RHAPSIDO cpr pell 25 mg (nc 07/26)

Principes actifs

Rémibrutinib.

Excipients

Noyau du comprimé: mannitol, cellulose microcristalline, copovidone, croscarmellose sodique, stéarylfumarate de sodium, laurylsulfate de sodium.

Pelliculage du comprimé: alcool polyvinylique, macrogol 4000, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Un comprimé pelliculé contient au maximum 0,84 mg de sodium.

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de rémibrutinib.

Comprimé pelliculé jaune clair, rond, incurvé, d'un diamètre de 7 mm, portant l'inscription «LV» gravée sur une face et le logo Novartis sur l'autre face.

Urticaire chronique spontanée (UCS)

Rhapsido est indiqué en tant que traitement complémentaire de l'urticaire chronique spontanée (UCS) chez les patients adultes qui continuent de présenter des symptômes malgré un traitement antihistaminique anti-H1.

Posologie habituelle

La dose recommandée de Rhapsido est de 25 mg deux fois par jour par voie orale.

Si un patient oublie une ou plusieurs doses de Rhapsido, il doit être informé de prendre la dose suivante à l'heure habituelle prévue. Ne pas prendre de doses supplémentaires de Rhapsido pour compenser la ou les doses oubliées.

Interruption du traitement

Il est recommandé d'interrompre Rhapsido pendant 3 à 7 jours avant une intervention chirurgicale et pendant les 3 à 7 jours suivant l'intervention, en fonction du type d'intervention chirurgicale et du risque de saignement (voir « Effets indésirables » et «Interactions»).

Patients présentant une insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose de Rhapsido n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il n'existe que des données très limitées sur l'utilisation de Rhapsido chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant une insuffisance hépatique

L'utilisation de Rhapsido n'est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique»).

Patients pédiatriques (âgés de moins de 18 ans)

La sécurité et l'efficacité de Rhapsido chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Patients âgés (âgés de 65 ans et plus)

Aucune différence significative en matière de pharmacocinétique n'a été observée chez les patients âgés (≥65 ans) par rapport à la population globale. Ainsi, aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus (voir «Propriétés/Effets»).

Mode d'administration

Rhapsido doit être pris par voie orale. Rhapsido peut être pris avec ou sans nourriture. Il convient d'informer les patients d'avaler le comprimé entier avec de l'eau. Les comprimés ne doivent pas être fractionnés, écrasés ou croqués.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Risque de saignement

Des saignements mucocutanés d'intensité légère à modérée sont survenus chez des patients traités par rémibrutinib. Les événements les plus fréquemment rapportés étaient liés aux ecchymoses, tels que les pétéchies et les contusions (voir « Effets indésirables »).

Les patients recevant des agents antithrombotiques en association avec le rémibrutinib peuvent présenter un risque accru de saignement. Les risques et les bénéfices de l'administration concomitante d'agents antithrombotiques avec le rémibrutinib doivent faire l'objet d'une évaluation attentive (voir «Interactions»).

Il convient d'informer les patients de consulter un médecin en cas d'apparition de signes ou de symptômes évocateurs d'un saignement important. En cas de suspicion de saignement important, le traitement par rémibrutinib doit être interrompu. Une fois le saignement contrôlé, le traitement peut être repris si le bénéfice attendu est supérieur au risque.

Il est recommandé d'interrompre le traitement par rémibrutinib pendant 3 à 7 jours avant une intervention chirurgicale et pendant les 3 à 7 jours suivant l'intervention, en fonction du type d'intervention chirurgicale et du risque de saignement (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

Vaccins vivants

La sécurité de Rhapsido avec les vaccins vivants ou vivants atténués n'a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination avec des vaccins vivants ou vivants atténués n'est pas recommandée pendant le traitement par Rhapsido (voir «Interactions»).

Interactions

Le rémibrutinib est un substrat de l'enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). Par conséquent, une potentielle interaction existe avec d'autres médicaments administrés de façon concomitante qui sont métabolisés par le CYP3A4 ou qui modulent l'activité du CYP3A4 (voir «Interactions»).

L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 augmente l'exposition au rémibrutinib et peut, par conséquent, augmenter le risque d'effets indésirables avec le rémibrutinib. L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Interactions»).

