrêmes des covariables (masse corporelle inférieure à 40 kg associée à un débit de filtration glomérulaire inférieur à 27 mL/min/1,73 m²), l'exposition aux substances actives de Trimbow restait dans un intervalle d'environ 2,5 fois l'exposition mesurée chez un patient standard pour lequel les covariables avaient des valeurs médianes.

Dipropionate de béclométasone

Le dipropionate de béclométasone est une prodrogue de faible affinité pour les récepteurs des glucocorticoïdes. Il est hydrolysé par des enzymes estérases en un métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone, dont l'activité anti-inflammatoire topique est plus puissante que le dipropionate de béclométasone.

Absorption, distribution et métabolisme

Le dipropionate de béclométasone inhalé est rapidement absorbé au niveau pulmonaire. Avant d'être absorbé, il est largement métabolisé en 17-monopropionate de béclométasone par les enzymes estérases tissulaires. La disponibilité systémique du métabolite actif résulte de l'absorption pulmonaire (36 %) et de l'absorption digestive de la dose déglutie. La biodisponibilité du dipropionate de béclométasone dégluti est négligeable. Cependant, du fait de l'importante transformation présystémique en 17-monopropionate de béclométasone, seulement environ 41 % de la dose administrée est absorbée sous la forme du métabolite actif. L'exposition systémique augmente de façon quasi linéaire avec l'augmentation de la dose inhalée. La biodisponibilité absolue après inhalation est d'environ 2 % de la dose nominale pour le dipropionate de béclométasone inchangé et d'environ 62 % pour le 17-monopropionate de béclométasone. Après administration intraveineuse, la pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif est caractérisée par une clairance plasmatique élevée (respectivement 150 et 120 L/h), un faible volume de distribution à l'état d'équilibre du dipropionate de béclométasone (20 L) et un volume de distribution tissulaire plus important pour son métabolite actif (424 L). Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est modérément élevé.

Élimination

Le dipropionate de béclométasone est excrété principalement par voie fécale et essentiellement sous forme de métabolites polaires. L'excrétion rénale du dipropionate de béclométasone et de ses métabolites est négligeable. La demi-vie d'élimination terminale du dipropionate de béclométasone est de 0,5 heure et celle du 17-monopropionate de béclométasone est de 2,7 heures.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du dipropionate de béclométasone n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Néanmoins, dans la mesure où le dipropionate de béclométasone est très rapidement métabolisé par les enzymes estérases intestinales, sériques, pulmonaires et hépatiques en composés polaires: 21-monopropionate de béclométasone, 17-monopropionate de béclométasone et béclométasone, il n'est a priori pas attendu de modification de la pharmacocinétique et du profil de sécurité du dipropionate de béclométasone en cas d'insuffisance hépatique.

Formotérol

Absorption et distribution

Après inhalation, le formotérol est absorbé à la fois au niveau des poumons et du tube digestif. La fraction d'une dose inhalée qui est déglutie après administration à l'aide d'un aérosol doseur est comprise entre 60 % et 90 %. Au moins 65 % de la fraction déglutie sont absorbés au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales de la substance active inchangée sont atteintes entre 0,5 à 1 heure après l'administration orale. Le taux de liaison du formotérol aux protéines 57 plasmatiques se situe entre 61 % et 64 %, dont environ 34 % liés à l'albumine. La liaison aux protéines plasmatiques n'est pas saturée dans l'intervalle des concentrations correspondant aux doses thérapeutiques. La demi-vie d'élimination mesurée après administration orale est de 2-3 heures. L'absorption du formotérol est linéaire après inhalation de 12 à 96 microgrammes de formotérol.

Métabolisme

Le formotérol est largement métabolisé, par conjugaison directe au niveau du groupement hydroxyle phénolique. Le glucuroconjugué qui en résulte est inactif. La deuxième principale voie de métabolisation est une O-déméthylation suivie d'une conjugaison au niveau du groupement phénolique 2'-hydroxyle. Les isoenzymes CYP2D6, CYP2C19 et CYP2C9 du cytochrome P450 interviennent dans la O-déméthylation du formotérol. Le métabolisme est essentiellement hépatique. Le formotérol n'exerce pas d'effet inhibiteur sur les enzymes du CYP450 aux concentrations correspondant aux doses thérapeutiques.

Élimination

L'excrétion urinaire du formotérol après une inhalation unique à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche a augmenté de façon linéaire dans l'intervalle de doses administrées de 12 à 96 microgrammes. En moyenne, 8 % de la dose ont été excrétés sous forme inchangée et 25 % sous forme de formotérol total. D'après les concentrations plasmatiques mesurées après inhalation d'une dose unique de 120 microgrammes par 12 sujets sains, la demi-vie d'élimination terminale moyenne a été évaluée à 10 heures. Les énantiomères (R,R) et (S,S) représentaient respectivement 40 % et 60 % environ de la substance active inchangée excrétée dans les urines. La proportion relative des deux énantiomères est restée constante dans l'intervalle de doses étudiées et il n'a pas été mis en évidence d'accumulation préférentielle de l'un ou l'autre énantiomère après administration répétée. Après administration orale (40 à 80 microgrammes), 6 % à 10 % de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée chez les sujets sains; jusqu'à 8 % de la dose ont été retrouvés sous forme de glucuroconjugué. Au total, 67 % d'une dose orale de formotérol sont excrétés dans les urines (principalement sous forme de métabolites), le reste étant excrété dans les selles. La clairance rénale du formotérol est de 150 mL/min.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du formotérol n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, dans la mesure où le formotérol est principalement éliminé par métabolisme hépatique, une augmentation de l'exposition est attendue chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Glycopyrronium

