ALYFTREK cpr pell 10 mg/50 mg/125 mg (ec 12/25)

Principes actifs

Vanzacaftor (sous forme de vanzacaftor hémicalcique monohydraté), tezacaftor, deutivacaftor.

Excipients

Noyau du comprimé

Croscarmellose sodique (E468), hypromellose (E464), succinate d'acétate d'hypromellose, stéarate de magnésium (E470b), cellulose microcristalline (E460[i]), laurylsulfate de sodium (E487).

Enrobage des comprimés

Carmin (E120), laque aluminique bleu brillant FCF (E133), hydroxypropylcellulose (E463), hypromellose (E464), oxyde de fer rouge (E172), talc (E553b), dioxyde de titane (E171).

Chaque comprimé pelliculé d'Alyftrek 4 mg/20 mg/50 mg contient au maximum 0,86 mg de sodium.

Chaque comprimé pelliculé d'Alyftrek 10 mg/50 mg/125 mg contient au maximum 2,16 mg de sodium.

Comprimé pelliculé (comprimé)

Alyftrek 4 mg/20 mg/50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du vanzacaftor calcique dihydraté correspondant à 4 mg de vanzacaftor, 20 mg de tezacaftor et 50 mg de deutivacaftor sous forme d'association à dose fixe.

Comprimés violets et ronds portant la mention gravée «V4» sur une face et unis sur l'autre face (7,35 mm de diamètre).

Alyftrek 10 mg/50 mg/125 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient du vanzacaftor calcique dihydraté correspondant à 10 mg de vanzacaftor, 50 mg de tezacaftor et 125 mg de deutivacaftor sous forme d'association à dose fixe.

Comprimés violets en forme de capsule, portant la mention gravée «V10» sur une face et unis sur l'autre face (15 mm x 7 mm).

Alyftrek est indiqué pour le traitement des patients à partir de 6 ans atteints de mucoviscidose et porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) ou d'une mutation du gène CFTR ayant montré une réponse selon les données cliniques et/ou in vitro (voir le tableau 4 dans «Propriétés/Effets»).

La prescription d'Alyftrek est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient atteint de mucoviscidose n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence d'au moins une mutation F508del ou d'une autre mutation répondeuse (voir «Propriétés/Effets»).

Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases hépatiques (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients avant l'instauration du traitement, tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement, tous les 3 mois pendant les 6 mois suivants, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'atteinte hépatique ou d'augmentations des transaminases (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie usuelle

Les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus doivent être traités conformément aux recommandations posologiques du tableau 1.

Chaque dose doit être prise en une seule fois avec un repas riche en graisses, une fois par jour à peu près à la même heure (voir «Mode d'administration»).

Prise retardée

Si moins de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise de la dose oubliée, le patient doit prendre la dose le plus tôt possible et poursuivre le traitement selon le schéma posologique habituel.

Si plus de 6 heures se sont écoulées depuis l'heure de prise de la dose oubliée, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et poursuivre le traitement le jour suivant selon le schéma posologique habituel.

Administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (p.ex. fluconazole, érythromycine) ou avec des inhibiteurs puissants du CYP3A (p.ex. kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine ou clarithromycine), la posologie doit être réduite selon les recommandations conformément au tableau 2 ci-dessous (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»

L'utilisation concomitante de ciprofloxacine ne devrait pas avoir d'influence cliniquement pertinente sur l'exposition systémique à Alyftrek. Par conséquent, il n'est pas recommandé d'adapter la posologie en cas d'utilisation concomitante de ciprofloxacine (voir «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

• Insuffisance hépatique légère (Child Pugh de classe A): il n'est pas recommandé d'ajuster la posologie. La fonction hépatique doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• Insuffisance hépatique modérée (Child Pugh de classe B): l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée. Un traitement par Alyftrek ne doit être envisagé qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices du traitement l'emportent sur les risques. En cas de traitement, il n'est pas recommandé d'ajuster la posologie. La fonction hépatique doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).
• Insuffisance hépatique sévère (Child Pugh de classe C): Alyftrek ne doit pas être utilisé. Il n'a pas été évalué chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation posologique n'est recommandée chez les patients atteints de mucoviscidose présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. La prudence est de mise chez les patients atteints de mucoviscidose présentant une insuffisance rénale sévère ou terminale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Il n'a pas été inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques d'Alyftrek pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les patients plus jeunes.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Alyftrek n'ont pas encore été démontrées chez les enfants de moins de 6 ans. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale. Il convient d'aviser les patients d'avaler les comprimés en entier. Les comprimés ne doivent pas être croqués, écrasés ni fractionnés avant d'être avalés, en l'absence actuelle de données cliniques soutenant ces modalités d'emploi.

Les comprimés d'Alyftrek doivent être pris avec un repas riche en graisses. Les repas ou collations riches en graisses sont, par exemple, ceux contenant du beurre ou de l'huile ou bien des œufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande (voir «Pharmacocinétique»).

Les aliments et boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par Alyftrek (voir «Interactions»).

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Augmentations des transaminases et atteinte hépatique

Des cas d'insuffisance hépatique nécessitant une transplantation ont été rapportés au cours des 6 premiers mois de traitement chez des patients avec ou sans maladie hépatique avancée préexistante et ayant pris un médicament avec de l'elexacaftor, du tezacaftor et de l'ivacaftor contenant un principe actif identique (tezacaftor) et similaire (ivacaftor) à Alyftrek. Des augmentations des transaminases sont fréquentes chez les patients atteints de mucoviscidose et sont également observées chez certains patients atteints de mucoviscidose traités par Alyftrek. Il est recommandé de contrôler les taux de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale chez tous les patients atteints de mucoviscidose avant l'instauration du traitement par Alyftrek, tous les mois pendant les 6 premiers mois de traitement, tous les 3 mois pendant les six mois suivants, puis une fois par an. Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients atteints de mucoviscidose ayant des antécédents d'atteinte hépatique ou d'augmentation des transaminases. Le traitement par Alyftrek doit être interrompu et une vérification immédiate des transaminases sériques et de la bilirubine totale doit être effectuée si un patient montre des signes cliniques ou des symptômes pouvant indiquer une atteinte hépatique (p. ex., ictère et/ou urine foncée, nausées ou vomissements inexpliqués, douleurs dans l'hypocondre droit ou anorexie). Le traitement doit être interrompu en cas de taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale [LSN] ou d'ALAT ou d'ASAT > 3 × LSN avec bilirubine > 2 × LSN. Des analyses biologiques doivent être effectuées régulièrement jusqu'à normalisation. La décision d'une éventuelle reprise du traitement après la normalisation du bilan hépatique doit tenir compte des risques encourus par rapport au bénéfice attendu (voir « Posologie/Mode d'emploi », « Effets indésirables » et «Pharmacocinétique»). Les patients chez lesquels le traitement est repris après l'interruption doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.