L'utilisation concomitante avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 diminue l'exposition au rémibrutinib et peut, par conséquent, diminuer l'efficacité du rémibrutinib. L'utilisation concomitante avec des inducteurs modérés ou puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Interactions»).

Populations non étudiées

Les populations potentiellement à risque ont été exclues des études cliniques portant sur le rémibrutinib et doivent donc être traitées avec prudence. En effet, des effets indésirables pharmacologiques, connus en lien avec l'utilisation en oncologie des inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (inhibiteurs de la BTK), ne peuvent pas être exclus (voir « Description de certains effets indésirables sélectionnés »):

• Patients présentant un risque significatif de saignement ou des troubles de la coagulation, des antécédents de saignements gastro-intestinaux ou un INR > 1,5, sous inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire (à l'exception de l'acide acétylsalicylique jusqu'à la dose de 100 mg/jour ou du clopidogrel jusqu'à la dose de 75 mg/jour), sous double inhibition de l'agrégation plaquettaire (p.ex. acide acétylsalicylique + clopidogrel) ou sous traitement anticoagulant (p.ex. warfarine ou autres antagonistes de la vitamine K ainsi que les nouveaux anticoagulants oraux).
• Patients atteints d'affections cardiovasculaires significatives sur le plan clinique (p.ex. antécédents d'infarctus du myocarde, angor instable, insuffisance ventriculaire gauche de classe III ou IV selon la classification NYHA, arythmies ou hypertension non contrôlée).
• Patients présentant les valeurs hématologiques suivantes (cytopénies): hémoglobine: < 10 g/dl, thrombocytes: < 100 000/mm³, leucocytes: < 3 000/mm³, neutrophiles: < 1 500/mm³.
• Patients immunodéprimés.
• Patients présentant ou ayant présenté une maladie hépatique, ce qui inclut, sans toutefois s'y limiter, une hépatite aiguë ou chronique, une cirrhose hépatique, une insuffisance hépatique, des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou d'alanine aminotransférase (ALAT) supérieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), ou un rapport normalisé international (INR) supérieur à 1,5.
• Patients présentant des antécédents de maladie rénale, un taux de créatinine > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 45 ml/min (tel que calculé selon la formule de Cockroft et Gault) au moment de la sélection.
• Patients ayant présenté une affection maligne (à l'exception d'un carcinome basocellulaire cutané localisé ou d'un carcinome du col de l'utérus in situ) au cours des 5 dernières années.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Effets d'autres médicaments sur le rémibrutinib

Inhibiteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de rémibrutinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 n'est pas recommandée (voir « Mises en garde et précautions »). L'administration concomitante du ritonavir, un inhibiteur puissant du CYP3A4/de la P-gp, a entraîné l'augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) du rémibrutinib de 4,27 fois et l'augmentation de sa C_max de 3,32 fois.

Aucun effet cliniquement pertinent n'est attendu en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs légers et modérés du CYP3A4 au cours du traitement par rémibrutinib. Le jus de pamplemousse, un inhibiteur modéré à puissant du CYP3A4 dans l'intestin, a entraîné l'augmentation de l'ASC du rémibrutinib de 1,29 fois et l'augmentation de sa C_max de 1,24 fois.

Inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante de rémibrutinib avec des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doit être évitée (voir « Mises en garde et précautions »). L'administration concomitante de carbamazépine (un inducteur puissant à modéré du CYP3A4) a entraîné une diminution de l'exposition sanguine au rémibrutinib de 0,26 fois pour la C_max et de 0,23 fois pour l'ASC.

Étude in vitro du potentiel d'interaction du médicament

Les données in vitro ont montré que le rémibrutinib est un substrat de la P-gp. In vitro, le métabolisme CYP est principalement assuré par le CYP3A4. Le rémibrutinib n'est pas un substrat de l'OATP1B1, de l'OATP1B3 ou de la BCRP.

Effets du rémibrutinib sur d'autres médicaments

Substrats de la P-gp ou de la BCRP

La prudence est mise lors de l'administration concomitante de rémibrutinib avec des substrats de la P-gp à marge thérapeutique étroite, comme la digoxine, car celle-ci a entraîné l'augmentation de l'ASC de la digoxine de 1,45 fois et l'augmentation de sa C_max de 2,08 fois.

