OPDIVO sous-cutanée sol inj 600 mg/5ml (ec 09/26)

Principes actifs

Nivolumab (produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois [CHO (Chinese Hamster Ovary)] par la technologie de l'ADN recombinant).

Excipients

Hyaluronidase humaine (rHuPH20) (obtenue à partir de cellules CHO [cellules ovariennes de hamster chinois, Chinese Hamster Ovary]), histidine (produite à partir de betteraves à sucre, de maïs ou de soja génétiquement modifiés), chlorhydrate d'histidine monohydraté (produit à partir de betteraves à sucre, de maïs ou de soja génétiquement modifiés), saccharose (produit à partir de betteraves à sucre génétiquement modifiées), acide pentéthylique (acide diéthylènetriaminepentaacétique), polysorbate 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), méthionine, eau pour préparations injectables.

Solution injectable

Solution limpide à opalescente, incolore à jaune, pratiquement exempte de particules visibles. Le pH de la solution est approximativement de 5,5 à 6,5 et l'osmolalité approximativement de 296 à 444 mOsm/kg.

Chaque ml de solution injectable contient 120 mg de nivolumab.

Un flacon de 5 ml contient 600 mg de nivolumab.

Indication autorisée pour une durée limitée

Traitement adjuvant du mélanome

OPDIVO sous-cutané est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant du mélanome de stade IIB ou IIC après résection complète chez l'adulte (voir « Mises en garde et précautions » et «Propriétés/Effets»).

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Indications bénéficiant d'une autorisation ordinaire

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

OPDIVO sous-cutané est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique après une chimiothérapie.

Mélanome

OPDIVO sous-cutané est indiqué en monothérapie ou pour la phase de monothérapie après une association de nivolumab et d'ipilimumab intraveineux dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez l'adulte (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Traitement adjuvant du mélanome

OPDIVO sous-cutané est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant du mélanome avec atteinte ganglionnaire ou maladie métastatique après résection complète chez l'adulte (voir «Propriétés/Effets»).

Carcinome à cellules rénales (CCR)

OPDIVO sous-cutané est indiqué pour la phase de monothérapie après une association de nivolumab et d'ipilimumab intraveineux dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez des patients adultes précédemment non traités présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

OPDIVO sous-cutané est indiqué en association avec le cabozantinib pour le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez les patients adultes présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable (voir «Propriétés/Effets»).

OPDIVO sous-cutané est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé après une thérapie anti-angiogénique antérieure.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC)

OPDIVO sous-cutané est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant ou métastatique après une chimiothérapie préalable à base de platine.

Cancer colorectal (CRC)

OPDIVO sous-cutané est indiqué en monothérapie ou pour la phase de monothérapie après une association de nivolumab et d'ipilimumab intraveineux dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer colorectal métastatique avec déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) après traitement préalable à base de fluoropyrimidine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine (voir « Propriétés/Effets », « Effets indésirables » et « Posologie/Mode d'emploi »).

Carcinome urothélial (CU)

OPDIVO sous-cutané est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé non résécable ou métastatique après une chimiothérapie antérieure à base de platine.

Traitement adjuvant du carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM)

OPDIVO sous-cutané est indiqué dans le traitement adjuvant des patients adultes atteints de carcinome urothélial invasif musculaire (CUIM) avec une expression de PD-L1 ≥1 %, après une résection radicale complète (R0) du CUIM et un risque élevé de récidive basé sur des preuves pathologiques (voir «Propriétés/Effets») et

• ayant bénéficié d'une chimiothérapie néoadjuvante au cisplatine ou
• n'ayant pas bénéficié d'une chimiothérapie néoadjuvante à base de cisplatine et non éligibles ou rejetant une chimiothérapie adjuvante à base de cisplatine.

Adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique ou de l'œsophage distal (CG/CJOG/COD)

OPDIVO sous-cutané est indiqué en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et d'oxaliplatine dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique ou de l'œsophage distal non résécable, localement avancé ou métastatique dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥10 (score positif combiné) (voir « Mises en garde et précautions » et «Propriétés/Effets»).

OPDIVO sous-cutané est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé ou récidivant après deux traitements systémiques antérieurs ou plus.

Carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO)

OPDIVO sous-cutané est indiqué en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de cisplatine pour le traitement de première ligne de patients adultes atteints de carcinome épidermoïde de l'œsophage avancé ou métastatique avec une expression de PD-L1 ≥1 % et pour lesquels un traitement curatif n'est pas possible.

Traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œsogastrique (CO ou CJOG)

OPDIVO sous-cutané est indiqué dans le traitement adjuvant de patients adultes atteints d'un cancer de l'œsophage ou de la jonction œsogastrique entièrement réséqué présentant une maladie résiduelle pathologique après une précédente radiochimiothérapie néoadjuvante.

Le traitement doit être instauré et surveillé par des médecins expérimentés dans le traitement du cancer. Pour éviter toute erreur de médication, il est important de vérifier l'étiquette sur le flacon afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est bien OPDIVO sous-cutané (la forme d'administration sous-cutanée) et non la forme d'administration intraveineuse d'OPDIVO.

Les patients actuellement sous monothérapie intraveineuse par nivolumab ou sous nivolumab en association avec une chimiothérapie ou du cabozantinib peuvent passer à OPDIVO sous-cutané.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Cancer colorectal

La déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) ou une haute instabilité microsatellitaire (MSI-H) doit être confirmée par une méthode validée.

Posologie usuelle - OPDIVO sous-cutané en monothérapie (CBNPC localement avancé ou métastatique, traitement du mélanome avancé ou traitement adjuvant du mélanome, CCR, CETC, CRC, CU, traitement adjuvant du CUIM, CG/CJOG, traitement adjuvant du CO/CJOG)

La dose recommandée d'OPDIVO sous-cutané est de 600 mg toutes les 2 semaines ou de 1'200 mg toutes les 4 semaines, administrée par voie sous-cutanée en 3 à 5 minutes (voir «Propriétés/Effets»).

Lorsque les patients doivent passer d'un schéma posologique de 600 mg toutes les deux semaines à un schéma posologique de 1'200 mg toutes les quatre semaines, la première dose de 1'200 mg doit être administrée deux semaines après la dernière dose de 600 mg. Inversement, si les patients doivent passer d'une dose de 1'200 mg toutes les 4 semaines à une dose de 600 mg toutes les 2 semaines, la première dose de 600 mg doit être administrée quatre semaines après la dernière dose de 1'200 mg.

Posologie usuelle - OPDIVO en association avec l'ipilimumab (mélanome, CCR, CRC)

Mélanome

Administration par voie intraveineuse (phase de traitement d'association):

La posologie recommandée d'OPDIVO solution pour perfusion est de 1 mg/kg de nivolumab en association avec l'ipilimumab à la dose de 3 mg/kg administrée par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.

Administration par voie sous-cutanée (phase de monothérapie):

La dose recommandée d'OPDIVO sous-cutané est de 600 mg toutes les 2 semaines ou de 1'200 mg toutes les 4 semaines administrée par voie sous-cutanée en 3 à 5 minutes. Pour la phase de monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée comme suit:

• 3 semaines après la dernière dose d'association d'OPDIVO et d'ipilimumab par voie intraveineuse à la dose de 600 mg toutes les 2 semaines ou
• 6 semaines après la dernière dose d'association d'OPDIVO et d'ipilimumab par voie intraveineuse à la dose de 1'200 mg toutes les 4 semaines.

CCR, CRC

Administration par voie intraveineuse (phase de traitement d'association):

La dose recommandée d'OPDIVO solution pour perfusion pendant la phase d'association est de 3 mg/kg de nivolumab en association avec l'ipilimumab à la dose de 1 mg/kg administré par voie intraveineuse en 30 minutes toutes les 3 semaines pour les 4 premières doses.

Administration par voie sous-cutanée (phase de monothérapie):

La dose recommandée d'OPDIVO sous-cutané est de 600 mg toutes les 2 semaines ou de 1'200 mg toutes les 4 semaines, administrée par voie sous-cutanée en 3 à 5 minutes. Pour la phase de monothérapie, la première dose de nivolumab doit être administrée comme suit:

• 3 semaines après la dernière dose d'association d'OPDIVO et d'ipilimumab par voie intraveineuse à la dose de 600 mg toutes les 2 semaines ou
• 6 semaines après la dernière dose d'association d'OPDIVO et d'ipilimumab par voie intraveineuse à la dose de 1'200 mg toutes les 4 semaines.

Posologie usuelle – OPDIVO sous-cutané en association avec une chimiothérapie (CEO et CG/CJOG/COD)

CEO

La dose recommandée d'OPDIVO sous-cutané est de 600 mg toutes les 2 semaines ou 1'200 mg toutes les 4 semaines administrée par voie sous-cutanée en 3 à 5 minutes, en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de cisplatine.

CG/CJOG/COD

La dose recommandée d'OPDIVO sous-cutané est de 600 mg toutes les 2 semaines administrée par voie sous-cutanée en 3 à 5 minutes, en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et d'oxaliplatine (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie usuelle – OPDIVO sous-cutané en association avec le cabozantinib (CCR)

La dose recommandée d'OPDIVO sous-cutané 2est de 600 mg toutes les 2 semaines ou 1'200 mg toutes les 4 semaines, administrée par voie sous-cutanée en 3 à 5 minutes en association avec 40 mg de cabozantinib administré par voie orale une fois par jour à jeun (pas de consommation de nourriture au moins 2 heures avant ni 1 heure après la prise de cabozantinib).

Durée du traitement

Traitement adjuvant (mélanome, CO ou CJOG, CUIM)

La durée de traitement maximale avec OPDIVO sous-cutané en monothérapie pour le traitement adjuvant est de 12 mois.

Toutes les autres indications approuvées

Pour toutes les autres indications approuvées, le traitement avec OPDIVO sous-cutané en monothérapie ou avec OPDIVO intraveineux en association avec l'ipilimumab doit être poursuivi tant qu'un bénéfice clinique est observé ou jusqu'à ce que le patient ne tolère plus le traitement (4 doses d'ipilimumab maximum sont administrées).