Alyftrek doit être utilisé avec prudence et uniquement si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques chez les patients atteints de mucoviscidose et présentant une maladie hépatique préexistante avancée (p.ex. cirrhose, hypertension portale). En cas de traitement, les patients doivent être surveillés étroitement après le début du traitement (voir « Posologie/Mode d'emploi », « Effets indésirables » et «Pharmacocinétique»).

Patients traités par un médicament contenant du tezacaftor ou de l'ivacaftor ayant arrêté ou interrompu le traitement en raison d'effets indésirables

Aucune donnée n'est disponible sur la sécurité d'Alyftrek chez des patients ayant arrêté ou interrompu un traitement antérieur par un médicament contenant du tezacaftor ou de l'ivacaftor en raison d'effets indésirables. Avant d'utiliser Alyftrek chez ces patients, il convient de mettre en balance les bénéfices et les risques du traitement. Une surveillance clinique étroite est nécessaire lorsqu'un traitement par Alyftrek est instauré chez ces patients.

Dépression

Des cas de dépression ont été rapportés chez des patients traités par Alyftrek. Dans certains cas, une amélioration des symptômes a été observée après l'arrêt du traitement. Les patients (et aidants) doivent être avertis de la nécessité de surveiller l'apparition d'une humeur dépressive, de pensées suicidaires, de modifications inhabituelles du comportement, d'anxiété ou d'insomnie et de consulter immédiatement le médecin en cas de survenue de ces symptômes.

Interactions avec des médicaments

Inducteurs du CYP3A

Il faut s'attendre à une réduction de l'exposition systémique au vanzacaftor (VNZ), au tezacaftor (TEZ) et au deutivacaftor (D-IVA) en cas d'utilisation concomitante d'inducteurs modérés ou puissants du CYP3A, ce qui peut entraîner une perte d'efficacité d'Alyftrek. Par conséquent, l'administration concomitante avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A augmente l'exposition systémique au VNZ, au TEZ et au D-IVA. La dose d'Alyftrek doit donc être réduite en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A (voir « Posologie/Mode d'emploi » et «Interactions»).

Cataracte

Des cas d'opacités du cristallin non congénitales sans répercussion sur la vision ont été rapportés chez des patients de moins de 18 ans atteints de mucoviscidose et recevant un traitement contenant de l'ivacaftor (IVA). Un risque possible imputable au traitement par l'IVA ne peut être exclu malgré la présence d'autres facteurs de risque dans certains cas (p.ex.: corticothérapie, exposition à des rayonnements). Le D-IVA étant un isotopologue deutéré de l'IVA, il est recommandé de pratiquer des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement chez les patients de moins de 18 ans atteints de mucoviscidose qui débutent un traitement par Alyftrek (voir « Données précliniques »).

Patients greffés

Alyftrek n'a pas été étudié chez des patients atteints de mucoviscidose ayant reçu une greffe d'organe. Par conséquent, l'utilisation chez des patients greffés n'est pas recommandée. Voir «Interactions» pour les informations sur les interactions avec la ciclosporine ou le tacrolimus.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'Alyftrek

Inducteurs du CYP3A

Le VNZ, le TEZ et le D-IVA sont des substrats du CYP3A. Le VNZ et le D-IVA sont des substrats de forte affinité du CYP3A. L'utilisation concomitante d'inducteurs du CYP3A peut diminuer l'exposition systémique à Alyftrek et donc entraîner une réduction de son efficacité. L'utilisation concomitante d'Alyftrek avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Les inducteurs modérés ou puissants du CYP3A sont par exemple:

• rifampicine, rifabutine, phénobarbital, carbamazépine, phénytoïne, millepertuis (Hypericum perforatum) et éfavirenz.

Inhibiteurs du CYP3A

L'administration concomitante d'itraconazole, un puissant inhibiteur de CYP3A, a augmenté de 10,5 fois l'ASC du VNZ, de 4,0 à 4,5 fois l'ASC du TEZ et de 11,1 fois l'ASC du D-IVA. La dose d'Alyftrek doit donc être réduite en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Les inhibiteurs puissants du CYP3A sont par exemple:

• kétoconazole, itraconazole, posaconazole et voriconazole
• télithromycine et clarithromycine

Des simulations ont montré que l'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A peut augmenter les ASC du VNZ, du TEZ et du D-IVA de respectivement d'environ 2,4 à 3,9 fois, 2,1 fois et 2,9 à 4,8 fois. La dose d'Alyftrek doit donc être réduite en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Les inhibiteurs modérés du CYP3A sont par exemple:

• fluconazole
• érythromycine
• vérapamil

L'administration concomitante avec du jus de pamplemousse, qui contient un ou plusieurs composants inhibant modérément le CYP3A, peut augmenter l'exposition systémique au VNZ, au TEZ et au D-IVA. Les aliments et boissons contenant du pamplemousse doivent être évités pendant le traitement par Alyftrek (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Ciprofloxacine

Alyftrek n'a pas été étudié en utilisation concomitante avec de la ciprofloxacine. Cependant, la ciprofloxacine n'a pas eu d'effet clinique pertinent sur l'exposition systémique au TEZ ou à l'IVA et un effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au VNZ ou au D-IVA n'est pas prévu. Par conséquent, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas d'utilisation concomitante d'Alyftrek et de ciprofloxacine.

