OJEMDA cpr pell 100 mg (ec 07/26)

Principes actifs

Tovorafénib

Excipients

Poudre pour suspension buvable: arôme fraise (contient maltodextrine, triacétine, arôme artificiel), silice colloïdale anhydre, copovidone K-28, maltodextrine, mannitol (E421), cellulose microcristalline, siméticone, laurylsulfate de sodium, sucralose.

Un flacon contient au maximum 2,5 mg de sodium.

Comprimés pelliculés: silice colloïdale anhydre, copovidone K-28, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, pelliculage orange (hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172)).

Un comprimé pelliculé contient au maximum 8,46 mg de sodium.

Poudre pour suspension buvable: un flacon contient 300 mg de tovorafénib après reconstitution. 1 ml de suspension reconstituée contient 25 mg de tovorafénib.

Poudre blanche à blanc cassé.

Comprimés pelliculés à libération immédiate: un comprimé pelliculé contient 100 mg de tovorafénib.

Comprimés pelliculés, de forme ovale, portant l'inscription «100» sur une face et «D101» sur l'autre face.

OJEMDA est indiqué dans le traitement des patients âgés de 6 mois et plus, atteints d'un gliome pédiatrique de bas grade (LGG) avec une fusion ou un réarrangement du gène BRAF ou une mutation BRAF V600, qui a progressé après un ou plusieurs traitements systémiques.

En raison d'une documentation incomplète au moment de l'examen de la demande, cette indication a été autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.

Le traitement par le tovorafénib doit être instauré et surveillé par un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Avant la prise de tovorafénib, un test validé doit confirmer la présence d'une fusion du gène BRAF, d'un réarrangement du gène BRAF ou d'une mutation BRAF V600 chez les patients.

Posologie

La dose recommandée de tovorafénib rapportée à la surface corporelle (SC) est de 380 mg/m² par voie orale une fois par semaine (la dose maximale recommandée est de 600 mg par voie orale une fois par semaine).

Le tovorafénib peut être administré sous forme de comprimé à libération immédiate (voir Tableau 1) ou de suspension buvable (voir Tableau 2).

Aucune dose recommandée n'a été déterminée pour les patients dont la surface corporelle est inférieure à 0,3 m².

Tableau 1: Dose recommandée, rapportée à la surface corporelle (comprimés)

Tableau 2: Dose recommandée, rapportée à la surface corporelle (suspension buvable)

*La dose maximale par flacon est de 300 mg (12 ml).

Durée du traitement

L'administration hebdomadaire doit être poursuivie jusqu'à progression de la maladie, perte du bénéfice clinique ou apparition d'une toxicité inacceptable (voir la rubrique «Efficacité clinique»).

Prises oubliées ou retardées

Si l'oubli de la prise remonte à 3 jours maximum, la dose oubliée doit être prise dès que possible et la dose suivante doit être prise le jour normalement prévu.

Si plus de 3 jours se sont écoulés depuis l'oubli d'une dose, la dose oubliée doit être sautée et la dose suivante doit être prise le jour normalement prévu.

L'intervalle entre les doses doit être d'au moins quatre jours.

Vomissements

Si des vomissements surviennent immédiatement après la prise de la dose, celle-ci doit être prise de nouveau.

Modifications de la dose

La prise en charge des effets indésirables peut nécessiter une réduction de la dose, une interruption du traitement ou un arrêt du traitement.

Les réductions posologiques recommandées du fait d'effets indésirables sont indiquées au Tableau 3 pour les comprimés de tovorafénib et au Tableau 4 pour la suspension buvable de tovorafénib.

Tableau 3: Réductions posologiques recommandées du fait d'effets indésirables (comprimés)

Tableau 4: Réductions posologiques recommandées du fait d'effets indésirables (suspension buvable)

Les ajustements posologiques recommandés pour le tovorafénib du fait d'effets indésirables sont indiqués au Tableau 5.

Tableau 5: Ajustements posologiques recommandés du fait d'effets indésirables

^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0.

^b Les réductions posologiques recommandées sont détaillées au Tableau 3 et au Tableau 4.

Groupes de patients particuliers

Troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN ou bilirubine > 1x à 1,5x LSN et tout taux d'ASAT). Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5x à 3x LSN et tout taux d'ASAT) ou sévère (bilirubine > 3x LSN et tout taux d'ASAT) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le tovorafénib.

Troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m² calculé à l'aide de la formule de Schwartz ou de la formule MDRD). Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²) (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité du tovorafénib chez les enfants de moins de 6 mois ou dont la surface corporelle est < 0,3 m² n'ont pas été étudiées lors des études cliniques. On ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité chez les enfants âgés de 6 mois à 2 ans (voir les rubriques «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).

Mode d'emploi

OJEMDA est destiné à être administré par voie orale. Les comprimés pelliculés et la poudre pour suspension buvable sont interchangeables.

La suspension buvable doit être fournie aux patients qui sont incapables d'avaler ou dont la surface corporelle est inférieure à 0,9 m². Si le patient est incapable d'avaler et porte une sonde naso-gastrique in situ, la suspension buvable d'OJEMDA peut être administrée via la sonde.

OJEMDA peut se prendre au cours ou en dehors des repas (voir la rubrique «Pharmacocinétique») et doit être pris régulièrement, une fois par semaine, à la même heure.

OJEMDA doit être administré aux patients pédiatriques sous la surveillance d'un adulte.

Comprimés:

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau sans être croqués, divisés, ni écrasés.

Poudre pour suspension buvable:

OJEMDA doit être reconstitué avant administration pour obtenir une suspension buvable. Avant la première utilisation de la suspension buvable, les soignants (et, le cas échéant, les patients) doivent être informés de la préparation, de la posologie et de l'utilisation correctes d'OJEMDA.

Pour reconstituer la suspension buvable, ajouter exactement 14 ml d'eau à température ambiante à chaque flacon de poudre livré. Après reconstitution, chaque flacon de suspension buvable contient 300 mg de tovorafénib dans 12 ml (25 mg/ml).