Pour OPDIVO sous-cutané en association avec le cabozantinib, le traitement avec OPDIVO sous-cutané doit être poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse, qu'une toxicité non acceptable apparaisse ou pendant 24 mois maximum chez les patients ne présentant pas de progression de la maladie. Le cabozantinib doit être poursuivi jusqu'à ce que la maladie progresse ou qu'une toxicité non acceptable apparaisse. Pour obtenir des informations sur la posologie, veuillez consulter l'information professionnelle du cabozantinib.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose d'OPDIVO sous-cutané en monothérapie ou avec OPDIVO en association avec d'autres agents thérapeutiques. Il peut être nécessaire de différer ou d'arrêter l'administration en fonction de critères individuels de sécurité et de tolérance. Les recommandations concernant l'arrêt définitif ou la suspension de l'administration sont présentées dans le tableau 1. La rubrique « Mises en garde et précautions » fournit des instructions détaillées pour le traitement des événements indésirables d'origine immunologique.

Lorsque OPDIVO sous-cutané est administré en association, veuillez consulter l'information professionnelle de l'autre agent thérapeutique d'association pour obtenir des informations sur la posologie.

Lorsque OPDIVO est administré en association avec l'ipilimumab et qu'un des médicaments est reporté, l'autre médicament doit également être reporté. L'information professionnelle de l'ipilimumab doit être consultée pour les recommandations de report de dose ou d'arrêt définitif du traitement par ipilimumab.

Lorsque OPDIVO sous-cutané est administré en association avec le cabozantinib, il peut être nécessaire dans le cadre de la gestion des effets indésirables de suspendre temporairement le traitement ou de réduire la dose de cabozantinib. L'information professionnelle du cabozantinib doit être consultée pour les recommandations d'ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables. La marche à suivre en cas d'élévation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR, qui ont été traités par OPDIVO sous-cutané en association avec le cabozantinib, est également décrite ci-dessous dans cette section.

Lorsqu'OPDIVO sous-cutané est administré en association avec une chimiothérapie, l'information professionnelle des autres produits thérapeutiques doit être consultée pour en déterminer la posologie. Il n'est pas recommandé d'augmenter ou de réduire la dose d'OPDIVO sous-cutané. Si l'administration de l'un des médicaments est reportée, l'administration des autres médicaments peut être poursuivie. Si le traitement est repris après une interruption, il est possible de reprendre le traitement d'association, OPDIVO sous-cutané en monothérapie ou la chimiothérapie seule, selon l'évaluation individuelle de chaque patient.

Remarque: les grades de toxicité correspondent à la classification des critères terminologiques communs pour les événements indésirables de l'institut national contre le cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).

^a L'administration de nivolumab en monothérapie à la suite d'un traitement d'association doit être définitivement arrêtée en cas de diarrhée ou colite de grade 3.

^b Des recommandations pour l'utilisation d'un traitement hormonal substitutif sont fournies à la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Le traitement par OPDIVO sous-cutané en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou par OPDIVO en association avec l'ipilimumab doit être suspendu définitivement en cas:

• d'effets indésirables de grade 4 ou de grade 3 récidivants;
• d'effets indésirables de grade 2 ou 3 persistants malgré l'ajustement du traitement.

OPDIVO sous-cutané en association avec le cabozantinib en cas de CCR

Pour les patients atteints de CCR qui sont traités par OPDIVO sous-cutané en association avec le cabozantinib, veuillez consulter l'information professionnelle du cabozantinib concernant les ajustements du traitement avec cet agent thérapeutique. En cas d'élévation des enzymes hépatiques chez les patients atteints de CCR, qui sont traités par OPDIVO sous-cutané en association avec le cabozantinib:

• Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est > 3 fois la LSN (limite supérieure de la normale), mais ≤10 fois la LSN, et que la bilirubine totale n'est pas ≥2 fois la LSN, l'administration d'OPDIVO sous-cutané et du cabozantinib doit être reportée jusqu'à une régression de ces effets indésirables à un grade 0-1. On peut envisager un traitement avec des corticoïdes. La reprise du traitement avec un médicament ou avec les deux médicaments successivement peut être envisagée après le rétablissement. En cas de reprise du cabozantinib, voir l'information professionnelle correspondante.
• Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est > 10 fois la LSN ou > 3 fois la LSN et que la bilirubine totale est ≥2 fois la LSN, l'administration d'OPDIVO sous-cutané et du cabozantinib doit être définitivement arrêtée et un traitement par corticoïdes peut être envisagé.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO sous-cutané n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population pour le nivolumab intraveineux, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population. OPDIVO sous-cutané doit être administré avec précaution aux patients présentant une insuffisance hépatique grave (bilirubine totale > 3 × LSN, quels que soient les taux d'ASAT).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO sous-cutané n'ont pas été étudiées chez les patients dont la fonction rénale est limitée. Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique (PK) de population pour le nivolumab intraveineux, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»). Les données disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour tirer des conclusions concernant cette population.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique» et « Effets indésirables »).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'OPDIVO sous-cutané chez les patients de moins de 18 ans n'ont pas été établies. L'utilisation d'Opdivo sous-cutané dans la population pédiatrique n'est pas autorisée. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée.

Mode d'administration

OPDIVO solution injectable (formulation sous-cutanée)

Il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer que le patient reçoit la formulation (intraveineuse ou sous-cutanée) et la dose correcte, conformément à la prescription.

La solution injectable (sous-cutanée) OPDIVO n'est pas destinée à l'administration par voie intraveineuse et ne doit être administrée que par voie sous-cutanée aux doses indiquées.

Injecter tout le contenu de la seringue d'OPDIVO dans le tissu sous-cutané de l'abdomen ou de la cuisse pendant 3 à 5 minutes. La dose ne doit pas être répartie sur deux seringues ou deux sites d'injection. Changez de site d'injection lors des injections successives. Ne pas injecter dans des zones où la peau est sensible, rouge ou lésée, ni dans des zones présentant des cicatrices ou des grains de beauté. Si l'administration d'OPDIVO sous-cutané est interrompue, elle peut être poursuivie au même site ou à un autre site.

Pendant le traitement par OPDIVO sous-cutané, les autres médicaments destinés à être administrés par voie sous-cutanée doivent de préférence être injectés à d'autres endroits.

Les instructions relatives à la préparation et à la manipulation du médicament avant son utilisation figurent dans la rubrique « Remarques particulières ».

OPDIVO solution pour perfusion (formulation intraveineuse)

Les instructions posologiques et le mode d'administration figurent dans l'information professionnelle relative à OPDIVO solution à diluer pour perfusion.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Lorsque le nivolumab est administré en association, veuillez lire l'information professionnelle des autres agents thérapeutiques d'association avant le début du traitement. Le nivolumab est associé à des effets indésirables d'origine immunologique (voir également « Effets indésirables »). Dans le cadre d'études cliniques, les effets indésirables d'origine immunologique sont apparus plus fréquemment lorsque le nivolumab est administré en association avec l'ipilimumab que lors du nivolumab en monothérapie. Les directives suivantes en cas d'effets indésirables d'origine immunologique sont aussi valables pour le composant nivolumab, lorsque celui-ci a été administré en association avec d'autres agents thérapeutiques, sauf en cas d'indication contraire. La plupart des effets indésirables d'origine immunologique ont pu voir leur gravité réduite ou ont pu être éliminés par un traitement approprié, notamment l'administration de corticostéroïdes et l'ajustement des doses.

Les patients doivent être constamment surveillés, car un effet indésirable du nivolumab ou du nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut apparaître à tout moment pendant le traitement et après son arrêt.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'effectuer une évaluation appropriée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, il convient de suspendre le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et d'administrer des corticostéroïdes. Si une immunosuppression par corticoïdes est utilisée pour traiter un effet indésirable, les doses doivent être progressivement diminuées sur une période d'au moins 1 mois, à partir de l'amélioration. Une diminution rapide des doses peut entraîner une aggravation ou une récidive de l'effet indésirable. Des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens doivent être administrés en cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'utilisation de corticoïdes.

Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques ne doit pas être repris tant que le patient reçoit des doses immunosuppressives de corticoïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs. Une prophylaxie antibiotique doit être utilisée pour prévenir des infections opportunistes chez les patients recevant des médicaments immunosuppresseurs.

Le traitement par le nivolumab ou par le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable sévère d'origine immunologique et en cas d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Utilisation du nivolumab en monothérapie chez les patients atteints de mélanome à progression rapide

Le médecin doit tenir compte de l'effet retardé du nivolumab avant d'initier le traitement chez les patients présentant une maladie à progression rapide.

Utilisation du nivolumab en monothérapie dans le traitement adjuvant des patients atteints de mélanome de stade IIB ou IIC

L'analyse de la survie globale (OS) n'étant pas encore finalisée, un bénéfice en matière de survie du traitement par le nivolumab par rapport au placebo dans cette situation n'a donc pas encore été prouvé. Dans l'étude pivot CA209-76K, une incidence accrue d'effets indésirables d'origine immunologique a été constatée dans le groupe nivolumab comparé au groupe placebo.

Les données ne permettent pas de conclure à l'impact de la thérapie adjuvante anti-PD-(L)1 sur la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité d'une résistance (acquise) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.

Pneumonie d'origine immunologique

Des pneumonies ou des pneumopathies interstitielles sévères, dont des cas d'issue fatale, ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de signes et symptômes de pneumonie, tels que des modifications radiologiques (exemple: opacités focales laiteuses, infiltrats localisés), dyspnée et hypoxie. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.

En cas de pneumonie inflammatoire de grade 3 ou 4, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de pneumonie (symptomatique) de grade 2, l'administration du nivolumab ou du nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendue et une corticothérapie à la dose de 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïdes doit être portée à 2 à 4 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

Colite d'origine immunologique

Des diarrhées ou des colites sévères ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de diarrhées et d'autres symptômes de colite, tels que des douleurs abdominales et la présence de mucus ou de sang dans les selles. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.