La prudence est de mise en cas d'utilisation concomitante du rémibrutinib avec des substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) à marge thérapeutique étroite. L'administration concomitante de rosuvastatine (un substrat de la BCRP dont la marge thérapeutique n'est pas étroite) avec le rémibrutinib a entraîné l'augmentation de l'ASC de la rosuvastatine de 1,65 fois et l'augmentation de sa C_max de 1,56 fois.

Substrats du CYP3A4

L'administration concomitante du midazolam, un substrat du CYP3A4, avec le rémibrutinib à la dose de 100 mg deux fois par jour a entraîné l'augmentation de la C_max et de l'ASC du midazolam de 1,27 fois et 1,43 fois, respectivement. Une augmentation plus limitée de la C_max et de l'ASC du midazolam, non associée à un risque d'interaction médicamenteuse, est attendue avec les substrats du CYP3A4 en cas de prise d'une dose de rémibrutinib de 25 mg deux fois par jour.

Contraceptifs oraux

Il n'est pas attendu que l'administration concomitante de rémibrutinib ait un impact négatif sur l'efficacité des contraceptifs oraux contenant de l'éthinylestradiol et du lévonorgestrel (substrats du CYP3A4), car leur exposition n'a pas été diminuée en présence de rémibrutinib (augmentations de 1,28 et 1,36 fois de la C_max et de 1,16 et 1,39 fois de l'ASC, respectivement).

Réponse immunitaire aux vaccins

Aucune donnée n'est disponible sur les effets des vaccins vivants ou vivants atténués chez les patients recevant le rémibrutinib et ces vaccins ne doivent pas être administrés de manière concomitante avec le rémibrutinib.

Une diminution de la réponse immunitaire aux vaccins non vivants peut être observée en cas de traitement concomitant par rémibrutinib. L'utilisation concomitante de vaccins non vivants avec le rémibrutinib doit par conséquent être évaluée sur une base individuelle.

Agents antithrombotiques

Aucune donnée n'est disponible concernant l'administration concomitante de rémibrutinib avec des anticoagulants. L'administration concomitante de rémibrutinib avec des anticoagulants n'était pas autorisée dans les études cliniques. Toutefois, l'administration concomitante d'un seul antiagrégant plaquettaire comme l'acide acétylsalicylique (jusqu'à 100 mg par jour) ou le clopidogrel (jusqu'à 75 mg par jour) avec le rémibrutinib était autorisée dans les études cliniques. Une double inhibition de l'agrégation plaquettaire (acide acétylsalicylique et clopidogrel) n'était néanmoins pas autorisée. Les risques et les bénéfices de l'administration concomitante d'agents antithrombotiques avec le rémibrutinib doivent être pris en compte (voir « Posologie/Mode d'emploi » et « Effets indésirables »).

Étude in vitro du potentiel d'interaction du médicament

Dans le cadre d'études in vitro, le rémibrutinib n'a démontré aucune inhibition des cytochromes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6, ni aucune induction des cytochromes CYP1A2, CYP2B6 et CYP2C9, à des concentrations pertinentes sur le plan physiologique, telles que celles atteintes avec une dose de rémibrutinib de 25 mg deux fois par jour (2×/j). En outre, le rémibrutinib n'a démontré aucune inhibition des transporteurs BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 et MATE2-K.

Traitement des femmes en âge de procréer/Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Rhapsido et pendant au moins une semaine après la dernière dose.

Grossesse

Il n'existe que des données limitées sur l'utilisation de Rhapsido chez la femme enceinte. Les études expérimentales menées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement embryofœtal en cas d'exposition à des doses élevées (voir « Données précliniques »). Rhapsido n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception. Les patientes doivent être informées que le rémibrutinib est possiblement nocif pour le fœtus en cas d'utilisation de Rhapsido pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement par Rhapsido.

Allaitement

On ne sait pas si Rhapsido ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur les effets du rémibrutinib ou de ses métabolites sur l'enfant allaité ou la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables du médicament sur l'enfant allaité, les femmes doivent être informées qu'il convient de ne pas allaiter pendant le traitement par Rhapsido et pendant une semaine après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe pas de données concernant l'effet de Rhapsido sur la fertilité humaine. Les études expérimentales menées chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet sur la fertilité des mâles ou des femelles.