Pour les doses supérieures à 300 mg, deux flacons doivent être reconstitués pour obtenir la dose recommandée. La dose doit être répartie aussi équitablement que possible entre les deux flacons (p.ex. 6 ml et 7 ml pour une dose de 325 mg). Le premier flacon doit être préparé et la dose administrée avant la préparation du deuxième flacon.

La suspension buvable doit être administrée immédiatement après reconstitution, conformément aux instructions d'utilisation, directement dans la bouche à l'aide de la seringue pour administration orale (fournie dans l'emballage) ou à l'aide d'une sonde gastrique (non fournie, au moins 12 charrières, polyuréthane; compatibilité démontrée).

Si la suspension orale n'est pas administrée dans les 15 minutes suivant la reconstitution, dites au patient de la jeter. Si l'administration est retardée au-delà de 15 minutes, un gel peut se former.

Les instructions pour la reconstitution d'OJEMDA poudre pour suspension buvable figurent à la fin de cette information professionnelle et dans l'information destinée aux patients.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Hémorragie intratumorale

Des événements hémorragiques intratumoraux (y compris les événements désignés sous les termes hémorragie tumorale et hémorragie tumorale intracrânienne) ont été très fréquemment rapportés chez les patients traités par le tovorafénib (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les patients et les soignants doivent être informés du risque d'hémorragies intratumorales pendant le traitement par le tovorafénib. Le risque d'hémorragies tumorales peut être majoré en cas d'utilisation concomitante d'anticoagulants et d'antiagrégants plaquettaires. Il convient de surveiller systématiquement les signes et symptômes d'une hémorragie et de procéder à une évaluation en cas d'indication clinique. La survenue d'événements hémorragiques doit entraîner l'interruption ou l'arrêt du traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Autres événements hémorragiques

Des événements hémorragiques ont été très fréquemment rapportés chez les patients prenant du tovorafénib. En cas d'hémorragie, les patients doivent être traités selon l'indication clinique (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Les patients et les soignants doivent être informés du risque d'hémorragie pendant le traitement par le tovorafénib. Le risque d'hémorragie peut être majoré en cas d'utilisation concomitante d'anticoagulants et d'antiagrégants plaquettaires. Il convient de surveiller systématiquement les signes et symptômes d'une hémorragie et de procéder à une évaluation en cas d'indication clinique. La survenue d'événements hémorragiques doit entraîner l'interruption ou l'arrêt du traitement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Impact sur la croissance

Une diminution du taux de croissance a été très fréquemment rapportée chez les patients traités par le tovorafénib (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les patients et les soignants doivent être informés du risque d'effets sur la croissance pendant le traitement par le tovorafénib. La croissance et le développement doivent être surveillés avant l'instauration du traitement par le tovorafénib, régulièrement pendant le traitement et après son arrêt (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Événements hépatiques

Chez les patients traités par le tovorafénib, des événements hépatiques, en particulier une élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate aminotransférase (ASAT) et de la bilirubine, ont été très fréquemment rapportés (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Les tests de la fonction hépatique, y compris les taux d'ASAT, d'ALAT et de bilirubine, doivent être surveillés avant le début du traitement, un mois après le début du traitement et régulièrement pendant le traitement par le tovorafénib. Selon le degré de sévérité, le traitement doit être suspendu, repris à la même dose ou à une dose réduite après amélioration, ou définitivement arrêté (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité cutanée, y compris photosensibilité

Des rashs, y compris des événements de type photosensibilité, ont été très fréquemment rapportés chez les patients traités par le tovorafénib (voir la rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de réactions cutanées. Une consultation dermatologique et l'instauration de soins de soutien doivent être envisagées en cas d'indication clinique. Les patients et les soignants doivent être informés du risque de rash et de photosensibilité lors du traitement par le tovorafénib. Il est recommandé de prendre des mesures de protection contre les ultraviolets pendant le traitement par le tovorafénib, telles que l'utilisation d'un produit de protection solaire (SPF ≥50), le port de lunettes de soleil et/ou de vêtements de protection. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement doit être suspendu, repris à une dose réduite ou définitivement arrêté (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité embryofœtale et femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes

D'après les données expérimentales obtenues chez l'animal et compte tenu de son mécanisme d'action, OJEMDA peut nuire au fœtus lorsqu'il est administré à des femmes enceintes (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Données précliniques»). Par conséquent, chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement par le tovorafénib. Avant l'instauration du traitement chez les femmes en âge de procréer ou chez les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer, des conseils appropriés sur les méthodes de contraception efficaces, y compris non hormonales, doivent être donnés (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Tumeurs associées à une neurofibromatose de type 1 (NF1)

Les données précliniques issues de modèles de NF1 sans altérations du gène BRAF ont montré que le tovorafénib peut favoriser la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs associées à la NF1 (voir la rubrique «Propriétés/Effets»). La preuve d'une altération du gène BRAF doit être confirmée avant l'instauration du traitement par le tovorafénib.

Sodium

Les comprimés pelliculés d'OJEMDA contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c'est-à-dire qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

La suspension buvable d'OJEMDA contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon d'OJEMDA poudre pour suspension buvable, c'est-à-dire qu'elle est essentiellement «sans sodium».

Études in vitro

Effets d'autres médicaments sur le tovorafénib

Le tovorafénib est un substrat de l'enzyme de métabolisation CYP2C8.

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C8

Si l'on se base sur une compréhension mécaniste de l'élimination du tovorafénib, les inhibiteurs puissants ou modérés du CYP2C8 devraient augmenter l'exposition au tovorafénib, ce qui peut augmenter le risque d'effets indésirables du tovorafénib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de tovorafénib et d'un inhibiteur puissant ou modéré du CYP2C8 doit être évitée.