Effet du VNZ, du TEZ et du D-IVA sur d'autres médicaments

Substrats du CYP2C9

Le D-IVA peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, la surveillance du rapport normalisé international (INR) est recommandée pendant l'administration concomitante d'Alyftrek et de warfarine. Les autres médicaments dont l'exposition systémique peut être augmentée par Alyftrek sont notamment le glimépiride et le glipizide. Ces médicaments doivent être utilisés avec précaution.

Interactions potentielles avec les transporteurs

Alyftrek n'a pas été étudié en utilisation concomitante avec des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). L'administration concomitante de tezacaftor/ivacaftor (TEZ/IVA) et de digoxine, un substrat ayant une forte affinité pour la P-gp, a entraîné une augmentation de l'ASC de la digoxine d'un facteur 1,3. L'administration d'Alyftrek peut augmenter l'exposition systémique aux médicaments substrats de forte affinité de la P-gp, ce qui peut augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique ainsi que leurs effets indésirables. La prudence et une surveillance adaptée sont préconisées en cas d'administration concomitante avec la digoxine ou d'autres substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, tels que la ciclosporine, l'évérolimus, le sirolimus et le tacrolimus.

Sur la base des données in vitro, le VNZ, le TEZ et le D-IVA ont un faible potentiel d'inhibition de l'OATP1B1 à des concentrations cliniquement pertinentes. In vitro, le D-IVA a un potentiel d'inhibition de l'OATP1B1 comparable à l'IVA. L'utilisation concomitante de TEZ/IVA et de pitavastatine, un substrat de l'OATP1B1 n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique à la pitavastatine.

Substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein)

In vitro, le VNZ et le D-IVA sont des inhibiteurs du BCRP. L'utilisation concomitante d'Alyftrek et de substrats de la BCRP peut augmenter l'exposition systémique à ces substrats. Il n'existe toutefois pas encore d'étude clinique à ce sujet. La prudence est donc de mise en cas d'utilisation concomitante de substrats de la BCRP et une surveillance appropriée est nécessaire.

Contraceptifs hormonaux

Alyftrek ne devrait pas avoir d'effet sur l'efficacité des contraceptifs oraux. Alyftrek n'a pas été étudié en utilisation concomitante avec des contraceptifs oraux. Le TEZ en association avec l'IVA et l'IVA seul ont été étudiés avec l'éthinylestradiol/noréthindrone et aucun effet cliniquement pertinent sur l'exposition systémique au contraceptif oral n'a été mis en évidence. D'après les données in vitro, le VNZ, le TEZ et le D-IVA ne présentent qu'un faible potentiel d'induction ou d'inhibition du CYP3A.

Enfants et adolescents

Les études d'interactions ont uniquement été menées chez l'adulte.

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes (moins de 300 grossesses menées à terme) concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les expérimentations animales avec chacun des principes actifs seuls n'ont révélé aucune toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Par mesure de précaution, l'administration d'Alyftrek pendant la grossesse doit être évitée.

Allaitement

Des données limitées montrent une excrétion de TEZ et d'IVA dans le lait maternel. L'excrétion de D-IVA dans le lait n'a pas été étudiée. Dans les expérimentations animales, le VNZ, le TEZ et l'IVA étaient toutefois excrétés dans le lait (voir «Données précliniques»). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Il convient de décider s'il faut interrompre l'allaitement ou renoncer au traitement par Alyftrek/interrompre le traitement par Alyftrek. Le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant doit être pris en compte au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

L'influence du VNZ, du TEZ et du D-IVA sur la fertilité n'a pas été étudiée chez l'être humain. Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'effet du VNZ et du TEZ sur la fertilité. Dans les expérimentations animales, l'effet du D-IVA sur la fertilité n'a pas été étudié, l'IVA a toutefois montré un effet sur la fertilité des rats (voir «Données précliniques»).

L'influence d'Alyftrek sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines n'a pas été étudiée spécifiquement.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité d'Alyftrek s'appuie sur les données de 480 patients âgés de 12 ans et plus issues de deux études de phase III randomisées et contrôlées contre elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor (ELX/TEZ/IVA) pendant 52 semaines (études 121-102 et 121-103). Dans les deux études, tous les patients ont participé à une phase d'induction de 4 semaines avec ELX/TEZ/IVA.

Dans les études 121-102 et 121-103, la proportion de patients atteints de mucoviscidose ayant arrêté prématurément le traitement par Alyftrek en raison d'effets indésirables s'élevait à 3,8 %.

Les effets indésirables graves survenus chez au moins 2 patients traités par Alyftrek (≥0,4 %) étaient une augmentation des ALAT (0,4 %) et une augmentation des ASAT (0,4 %). Les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) chez les patients atteints de mucoviscidose traités par Alyftrek étaient les céphalées (15,8 %) et la diarrhée (12,1 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 3 montre l'incidence globale des effets indésirables chez les patients atteints de mucoviscidose traités par Alyftrek. Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes MedDRA et fréquence: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, < 1/10); occasionnels (≥1/1 000, < 1/100); rares (≥1/10 000, < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les données de sécurité issues de l'étude suivante concordaient globalement avec celles recueillies dans les études 121-102 et 121-103.

• Étude clinique ouverte de 24 semaines (étude 121-105, cohorte B1) menée chez 78 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Les patients ayant arrêté ou interrompu le traitement par des médicaments contenant du TEZ ou de l'IVA en raison d'effets indésirables étaient exclus des deux études. Il n'existe donc pas de données de sécurité concernant les effets indésirables d'Alyftrek chez les patients ayant précédemment arrêté ou interrompu le traitement par des médicaments contenant du TEZ ou de l'IVA en raison d'effets indésirables.

Les études 121-102 et 121-103 n'étaient pas conçues pour établir des comparaisons significatives entre les groupes traités par Alyftrek et ELX/TEZ/IVA en matière d'incidence des effets indésirables. D'autres informations sur les effets indésirables de l'ELX/TEZ/IVA sont disponibles dans l'information professionnelle de l'ELX/TEX/IVA.