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de Rhapsido repose sur les données combinées (N = 912) issues de deux études de phase III, REMIX-1 (NCT05030311) et REMIX-2 (NCT05032157), menées chez des patients adultes présentant une UCS. Dans le cadre de la période de traitement en double aveugle de 24 semaines, les patients ont reçu soit 25 mg de Rhapsido deux fois par jour (N = 606) ou un placebo (N = 306), puis ils ont poursuivi le traitement dans le cadre d'une période de traitement en ouvert de 28 semaines, au cours de laquelle tous les patients ont reçu 25 mg de Rhapsido deux fois par jour.

Pendant la période en double aveugle et contrôlée par placebo des études de phase III menées chez des patients adultes présentant une UCS, les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés (c'est-à-dire avec une fréquence ≥5 %) au cours du traitement par Rhapsido étaient des infections des voies aériennes supérieures (14,7 %) et des saignements (7,8 %). Tous les effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée. Aucun effet indésirable sévère n'a été rapporté.

Tableau récapitulatif des effets indésirables issus des études cliniques

Les effets indésirables issus des études cliniques (Tableau 1) sont présentés par classe de systèmes d'organes selon la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont classés par fréquence, les effets indésirables les plus fréquents figurant en premier. De plus, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable est définie de la manière suivante (classification CIOMS III): très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1 000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 Effets indésirables chez les patients présentant une UCS à la semaine 24 (N = 912) dans les études cliniques combinées REMIX-1 et REMIX-2

Le profil de sécurité de Rhapsido chez les patients traités pendant une durée allant jusqu'à 52 semaines était cohérent avec celui observé jusqu'à 24 semaines de traitement dans les études combinées REMIX-1 et REMIX-2.

Les données sur une période de traitement par rémibrutinib supérieure à 1 an chez des patients présentant une UCS sont très limitées.

Description de certains effets indésirables sélectionnés

Saignements mucocutanés

Au cours de la période de traitement en double aveugle, contrôlée par placebo, de 24 semaines des études combinées de phase III REMIX-1 et REMIX-2, des saignements mucocutanés (mentionnés dans le Tableau 1 sous « Affections de la peau et du tissu sous-cutané » et « Affections vasculaires ») sont survenus chez 7,8 % des patients (taux d'incidence ajusté en fonction de l'exposition [TIAE] de 18,8 pour 100 patients-années) traités par Rhapsido, contre 1,6 % des patients (TIAE de 3,8 pour 100 patients-années) du groupe placebo. Chez les patients traités par Rhapsido, 92,0 % de ces événements étaient d'intensité légère et 8,0 % d'intensité modérée, contre 80,0 % et 20,0 % dans le groupe placebo; aucun événement sévère n'a été observé. Aucune corrélation n'a été observée entre les saignements mucocutanés et un faible taux de plaquettes. Chez les patients traités par Rhapsido, 0,5 % (3/606) ont présenté des saignements mucocutanés ayant entraîné l'arrêt du traitement par Rhapsido et 1 % (6/606) ayant nécessité une interruption du traitement. Aucun de ces événements n'a été observé dans le groupe placebo (voir « Posologie/Mode d'emploi » et «Interactions»).

Pendant la période totale de l'étude de 52 semaines maximum, 8,3 % des patients (TIAE de 9,7 pour 100 patients-années) traités par Rhapsido ont présenté des saignements mucocutanés. Les saignements mucocutanés survenus jusqu'à la semaine 52 étaient d'intensité légère à modérée; aucun événement sévère n'a été observé. Aucune interruption supplémentaire n'a été rapportée pendant le traitement par Rhapsido et seul un arrêt de traitement a été rapporté.

Les patients présentant un risque accru de saignement ont été exclus des études cliniques portant sur l'utilisation du rémibrutinib dans le traitement de l'UCS. Il convient également de tenir compte des informations mentionnées dans les paragraphes « Risque de saignement » et « Populations non étudiées » de la rubrique « Mises en garde et précautions ».