Inducteurs puissants ou modérés du CYP2C8

Si l'on se base sur une compréhension mécaniste de l'élimination du tovorafénib, les inducteurs puissants ou modérés du CYP2C8 devraient réduire l'exposition au tovorafénib, ce qui peut réduire l'efficacité du tovorafénib (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). L'administration concomitante de tovorafénib et d'un inducteur puissant ou modéré du CYP2C8 doit être évitée.

Systèmes de transporteurs

Le tovorafénib n'est pas un substrat de la protéine de résistance du cancer du sein (breast cancer resistance protein, BCRP), de la glycoprotéine P (P-gp), de l'OATP1B1 et de l'OATP1B3. On ignore si le tovorafénib est un substrat de l'OAT1, de l'OAT3, du MATE1, du MATE2-K et de l'OCT2.

Effets du tovorafénib sur d'autres médicaments

Substrats du CYP3A

Le tovorafénib est un inducteur du CYP3A. L'administration concomitante de tovorafénib devrait réduire l'exposition à certains substrats du CYP3A et peut donc réduire l'efficacité de ces substrats. L'administration concomitante de tovorafénib et de certains substrats du CYP3A pour lesquels des modifications minimes de la concentration peuvent entraîner un échec thérapeutique lourd de conséquences doit être évitée. Si l'administration concomitante est inévitable, surveillez le patient afin de détecter toute perte d'efficacité, à moins que l'étiquetage des substrats du CYP3A ne contienne d'autres recommandations.

L'utilisation concomitante de tovorafénib et de contraceptifs hormonaux (substrats du CYP3A) peut entraîner l'inefficacité des contraceptifs hormonaux (voir les rubriques «Grossesse/Allaitement» et «Pharmacocinétique»). L'utilisation concomitante de contraceptifs hormonaux et de tovorafénib doit être évitée. Si l'administration concomitante est inévitable, une contraception non hormonale efficace supplémentaire doit être utilisée pendant toute la durée de l'administration concomitante et pendant 28 jours après l'arrêt du tovorafénib.

Substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19

Le tovorafénib inhibe les enzymes CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A, mais pas les enzymes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2D6 à des concentrations cliniquement significatives. Le tovorafénib est un inducteur des enzymes CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 et CYP2C19 à des concentrations cliniquement significatives. On ignore la pertinence clinique de ces observations. Une surveillance appropriée est recommandée en cas d'administration concomitante de tovorafénib et de médicaments métabolisés par ces enzymes.

Substrats de transporteurs

Il est possible que le tovorafénib inhibe la BCRP, l'OATP1B1, l'OATP1B3 et le MATE1. On ignore la pertinence clinique de ces observations. Une surveillance appropriée est recommandée en cas d'administration concomitante de tovorafénib et de médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.

Approches basées sur des modèles

Substrats du CYP3A: la C_max et l'ASC à l'état d'équilibre du midazolam (substrat du CYP3A4) devraient diminuer d'au moins 20% après l'administration concomitante de tovorafénib.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les femmes et les hommes

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement par le tovorafénib.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant 28 jours après l'arrêt du tovorafénib. Le tovorafénib peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux et une méthode efficace de contraception non hormonale doit être utilisée (voir la rubrique «Interactions»). Les patients de sexe masculin dont des partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs et utiliser des méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par le tovorafénib et pendant les 2 semaines suivant la dernière dose.

Grossesse

On ne dispose à ce jour d'aucune donnée sur l'utilisation du tovorafénib chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). Le tovorafénib ne doit pas être administré aux femmes enceintes, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le tovorafénib est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne pouvant être exclu, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le tovorafénib et pendant 2 semaines après la dernière dose.

Fertilité

On ne dispose à ce jour d'aucune donnée sur les effets du tovorafénib sur la fertilité chez l'être humain. D'après les résultats des études effectuées chez l'animal, le tovorafénib peut affecter la fertilité des hommes et des femmes en âge de procréer (voir la rubrique «Données précliniques»).

Le tovorafénib a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. L'état clinique des patients et le profil d'effets indésirables du tovorafénib doivent être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude du patient à effectuer des tâches nécessitant du discernement et des capacités motrices ou cognitives. Les patients doivent être informés que le tovorafénib peut provoquer une fatigue, ce qui peut affecter ces activités.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité du tovorafénib est basé sur les données cumulées de 137 patients âgés de 6 mois ou plus, atteints de LGG pédiatrique récidivant ou réfractaire, avec altération du gène BRAF, inclus dans une étude clinique (FIREFLY-1, bras 1 et 2). La durée médiane du traitement était de 22,5 mois (fourchette de 0,7 à 32,1 mois). L'âge médian des patients retenus pour évaluer la sécurité était de 9 ans (fourchette de 1 à 24 ans); 3 patients (2%) étaient âgés de 6 mois à < 2 ans, 93 patients (68%) étaient âgés de 2 à < 12 ans et 41 patients (30%) étaient âgés de plus de 12 ans.

Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient un retard de croissance (6,6%), des vomissements (6,6%) et une hémorragie tumorale (5,1%).

Les effets indésirables les plus fréquents selon la classification MedDRA étaient les suivants: couleur des cheveux ou des poils modifiée (77,4%), créatine phosphokinase sanguine augmentée (62,0%), fatigue (60,6 %), anémie (60,6 %), vomissement (56,2%), céphalée (52,6%), hypophosphatémie (52,6%), exanthème maculopapuleux (50,4%), fièvre (46,7%), retard de croissance (43,1%), sécheresse cutanée (40,9%), aspartate aminotransférase augmentée (38,0%), lactate déshydrogénase sanguine augmentée (38,0%), nausée (37,2%), constipation (36,5%), infection des voies respiratoires supérieures (35,8%), dermatite acnéiforme (34,3%), épistaxis (32,1%), diminution de l'appétit (29,9%), paronychie (29,9%).