Une infection/réactivation du cytomégalovirus (CMV) a été rapportée chez des patients atteints de colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 4, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, qui se présente sous traitement par le nivolumab en association avec l'ipilimumab, le traitement doit également être arrêté définitivement et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 3, le traitement par nivolumab en monothérapie ou le composant nivolumab dans l'association du nivolumab avec le cabozantinib doit être suspendu et une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab en monothérapie ou le composant nivolumab dans l'association du nivolumab avec le cabozantinib pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, le nivolumab en monothérapie ou le composant nivolumab dans l'association du nivolumab avec le cabozantinib doit être définitivement arrêté.

En cas de diarrhée ou de colite de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. Les diarrhées ou les colites persistantes doivent être traitées par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

L'ajout d'une substance immunosuppressive alternative à la corticothérapie, ou le remplacement de la corticothérapie, devrait être envisagé pour la colite d'origine immunologique réfractaire aux corticostéroïdes lorsque d'autres causes sont exclues (y compris le CMV évalué par PCR virale dans un échantillon de tissu et d'autres étiologies virales, bactériennes et parasitaires).

Hépatite d'origine immunologique

Des hépatites sévères ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de signes et symptômes d'hépatite, tels que des augmentations des transaminases et de la bilirubine totale. Une étiologie infectieuse et toute autre pathologie liée à la maladie doivent être exclues.

En cas d'élévation au grade 3 ou 4 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation au grade 2 des transaminases ou de la bilirubine totale, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. La persistance de cette élévation des valeurs biologiques doit être traitée par une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

Néphrite ou insuffisance rénale d'origine immunologique

Des néphrites ou des insuffisances rénales sévères ont été observées en association avec le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir « Effets indésirables »). Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de signes et symptômes de néphrite ou d'insuffisance rénale. La plupart des patients ont présenté des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue.

En cas d'élévation au grade 4 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. Une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée.

En cas d'élévation au grade 2 ou 3 de la créatinine sérique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. Une corticothérapie à la dose de 0,5 à 1 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être débutée. En cas d'amélioration, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques pourra être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. En cas d'aggravation ou d'absence d'amélioration malgré l'instauration d'une corticothérapie, la dose de corticoïde doit être portée à 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, et le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des endocrinopathies sévères, incluant hypothyroïdie, hyperthyroïdie, insuffisance surrénale (y compris insuffisance cortico-surrénalienne secondaire), hypophysite (y compris hypopituitarisme), diabète sucré et acidocétose diabétique ont été observées sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques (voir « Effets indésirables »).

Les patients doivent être surveillés pour détecter l'apparition de signes et symptômes d'endocrinopathie et de modifications de la fonction thyroïdienne (au début du traitement, à intervalles réguliers durant le traitement, et lorsque cela est approprié en fonction de l'évaluation clinique). Les patients peuvent présenter fatigue, céphalées, altérations de l'état psychique, douleurs abdominales, modifications du transit intestinal et hypotension, ou des symptômes non spécifiques ressemblant à des symptômes liés à d'autres causes, comme des métastases cérébrales, ou liés à la pathologie sous-jacente. À moins qu'une autre étiologie n'ait été identifiée, les signes et symptômes d'endocrinopathie doivent être considérés comme d'origine immunologique.

En cas d'hypothyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et un traitement substitutif par des hormones thyroïdiennes doit être débuté si nécessaire. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et un traitement par thyréostatiques doit être introduit si nécessaire. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de la thyroïde, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé. En cas d'hyperthyroïdie ou d'hypothyroïdie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

En cas d'insuffisance surrénale symptomatique de grade 2, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et une corticothérapie physiologique substitutive doit être débutée, si nécessaire. En cas d'insuffisance surrénale sévère (grade 3) ou mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction surrénale et des taux hormonaux doit être poursuivie afin de s'assurer que la corticothérapie substitutive appropriée est utilisée.

En cas d'hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et, si nécessaire, un traitement hormonal substitutif doit être débuté. En cas de suspicion d'inflammation aiguë de l'hypophyse, une corticothérapie à la dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent doit être envisagée. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde, si nécessaire. En cas d'hypophysite mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement. La surveillance de la fonction hypophysaire et des taux hormonaux doit être poursuivie afin de s'assurer que le traitement substitutif hormonal approprié est utilisé.

Le nivolumab et le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peuvent causer le diabète sucré de type 1. La glycémie doit être surveillée. En cas d'hyperglycémie sévère (grade 3), le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu jusqu'à ce que la glycémie se normalise. En cas d'hyperglycémie mettant en jeu le pronostic vital (grade 4), le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement.

Réactions cutanées d'origine immunologique

Des rashs sévères ont été observés sous traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et, moins souvent, sous nivolumab utilisé en monothérapie (voir « Effets indésirables »). En cas de rash de grade 3, le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu et, en cas de rash de grade 4, il doit être arrêté. Les rashs sévères doivent être traités par corticoïdes à haute dose, de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent.

Des cas rares de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrose épidermique toxique (NET; y compris d'issue fatale) ont été observés. En cas de symptômes ou de signes de SSJ ou de NET, il convient de suspendre le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et le patient doit être renvoyé vers un service spécialisé pour évaluation et traitement. Si un SSJ ou une NET est confirmé(e) chez le patient, il est conseillé d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques.

L'utilisation de nivolumab doit être considérée avec précaution chez un patient ayant souffert d'une réaction cutanée sévère ou mettant en jeu le pronostic vital à l'occasion d'un traitement antérieur par un autre anticancéreux stimulant l'immunité.

Encéphalite d'origine immunologique

Une encéphalite d'origine immunologique peut survenir sous traitement par le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Chez les patients chez qui surviennent pour la première fois des signes ou symptômes neurologiques modérés à sévères, il convient de suspendre le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Il convient qu'un bilan soit établi par un spécialiste pour exclure une cause infectieuse ou autre d'une détérioration neurologique modérée à sévère. S'il est possible d'exclure d'autres causes, il convient de traiter les patients atteints d'une encéphalite d'origine immunologique par des corticoïdes à une dose de 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone ou équivalent, suivis d'une diminution progressive du corticoïde. En cas d'encéphalite d'origine immunologique, il convient d'arrêter définitivement le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

D'autres effets indésirables d'origine immunologique significatifs ont été observés. Les effets indésirables d'origine immunologique suivants ont été rapportés chez moins de 1 % des patients traités par nivolumab en monothérapie ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques dans les études cliniques portant sur différentes doses et différents types de tumeurs: pancréatite, insuffisance pancréatique exocrine, uvéite, démyélinisation, neuropathie auto-immune (incluant parésie des nerfs faciaux et abducens), syndrome de Guillain-Barré, myasthénie grave, syndrome myasthénique, méningite aseptique, gastrite, sarcoïdose, duodénite, myosite, myocardite, rhabdomyolyse. Des cas de syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada et de maladie cœliaque ont été rapportés après autorisation (voir « Effets indésirables »).

Des cas de myélite transverse et d'anémie aplasique ont été observés au cours d'un traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme pouvant indiquer ces effets indésirables à médiation immunitaire.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, une évaluation adéquate doit avoir lieu afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. En fonction de la sévérité des effets indésirables, on suspendra le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques et on administrera des corticoïdes. En cas d'amélioration, le nivolumab ou le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques peut être repris après réduction progressive de la dose de corticoïde. Le traitement par nivolumab ou par nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement en cas d'effets indésirables d'origine immunologique sévères récidivants et d'effets indésirables d'origine immunologique mettant en jeu le pronostic vital.

Myocardite d'origine immunologique

Des cas de myotoxicité (myosite, myocardite et rhabdomyolyse), y compris d'issue fatale, ont été rapportés avec le nivolumab ou avec le nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques. Certains cas de myocardite peuvent être asymptomatiques. Par conséquent, une vigilance accrue est nécessaire pour diagnostiquer une myocardite. Chez les patients présentant des symptômes cardiaques ou cardio-pulmonaires, une myocardite doit donc être recherchée sans délai et sous étroite surveillance. La troponine est un marqueur sensible, mais non diagnostique, de la myocardite. Si une myocardite est suspectée, un traitement par corticoïdes à haute dose doit être mis en place immédiatement (1 à 2 mg/kg/j de prednisone ou de méthylprednisolone), et une consultation cardiologique avec recherche diagnostique, incluant un électrocardiogramme, le dosage de la troponine et un échocardiogramme, doit être demandée. Des examens supplémentaires peuvent être indiqués sur recommandation du cardiologue, notamment une imagerie par résonance magnétique (IRM) du cœur. Si le diagnostic de myocardite est confirmé, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être suspendu. En cas de myocardite de grade 3, le traitement par nivolumab ou nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques doit être arrêté définitivement (voir le tableau 1 à la rubrique « Posologie/Mode d'emploi »).

Patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante

Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante (AIE), les données issues d'études d'observation indiquent un risque accru d'effets indésirables à médiation immunitaire à la suite d'un traitement avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire par rapport aux patients ne présentant pas d'AIE. En outre, des épisodes de poussées d'AIE préexistante se sont produits fréquemment, mais ils étaient le plus souvent bénins et faciles à traiter.

Effets indésirables chez les patients transplantés

Durant la période post-commercialisation, un rejet de greffe d'organe solide a été observé chez des patients traités par des inhibiteurs de PD-1. Le traitement par nivolumab peut augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe solide. Chez ces patients, le rapport entre le bénéfice du traitement par nivolumab et le risque d'un rejet d'organe doit être évalué.

Greffes de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques avant le traitement par le nivolumab

Des cas d'apparitions rapides et sévères de la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), y compris d'issue fatale, ont été signalés dans l'environnement post-commercialisation chez des patients ayant déjà subi une greffe de cellules souches allogéniques et ayant reçu par la suite des inhibiteurs de PD-1/PD-L1 (voir « Effets indésirables »).

Complications de la GCSH après un traitement par des inhibiteurs de PD-1/PD-L1

Les inhibiteurs de PD-1/PD-L1, y compris le nivolumab, administrés avant la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogéniques, peuvent être associés à un risque accru de complications liées au greffon, y compris la GVHD. Des issues fatales ont été rapportées dans des études cliniques. Les patients doivent être étroitement surveillés afin d'identifier les signes précoces de complications liées à la greffe.