Élévation des transaminases

Dans les études 121-102 et 121-103, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou > 3 × LSN était respectivement de 1,3 %, 2,5 % et 6,0 % chez les patients traités par Alyftrek et de 0,2 %, 1,2 % et 3,1 % chez les patients traités par ELX/TEZ/IVA. L'incidence des augmentations des transaminases comme effet indésirable était de 9,0 % chez les patients traités par Alyftrek et de 7,1 % chez les patients traités par ELX/TEZ/IVA. Parmi les patients traités par Alyftrek, 1,5 % ont arrêté le traitement en raison d'une augmentation des transaminases, contre 0,6 % des patients traités par ELX/TEZ/IVA.

Rashs cutanés

Dans les études 121-102 et 121-103, l'incidence des rashs cutanés (p.ex. rash, rash prurigineux) était de 11,0 % chez les patients traités par Alyftrek et de 7,7 % chez ceux traités par ELX/TEZ/IVA. Les rashs cutanés étaient généralement d'intensité légère à modérée. L'incidence des rashs cutanés était de 9,4 % chez les hommes et de 13,0 % chez les femmes sous traitement par Alyftrek et de 7,6 % chez les hommes et de 7,9 % chez les femmes sous traitement par ELX/TEZ/IVA.

Un rôle des contraceptifs hormonaux dans l'apparition des rashs cutanés ne peut être exclu. Chez les patientes atteintes de mucoviscidose qui prennent des contraceptifs hormonaux et présentent un rash cutané, il convient d'envisager l'interruption du traitement par Alyftrek et des contraceptifs hormonaux. Après disparition du rash cutané, la reprise du traitement par Alyftrek sans contraceptifs hormonaux peut être envisagée. La reprise du traitement par contraceptifs hormonaux peut être envisagée si le rash cutané ne réapparaît pas.

Augmentation de la créatinine kinase

Dans les études 121-102 et 121-103, l'incidence de l'augmentation maximale du taux de créatine kinase > 5 × LSN était de 7,9 % chez les patients traités par Alyftrek et de 6,5 % chez les patients traités par ELX/TEZ/IVA. Les interruptions du traitement en raison d'une augmentation des taux de créatine phosphokinase étaient de 0,2 % chez les patients traités par Alyftrek et de 0,2 % chez les patients traités par ELX/TEZ/IVA.

Population pédiatrique

Les données de sécurité d'Alyftrek dans l'étude 121-105, cohorte B1 ont été évaluées chez 78 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans. Le profil de sécurité chez les enfants et adolescents est généralement similaire à celui observé chez les patients adultes.

Augmentation des transaminases (patients âgés de 6 à 12 ans)

Au cours de l'étude 121-105, cohorte B1 menée chez des patients âgés de 6 ans à moins de 12 ans, l'incidence de l'augmentation maximale des taux de transaminases (ALAT ou ASAT) > 8, > 5 ou > 3 × LSN était respectivement de 0,0 %, 1,3 % et 3,8 %. Aucun des patients traités par Alyftrek n'a présenté d'augmentation des transaminases > 3 × LSN associée à une augmentation de la bilirubine totale > 2 × LSN et aucun patient n'a arrêté le traitement en raison d'une élévation des transaminases (voir « Mises en garde et précautions »).

Rashs (patients âgés de 6 à 12 ans)

Au cours de l'étude 121-105, cohorte B1, menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans, 4 patients (5,1 %) ont présenté au moins un rash. Les rashs étaient d'intensité légère. Aucun des patients traités par Alyftrek n'a arrêté ou interrompu le traitement en raison d'un rash.

Augmentation de la créatinine kinase (patients âgés de 6 à 12 ans)

Au cours de l'étude 121-105, menée chez des patients âgés de 6 à moins de 12 ans, 2 patients (2,6 %) ont présenté une augmentation de la créatinine kinase (CK). Les événements étaient d'intensité légère. Aucun des patients traités par Alyftrek n'a interrompu ou arrêté complètement le traitement en raison d'une augmentation de la créatinine kinase.

Populations particulières

Le profil de sécurité d'Alyftrek était généralement similaire dans tous les sous-groupes de patients, y compris dans les analyses en fonction de l'âge, du sexe, de la valeur initiale du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) exprimé en pourcentage de la valeur théorique et de la région géographique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage d'Alyftrek. Le traitement d'un surdosage consiste en des mesures de soutien, telles que la surveillance des fonctions vitales et de l'état clinique du patient.

Code ATC

R07AX33

Mécanisme d'action

Le VNZ et le TEZ sont des correcteurs de la protéine CFTR qui se lient à des sites différents sur la protéine CFTR. Par rapport à chaque molécule individuelle, ils ont un effet additif facilitant la maturation et le trafic intracellulaires de certaines formes de mutation CFTR (y compris F508del-CFTR) et augmentent ainsi la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire. Le D-IVA potentialise la probabilité d'ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire.

L'effet combiné du VNZ, du TEZ et du D-IVA consiste en une augmentation de la quantité et une amélioration de la fonctionnalité de la protéine CFTR à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation de l'activité CFTR, comme démontré par les mesures du transport des ions chlorures médié par la CFTR in vitro et du taux de chlorure sudoral chez les patients atteints de mucoviscidose.

Test de transport des chlorures CFTR dans des cellules thyroïdiennes de rats Fisher (FRT) exprimant une CFTR mutée

La réponse du transport des chlorures à la protéine CFTR mutée au VNZ/TEZ/D-IVA a été étudiée dans des études électrophysiologiques en chambre d'Ussing à l'aide d'un panel de lignées cellulaires FRT transfectées avec des mutations individuelles du CFTR. Le VNZ/TEZ/D-IVA a augmenté le transport des chlorures dans les cellules FRT exprimant certaines mutations de CFTR.

Le seuil de réponse du transport des chlorures à la CFTR in vitro a été défini comme une augmentation nette d'au moins 10 % de la valeur normale par rapport à la valeur initiale, ce qui prédit un bénéfice clinique. L'ampleur de la variation nette par rapport à la valeur initiale du transport du chlorure médié par CFTR in vitro n'est pas corrélée avec l'ampleur de la réponse clinique pour les mutations individuelles.