L'effet indésirable le plus fréquent ayant entraîné une réduction de la dose de tovorafénib chez > 5% des patients était le rash maculopapuleux (5,1%). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant entraîné une suspension du traitement par le tovorafénib chez > 5% des patients étaient les suivants: fièvre (13,9%), rash maculopapuleux (10,2%), vomissement (10,2%), fatigue (5,8%), nausée (5,1%), céphalée (5,1%) et alanine aminotransférase augmentée (5,1%). Les effets indésirables ayant conduit à l'arrêt définitif du tovorafénib chez plus d'un patient étaient l'hémorragie tumorale (2,9%) et le retard de croissance (2,9%).

Liste des effets indésirables

Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par fréquence et classés comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, < 1/10), occasionnel (≥1/1'000, < 1/100), rare (≥1/10'000, < 1/1'000), très rare (< 1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 6: Effets indésirables rapportés chez les patients pédiatriques atteints de LGG dans l'étude clinique pivot (n = 137)

Description d'effets indésirables spécifiques

Hémorragie intratumorale (intratumoural haemorrhage, ITH)

Dans l'étude FIREFLY-1, une hémorragie intratumorale (y compris les événements désignés sous les termes hémorragie tumorale et hémorragie tumorale intracrânienne) a été observée chez 13,9% des patients. Des événements de grade ≥3 ont été rapportés chez 3,6% des patients et des événements de grade 5 chez 0,7% des patients. Chez 2,9% des patients, le tovorafénib a été définitivement arrêté en raison d'événements de type ITH. À partir du début du traitement par le tovorafénib, le délai moyen de survenue était de 239,2 jours (médiane: 206 jours; fourchette de 23 à 671 jours) et la durée moyenne de l'épisode initial de ITH était de 30,8 jours (médiane 19,5 jours; fourchette: 1 à 88 jours).

Autres événements hémorragiques

Dans l'étude FIREFLY-1, d'autres événements hémorragiques ont été observés chez 40,1% des patients pédiatriques avec des événements de grade ≥3 chez 2,2% d'entre eux. L'événement hémorragique le plus fréquent (épistaxis) a été rapporté chez 32,1% des patients. Il s'agissait, dans la plupart des cas, d'événements de grade 1. Un patient a eu une épistaxis de grade 3. À partir du début du traitement par le tovorafénib, le délai moyen de survenue était de 124,5 jours (médiane: 77 jours; fourchette de 4 à 617 jours) et la durée moyenne de l'épisode initial de l'hémorragie était de 78,1 jours (médiane 9 jours; fourchette: 1 à 428 jours).

Retard de croissance

Bien qu'une modification des taux de croissance des enfants atteints de LGG pédiatrique par rapport aux enfants sans cancer soit prévisible, les patients traités par le tovorafénib pendant une période allant jusqu'à 24 mois ont présenté des réductions des scores z pour la taille par rapport aux données normatives correspondantes spécifiques à l'âge et au sexe. Dans l'étude FIREFLY-1, un retard de croissance a été rapporté chez 44,5% des patients âgés de moins de 18 ans. Le retard de croissance a conduit à l'interruption du traitement chez 5,1% des patients et à une réduction posologique chez 2,2% des patients. Aucun signe de fermeture prématurée des cartilages de croissance ou de progression de l'âge osseux n'a été observé chez les patients ayant présenté un retard de croissance et ayant subi des radiographies de la main pour déterminer l'âge osseux. Le retard de croissance a entraîné un arrêt définitif du traitement chez 2,9% des patients. Chez les patients observés après l'interruption du traitement par le tovorafénib, une reprise du taux de croissance et une augmentation des scores z ont pu être observées.

Événements hépatiques

Dans l'étude FIREFLY-1, une élévation des taux d'ALAT a été rapportée chez 24,8% des patients traités par le tovorafénib. Une élévation des taux d'ASAT est survenue chez 38% des patients sous tovorafénib. Des élévations des taux d'ALAT et d'ASAT de grade ≥3 ont été observées chez respectivement 5,8% et 2,9% des patients. De plus, une élévation des taux de bilirubine a été rapportée chez 14,6% des patients. Le délai moyen d'apparition de l'élévation des taux d'ALAT était de 215,3 jours (fourchette: 1 à 672 jours), contre 123,4 jours (fourchette: 12 à 813 jours) pour l'élévation des taux d'ASAT et 79,6 jours (fourchette: 13 à 645 jours) pour l'élévation des taux de bilirubine. L'élévation des taux d'ALAT a entraîné une interruption du traitement chez 5,1% et une réduction posologique chez 1,5% des patients; l'élévation des taux d'ASAT a entraîné une interruption du traitement chez 2,9% et une réduction posologique chez 0,7% des patients. L'élévation des taux de bilirubine a entraîné une interruption du traitement chez 0,7% des patients, mais aucune réduction posologique n'a été nécessaire pour cette raison.

Créatine phosphokinase sanguine augmentée

Dans l'étude FIREFLY-1, des cas de créatine phosphokinase sanguine augmentée ont été rapportés chez 62,0% des patients. 12,4% des patients ont présenté des événements de grade ≥3. Aucun cas n'a été classé comme grave. Parmi les patients ayant présenté une augmentation de la CPK, cet événement est survenu au cours des 4 premières semaines après le début du traitement par le tovorafénib dans la majorité (61,2%) des cas. Certains patients ont eu plusieurs épisodes. L'augmentation de la CPK a entraîné une interruption du traitement chez 3,6% des patients. Le délai moyen de survenue après le début du traitement par le tovorafénib était de 98,5 jours (médiane: 29 jours; fourchette de 4 à 701 jours). La durée moyenne de l'épisode initial était de 238,4 jours (médiane: 122 jours; fourchette: 8 à 926 jours).