Augmentation de la mortalité dans les essais cliniques chez les patients atteints de myélome multiple lorsqu'un anticorps bloquant PD-1 est ajouté à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone.

Les anticorps bloquants PD-1 ne sont pas autorisés pour le myélome multiple. Lors d'essais cliniques randomisés chez des patients atteints de myélome multiple, l'ajout d'un anticorps bloquant le PD-1 à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone a entraîné une augmentation de la mortalité.

Réactions à la perfusion (formulation intraveineuse)

Dans les études cliniques sur le nivolumab intraveineux ou le nivolumab intraveineux en association avec d'autres agents thérapeutiques, des réactions sévères à la perfusion ont été rapportées (voir « Effets indésirables »). En cas de réaction à la perfusion sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, la perfusion de nivolumab intraveineux ou, lors d'un traitement d'association, la perfusion de nivolumab intraveineux ou d'ipilimumab doit être arrêtée et un traitement médical approprié doit être administré. Les patients présentant une réaction légère ou modérée à la perfusion peuvent recevoir le nivolumab intraveineux ou le nivolumab intraveineux en association avec d'autres agents thérapeutiques à condition qu'ils soient étroitement surveillés et qu'ils reçoivent une prémédication conforme aux directives locales concernant la prévention des réactions à la perfusion.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par le nivolumab (voir « Effets indésirables »). La LHH est un syndrome potentiellement fatal d'activation pathologique du système immunitaire. La LHH est souvent fatale si elle n'est pas détectée et traitée rapidement. La maladie est caractérisée par les signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, éruptions cutanées, hépatosplenomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, ferritine sérique élevée, hypertriglycéridémie ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients qui présentent de tels signes et symptômes doivent être examinés immédiatement et leur état évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de nivolumab doit être suspendue jusqu'à la confirmation d'une autre étiologie.

Anémie hémolytique auto-immune

Des cas d'anémie hémolytique auto-immune, y compris d'issue fatale, ont été signalés avec le nivolumab ou le nivolumab en association avec l'ipilimumab dans l'environnement post-commercialisation (voir « Effets indésirables »).

Hépatotoxicité sous nivolumab en association avec le cabozantinib

Des élévations au grade 3 et 4 des ALAT et des ASAT ont été rapportées plus fréquemment pour le nivolumab en association avec le cabozantinib chez les patients atteints de CCR avancé, que pour le nivolumab en monothérapie (voir « Effets indésirables »). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant le début du traitement et régulièrement pendant celui-ci. Les indications thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir « Posologie/Mode d'emploi » et information professionnelle du cabozantinib).

Événements thromboemboliques sous nivolumab en association avec le cabozantinib

Lorsque le nivolumab était associé au cabozantinib, on a observé très fréquemment (12,5 %) des thromboembolies veineuses, y compris des embolies pulmonaires et des thromboses veineuses profondes (p.ex. de la veine porte, de la veine cave, des veines du bassin et des veines rénales), et fréquemment (2,2 %) des thromboses artérielles, y compris des ischémies du myocarde et des ischémies cérébrales. Le traitement associant le nivolumab et le cabozantinib doit donc être utilisé avec prudence chez les patients à risque de thromboembolie ou ayant des antécédents de tels événements. Les indications thérapeutiques des deux médicaments doivent être suivies (voir « Posologie/Mode d'emploi » et l'information professionnelle du cabozantinib).

Populations spéciales

Les patients atteints de maladies auto-immunes, de métastases cérébrales actives (ou métastases leptoméningées), présentant un score de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 ou un score de performance Karnofsky (Karnofsky Performance Score; KPS) < 70 %, d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avec un dysfonctionnement grave du foie, des reins ou de la moelle osseuse et les patients sous immunosuppresseurs systémiques (y compris les glucocorticoïdes) avant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de la participation à toutes les études d'enregistrement du nivolumab ou du nivolumab en association avec une chimiothérapie ou l'ipilimumab. Pour chaque type de tumeur, les populations spécifiques exclues des études sont décrites ci-dessous(voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Aucune donnée n'est disponible pour les patients exclus des études sur le CBNPC localement avancé ou métastatique, le mélanome, le CCR, le CETC, le CRC, le CU, le CG/CJOG, le CO ou le CEO.

Cancer bronchique non à petites cellules

Les patients atteints de maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ont été exclus des études cliniques du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique.

Mélanome

Les patients atteints d'un mélanome oculaire/uvéal ont été exclus des études cliniques sur le mélanome.

Carcinome à cellules rénales (nivolumab en monothérapie ou en association avec d'autres agents thérapeutiques)

Les patients ayant des antécédents ou actuellement des métastases cérébrales ont été exclus des études cliniques sur le carcinome à cellules rénales (CCR).

Carcinome urothélial invasif musculaire

Les patients présentant des signes de maladie résiduelle après la chirurgie ont été exclus de l'essai clinique pour le traitement adjuvant du CUIM.

Carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC)

Les patients atteints de carcinomes du nasopharynx ou de la glande salivaire comme site tumoral primaire ont été exclus de l'essai clinique sur le CETC.

Adénocarcinome gastrique et de la jonction œsogastrique (CG/CJOG, Opdivo en monothérapie)

Les patients présentant les problèmes de santé ou les antécédents médicaux suivants: pneumopathie interstitielle ou fibrose pulmonaire, diverticulite, ulcérations gastro-intestinales symptomatiques, maladie cardiovasculaire non maîtrisable ou significative, présence de liquide péricardique, épanchement pleural ou ascites nécessitant un traitement, ainsi que les patients sous traitement anticoagulant ou ayant besoin d'un traitement anticoagulant (sauf traitement inhibiteur de l'agrégation plaquettaire incluant l'aspirine à faibles doses) ont été exclus de l'étude pivot du CG/CJOG.

Adénocarcinome gastrique, de la jonction œsogastrique et de l'œsophage distal (CG/CJOG/COD, Opdivo associé à une chimiothérapie)

Les patients avec métastases du système nerveux central non traitées ou cancer HER2 (human epidermal growth factor receptor 2) positif ont été exclus de l'étude sur le CG/CJOG/COD. De même, les patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire ont également été exclus de l'étude; il n'existe donc pas de données sur les patients ayant reçu un tel traitement dans le cadre d'un traitement adjuvant et ayant été traités à nouveau a un stade métastatique de la maladie.

Traitement adjuvant du cancer de l'œsophage ou de la jonction œsogastrique

Les patients atteints d'un cancer de l'œsophage cervical comme localisation primaire de la tumeur ont été exclus de l'étude clinique.

Carcinome épidermoïde de l'œsophage

Les patients présentant des métastases cérébrales ou un antécédent de métastases cérébrales, ainsi que les patients à haut risque d'hémorragie ou de fistule en raison d'une invasion tumorale visible des organes situés à proximité de l'œsophage ont été exclus de l'étude clinique.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Le nivolumab est un anticorps monoclonal humain; aucune étude d'interaction pharmacocinétique n'a donc été menée. Les anticorps monoclonaux n'étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ni par d'autres enzymes métabolisant des médicaments, l'inhibition ou l'induction de ces enzymes par des médicaments administrés simultanément ne devraient pas affecter la pharmacocinétique du nivolumab.

Interactions pharmacodynamiques

Immunosuppression systémique

L'utilisation de corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs doit être évitée avant le début du traitement (baseline) par nivolumab en raison de leur interférence possible avec l'activité pharmacodynamique. Les corticoïdes systémiques et d'autres immunosuppresseurs peuvent toutefois être utilisés après le début du traitement par nivolumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique. Les résultats préliminaires montrent qu'une immunosuppression systémique après le début du traitement par nivolumab ne semble pas affecter la réponse au nivolumab.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation du nivolumab chez la femme enceinte. Les études sur l'animal ont montré une toxicité embryofœtale (voir « Données précliniques »). On sait que les IgG4 humaines traversent la barrière placentaire; et le nivolumab est une IgG4. Il existe donc un risque potentiel de transmission du nivolumab de la mère au fœtus. Pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace, OPDIVO sous-cutané ne doit pas être administré, sauf en cas de nécessité absolue. Les patientes doivent utiliser une méthode de contraception efficace durant au moins 5 mois après la dernière dose d'OPDIVO sous-cutané.

Allaitement

On ne sait pas si le nivolumab est excrété dans le lait maternel. Compte tenu du fait que de nombreux médicaments, dont les anticorps, peuvent être excrétés dans le lait maternel, on ne peut exclure un risque pour le nouveau-né/nourrisson. Il conviendra de mesurer les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et les bénéfices du traitement pour la mère afin de décider s'il convient d'arrêter l'allaitement ou le traitement par nivolumab.

Fertilité

Aucune étude permettant d'évaluer l'effet du nivolumab sur la fertilité n'a été effectuée. En conséquence, l'effet du nivolumab sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, il est peu probable que le nivolumab ait un effet sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. En raison d'effets indésirables possibles tels qu'une fatigue (voir « Effets indésirables »), il convient de conseiller aux patients d'être prudents lors de la conduite ou lors de l'utilisation de machines jusqu'à ce qu'ils soient certains que le nivolumab n'altère pas leurs capacités.

Les effets indésirables associés au nivolumab ou au nivolumab en association avec d'autres agents thérapeutiques sont des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart d'entre eux, y compris des effets indésirables sévères, ont disparu après l'instauration d'un traitement approprié ou l'arrêt du nivolumab (voir « Description de certains effets indésirables » ci-dessous).

Nivolumab en monothérapie

Résumé du profil de sécurité

Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab en monothérapie dans différents types de tumeurs (n = 5018) les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: fatigue (42,8 %), douleurs de l'appareil locomoteur (26,7 %), diarrhées (25,2 %), rash (23,5 %), nausées (22,1 %), toux (20,6 %), prurit (19,3 %), diminution de l'appétit (17 %), arthralgie (16,3 %), constipation (15,8 %), dyspnée (15,4 %), douleurs abdominales (15,3 %), infection des voies respiratoires supérieures (14,2 %), pyrexie (13 %), vomissements (12,6 %), céphalées (12,1 %) et œdèmes (10 %). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Sur la base de toutes les données disponibles, le profil de sécurité du nivolumab 480 mg administré toutes les 4 semaines était comparable à celui du nivolumab 240 mg administré toutes les 2 semaines ou 3 mg/kg toutes les 2 semaines, à l'exception d'un taux accru d'hypothyroïdie (12,7 % vs 8,7 %) et d'hyperthyroïdie (9,1 % vs 3,9 %).