Les résultats cliniques concordaient avec les résultats des études in vitro et indiquent qu'un seul allèle répondeur (y compris la mutation F508del) suffit pour obtenir une réponse clinique significative (voir « Efficacité clinique »).

Le tableau 4 présente les mutations CFTR répondeuses dans les cellules FRT, sur la base des données cliniques et/ou in vitro ou sur une extrapolation, indiquant que VNZ/TEZ/D-IVA augmente le transport des chlorures d'au moins 10 % de la valeur normale par rapport à la valeur initiale.

La présence des mutations CFTR répertoriées dans le tableau 4 ne doit pas être utilisée à la place d'un diagnostic de mucoviscidose ni comme seul facteur déterminant pour la prescription.

Pharmacodynamique

Effets sur le taux de chlorure sudoral

Dans l'étude 121-102 (patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour une mutation F508del et une mutation CFTR conduisant à une protéine non répondeuse à l'IVA ou au TEZ/IVA [mutation fonctionnelle minimale]), la différence de traitement entre Alyftrek et ELX/TEZ/IVA était de -8,4 mmol/l (IC à 95 %: -10,5; -6,3; p < 0,0001) en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral entre la valeur initiale et la semaine 24 incluse.

Dans l'étude 121-103 (patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del, hétérozygotes pour la mutation F508del et présentant soit une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou une mutation de fonction résiduelle, soit au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA et sans mutation F508del), la différence de traitement entre Alyftrek et ELX/TEZ/IVA était de -2,8 mmol/l (IC à 95 %: -4,7; -0,9; P = 0,0034) en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral entre la valeur initiale et la semaine 24 incluse.

Dans l'étude 121-105, cohorte B1 (patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans et présentant au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA), la variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral entre la valeur initiale et la semaine 24 incluse était de -8,6 mmol/l (IC à 95 %: -11,0; -6,3).

Effets cardiovasculaires

Effet sur l'intervalle QT

Aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT/QTc n'a été observé chez des volontaires sains après une exposition jusqu'à 6 fois supérieure à celle observée après administration de la dose maximale recommandée de VNZ et à de doses jusqu'à 3 fois supérieures à la dose maximale recommandée de TEZ et D-IVA.

Efficacité clinique

L'efficacité d'Alyftrek chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus a été évaluée dans deux études de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre ELX/TEZ/IVA (études 121-102 et 121-103). Le profil pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité d'Alyftrek chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans ont été établis à partir des résultats d'études menées avec Alyftrek chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (études 121-102 et 121-103) ainsi que d'autres données issues d'une étude ouverte de phase III (étude 121-105, cohorte B1).

Étude 121-102 et 121-103

L'étude 121-102 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre ELX/TEZ/IVA, d'une durée de 52 semaines, menée chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour une mutation F508del et une mutation CFTR conduisant à une protéine non répondeuse à l'IVA ou au TEZ/IVA [mutation à fonction minimale]. Au total, 398 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 30,8 ans) ont reçu ELX/TEZ/IVA pendant une phase d'induction de 4 semaines avant d'être randomisés sur un traitement par Alyftrek ou ELX/TEZ/IVA pendant 52 semaines. Après la phase d'induction de 4 semaines, le VEMS moyen initial était de 67,1 points de pourcentage (intervalle: 28,0; 108,6) et le taux moyen initial de chlorure sudoral était de 53,9 mmol/l (intervalle: 10,0 mmol/l; 113,5 mmol/l).

L'étude 121-103 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre ELX/TEZ/IVA, d'une durée de 52 semaines, menée chez des patients atteints de mucoviscidose présentant l'un des génotypes suivants: homozygote pour la mutation F508del, hétérozygote pour la mutation F508del et présentant soit une mutation d'anomalie de régulation du canal chlorure [Gating] ou une mutation de fonction résiduelle, soit au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA et sans mutation F508del. Au total, 573 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen: 33,7 ans) ont reçu ELX/TEZ/IVA pendant une phase d'induction de 4 semaines avant d'être randomisés sur un traitement par Alyftrek ou ELX/TEZ/IVA pendant 52 semaines. Après la phase d'induction de 4 semaines, le VEMS moyen initial était de 66,8 points de pourcentage (intervalle: 36,4; 112,5) et le taux moyen initial de chlorure sudoral était de 42,8 mmol/l (intervalle: 10,0 mmol/l; 113,3 mmol/l).

Dans les deux études, le critère principal était l'évaluation de la non-infériorité en termes de variation absolue moyenne du VEMS par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse. Le principal critère secondaire évaluait la supériorité en termes de variation absolue moyenne du taux de chlorure sudoral par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse.

Étant donné que dans l'étude 121-102 et l'étude 121-103, les limites inférieures de l'IC à 95 % de la différence de moyenne de MC de la variation absolue du VEMS par rapport à la valeur initiale jusqu'à la semaine 24 incluse étaient supérieures à -3,0 points de pourcentage (marge de non-infériorité prédéfinie), ces résultats démontrent la non-infériorité d'Alyftrek par rapport au ELX/TEZ/IVA.

Le tableau 5 résume les principaux résultats d'efficacité des études 121-102 et 121-103.

Dans les études 121-102 et 121-103, le taux d'exacerbations pulmonaires jusqu'à la semaine 52 et la variation absolue du score du domaine respiratoire CFQ-R (Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised respiratory domain, questionnaire révisé sur la mucoviscidose) jusqu'à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale étaient similaires chez les patients traités par Alyftrek et ceux traités par ELX/TEZ/IVA. La signification statistique de ces résultats n'a pas été indiquée, car les résultats n'étaient pas inclus dans la procédure de test de multiplicité spécifiée.