Anémie

Dans l'étude FIREFLY-1, une anémie a été rapportée chez 61,3% des patients. 13,1% des patients ont présenté une anémie de grade ≥3. La majorité de ces patients (54,8%) ont présenté cet événement dans les 60 jours suivant le début du traitement par le tovorafénib. Un patient a présenté un événement grave. Aucun patient n'a arrêté définitivement le traitement en raison d'une anémie; 2,2% des patients ont présenté une anémie nécessitant une interruption du traitement ou un ajustement posologique. Le délai médian de survenue à partir du début du traitement par le tovorafénib était de 107,4 jours (médiane de 57 jours; fourchette de 8 à 737 jours). La durée moyenne de l'épisode initial d'anémie était de 207,1 jours (médiane 89,5 jours; fourchette: 1 à 826 jours).

Toxicité cutanée, y compris photosensibilité

Dans l'étude FIREFLY-1, un rash est survenu chez 83,2% des patients. La plupart des événements étaient légers, des événements de grade ≥3 ayant été rapportés chez 12,4% des patients. Un rash a entraîné une interruption du traitement chez 16,1% des patients et une réduction posologique chez 8,8%. Un patient (0,7%) a arrêté le traitement en raison d'un rash prurigineux. Le délai moyen d'apparition du rash à partir du début du traitement par le tovorafénib était de 87,6 jours (médiane: 14,5 jours; fourchette: 1 à 617 jours) et la durée moyenne de l'épisode initial était de 103 jours (médiane: 43 jours; fourchette de 1 à 777 jours). Une photosensibilité est survenue chez 14,6% des patients, y compris un événement de grade 3 chez un seul patient (0,7%), et a conduit à l'interruption du traitement chez un patient (0,7%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour. En cas de surdosage, le traitement par le tovorafénib doit être interrompu et le patient doit recevoir un traitement de soutien et être surveillé si nécessaire. Le tovorafénib présentant une forte liaison aux protéines plasmatiques, l'hémodialyse est probablement inefficace pour traiter un surdosage de tovorafénib.

Code ATC

L01EC04

Mécanisme d'action

Le tovorafénib est un inhibiteur de la kinase RAF de type II des kinases mutantes BRAF-V600E, BRAF de type sauvage et CRAF de type sauvage, avec des valeurs de CI₅₀ respectivement de 7,1; 10,1 et 0,7 nM.

Le tovorafénib a montré une activité antitumorale dans des cultures cellulaires et des modèles de xénogreffe tumorale présentant les mutations BRAF V600E et V600D. Le tovorafénib a également montré une activité antitumorale dans un modèle de xénogreffe tumorale avec une fusion du gène BRAF. Les études précliniques sur des modèles tumoraux présentant des altérations du gène BRAF suggèrent que le tovorafénib n'induit pas d'activation paradoxale de la voie de signalisation de la MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase), comme on l'observe avec les inhibiteurs de BRAF de type I.

In vitro, à des concentrations cliniquement significatives, le tovorafénib a augmenté la phosphorylation de la kinase régulée par signal extracellulaire (ERK, (Extracellular signale Regulated Kinase) dans les cellules présentant une perte de fonction du gène NF1 (NF1-LOF), responsable d'une neurofibromatose de type 1. Cela indique une activation et non une inhibition de la voie de signalisation de la MAPK. Dans un modèle murin de neurofibrome plexiforme génétiquement modifié par NF1 sans altération du gène BRAF, le tovorafénib n'a pas montré d'activité antitumorale, et une augmentation du volume tumoral a été observée chez 2 souris sur 12 (environ 17%), mais cette augmentation n'était pas statistiquement significative.

Pharmacodynamique

Relations exposition-réponse

L'exposition au tovorafénib est associée à une réduction des scores z pour la taille rapportée à l'âge chez les patients pédiatriques. Le risque de réduction du score z pour la taille rapportée à l'âge persiste pendant le traitement par le tovorafénib.

Une exposition accrue au tovorafénib est associée à un risque accru d'éruptions cutanées, d'élévation des enzymes hépatiques (ASAT et ALAT) et d'élévation de la créatine phosphokinase.

Sur la base des critères RAPNO-LGG (Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology) et RANO-LGG (Response Assessment in Neuro-Oncology), les relations exposition-réponse pour le taux de réponse global n'étaient pas cliniquement significatives dans l'intervalle de doses allant de 290 à 476 mg/m² (0,76 à 1,25 fois la dose recommandée).

Électrophysiologie cardiaque

À la dose recommandée de tovorafénib de 380 mg/m² par voie orale une fois par semaine (sans dépasser 600 mg), aucun allongement moyen de l'intervalle QT de plus de 20 millisecondes n'a été observé.

Efficacité clinique

L'efficacité du tovorafénib a été évaluée chez des patients pédiatriques âgés de 6 mois et plus dans une étude clinique de phase II, multicentrique, ouverte, à un bras (FIREFLY-1 [bras 1]). Les patients éligibles (n = 76) devaient présenter un gliome pédiatrique de bas grade (LGG) récidivant ou réfractaire avec une altération activatrice du gène BRAF. Le diagnostic a été confirmé par des analyses de laboratoire locales. Les patients devaient en outre présenter au moins une lésion mesurable selon les critères RANO de 2010. Tous les patients avaient déjà reçu au moins une ligne de traitement systémique et la progression de la maladie était démontrée par radiographie chez tous les patients. Les patients atteints de tumeurs présentant une ou plusieurs altérations moléculaires activatrices supplémentaires (p.ex. mutations IDH1/2 ou FGFR) et les patients présentant un diagnostic connu ou une suspicion de neurofibromatose de type 1 (NF1) ont été exclus.