La sécurité d'emploi du nivolumab administré par voie sous-cutanée correspondait au profil de sécurité connu de la formulation intraveineuse du nivolumab, avec un effet indésirable supplémentaire au site d'injection (7 % dans le groupe nivolumab sous-cutané [n = 247] contre 0 % dans le groupe nivolumab intraveineux [n = 245]).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab en monothérapie pour les tumeurs métastasées (n = 5018) sont présentés dans le tableau 2. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000).

Les fréquences des effets indésirables indiquées dans le tableau 2 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente.

^a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.

^b Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées.

^c « Rash » est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash folliculaire, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash vésiculaire, rash général, rash exfoliatif, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme et exanthème médicamenteux.

^d Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale.

^e Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des valeurs biologiques de tout grade par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des modifications des valeurs biologiques ont été signalées.

^f Des réactions à la perfusion ont été plus souvent observées dans l'étude portant sur le LHc qu'en cas de tumeurs solides. Nous attirons l'attention à ce sujet sur la sous-rubrique « Réactions à la perfusion » dans la rubrique « Description des effets indésirables sélectionnés - nivolumab en monothérapie ».

^g Cas après la commercialisation (voir « Mises en garde et précautions »)

^h Affections péricardiques est un terme composite qui inclut péricardite, épanchement péricardique, tamponnade et syndrome de Dressler.

ⁱ Œdèmes est un terme composite qui inclut œdème généralisé, œdème périphérique, gonflements périphériques et gonflements.

^j Inclut insuffisance surrénale, insuffisance corticosurrénale secondaire et insuffisance corticosurrénale aiguë

^k Y compris l'encéphalite et l'encéphalite limbique

^l Rapporté dans une étude en dehors de l'ensemble des données regroupées (en rapport avec l'injection sous-cutanée). La fréquence est basée sur l'exposition à OPDIVO sous-cutané dans l'étude CA20967T et comprend érythèmes au site d'injection, douleurs au site d'administration, œdème au site d'injection, érythème au site d'administration, éruption cutanée au site d'administration, décoloration au site d'injection, inflammation au site d'injection et démangeaisons au site d'injection.

Nivolumab en association avec l'ipilimumab (avec ou sans chimiothérapie)

Résumé du profil de sécurité

Mélanome et CHC

Dans l'ensemble de données regroupées concernant le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans le cas du mélanome (n = 448) et du CHC (n = 332), les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: fatigue (50 %), rash (48 %), diarrhée (39 %), prurit (37 %), nausées (28 %), pyrexie (27 %), douleurs de l'appareil locomoteur (24 %), diminution de l'appétit (22 %), toux (21 %), vomissements (20 %), douleurs abdominales (20 %), arthralgie (19 %), céphalées (18 %), dyspnée (17 %), hypothyroïdie (16 %), constipation (15 %), œdème (14 %), infection des voies respiratoires supérieures (12 %), perte de poids (11 %) et colite (10 %).

Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 74 % des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.

Parmi les 313 patients qui ont été traités avec le nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg dans l'étude CA209067, 154 (49 %) ont présenté la première apparition d'effets indésirables de grade 3-4 pendant la phase initiale du traitement d'association. Parmi les 147 patients de ce groupe qui ont poursuivi le traitement en phase monothérapie, 47 (32 %) ont présenté au moins un effet indésirable de grade 3-4 pendant la phase monothérapie.

Dans l'étude clinique CA2099DW, une incidence plus élevée d'événements hépatiques (51,8 %) a été observée chez les patients sous nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg, par rapport au lenvatinib ou au sorafénib (29,5 %). Par rapport au lenvatinib ou au sorafénib, les événements suivants ont été rapportés plus fréquemment (> 5 %) sous nivolumab plus ipilimumab: augmentation des ASAT (29,5 %) et augmentation des ALAT (23,8 %).

CCR, CRC, MPM et CEO

Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO (n = 1549), les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: fatigue (45 %), rash (35 %), diarrhée (33 %), douleurs de l'appareil locomoteur (32 %), prurit (26 %), nausées (25 %), pyrexie (23 %), toux (22 %), diminution de l'appétit (20 %), arthralgie (19 %), hypothyroïdie (19 %), dyspnée (18 %), anémie (18 %), constipation (18 %), douleurs abdominales (18 %), vomissements (16 %), infection des voies respiratoires supérieures (14 %), céphalées (13 %), œdème (13 %), pneumonie (10 %). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). Des effets indésirables de grade 3-5 sont survenus chez 64 % des patients sous nivolumab en association avec l'ipilimumab.

CBNPC

Dans l'ensemble de données concernant le nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et 2 cycles de chimiothérapie dans le cadre du CBNPC (n = 358), les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: fatigue (51 %), nausées (34 %), diarrhée (31 %), diminution de l'appétit (31 %), douleurs musculosquelettiques (31 %), rash (30 %), prurit (24 %), constipation (23 %), toux (21 %), dyspnée (20 %), vomissements (20 %), hypothyroïdie (17 %), arthralgie (17 %), pyrexie (16 %), douleurs abdominales (13 %), alopécie (12 %), vertiges (11 %) et pneumonie (10 %). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2). La durée médiane du traitement était de 6,1 mois (plage: 0,0 à 24,4 mois) pour le nivolumab en association avec l'ipilimumab et de 2,5 mois (plage: 0,0 à 67,7 mois) pour la chimiothérapie seule.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg pour le mélanome et le CHC (n = 780), ceux traités par nivolumab 3 mg/kg ou 240 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg pour le CCR, le CRC, le MPM et le carcinome épidermoïde de l'œsophage (CEO) (n = 1549) et ceux traités par nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie à base de platine (n = 358) sont présentés dans le tableau 3. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

* Mélanome, CHC, CCR et CRC: nivolumab en association avec l'ipilimumab pour les 4 premières doses, suivi par une monothérapie au nivolumab.

^** MPM et CEO: nivolumab toutes les 2 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines

*** CBNPC: nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines et une chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines pendant 2 cycles, puis nivolumab toutes les 3 semaines en association avec l'ipilimumab toutes les 6 semaines.

^a Des cas d'issue fatale ont été rapportés dans les essais cliniques achevés ou encore en cours.

^b Comprend les cas rapportés dans des études en dehors de l'ensemble des données regroupées. La fréquence est basée sur l'exposition dans l'ensemble du programme.

^c « Rash » est un terme composite incluant rash macropapulaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash maculaire, rash morbiliforme, rash papulaire, rash vésiculaire, rash général, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse et exanthème médicamenteux.

Les termes additionnels suivants ont été repris pour les effets indésirables regroupés dans le mélanome: rash folliculaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash exfoliatif, dermatite exfoliative et dermatite psoriasiforme.

Pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO, les termes additionnels suivants ont été repris: rash folliculaire, rash pustuleux, rash papulosquameux, rash exfoliatif, dermatite exfoliative, dermatite psoriasiforme, acné, dermatite de contact, eczéma dishidrotique, eczéma, éruption fixe, érythrodyesthésie palmo-plantaire, exfoliation cutanée, réaction cutanée, syndrome de Steven-Johnson, toxicité cutanée, éruption cutanée toxique et urticaire.

^d Douleurs de l'appareil locomoteur est un terme composite qui inclut douleur dorsale, douleur osseuse, douleur musculo-squelettique à la poitrine, troubles musculo-squelettiques, myalgie, douleur à la nuque, douleur aux extrémités, douleur à la colonne vertébrale. Pour les effets indésirables regroupés dans le CCR, le CRC, le MPM et le CEO, les termes additionnels suivants ont été inclus: douleur au flanc, raideur musculosquelettique, crampes musculaires, contractions musculaires, douleurs thoraciques d'origine non cardiaque et pseudopolyarthrite rhizomélique.

^e Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des valeurs biologiques de tout grade par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité, et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des modifications des valeurs biologiques ont été signalées.

^f Cas après la commercialisation (voir « Mises en garde et précautions »)

^g La diarrhée est un terme composite incluant entérite et entérite infectieuse.

^h L'hypothyroïdie est un terme composite incluant hypothyroïdie auto-immune, hypothyroïdie d'origine centrale, thyroïdite, thyroïdite auto-immune, thyroïdite chronique.

Nivolumab en association avec une chimiothérapie

Résumé du profil de sécurité

CEO, CU, CBNPC et CG/CJOG/COD

Dans l'ensemble des données regroupées concernant le traitement par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines ou 360 mg toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie pour différents types de tumeurs (n = 1800), les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: nausées (48 %), anémie (45 %), fatigue (40 %), neuropathie périphérique (33 %), baisse de l'appétit (31 %), constipation (31 %), diarrhée (28 %), vomissements (24 %), rash (19 %), stomatite (18 %), douleurs abdominales (18 %), douleurs de l'appareil locomoteur (18 %), pyrexie (16 %), toux (13 %), œdèmes (12 %) et prurit (11 %).

L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 était de 69 % chez les patients sous nivolumab en association avec une chimiothérapie.

Dans l'étude CA209-901, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des lésions rénales sévères (grade 3-4) et aiguës graves, qui ont été rapportées chez 4,9 % respectivement 4,3 % des patients recevant nivolumab en association avec cisplatine/gemcitabine, contre 1,0 % respectivement 1,4 % chez les patients traités par cisplatine/gemcitabine, et qui étaient les effets indésirables les plus fréquemment signalés entraînant l'arrêt du traitement chez 3,0 % des patients recevant du nivolumab en association avec cisplatine/gemcitabine, contre 1,7 % chez les patients traités par cisplatine/gemcitabine. Un patient présentant une atteinte rénale aiguë de grade 3 dans le groupe nivolumab avec cisplatine/gemcitabine a présenté une aggravation avec une issue fatale.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par le nivolumab en association avec une chimiothérapie (n = 1800) sont présentés dans le tableau 4. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

^a Les fréquences sont basées sur le nombre de patients présentant une modification des valeurs biologiques de tout grade par rapport à la valeur initiale, indépendamment de la causalité, et en se basant sur le nombre de patients pour lesquels des modifications des valeurs biologiques ont été signalées.