Étude 121-105

L'étude 121-105 était une étude multi-cohortes ouverte chez des patients atteints de mucoviscidose qui présentaient au moins une mutation répondant au ELX/TEZ/IVA. Dans la cohorte A1, les paramètres pharmacocinétiques et de sécurité d'Alyftrek ont été évalués pendant une période de traitement de 22 jours chez un total de 17 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans. Dans la cohorte B1, la sécurité, la tolérance et l'efficacité d'Alyftrek ont été évalués pendant une période de traitement de 24 semaines chez un total de 78 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 12 ans (âge moyen 9,1 ans). Dans la cohorte B1, tous les patients ont reçu du ELX/TEZ/IVA au début de l'étude. Le VEMS moyen initial sous ELX/TEZ/IVA était de 99,7 points de pourcentage (intervalle: 29,3; 146,0) et le taux moyen initial de chlorure sudoral sous ELX/TEZ/IVA était de 40,4 mmol/l (intervalle: 11,5 mmol/l; 109,5 mmol/l).

La sécurité et la tolérance étaient les critères d'évaluation principaux dans l'étude 121-105, cohorte B1. Les critères d'efficacité secondaires comprenaient la variation absolue du VEMS et la variation absolue du taux de chlorure sudoral jusqu'à la semaine 24 incluse.

Le tableau 6 résume les résultats d'efficacité.

Les paramètres pharmacocinétiques du VNZ, du TEZ et du D-IVA sont similaires chez les adultes volontaires sains et les patients atteints de mucoviscidose. Après le début du traitement par VNZ/TEZ/D-IVA une fois par jour, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 20 jours environ pour le VNZ, en 8 jours pour le TEZ et en 8 jours également pour le D-IVA.

Après administration de VNZ/TEZ/D-IVA jusqu'à l'état d'équilibre, le rapport d'accumulation basé sur l'ASC est d'environ 6,09 pour le VNZ, 1,92 pour le TEZ et 1,74 pour le D-IVA. Les principaux paramètres pharmacocinétiques du VNZ/TEZ/D-IVA à l'état d'équilibre chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus sont présentés dans le tableau 7.

Absorption

Pour le VNZ, le TEZ et le D-IVA, le t_max (temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale) médian (intervalle) est d'environ 7,80 heures (3,70 à 11,9 heures), 1,60 heure (1,40 à 1,70 heure) et 3,7 heures (2,7 à 11,4 heures) respectivement.

L'exposition systémique (ASC) au VNZ augmente d'environ 4 à 6 fois lorsqu'il est administré avec un repas riche en graisses plutôt qu'à jeun. L'exposition systémique au D-IVA augmente d'environ 3 à 4 fois après administration avec un repas riche en graisses par plutôt qu'à jeun, tandis que les aliments n'ont pas d'effet sur l'exposition systémique au TEZ (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Le VNZ et le D-IVA se lient à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine et à l'alpha-1-glycoprotéine acide. Le TEZ se lie à plus de 99 % aux protéines plasmatiques, essentiellement à l'albumine.

Après administration orale de VNZ/TEZ/D-IVA, le volume apparent de distribution moyen (ET) du VNZ, du TEZ et du D-IVA était de respectivement 90,4 l (31,3), 123 l (43,2) et 157 l (47,3). Le VNZ, le TEZ et le D-IVA ne se fixent pas de façon préférentielle dans les hématies humaines.

Métabolisme

Le VNZ est fortement métabolisé chez l'être humain, principalement par les enzymes CYP3A4/5. Le VNZ n'a aucun métabolite majeur en circulation.

Le TEZ est également fortement métabolisé chez l'être humain, principalement par les enzymes CYP3A4/5. Après administration orale d'une dose unique de 100 mg de ¹⁴C-TEZ chez des hommes volontaires sains, M1-TEZ, M2-TEZ et M5-TEZ étaient les trois principaux métabolites circulants du TEZ. L'activité de M1-TEZ est comparable à celle du TEZ et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. L'activité pharmacologique de M2-TEZ est nettement plus faible que celle du TEZ ou de M1-TEZ et M5-TEZ n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif. Un autre métabolite mineur en circulation, M3-TEZ, est formé par glucuronidation directe du TEZ.

Le D-IVA est principalement métabolisé par CYP3A4/5, ce qui permet la formation de deux principaux métabolites circulants, le M1-D-IVA et le M6-D-IVA. Par rapport à l'IVA, le D-IVA a montré une plus grande stabilité métabolique et a formé moins de M1-D-IVA, l'équivalent deutéré du M1-IVA. L'activité de M1-D-IVA correspond à un cinquième environ de celle du D-IVA et ce métabolite est considéré comme pharmacologiquement actif. Le M6-D-IVA est le deuxième métabolite principal du D-IVA, l'équivalent deutéré du M6-IVA, et n'est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

Élimination

Après administration orale de VNZ/TEZ/D-IVA, la clairance apparente moyenne (ET) du VNZ, du TEZ et du D-IVA était respectivement de 1,18 (0,455) l/h, 0,937 (0,338) l/h et 6,52 (2,77) l/h. Après administration de l'association à dose fixe de VNZ/TEZ/D-IVA en comprimés, les demi-vies terminales moyennes (ET) du VNZ, du TEZ et du D-IVA étaient respectivement d'environ 54,0 (10,1) heures, 92,4 (23,1) heures et 17,3 (2,67) heures. Les demi-vies effectives moyennes (ET) du VNZ, du TEZ et du D-IVA après administration de l'association à dose fixe de VNZ/TEZ/D-IVA en comprimés étaient respectivement de 92,8 (30,2) heures, 22,5 (5,85) heures et 19,2 (8,71) heures.

Excrétion

Après administration orale de ¹⁴C-VNZ seul (91,6 %), la majorité de la radioactivité était éliminée dans les fèces, principalement sous forme de métabolites.

Après administration orale de ¹⁴C-TEZ seul, la majorité de la dose (72 %) était éliminée dans les fèces (sous forme inchangée ou sous forme de M2-TEZ) et environ 14 % étaient retrouvés dans les urines (essentiellement sous forme de M2-TEZ), avec une récupération totale moyenne de 86 % jusqu'à 26 jours post-dose.

Les données précliniques indiquent que la majeure partie du ¹⁴C-D-IVA et du ¹⁴C-IVA est éliminée dans les selles. Les principaux métabolites éliminés du D-IVA étaient le M1-D-IVA et le M6-D-IVA. Les principaux métabolites éliminés de l'IVA étaient le M1-IVA et le M6-IVA. En raison de la structure similaire (isotopologue deutéré) et des données précliniques, on suppose que l'élimination du D-IVA chez l'être humain est similaire à celle de l'IVA.