Les effets indésirables suivants, parfois sévères ou graves, incluant des issues fatales, ont été observés avec d'autres inhibiteurs de la BTK dans le cadre du traitement d'affections cancéreuses. Les patients présentant un risque accru de tels effets indésirables en raison d'une maladie préexistante ont été exclus des études cliniques (voir le paragraphe « Populations non étudiées » de la rubrique « Mises en garde et précautions »):

• Infections telles que réactivations du virus de l'hépatite B et infections opportunistes.
  Des infections, généralement d'intensité légère à modérée, ont été observées au cours des études cliniques portant sur l'utilisation du rémibrutinib dans le traitement de l'UCS. Aucun cas de réactivation du virus de l'hépatite B ni d'infections opportunistes n'a été observé.
• Cytopénies, y compris neutropénies, anémies ou thrombopénies de grades 3 et 4.
  Au cours des études cliniques portant sur l'utilisation du rémibrutinib dans le traitement de l'UCS, la proportion de patients ayant présenté des cytopénies était légèrement plus importante dans le groupe traité par rémibrutinib que dans le groupe placebo (3,6 % contre 2,0 %, jusqu'à la semaine 24). La différence s'expliquait surtout par un nombre plus élevé de leucopénies, y compris de neutropénies (c'est-à-dire de baisses de la numération des neutrophiles) dans le groupe traité par rémibrutinib. La différence pour les thrombopénies était de 0,5 % contre 0,3 %.
• Hypertension artérielle.
  Dans le cadre d'une étude de phase III à bras unique (A2305) incluant des mesures de la pression artérielle sur 24 heures, le traitement de l'UCS par rémibrutinib à la dose de 25 mg deux fois par jour n'était associé à aucun effet cliniquement pertinent sur la pression artérielle à la semaine 4 (état d'équilibre) (voir «Pharmacodynamique»). Au cours des études cliniques portant sur l'utilisation du rémibrutinib dans le traitement de l'UCS, une proportion légèrement plus élevée de patients présentant une élévation de la pression artérielle transitoire légère à modérée a été observée avec le rémibrutinib, par rapport au placebo (jusqu'à la semaine 24: 1,5 % contre 0,7 % et jusqu'à la semaine 52: 7 contre 1 patient[s] supplémentaire[s]).
• Troubles du rythme cardiaque (p.ex. fibrillations auriculaires ou tachyarythmies ventriculaires) et insuffisance cardiaque.
  Le rémibrutinib est un inhibiteur du canal hERG (human Ether-à-go-go-Related Gene). Considérant une marge de sécurité multipliée par 192, la survenue d'un allongement de l'intervalle QTc est considérée comme improbable en cas d'exposition pharmacologique. Au cours des études cliniques portant sur l'utilisation du rémibrutinib dans le traitement de l'UCS, aucun trouble du rythme cardiaque ni aucune insuffisance cardiaque n'a été rapporté(e). Les mesures réalisées par ECG et l'étude de l'intervalle QTc n'ont pas non plus mis en évidence de préoccupations significatives en matière de sécurité (p.ex. un allongement de l'intervalle QTc).
• Affections malignes, notamment tumeurs secondaires, y compris cancer de la peau non-mélanome, mais également mélanomes et tumeurs solides.
  Au cours des essais cliniques menés avec le rémibrutinib dans le traitement de l'UCS, divers cas de tumeurs malignes et bénignes ont été observés de manière isolée chez certains patients traités par rémibrutinib. Aucun lien de causalité n'a été prouvé.
• Hépatotoxicité, y compris lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament (drug-induced liver injury, DILI).
  Au cours des essais cliniques menés avec le rémibrutinib dans le traitement de l'UCS, aucun cas de lésion hépatique induite par une drogue ou un médicament (DILI) n'a été rapporté. Dans l'ensemble, les nouvelles élévations de l'alanine aminotransférase (ALAT) > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) étaient rares, mais elles sont survenues plus souvent chez les patients traités par rémibrutinib que chez les patients ayant reçu le placebo (n = 2 contre 0, 0,3 % contre 0 %). Le rémibrutinib établit des liaisons covalentes avec les protéines dans le foie et présente ainsi un risque théorique d'apparition d'une DILI.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques de phase III ayant servi de base à l'autorisation de mise sur le marché de Rhapsido. Des doses allant jusqu'à 600 mg par jour ont été bien tolérées dans les études cliniques de phase I, sans qu'aucun événement indésirable limitant la dose n'ait été observé.