^b « Rash » est un terme composite incluant rash maculopapulaire, rash exfoliatif, rash vésiculaire, rash érythémateux, rash prurigineux, rash maculaire, rash papulaire, rash morbiliforme, rash généralisé, rash nodulaire, dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite allergique, dermatite atopique, dermatite bulleuse et exanthème médicamenteux.

^c « Douleurs de l'appareil locomoteur » est un terme composite incluant douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculosquelettiques dans la poitrine, troubles musculosquelettiques, myalgie, douleurs du cou, douleurs des extrémités, douleurs au sacrum, douleurs rachidiennes.

Nivolumab en association avec le cabozantinib (voir « Posologie/Mode d'emploi »)

Résumé du profil de sécurité

Avant de commencer un traitement par nivolumab en association avec le cabozantinib, veuillez lire l'information professionnelle du cabozantinib.

Dans l'ensemble des données regroupées concernant le nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg dans le CCR, les effets indésirables les plus fréquents (≥10 %) étaient: diarrhée (64,7 %), fatigue (51,3 %), érythrodysesthésie palmo-plantaire (40,0 %), inflammation des muqueuses (38,8 %), douleurs musculo-squelettiques (37,5 %), hypertension (37,2 %), rash (36,3 %), hypothyroïdie (35,6 %), diminution de l'appétit (30,3 %), nausées (28,8 %), douleurs abdominales (25,0 %), dysgueusie (23,8 %), infections des voies respiratoires supérieures (20,6 %), toux (20,6 %), prurit (20,6 %), arthralgie (19,4 %), vomissements (18,4 %), dysphonie (17,8 %), céphalées (16,3 %), dyspepsie (15,9 %), vertiges (14,1 %), constipation (14,1 %), pyrexie (14,1 %), œdèmes (13,4 %), crampes musculaires (12,2 %), dyspnée (11,6 %), protéinurie (10,9 %) et hyperthyroïdie (10,0 %). La plupart des effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée (grade 1 ou 2).

Les effets indésirables suivants ont été rapportés plus fréquemment pour le nivolumab en association avec le cabozantinib comparé au nivolumab en monothérapie: diarrhée, érythrodysesthésie palmo-plantaire, hypertension, hypothyroïdie, élévation des ALAT et des ASAT, dysgueusie, inflammations des muqueuses et thromboembolies (voir la liste tabulée des effets indésirables et « Mises en garde et précautions »).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés dans l'ensemble des données regroupées pour les patients traités par nivolumab 240 mg en association avec le cabozantinib 40 mg (n = 320) sont présentés dans le tableau 5. Ces effets sont présentés par classes de systèmes d'organes et par ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Les fréquences des effets indésirables indiquées dans le tableau 5 peuvent ne pas être entièrement attribuables au nivolumab seul, mais peuvent inclure des contributions de la maladie sous-jacente ou du médicament utilisé en association.

^a Infection des voies respiratoires supérieures est un terme composite qui inclut rhinopharyngite, pharyngite, rhinite

^b La pneumonie inclut la pneumonie nécrosante

^c L'hypothyroïdie inclut l'hyperthyroïdie primaire

^d La thyroïdite inclut la thyroïdite aiguë

^e Les vertiges incluent les vertiges orthostatiques, les étourdissements

^f Neuropathie périphérique est un terme composite qui inclut dysesthésie, hypoesthésie, hyperesthésie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, neuropathie périphérique sensitive

^g La sécheresse oculaire inclut la xérophtalmie

^h La tachycardie inclut la tachycardie sinusale

ⁱ L'hypertension inclut l'augmentation de la pression artérielle, l'augmentation de la pression artérielle systolique

^j Thrombose est un terme composite qui inclut thrombose de la veine porte, thrombose des veines pulmonaires, thrombose pulmonaire, thrombose de l'aorte, thrombose artérielle, thrombose veineuse profonde, thrombose des veines du bassin, thrombose de la veine cave, thrombose veineuse, thrombose veineuse d'un membre

^k La pneumopathie inflammatoire inclut la pneumopathie interstitielle.

^l La toux inclut la toux grasse

^m Inflammation des muqueuses est un terme composite qui inclut stomatite, aphte, ulcération buccale.

ⁿ Les douleurs abdominales incluent l'inconfort abdominal, les douleurs abdominales supérieures et inférieures

^o La dyspepsie inclut le reflux gastro-œsophagien

^p La pancréatite inclut la pancréatite aiguë

^q L'hépatite inclut l'hépatite auto-immune

^r Rash est un terme composite qui inclut dermatite, dermatite acnéiforme, dermatite bulleuse, éruption exfoliative, éruption érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculaire, éruption maculopapuleuse, éruption papulaire, éruption avec démangeaisons

^s Douleurs musculo-squelettiques est un terme composite qui inclut douleurs dorsales, douleurs osseuses, douleurs musculo-squelettiques dans la poitrine, gêne musculo-squelettique, myalgie, douleurs cervicales, douleurs dans les membres, douleurs dans le rachis

^t L'arthrite inclut l'arthrite auto-immune

^u La fatigue inclut l'asthénie

^v Les œdèmes incluent les œdèmes généralisés, les œdèmes périphériques, le gonflement périphérique

^w Les douleurs thoraciques incluent la gêne thoracique, les douleurs thoraciques d'origine non cardiaque

^x Les fréquences pour les paramètres de laboratoire reflètent le nombre de patients dont la valeur de laboratoire s'est détériorée par rapport à la valeur de base.

^y Des cas d'issue fatale ont été rapportés

Description de certains effets indésirables

Élévation des enzymes hépatiques lors de l'association de nivolumab avec le cabozantinib dans le cas du CCR.

Dans l'étude clinique incluant des patients atteints de CCR non traité, qui ont reçu du nivolumab en association avec le cabozantinib, des événements d'élévation des ALAT (10,1 %) et des ASAT (8,2 %) de grade 3 et 4 ont été observés plus fréquemment que par rapport au nivolumab en monothérapie chez les patients atteints de CCR avancé. Le délai médian jusqu'à l'apparition d'une élévation des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 était de 10,1 semaines (entre 2 et 106,6 semaines, n = 85). 26 % ont reçu des doses élevées de corticoïdes sur une durée totale médiane de 1,4 semaine (entre 0,9 et 75,3 semaines). Chez les patients présentant une élévation des ALAT ou des ASAT, les valeurs ont reculé au grade 0 ou 1 pour 91 % des cas. Le délai médian jusqu'à la résolution était de 2,3 semaines (entre 0,4 et 108,1⁺ semaines). Chez 45 patients présentant une élévation des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 et chez lesquels le traitement par nivolumab (n = 10) ou par cabozantinib (n = 10) ou par les deux médicaments (n = 25) a été repris, des élévations des ALAT ou des ASAT de grade ≥2 sont réapparues chez 3 patients qui ont reçu le nivolumab, chez 4 patients qui ont reçu le cabozantinib et chez 8 patients qui ont reçu à la fois le nivolumab et le cabozantinib.

Encéphalite d'origine immunologique

Un cas d'encéphalite (grade 4) est survenu chez un patient atteint de mélanome (0,2 %) traité par nivolumab 1 mg/kg en association avec l'ipilimumab 3 mg/kg après 51 jours d'exposition. L'événement a été résolu après l'administration de corticostéroïdes à forte dose.

Chez les patients atteints du CCR, du CRC, du MPM et du CEO traités par nivolumab 3 mg/kg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg, l'incidence d'encéphalite (y compris l'encéphalite limbique) de tout grade était de 0,7 % (11/1488). Des cas de grade 3-4 ont été rapportés chez 0,6 % (9/1488) des patients. Deux patients (2/1027) atteints du MPM sont décédés d'une encéphalite (grade 5).

Chez les patients atteints de CBNPC traités par nivolumab 360 mg en association avec l'ipilimumab 1 mg/kg et une chimiothérapie, l'incidence de l'encéphalite était de 0,6 % (2/358) indépendamment du grade.

Parmi les patients ayant reçu nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association avec le cabozantinib 40 mg une fois par jour, un cas d'encéphalite (grade 1) est survenu chez un patient atteint de CCR (0,3 %) après 24 jours d'exposition et un cas d'encéphalite de grade 3 est survenu chez un patient atteint de CCR (0,3 %) après 270 jours d'exposition. L'événement de grade 1 n'a pas nécessité de traitement et l'événement de grade 3 a été résolu après l'administration de médicaments immunomodulateurs.

Traitement péri-opératoire du CBNPC au stade précoce

Sur toute la période de traitement de l'étude CA20977T, la fréquence des effets indésirables graves (EIG) était de 42,1 % chez les patients sous nivolumab et chimiothérapie contre 30,9 % chez les patients sous placebo et chimiothérapie, la fréquence des effets indésirables apparus sous traitement (EIAT) de grade ≥3 était respectivement de 50,0 % et de 44,3 %, et la fréquence des EIAT de grade 5 était respectivement de 3,1 % et de 1,7 %. Dans la phase néoadjuvante, la fréquence des EIG était de 21,1 % chez les patients sous nivolumab et chimiothérapie contre 14,8 % chez les patients sous placebo et chimiothérapie, la fréquence des EIAT de grade ≥3 était de 34,6 % et respectivement de 28,3 %, et la fréquence des EIAT de grade 5 était de 1,3 % et respectivement 1,3 %. Dans la phase adjuvante, la fréquence des EIG était de 21,8 % chez les patients sous nivolumab contre 15,1 % chez les patients sous placebo, la fréquence des EIAT de grade ≥3 était de 19,7 % et respectivement 15,1 %, et la fréquence des EIAT de grade 5 était de 0 % et respectivement 0 %.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Dans les études cliniques, aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes ou symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être instauré immédiatement.