Après administration orale de ¹⁴C-IVA seul, la majorité de la dose (87,8 %) était éliminée dans les fèces sous forme métabolisée. L'élimination de l'IVA et de ses métabolites dans l'urine était minime (seulement 6,6 % de la dose d'IVA ont été retrouvés dans l'urine).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Le VNZ/TEZ/D-IVA n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C). Après une dose unique de VNZ/TEZ/D-IVA, les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ont montré une exposition systémique totale au VNZ inférieure d'environ 30 %, une exposition systémique totale comparable au TEZ et une exposition systémique totale au D-IVA inférieure de 20 % par rapport à des volontaires sains présentant des caractéristiques démographiques similaires.

Troubles de la fonction rénale

L'excrétion du VNZ, du TEZ et du D-IVA dans l'urine est négligeable (voir «Excrétion»).

Le VNZ seul ou en association avec le TEZ et le D-IVA n'a pas été évalué chez les patients atteints de mucoviscidose présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) ou une insuffisance rénale en phase terminale. Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition systémique au VNZ était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 126, DFGe de 60 à moins de 90 ml/min/1,73 m²) et modérée (n = 2, DFGe de 30 à moins de 60 ml/min/1,73 m²) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (n = 580, DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²).

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition systémique au TEZ était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 172, DFGe de 60 à moins de 90 ml/min/1,73 m²) et modérée (n = 8, DFGe de 30 à moins de 60 ml/min/1,73 m²) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (n = 637, DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²).

Selon une analyse pharmacocinétique de population, l'exposition systémique au D-IVA était comparable chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 132, DFGe de 60 à moins de 90 ml/min/1,73 m²) et modérée (n = 2, DFGe de 30 à moins de 60 ml/min/1,73 m²) et chez les sujets ayant une fonction rénale normale (n = 577, DFGe ≥90 ml/min/1,73 m²) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés

Il n'a pas été inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus dans les études cliniques d'Alyftrek pour déterminer si la réponse chez ces patients est différente de la réponse chez les patients plus jeunes atteints de mucoviscidose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents atteints de mucoviscidose âgés de 6 à moins de 18 ans.

Le tableau 8 présente par tranche d'âge l'exposition systémique au VNZ/TEZ/D-IVA, déterminée dans des études de phase III à l'aide d'analyses pharmacocinétiques de population. L'exposition systémique au VNZ/TEZ/D-IVA chez les patients âgés de 6 à moins de 18 ans se situe dans la fourchette observée chez les adultes atteints de mucoviscidose.

Groupe ethnique

Selon une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients blancs (n = 664) et des patients non blancs (n = 43), le groupe ethnique n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique au VNZ. Les patients non blancs étaient composés de 9 patients noirs ou afro-américains, de 7 patients asiatiques, de 7 patients d'origine multi-ethnique, de 2 patients autochtones d'Amérique du Nord ou d'Alaska, de 2 patients d'autres origines ethniques et de 16 patients dont le groupe ethnique n'a pas été enregistré.

Des données pharmacocinétiques très limitées indiquent que l'exposition systémique au TEZ est comparable chez les patients blancs (N = 652) et les patients non blancs (n = 8). Les patients non blancs étaient composés de 5 patients noirs ou afro-américains et de 3 patients autochtones d'Hawaï ou d'autres îles du Pacifique.

Selon une analyse pharmacocinétique de population portant sur des patients blancs (n = 670) et des patients non blancs (n = 41), le groupe ethnique n'avait pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique au D-IVA. Les patients non blancs étaient composés de 18 patients noirs ou afro-américains, de 2 patients asiatiques, de 3 patients d'origine multi-ethnique, de 1 patient d'autre origine ethnique et de 17 patients dont le groupe ethnique n'a pas été enregistré.

Sexe

Une analyse pharmacocinétique de population a montré qu'il n'existe aucune différence cliniquement significative entre les hommes et les femmes en termes d'exposition systémique au VNZ, au TEZ et au D-IVA.

Vanzacaftor/tezacaftor/deutivacaftor

L'étude de toxicité après administration répétée de l'association de principes actifs chez le rat, visant à évaluer le potentiel de toxicité additive et/ou synergique, n'a révélé aucune toxicité ou interaction inattendue. Aucune étude de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de cancérogénicité, de fertilité, de reproduction ou de développement n'a été réalisée avec Alyftrek. En revanche, des études avec chaque principe actif ainsi qu'une étude de toxicité après administration répétée de l'association de principes actifs sont disponibles.

Vanzacaftor

Sur la base des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité, la toxicité pour la reproduction ou le développement et le potentiel cancérogène (basées sur une étude de 6 mois chez des souris Tg. rasH2 et une étude de 2 ans sur des rats Sprague Dawley), les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain. Un passage transplacentaire du VNZ a été observé chez des rates gestantes.

Études de toxicité chez les animaux juvéniles

Aucun effet nocif n'a été observé chez les rats juvéniles traités avec des doses de VNZ allant jusqu'à 25 mg/kg/jour (28 fois la DMRH [dose maximale recommandée chez l'homme] pour la rate et 35 fois la DMRH pour le rat mâle sur la base de l'ASC du VNZ) du 7^e au 70^e jour après la naissance.

Tezacaftor

Sur la base des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité après administration répétée, la génotoxicité et le potentiel cancérigène, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain.