Les patients ont reçu le tovorafénib à une dose d'environ 420 mg/m² par voie orale une fois par semaine (fourchette: 290 à 476 mg/m², soit 0,76 à 1,25 fois la dose recommandée), en fonction de la surface corporelle, sans dépasser la dose maximale de 600 mg, jusqu'à progression de la maladie, perte du bénéfice clinique ou apparition d'une toxicité inacceptable. Bien que des doses de tovorafénib comprises entre 290 mg/m² et 476 mg/m² aient été administrées dans l'étude FIREFLY-1 (bras 1), la dose recommandée de tovorafénib est de 380 mg/m² par voie orale une fois par semaine, car cette dose a été jugée sûre et efficace pour le traitement des patients âgés de 6 mois et plus, atteints de LGG pédiatrique récidivant ou réfractaire, présentant une fusion du gène BRAF, un réarrangement du gène BRAF ou une mutation BRAF V600 (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

La tumeur a été évaluée toutes les 12 semaines.

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse global (overall response rate, ORR) des patients, évalué par un examen indépendant basé sur les critères RANO-HGG (Response Assessment in Neuro Oncology for High-Grade Glioma). L'ORR a été évalué en tant que critère d'évaluation secondaire sur la base des critères RAPNO-LGG et en tant que critère d'évaluation exploratoire sur la base des critères RANO-LGG. D'autres critères d'efficacité ont été évalués sur la base des trois évaluations de la réponse.

L'âge médian était de 8,5 ans (fourchette: 2 à 21 ans); 14 patients avaient moins de 6 ans, 42 entre 6 et 12 ans, 15 entre 12 et 16 ans et 6 patients avaient plus de 16 ans, mais moins de 25 ans. 53% étaient de sexe masculin, 61% étaient blancs et 93% avaient un indice de performance Karnofsky/Lansky compris entre 80 et 100. Le nombre médian de schémas thérapeutiques systémiques antérieurs s'élevait à 3 (fourchette: 1 à 9), 22% ayant reçu un traitement systémique antérieur, 26% deux, 21% trois et 30% plus de trois traitements systémiques antérieurs. 46 patients (60%) avaient reçu un traitement antérieur par un inhibiteur de la MAPK. Dans la plupart des cas, les tumeurs étaient localisées au niveau des voies optiques (51%), des structures médianes profondes (12%), du tronc cérébral (8%), du cervelet (7%) ou d'un hémisphère cérébral (5%). 63 patients (83 %) présentaient une fusion ou un réarrangement du gène BRAF et 13 patients (17%) une mutation V600.

La durée médiane du traitement était de 23,7 mois (fourchette: 0,7 à 32,1 mois). Selon le protocole, les patients pouvaient également faire une pause thérapeutique facultative après 26 cycles de traitement / 24 mois, à l'appréciation du médecin investigateur: 43% des patients (33/76) ont bénéficié de cette pause thérapeutique et 14% des patients (11/76) ont poursuivi le traitement. Parmi les patients ayant bénéficié d'une pause thérapeutique, 3 patients (9,1%) ont été à nouveau traités par le tovorafénib, compte tenu des preuves cliniques ou radiographiques de progression de la maladie.

Les données d'efficacité basées sur la période de suivi de 2 ans sont résumées au Tableau 7.

Tableau 7: Résultats d'efficacité basés sur l'évaluation indépendante de FIREFLY-1 (bras 1)

Abréviations: RANO-HGG = Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Glioma; RAPNO-LGG = Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma; NA = non applicable; IC = intervalle de confiance; NE = non estimable.

*Au moins une lésion mesurable par le critère d'imagerie pertinent au début de l'étude sur la base des critères RAPNO-LGG et RAPNO-HGG.

^a Sur la base de l'intervalle de confiance exact de Clopper-Pearson.

^b Sur la base de la CR, de la PR ou de la stabilité de la maladie sur une durée ≥12 mois pour les critères RANO-HGG. Sur la base de la CR, de la PR, de la MR ou de la stabilité de la maladie sur une durée ≥12 mois pour les critères RAPNO-LGG.

^c Sur la base de l'estimation de Kaplan-Meier.

Parmi les répondeurs sur la base des critères RANO-HGG, le délai médian de réponse était de 5,3 mois (fourchette: 2,6 à 19,4). L'ORR était de 74,6% chez les patients présentant une fusion ou un réarrangement du gène BRAF (n = 59) et de 50% chez les patients porteurs de la mutation BRAF V600E (n = 10). L'ORR était de 73% chez les patients qui avaient reçu auparavant un traitement anti-MAPK (n = 41) et de 67,9% chez les patients qui n'avaient pas reçu auparavant de traitement anti-MAPK (n = 28).

Parmi les répondeurs sur la base des critères RAPNO-LGG, le délai médian de réponse était de 5,4 mois (fourchette: 1,6 à 17,5). L'ORR était de 53% (IC à 95%: 40,2; 65,7) chez les patients présentant une fusion ou un réarrangement du gène BRAF (n = 64) et de 50% (IC à 95%: 21,1; 78,9) chez les patients porteurs de la mutation BRAF V600E (n = 12). L'ORR était de 51% (IC à 95%: 35,8; 66,3) chez les patients qui avaient reçu auparavant un traitement anti-MAPK (n = 45) et de 55% (IC à 95%: 36,0; 72,7) chez les patients qui n'avaient jamais reçu de traitement anti-MAPK auparavant (n = 31). La DoR médiane était de 16,6 mois (IC à 95%: 11,3; 19,4) chez les patients qui avaient reçu auparavant un traitement anti-MAPK (n = 45) et de 22,8 mois (IC à 95%: 8,4; -) chez les patients qui n'avaient pas reçu auparavant de traitement anti-MAPK (n = 31).

Sur la base des critères RANO-LGG (2011) (n = 76), l'ORR était de 54% (IC à 95%: 42; 65), 23 patients présentant une PR et 18 patients une MR. 22 patients (29%) avaient une maladie stable. Trois patients âgés de 11 mois à 2 ans ont été traités par le tovorafénib dans le bras 2 et ont présenté, comme meilleure réponse, une maladie stable, une réponse complète et une réponse partielle (n = 1 dans chaque cas) évaluées par l'investigateur sur la base des critères RANO-HGG.