Absorption et distribution

Le glycopyrronium est un ammonium quaternaire qui diffuse peu au travers des membranes biologiques et dont l'absorption gastro-intestinale est lente, variable et incomplète. Après inhalation du glycopyrronium, la biodisponibilité pulmonaire a été de 10,5 % (après ingestion de charbon actif) pour une biodisponibilité absolue de 12,8 % (sans ingestion de charbon actif), ce qui confirme que l'absorption gastro-intestinale est limitée. L'exposition systémique du glycopyrronium résulte à 80 % de l'absorption pulmonaire. Après inhalation répétée deux fois par jour de doses comprises entre 12,5 et 50 microgrammes à l'aide d'un aérosol doseur pressurisé chez des patients présentant une BPCO, la pharmacocinétique du glycopyrronium était linéaire avec une accumulation systémique réduite à l'état d'équilibre (coefficient d'accumulation médian de 2,2-2,5). Le volume de distribution apparent (Vz) du glycopyrronium inhalé a été plus élevé qu'après son administration en perfusion intraveineuse (6 420 L contre 323 L), ce qui reflète l'élimination plus lente de la substance après inhalation.

Métabolisme

Le profil métabolique du glycopyrronium in vitro (microsomes hépatiques et hépatocytes de l'homme, du chien, du rat, de la souris et du lapin) a été similaire dans les différentes espèces et la principale réaction métabolique était une hydroxylation au niveau des cycles phényle ou cyclopentyle. Le CYP2D6 apparait comme la seule enzyme responsable du métabolisme du glycopyrronium.

Élimination

La demi-vie d'élimination moyenne du glycopyrronium chez les volontaires sains a été d'environ 6 heures après injection intraveineuse, tandis qu'après inhalation chez des patients présentant une BPCO, elle a été comprise entre 5 et 12 heures à l'état d'équilibre. Après une injection intraveineuse unique de glycopyrronium, 40 % de la dose ont été excrétés dans les urines sur 24 heures. Chez les patients présentant une BPCO et traités par glycopyrronium inhalé en administration répétée deux fois par jour, la fraction de la dose excrétée dans les urines a été comprise entre 13,0 % et 14,5 % à l'état d'équilibre. La clairance rénale moyenne a été similaire dans l'intervalle de doses testées et après inhalation unique ou répétée (intervalle de 281-396 mL/min).

Pharmacologie de sécurité

Lors d'une étude par voie inhalée chez des chiens surveillés par télémétrie, le système cardiovasculaire était l'organe cible principal des effets aigus de Trimbow (augmentation de la fréquence cardiaque, diminution de la pression artérielle, modifications de l'ECG aux doses les plus élevées), en relation probablement avec l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et l'activité antimuscarinique du glycopyrronium. Il n'a pas été constaté d'effets surajoutés de la triple association comparativement aux composants pris isolément.

Toxicité en cas d'administration répétée

Lors des études en administration répétée par voie inhalée menées avec Trimbow chez le rat et le chien sur une durée allant jusqu'à 13 semaines, les principales anomalies observées étaient liées aux effets sur le système immunitaire (probablement dus aux effets corticostéroïdes systémiques du dipropionate de béclométasone et de son métabolite actif, le 17-monopropionate de béclométasone) et sur le système cardiovasculaire (probablement liés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium). Le profil toxicologique de la triple association concordait avec celui des composants actifs pris isolément, sans augmentation significative de la toxicité et sans effets inattendus.

Toxicologie des fonctions de reproduction et de développement

Des effets délétères ont été observés avec le dipropionate de béclométasone/17-monopropionate de béclométasone dans les études de reproduction conduites chez le rat tels qu'une réduction du taux de conception, de l'indice de fertilité, des paramètres de développement embryonnaire précoce (pertes implantatoires), un retard d'ossification et une incidence accrue des anomalies viscérales. Les effets tocolytiques et anti-muscariniques, imputés à l'activité bêta-2-adrénergique du formotérol et à l'activité anti-muscarinique du glycopyrronium, ont été observés chez les rates gravides en phase tardive de la gestation et/ou en phase précoce de la lactation, entraînant des pertes dans la progéniture.

Génotoxicité

La génotoxicité de Trimbow n'a pas été étudiée. Cependant, les composants actifs pris isolément n'ont pas montré d'activité génotoxique dans les tests conventionnels.

Carcinogénicité

Aucune étude de cancérogénicité n'a été réalisée avec Trimbow. Cependant, lors d'une étude de cancérogénicité par voie inhalée menée sur 104 semaines chez le rat et d'une étude de cancérogénicité par voie orale menée sur 26 semaines chez la souris transgénique Tg-rasH2, le bromure de glycopyrronium n'a pas présenté de potentiel cancérogène. En outre, les données publiées concernant les études au long cours menées chez le rat avec le dipropionate de béclométasone et le fumarate de formotérol n'ont pas révélé de potentiel cancérogène qui soit pertinent sur le plan clinique.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Après la première ouverture du sachet, le médicament doit être utilisé dans les 6 semaines et conservé dans un endroit sec. Ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver l'inhalateur dans l'emballage d'origine, à l'abri de l'humidité, et ne le sortir du sachet qu'immédiatement avant la première utilisation. Ne pas conserver au réfrigérateur et ne pas congeler.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

L'inhalateur est un inhalateur blanc muni d'un couvercle gris protégeant un embout buccal et d'un compteur d'inhalations. Il est constitué d'un boîtier comprenant une coque inférieure avec une fenêtre d'affichage du nombre de doses restantes à inhaler et d'un couvercle intégré. L'ouverture du couvercle, qui active le mécanisme du compteur de doses, fait apparaître un embout buccal au travers duquel le médicament est inhalé.

69163 (Swissmedic)

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

OM Pharma Suisse SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Octobre 2023