Code ATC

L01FF01

Classe pharmacothérapeutique: antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, inhibiteurs PD-1/PDL-1 (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1).

Mécanisme d'action

OPDIVO sous-cutané contient le principe actif nivolumab responsable de l'effet thérapeutique de ce médicament ainsi que de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption des substances formulées conjointement lors d'une administration sous-cutanée.

Le nivolumab est un anticorps monoclonal entièrement humain de type IgG4, qui se lie au récepteur PD-1 (programmed death-1) et inhibe son interaction avec PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l'activité des lymphocytes T impliqué dans le contrôle de la réponse immunitaire des lymphocytes T. Les ligands PD-L1 et PD-L2 sont exprimés sur les cellules présentatrices de l'antigène, les cellules tumorales et d'autres cellules du micro-environnement tumoral. La liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 inhibe la prolifération des lymphocytes T et la sécrétion de cytokines. Le nivolumab inhibe la liaison de PD-1 à PD-L1 et à PD-L2 et potentialise ainsi l'activité des lymphocytes T, y compris la réponse antitumorale. Dans des modèles syngéniques chez la souris, l'inhibition de l'activité du PD-1 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur.

L'inhibition (de la régulation des cellules T) obtenue par l'association de nivolumab (anti-PD-1) et d'ipilimumab (anti-CTLA-4), qui est plus importante que l'action de chaque anticorps isolé, renforce la fonction des cellules T. Ceci conduit à une réponse antitumorale améliorée. Dans des modèles syngéniques chez la souris, la double inhibition de PD-1 et de CTLA-4 a conduit à une activité antitumorale synergique.

Pharmacodynamique

Aucune information.

Réponse atypique

Des réponses atypiques (à savoir une augmentation transitoire initiale de la taille de la tumeur ou de nouvelles petites lésions au cours des premiers mois, suivie d'une réduction de la tumeur) ont été observées chez un petit nombre de patients qui ont reçu le nivolumab en monothérapie dans les études cliniques. Il est recommandé de poursuivre le traitement par OPDIVO sous-cutané ou OPDIVO intraveineux en association avec l'ipilimumab chez les patients cliniquement stables, qui présentent des signes initiaux de progression de la maladie jusqu'à confirmation de la progression de la maladie.

Immunogénicité

Formulation sous-cutanée

Sur les 202 patients traités par la solution injectable de nivolumab et chez lesquels la présence d'anticorps anti-nivolumab a pu être recherchée, environ 23 % (46/202) ont été testés positifs aux anticorps anti-nivolumab liés au traitement par un test d'électrochimiluminescence (ECL) et 1 % (2/202) présentaient des anticorps neutralisants contre le nivolumab. L'incidence des anticorps anti-hyaluronidase humaine recombinante PH20 (anti-rHuPH20) liés au traitement chez les patients traités par la solution injectable de nivolumab était de 8,8 % (19/215).

Influences des anticorps anti-médicaments

Lors de l'administration de nivolumab et d'hyaluronidase en tant que substance active unique, la clairance du nivolumab a augmenté d'environ 26 % en présence d'anticorps anti-nivolumab liés au traitement. Ces modifications pharmacocinétiques associées aux anticorps anti-médicaments ont été jugées cliniquement non significatives (voir « Pharmacocinétique – Élimination »). Parmi les patients de l'étude Checkmate 67T traités par nivolumab et hyaluronidase et chez lesquels la présence d'anticorps anti-médicament a pu être recherchée, une proportion plus importante de patients ayant développé des anticorps anti-médicament contre le nivolumab ou la hyaluronidase humaine recombinante PH20 ont signalé des réactions locales au site d'injection; toutefois, tous les événements étaient de grade 1 ou 2 et se sont résolus.

Aucune réaction systémique liée à l'injection n'a été observée. Les effets des anticorps anti-médicaments sur l'efficacité ne sont pas encore entièrement élucidés.

Formulation intraveineuse

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, une réaction immunitaire au nivolumab peut se produire. Parmi les 3874 patients traités par nivolumab en monothérapie et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, le résultat d'un test d'électrochimioluminescence (ECL) était positif chez 373 patients (9,6 %). 21 patients (0,5 %) présentaient des anticorps neutralisants contre le nivolumab.

Chez les patients traités par nivolumab en association avec ipilimumab et chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-nivolumab, l'incidence d'anticorps anti-nivolumab était de 23,8-26 % lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivis par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines, de 25,7 % lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 37,8 % lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. L'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab était de 0,5-1,9 % lorsque 3 mg/kg de nivolumab suivis par 1 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines, de 0,7 % lorsque le nivolumab 3 mg/kg était administré toutes les 2 semaines et l'ipilimumab 1 mg/kg toutes les 6 semaines, et de 4,6 % lorsque 1 mg/kg de nivolumab suivi par 3 mg/kg d'ipilimumab étaient administrés toutes les 3 semaines. Chez les patients chez lesquels il a été possible d'évaluer la présence d'anticorps anti-ipilimumab, l'incidence d'anticorps anti-ipilimumab était de 4,1-13,7% et l'incidence des anticorps neutralisants contre le ipilimumab était de 0-0,4%.

Chez les patients traités par nivolumab 240 mg toutes les 2 semaines en association au cabozantinib 40 mg une fois par jour, et chez qui la présence d'anticorps anti-nivolumab a pu être évaluée, l'incidence des anticorps anti-nivolumab était de 4,9 % et l'incidence des anticorps neutralisants contre le nivolumab de 0,4 %.

Les analyses pharmacocinétiques de population et de la relation exposition/réponse n'ont pas montré de perte d'efficacité ou de modification du profil de toxicité en présence d'anticorps anti-nivolumab, tant en monothérapie qu'en combinaison.

Efficacité clinique

Des informations détaillées concernant les études cliniques évaluant l'administration de nivolumab par voie intraveineuse sont disponibles dans l'information professionnelle d'OPDIVO, solution à diluer pour perfusion.

Carcinome à cellules rénales (formulation sous-cutanée)

Étude de phase 3 randomisée en ouvert par comparaison avec le nivolumab intraveineux (CA20967T)

La sécurité d'emploi et l'efficacité de la formulation sous-cutanée du nivolumab a été évaluée dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, menée chez des patients atteints de carcinome rénal à cellules claires (CCR) avancé ou métastatique (étude CA20967T). Les patients âgés de 18 ans et plus présentant un CCR avancé ou métastatique à cellules claires confirmé par examen histologique, y compris ceux présentant des caractéristiques sarcomatoïdes et n'ayant pas reçu plus de deux traitements systémiques antérieurs, ont été randomisés et ont reçu soit 1'200 mg de nivolumab toutes les 4 semaines par voie sous-cutanée, soit 3 mg/kg de nivolumab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Les patients présentant des métastases symptomatiques du SNC non traitées, des métastases leptoméningées, des tumeurs malignes concomitantes nécessitant un traitement ou des antécédents de tumeurs malignes au cours des deux dernières années, une maladie auto-immune active, connue ou suspectée, ou les patients ayant déjà été traités par un inhibiteur de point de contrôle étaient exclus de l'étude. Les patients présentant des métastases asymptomatiques et stables du SNC ne nécessitant pas de traitement immédiat étaient admissibles s'ils ne présentaient aucun signe de progression de la maladie dans les 28 jours précédant la première dose du médicament de l'étude. Les facteurs de stratification pour la randomisation étaient le poids (< 80 kg vs ≥80 kg) et la classification du risque selon l'International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (risque favorable vs moyen vs défavorable).

L'objectif principal de l'étude était de démontrer la non-infériorité du nivolumab Cavgd28 et Cminss dans le sérum pour l'administration sous-cutanée du nivolumab par rapport à l'administration intraveineuse de nivolumab (voir «Pharmacocinétique»). L'objectif secondaire de l'étude était de démontrer la non-infériorité de l'ORR pour l'administration sous-cutanée de nivolumab par rapport à l'administration intraveineuse de nivolumab, telle que déterminée par un examen central indépendant en aveugle (BICR).

Au total, 495 patients ont été randomisés et ont reçu soit du nivolumab par voie sous-cutanée (n = 248), soit du nivolumab par voie intraveineuse (n = 247). L'âge médian était de 65 ans (plage: 20 à 93 ans), 51 % des patients étant âgés de ≥65 ans et 14 % de ≥75 ans. 85 % des patients étaient d'origine caucasienne, 0,8 % asiatiques, 0,4 % noirs et 68 % étaient des hommes. 57 % des patients pesaient < 80 kg et 43 % pesaient ≥80 kg. L'indice de performance de Karnofsky au début de l'étude était de 70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) ou 100 (39 %). La répartition des patients selon les catégories de risque IMDC était de 21 % favorable, 62 % modérée et 17 % défavorable.

L'étude a démontré la non-infériorité du nivolumab à la dose de 1'200 mg administré par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines par rapport au nivolumab à la dose de 3 mg/kg administré par voie intraveineuse toutes les 2 semaines. Le taux de réponse global était de 24 % (60/248) dans le groupe traité par nivolumab sous-cutané et de 18 % (45/247) dans le groupe traité par nivolumab intraveineux (estimation du rapport de risque de réponse objective: 1,33 (0,94; 1,88). Pour des données complémentaires sur l'efficacité, voir le tableau 6.

^a Suivi d'au moins 14,9 mois

^b Médiane calculée selon la méthode de Kaplan-Meier

^c Modèle de risques proportionnels de Cox, stratifié par catégorie de poids et groupe de risque IMDC. Le rapport de risque est en faveur du nivolumab s.c. par rapport au nivolumab i.v.

^d Suivi d'au moins 21,4 mois

La pharmacocinétique de la solution injectable de nivolumab a été étudiée par le biais de méthodes de pharmacocinétique de population. La pharmacocinétique a été étudiée à une dose de 1'200 mg administrée toutes les 4 semaines.