Sauf indication contraire, les paramètres pharmacocinétiques du tovorafénib sont exprimés en moyenne (CV%). La concentration maximale de tovorafénib à l'état d'équilibre (C_max) est de 6,9 μg/ml (23%) et l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps (ASC) de 508 μg*h/ml (31%). Le temps nécessaire pour atteindre l'état d'équilibre est de 12 jours (33%). L'exposition au tovorafénib augmente proportionnellement à la dose. Aucune accumulation cliniquement significative de tovorafénib n'a été observée.

Absorption

Le temps médian (minimal; maximal) jusqu'à l'obtention de la concentration plasmatique maximale de tovorafénib (T_max) est de 3 heures (1,5; 4 heures) après une dose unique sous forme de comprimés ou de suspension buvable.

Influence de l'alimentation

Aucune différence cliniquement significative de la C_max et de l'ASC du tovorafénib n'a été constatée après l'administration de comprimés avec un repas riche en graisses (environ 859 calories au total, 54% de graisses) par rapport à l'administration à jeun, mais le T_max était prolongé pour atteindre 6,5 heures.

Distribution

Le volume de distribution apparent du tovorafénib est de 60 l/m² (23%). In vitro, le tovorafénib se lie à 97,5% aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme

In vitro, le tovorafénib est métabolisé principalement par l'aldéhyde-oxydase et le CYP2C8. Les CYP3A, CYP2C9 et CYP2C19 métabolisent faiblement le tovorafénib.

Élimination

La demi-vie terminale du tovorafénib est d'environ 56 heures (33%) et la clairance apparente est de 0,7 l/h/m² (31%). Après administration d'une dose unique de tovorafénib radiomarqué, 66,1% de la dose totale radiomarquée ont été retrouvés dans les selles (8,6% sous forme inchangée) et 28,7% dans les urines (0,2% sous forme inchangée).

Cinétique pour certains groupes de patients

Population pédiatrique

Aucune différence cliniquement significative liée à l'âge n'a été observée dans la pharmacocinétique du tovorafénib (fourchette: de 1 à 94 ans). La C_max et l'ASC chez les patients pédiatriques âgés de 11 mois à 17 ans se situaient dans la fourchette des valeurs observées chez les adultes ayant reçu la même dose en fonction de la surface corporelle.

Troubles de la fonction rénale

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du tovorafénib chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe ≥30 ml/min/1,73 m², calculé à l'aide de la formule de Schwartz ou de la formule MDRD).

Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m²).

Troubles de la fonction hépatique

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors du traitement par le tovorafénib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et aspartate aminotransférase [ASAT] > LSN ou bilirubine > 1x à 1,5x LSN et tout taux d'ASAT).

Le tovorafénib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine > 1,5x à 3x LSN et tout taux d'ASAT) ou sévère (bilirubine totale > 3x LSN et tout taux d'ASAT) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Origine ethnique

Aucune différence cliniquement significative liée à l'origine ethnique n'a été observée lors du traitement par le tovorafénib. Dans une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du tovorafénib n'a été constatée en raison de l'origine ethnique (blanc, noir, asiatique).

Sexe

Aucune différence cliniquement significative liée au sexe n'a été observée dans la pharmacocinétique du tovorafénib.

Mutagénicité

Le tovorafénib ne s'est pas révélé mutagène dans le test bactérien de mutation inverse in vitro (test d'Ames). In vitro, le tovorafénib n'a provoqué des aberrations chromosomiques dans des lymphocytes humains cultivés qu'avec une activation métabolique à la concentration maximale accompagnée de précipités. Le tovorafénib n'a pas montré d'effet génotoxique dans un test in vivo du micronoyau sur la moelle osseuse de rats. Ainsi, le tovorafénib est globalement considéré comme non génotoxique.

Carcinogénicité

Le tovorafénib n'a pas montré d'effet cancérogène dans une étude de 26 semaines chez la souris transgénique à des expositions correspondant à environ 0,6 fois l'exposition humaine (ASC) à la dose recommandée chez l'être humain. Une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat est en cours.

Toxicité pour la reproduction

Dans une étude sur le développement embryofœtal chez la rate gravide, une perte de l'ensemble de la portée due à une résorption précoce a été observée chez tous les animaux à des doses ≥37,5 mg/kg/jour (environ 0,8 fois l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC).

Dans une étude sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez la rate, le tovorafénib a réduit le nombre de gestations, de corps jaunes, d'implantations et d'embryons vivants et augmenté le nombre de pertes post-implantation à des doses de 37,5 mg/kg/jour (environ 0,8 fois l'exposition humaine à la dose recommandée sur la base de l'ASC).

Dans des études de toxicologie à doses répétées d'une durée allant jusqu'à 3 mois chez le rat, une augmentation réversible de l'épaisseur de la muqueuse vaginale, une augmentation de la taille et/ou du nombre des corps hémorragiques et des saignements, ainsi que des follicules kystiques irréversibles, une diminution des corps jaunes et une hyperplasie des cellules interstitielles dans les ovaires ont été observés chez des rates recevant du tovorafénib à des doses ≥50 mg/kg une fois tous les deux jours (correspondant, sur la base de l'ASC, à environ 0,4 fois l'exposition humaine à la dose recommandée). Chez les rats mâles, le tovorafénib à des doses ≥50 mg/kg une fois tous les deux jours (correspondant à environ 0,3 fois l'exposition humaine à la dose recommandée, sur la base de l'ASC), a entraîné une réduction du poids des épididymes et des testicules; cet effet était corrélé à une dégénérescence/atrophie tubulaire réversible des testicules et à une réduction des spermatozoïdes épididymaux.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Poudre pour suspension buvable:

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine.

Le flacon est en verre. Ce médicament ne doit pas être utilisé si le flacon est cassé ou endommagé ou si le sceau de sécurité sous le bouchon est endommagé ou manquant.

Utiliser la suspension buvable reconstituée dans les 15 minutes suivant sa préparation. Si l'administration est retardée au-delà de ces 15 minutes, un gel peut se former.