Toxicité pour la reproduction

Le tezacaftor n'a pas entraîné de toxicité sur le système reproducteur des rats mâles et femelles à la dose la plus élevée étudiée (100 mg/kg/jour, soit environ 3 fois la DMRH calculée à partir des ASC cumulées du tezacaftor et du M1-TEZ). Le tezacaftor n'a eu aucun effet sur les indices de fertilité et de reproduction des rats mâles et femelles à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour (environ 3 fois la DMRH calculée à partir des ASC cumulées du tezacaftor et du M1-TEZ). Après administration d'une dose thérapeutique, le tezacaftor ne s'est pas révélé tératogène chez les rates et les lapines gestantes à des doses correspondant respectivement à environ 3 fois et 0,2 fois l'exposition humaine au tezacaftor. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal, le tezacaftor n'a pas provoqué de troubles du développement chez les descendants de rates gestantes ayant reçu des doses orales de 25 mg/kg/jour (environ 1 fois la DMRH calculée à partir des ASC cumulées pour le tezacaftor et le M1-TEZ). À des doses toxiques pour les mères (≥50 mg/kg/jour), le tezacaftor a entraîné une diminution du poids des fœtus à la naissance, une baisse de l'indice de fertilité et des effets sur le cycle œstral (allongement de la durée du cycle et diminution du nombre de cycles). Après la dose la plus élevée (100 mg/kg/jour), des effets liés au tezacaftor ont été observés chez les descendants, tels qu'une faible survie des jeunes animaux jusqu'au sevrage, des effets sur le développement avant le sevrage et des retards dans la maturité sexuelle. Un passage transplacentaire du TEZ a été observé chez des rates gestantes.

Études de toxicité chez les animaux juvéniles

Des études chez des rats exposés au tezacaftor pendant les jours 7 à 35 après la naissance (PPN, période postnatale) ont montré une morbi-mortalité, même à doses faibles. Les effets étaient liés à la dose et généralement plus graves lorsque l'administration de tezacaftor avait commencé tôt après la naissance. L'exposition chez les rats à partir des jours 21 à 49 n'a pas entraîné d'effet toxique même à la dose la plus élevée, qui représentait environ deux fois la dose prévue pour l'être humain. Le tezacaftor et son métabolite M1-TEZ sont des substrats de la glycoprotéine P. Chez les jeunes rats, l'activité plus faible de la glycoprotéine P dans le cerveau a résulté en des concentrations cérébrales plus élevées du tezacaftor et du M1-TEZ. Ces observations ne sont probablement pas pertinentes pour la population pédiatrique âgée de 6 ans et plus, dans la mesure où l'activité de la glycoprotéine P est équivalente à celle observée chez les adultes.

Deutivacaftor

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.

Le D-IVA est un isotopologue deutéré de l'IVA présentant un profil de toxicité établi similaire à celui de l'IVA, ainsi que démontré dans une étude de toxicité de 13 semaines après administration répétée en monothérapie. On peut donc s'attendre à ce que les données relatives à la toxicité pour la reproduction et au potentiel cancérogène de l'IVA soient similaires à celles du D-IVA.

Cancérogénicité

Aucune étude sur la cancérogénicité n'a été réalisée avec le D-IVA. Les données précliniques issues des études conventionnelles sur le potentiel cancérogène de l'ivacaftor n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude sur la toxicité pour la reproduction n'a été réalisée avec le D-IVA. L'ivacaftor a altéré les indices de fertilité et de reproduction chez les rats mâles et femelles à des doses de 200 mg/kg/jour (environ 11 et 7 fois la DMRH du D-IVA calculée à partir des ASC cumulées de l'ivacaftor et de ses métabolites). Chez les animaux femelles, l'ivacaftor a été associé à une diminution de l'indice de fertilité global, du nombre de gestations, du nombre de corps jaunes et de sites d'implantation, ainsi qu'à des modifications du cycle œstral. L'ivacaftor a également augmenté le nombre de femelles chez lesquelles tous les embryons étaient non viables et réduit le nombre d'embryons viables. Une légère diminution du poids des vésicules séminales a été observée chez les animaux mâles. Cette altération de la fertilité et de la reproduction chez les rats à une dose de 200 mg/kg/jour a été attribuée à une toxicité sévère. Aucun effet sur les indices de fertilité et de reproduction des animaux mâles ou femelles n'a été observé après des doses ≤100 mg/kg/jour (environ 8 à 5 fois la DMRH du D-IVA calculée à partir des ASC cumulées de l'ivacaftor et de ses métabolites).

L'ivacaftor n'était pas tératogène chez les rats après administration de 200 mg/kg/jour et chez les lapins après administration de 100 mg/kg/jour (environ 7 à 9 fois la DMRH du D-IVA calculée à partir des ASC cumulées de l'ivacaftor et de ses métabolites chez les rats et de l'ivacaftor seul chez les lapins). Chez les rats, des effets sur le poids corporel fœtal et de légères augmentations des variations fréquentes du développement squelettique ont été observés à des doses associées à une toxicité significative chez les mères.

Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez des rates gestantes, des doses d'ivacaftor supérieures à 100 mg/kg/jour d'IVA (environ 7 fois la DMRH du D-IVA calculée à partir des ASC cumulées de l'IVA et ses métabolites) ont entraîné des indices de survie et de lactation atteignant respectivement 92 % et 98 % des valeurs témoins, ainsi qu'une diminution du poids corporel des descendants. Un passage transplacentaire de l'IVA a été observé chez des rates et lapines gestantes.

Études de toxicité chez les animaux juvéniles

Des cas de cataracte ont été observés chez des rats juvéniles traités avec des doses d'IVA de 10 mg/kg/jour et plus (0,3 fois la DMRH basée sur l'exposition systémique à l'IVA et à ses métabolites) entre le 7e et le 35e jour après la naissance. Ce résultat n'a pas été observé chez les fœtus de rates traitées par l'IVA entre le 7e et le 17e jour de gestation, chez les jeunes rats ayant été exposés à l'IVA par l'allaitement jusqu'au 20e jour après la naissance, chez les rats âgés de 7 semaines ou chez les chiots âgés de 3,5 à 5 mois traités par l'IVA. La signification éventuelle de ces observations pour l'homme n'est pas connue (voir « Mises en garde et précautions »).

Lactation dans les expérimentations animales

L'excrétion de D-IVA dans le lait n'a pas été étudiée. Cependant, l'IVA est excrété dans le lait des rates allaitantes. L'exposition des rats au ¹⁴C-VNZ, au ¹⁴C-TEZ et au ¹⁴C-IVA dans le lait était environ 0,2, 3,0 et 1,5 fois supérieure à la valeur mesurée dans le plasma (sur la base de l'ASC).

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine.

Conserver hors de portée des enfants.

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69398 (Swissmedic)

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Septembre 2026