La concentration sérique moyenne de nivolumab (Cavgd28) sur 28 jours après administration sous-cutanée de nivolumab (77,4 µg/ml) n'était pas inférieure à la Cavgd28 après administration intraveineuse de nivolumab (36,9 µg/ml), avec un rapport de moyenne géométrique de 2,098. Le rapport entre la concentration sérique minimale à l'état d'équilibre du nivolumab (Cminss) après administration sous-cutanée de nivolumab (122,2 µg/ml) et celle après administration intraveineuse de nivolumab (68,9 µg/ml) était de 1,774.

Absorption

La constante d'absorption (Ka) moyenne et la biodisponibilité (F%) de la solution injectable de nivolumab sont respectivement de 0,0123 h-1 (ou 0,295 jour-1) et 78,8 %. Les concentrations maximales ont été atteintes après environ 6 jours.

Distribution

La moyenne géométrique (CV %) du volume de distribution à l'état d'équilibre (V_ss) est de 6,32 l (21,3 %) après administration sous-cutanée.

Métabolisme

La voie métabolique du nivolumab n'a pas été caractérisée. Le nivolumab étant un anticorps monoclonal entièrement humain de la classe des IgG4, on s'attend à ce qu'il soit dégradé en petits peptides et acides aminés via des voies cataboliques au même titre que les IgG endogènes.

Élimination

La clairance du nivolumab diminue au fil du temps, avec une réduction maximale moyenne (CV%) par rapport aux valeurs initiales de 24,6 % (15,8 %), ce qui conduit à une clairance géométrique moyenne à l'état d'équilibre (CV%) de 7,18 ml/h (52,3 %) chez les patients atteints de CCR; cette diminution de la clairance n'est pas considérée comme cliniquement significative. La clairance du nivolumab ne diminue pas au fil du temps chez les patients atteints de mélanome complètement réséqué, car la clairance géométrique moyenne de la population chez cette population de patients est inférieure de 24 % à celle des patients atteints d'un mélanome métastatique à l'état d'équilibre. La clairance du nivolumab chez les patients atteints de cHL était inférieure d'environ 32 % à celle observée chez les patients atteints de CBNPC localement avancé ou métastatique. La clairance initiale du nivolumab était environ 40 % plus faible chez les patients atteints de mélanome ayant reçu un traitement adjuvant après résection complète et la CL à l'état d'équilibre était environ 20 % plus faible que chez les patients atteints de mélanome avancé. De plus, la CL du nivolumab a augmenté d'environ 26 % en présence d'anticorps anti-nivolumab induits par le traitement lors de l'administration du nivolumab et de la hyaluronidase en monothérapie. Ces réductions de la clairance sont considérées comme non cliniquement significatives.

La demi-vie d'élimination moyenne géométrique (CV%) est de 26,5 jours (32,1 %).

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population n'a révélé aucune indication d'une CL différente du nivolumab en fonction de l'âge, du sexe, de l'ethnie, du type de tumeur solide, de la taille de la tumeur et de l'insuffisance hépatique. Bien que l'ECOG, la DFGe (24 à 124 ml/min/1,73 m²), l'albumine et le poids corporel (35 à 153 kg) aient eu un effet sur la clairance du nivolumab, ces effets ont été jugés non cliniquement significatifs. Les facteurs suivants n'ont pas eu d'influence cliniquement significative sur la biodisponibilité de la solution injectable de nivolumab: sexe et état de performance.

Troubles de la fonction hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique sur la CL du nivolumab intraveineux a été évalué chez des patients avec différents types de tumeurs présentant une insuffisance hépatique légère* (n = 351) et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée* (n = 10) comparé aux patients présentant une fonction hépatique normale* (n = 3096) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence cliniquement importante de la CL du nivolumab entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients présentant une fonction hépatique normale. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de CHC (légère altération de la fonction hépatique: n = 152; altération modérée de la fonction hépatique: n = 13). Le nivolumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère* (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

* selon la définition des critères de l'insuffisance hépatique du National Cancer Institute:

• normale: bilirubine totale et ASAT ≤ LSN
• légère: bilirubine totale 1,0 x à 1,5 x LSN ou ASAT > LSN
• modérée: bilirubine totale > 1,5 x à 3 x LSN et quel que soit le taux d'ASAT
• sévère: bilirubine totale > 3 x LSN et quel que soit le taux d'ASAT

Troubles de la fonction rénale

L'effet d'une insuffisance rénale sur la CL du nivolumab intraveineux a été évalué chez des patients présentant une insuffisance rénale légère* (n = 1399), modérée* (n = 651), ou sévère* (n = 6) comparé à des patients présentant une fonction rénale normale* (n = 1354) dans des analyses pharmacocinétiques de population. Il n'y a pas eu de différence de CL du nivolumab cliniquement importante entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients présentant une fonction rénale normale. Les données chez les patients avec une insuffisance rénale grave sont trop limitées pour tirer des conclusions dans cette population (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

* Définitions

• normale: DFG ≥90 ml/min/1,73 m²
• légère: DFG < 90 et ≥60 ml/min/1,73 m²
• modérée: DFG < 60 et ≥30 ml/min/1,73 m²
• sévère: DFG < 30 et ≥15 ml/min/1,73 m²

Sur la base d'études conventionnelles de toxicité à doses répétées, les données précliniques n'indiquent pas du risque particulier pour l'homme.

Génotoxicité/Cancérogénicité

Aucune étude de mutagénicité ou de cancérogénicité n'a été réalisée avec le nivolumab. Comme il s'agit d'un anticorps, le nivolumab ne devrait pas interagir directement avec l'ADN.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec le nivolumab.

Une fonction centrale de la voie de signalisation PD‑1/PD‑L1 est de protéger la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus. L'inhibition de la voie de signalisation de PD‑L1 a montré chez des modèles murins de gestation une perturbation de la tolérance au fœtus et une augmentation de la perte fœtale. Les effets du nivolumab sur le développement pré- et post-natal ont été évalués chez des singes recevant le nivolumab intraveineux deux fois par semaine, du début de l'organogenèse, au premier trimestre jusqu'à la mise bas, à des niveaux d'exposition de 4 à 15 fois supérieurs à ceux associés à la dose clinique de nivolumab de 600 mg toutes les 2 semaines ou de 1'200 mg toutes les 4 semaines (sur la base de l'ASC). Une augmentation dose-dépendante du nombre de fausses couches et une hausse de la mortalité néonatale a été observée à partir du troisième trimestre.

La progéniture restante des femelles traitées par nivolumab a survécu jusqu'au terme prévu, sans signes cliniques, anomalies de développement, altération du poids des organes ou modifications pathologiques macro- ou microscopiques considérées comme liées au traitement. Les résultats des courbes de croissance, ainsi que les données tératogènes, neurologiques, immunologiques et les paramètres de pathologie clinique analysés pendant une période post-natale de 6 mois étaient comparables à ceux du groupe témoin. Cependant, au vu de son mécanisme d'action, l'exposition fœtale au nivolumab peut augmenter le risque de développer des troubles d'origine immunologique ou d'altérer la réponse immunitaire normale. Des troubles d'origine immunologique ont été rapportés chez des souris déficientes en PD-1.

Données particulières

Les données non cliniques relatives à la hyaluronidase humaine recombinante ne révèlent aucun risque particulier pour l'être humain sur la base d'études conventionnelles de toxicité par administration répétée, notamment sur les critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité d'emploi. Les études de toxicologie reproductive menées avec le rHuPH20 ont montré une toxicité embryo-fœtale chez la souris en cas d'exposition systémique élevée, mais aucun potentiel tératogène.

Incompatibilités

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après avoir été transféré du flacon dans la seringue, car il ne contient aucun conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation de la solution prête à l'emploi avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais ne doivent normalement pas dépasser 7 jours entre 2 °C et 8 °C, protégé de la lumière, ou 8 heures (au cours des 7 jours de stockage au total) à température ambiante (≤25 °C), à condition que la dilution/reconstitution ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine, pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La préparation doit être effectuée par du personnel formé, conformément aux bonnes pratiques de fabrication, notamment en matière d'asepsie.

OPDIVO sous-cutané ne doit pas être administré par voie intraveineuse.

Préparation de la seringue

OPDIVO sous-cutané est à usage unique et prêt à l'emploi.

OPDIVO sous-cutané NE doit PAS être dilué ou mélangé avec d'autres médicaments.

OPDIVO sous-cutané est compatible avec le polypropylène, le polycarbonate, le polyéthylène, le polyuréthane, le chlorure de polyvinyle, l'éthylène-propylène fluoré et l'acier inoxydable.

Plusieurs flacons d'OPDIVO sous-cutané peuvent être nécessaires pour administrer la dose totale au patient.

La dose prescrite pour les patients adultes est de 600 mg ou 1'200 mg, indépendamment du poids corporel, selon l'indication (voir la section « Posologie/Mode d'emploi »).

OPDIVO sous-cutané doit être une solution limpide à opalescente, incolore à jaune. Avant utilisation, procéder à un contrôle visuel et rejeter la solution si elle est décolorée ou contient des particules étrangères autres que quelques particules translucides à blanches.

Ne pas agiter le flacon.

Une seringue, une aiguille de transfert, une aiguille d'injection (23G-25G) ou un kit d'injection sous-cutanée (aiguille à ailettes/papillon) sont nécessaires pour prélever le médicament du flacon et l'injecter par voie sous-cutanée.

Si une dose de 600 mg doit être administrée, laisser 1 flacon atteindre la température ambiante, puis prélever 5 ml d'OPDIVO sous-cutané dans la seringue.

Si une dose de 1'200 mg doit être administrée, laisser 2 flacons atteindre la température ambiante, puis prélever 10 ml d'OPDIVO sous-cutané dans la seringue.

L'aiguille d'injection sous-cutanée ou le set de perfusion sous-cutanée (aiguille à ailettes/papillon) doit être fixée à la seringue immédiatement avant l'administration afin d'éviter toute obstruction.

Il est recommandé d'utiliser la dose préparée immédiatement.

Si un stockage est nécessaire, placer un capuchon de seringue avant de le ranger.

Si la solution est conservée au réfrigérateur, laisser revenir à température ambiante avant de l'administrer.

Jeter toute solution inutilisée restant dans le flacon.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale.

70192 (Swissmedic).

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Octobre 2025