Comprimés pelliculés:

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage d'origine.

Ne sortir les comprimés de la plaquette thermoformée qu'immédiatement avant leur prise.

70241, 70260 (Swissmedic)

IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug

Janvier 2026

OJEMDA poudre pour suspension buvable – Instructions pour la reconstitution

Veuillez lire attentivement les instructions de reconstitution à chaque fois avant de préparer une dose d'OJEMDA.

Le médecin ou le pharmacien doit montrer au patient ou au soignant comment préparer, mesurer et administrer correctement une dose d'OJEMDA. La solution reconstituée peut être administrée par voie orale ou via une sonde naso-gastrique (polyuréthane; compatibilité démontrée) d'une taille minimale de 12 charrières à l'aide d'une seringue ENFIT.

OJEMDA poudre pour suspension buvable doit être reconstitué comme suit:

Remarque: si vous devez reconstituer plus d'un flacon, veuillez reconstituer un flacon après l'autre.

L'opération doit être effectuée sur une surface de travail propre et plane avec des mains propres.

Étape 1: remplissez un gobelet à moitié avec de l'eau à température ambiante. Ne pas utiliser d'eau froide.

Étape 2: tirez le piston de la seringue pour administration orale vers le haut pour aspirer de l'eau jusqu'à la graduation de 14 ml.

Étape 3: pointez l'extrémité de la seringue pour administration orale vers le haut et vérifiez l'absence de bulles d'air. Si la seringue pour administration orale contient de grosses bulles d'air, videz l'eau de la seringue dans le gobelet et aspirez à nouveau l'eau jusqu'à la graduation de 14 ml. Répétez cette étape jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de grosses bulles d'air. Les petites bulles d'air sont acceptables (voir Figure 1).

Étape 4: ouvrez le flacon de poudre. Pour ce faire, appuyez fermement sur le bouchon et tournez-le vers la gauche (dans le sens inverse des aiguilles d'une montre). N'utilisez pas le produit si le flacon est cassé ou endommagé ou si le sceau de sécurité sous le bouchon est endommagé ou manquant. Ne jetez pas le bouchon.

Étape 5: à l'aide de la seringue pour administration orale, injectez exactement 14 ml d'eau dans le flacon (voir Figure 2). Refermez immédiatement le flacon. Pour ce faire, appuyez sur le bouchon et tournez-le en même temps vers la droite (dans le sens des aiguilles d'une montre). Secouez bien le flacon dans toutes les directions pendant 60 secondes.

Retournez le flacon pour vérifier que de la poudre ne colle pas à l'intérieur du flacon (voir Figure 3). Si vous voyez encore de la poudre dans le flacon, agitez-le pendant 15 secondes supplémentaires jusqu'à ce que vous ne voyiez plus de poudre dans le flacon. N'agitez pas le flacon pendant plus de 2 minutes. Si vous voyez encore de la poudre dans le flacon, demandez-en un nouveau.

Étape 6: retournez à nouveau le flacon tête en bas et faites-le tourner doucement pendant 30 secondes (voir Figure 4). Retirez le bouchon et vérifiez qu'aucune matière solide ne colle dans le goulot. Si vous voyez des matières solides dans le goulot du flacon lorsque vous retirez le bouchon, refermez-le, retournez-le et faites-le de nouveau tourner doucement pendant 15 secondes supplémentaires.

Laissez reposer le flacon pendant 60 secondes afin que la majeure partie de la mousse puisse retomber. Remarque: la formation de mousse dans le flacon réduit la quantité de suspension buvable d'OJEMDA.

Étape 7: enfoncez fermement l'adaptateur pour flacon dans l'extrémité supérieure du flacon. Le bord supérieur de l'adaptateur pour flacon doit affleurer le haut du flacon.

Ne retirez pas l'adaptateur après l'avoir inséré dans le flacon.

Étape 8: vérifiez la dose prescrite en millilitres (ml). Aspirez de l'air dans la seringue pour administration orale. Pour ce faire, tirez le piston jusqu'à la dose prescrite.

Étape 9: introduisez l'extrémité de la seringue pour administration orale dans l'adaptateur pour flacon. L'extrémité de la seringue pour administration orale doit s'insérer parfaitement dans l'orifice de l'adaptateur pour flacon. Tenez le flacon muni de la seringue pour administration orale à l'endroit où l'extrémité de la seringue pour administration orale est insérée dans l'adaptateur pour flacon et faites tourner doucement la suspension buvable pendant 30 secondes (voir Figure 5).

Étape 10: poussez l'air de la seringue pour administration orale dans le flacon (voir Figure 6). Maintenez la seringue pour administration orale bien en place et retournez le flacon tête en bas. Pour mesurer la dose prescrite, tenez l'extrémité de la seringue pour administration orale vers le haut et tirez le piston vers le bas jusqu'à ce que le haut du piston soit aligné avec la dose prescrite en millilitres.

Étape 11: pendant que la seringue est encore insérée dans l'adaptateur pour flacon, chassez les éventuelles bulles d'air de la seringue pour administration orale. Pour ce faire, réinjectez précautionneusement la suspension d'OJEMDA dans le flacon, puis tirez à nouveau le piston vers le bas pour prélever la dose prescrite.

Répétez cette étape jusqu'à ce que vous constatiez qu'il ne reste que peu ou pas de bulles d'air, ou si vous avez aspiré une dose erronée dans la seringue pour administration orale. N'utilisez pas plus de 12 ml d'OJEMDA par flacon préparé.

Étape 12: laissez l'extrémité de la seringue pour administration orale dans l'adaptateur pour flacon et retournez doucement le flacon tête en haut. Remettez le flacon sur une surface de travail plane. Tirez doucement l'extrémité de la seringue pour administration orale vers le haut en la maintenant bien droite et sortez-la lentement de l'adaptateur pour flacon. OJEMDA est prêt à l'emploi.