En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.

Code ATC

L04AA60

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteurs sélectifs de la tyrosine kinase de Bruton.

Mécanisme d'action

La tyrosine kinase de Bruton (BTK) est une protéine intracellulaire exprimée de manière sélective dans les mastocytes, les basophiles, les lymphocytes B, les macrophages et les thrombocytes. La BTK joue un rôle clé dans la voie de signalisation intracellulaire par l'intermédiaire du récepteur Fc epsilon RI (FcεRI), des récepteurs Fc gamma (FcγR) et du récepteur de l'antigène des lymphocytes B (BCR).

Le rémibrutinib est un inhibiteur de la BTK hautement sélectif administré par voie orale, qui forme une liaison covalente avec un résidu cystéine situé dans le site actif de la BTK, entraînant ainsi une inactivation durable de la BTK. Il inhibe la dégranulation des mastocytes et des basophiles médiée par des IgE ou des IgG pathogènes dirigées contre les FcεRI ou les IgE. Il bloque également l'activation FcεRI des mastocytes et des basophiles sous l'action des IgE et des IgG. Chez les patients présentant une UCS, le rémibrutinib empêche la libération d'histamine et d'autres médiateurs pro-inflammatoires responsables du prurit, de l'urticaire ou des angiœdèmes.

Pharmacodynamique

L'inhibition des mastocytes et des basophiles par le rémibrutinib entraîne une diminution de la sécrétion des médiateurs des mastocytes, tels que l'histamine, ainsi qu'une diminution de l'expression des marqueurs CD63 et CD203c, qui sont impliqués dans la dégranulation, à la surface des basophiles dans le sang. En outre, le rémibrutinib inhibe l'activation des lymphocytes B autoréactifs par l'intermédiaire du BCR et réduit les marqueurs de présentation d'antigène tels que CD69 et CD86.

Sur la base des données cliniques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD), sa liaison à la BTK dans le sang a été estimée à une valeur supérieure ou égale à 96 %, valeur qui a été maintenue tout au long de la journée par l'administration de 25 mg de rémibrutinib deux fois par jour. Une modélisation PK/PD translationnelle exploratoire a permis de montrer que l'administration de 25 mg de rémibrutinib deux fois par jour entraînait une liaison à la BTK d'une valeur minimale estimée à ≥80 % dans les tissus cibles périphériques.

Immunoglobulines

Au cours de la période de traitement en double aveugle, contrôlée par placebo et d'une durée de 24 semaines des études de phase III REMIX-1 et REMIX-2, la variation moyenne du taux d'IgG sous rémibrutinib entre la valeur à l'inclusion et la plus faible valeur observée après l'inclusion était de -0,80 sous rémibrutinib et de -0,59 sous placebo; la variation moyenne du taux d'IgM entre la valeur à l'inclusion et la plus faible valeur observée après l'inclusion était de -0,22 sous rémibrutinib et de 0,08 sous placebo pendant la période contrôlée. Les valeurs moyennes des IgG et des IgM se sont maintenues dans l'intervalle de référence normal pendant les 52 semaines dans les deux bras d'étude.

Électrophysiologie cardiaque

Les effets du rémibrutinib sur l'allongement de l'intervalle QTc ont été prédits à l'aide d'une analyse concentration-QTc. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90 % pour la variation moyenne estimée de l'intervalle QTcF était inférieure à 10 msec à la C_max attendue aux expositions suprathérapeutiques. Par conséquent, aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF n'est attendu aux doses thérapeutiques de rémibrutinib.

Effets sur la pression artérielle

L'effet du traitement par rémibrutinib sur la pression artérielle a été évalué dans le cadre d'une étude multicentrique ouverte de phase III (A2305): la pression artérielle a été mesurée sur 24 heures chez des patients présentant une UCS au moyen d'une mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) à l'état d'équilibre (semaine 4), avant d'être comparée à la valeur de référence. Cette étude de phase III a inclus 144 patients qui présentaient une UCS insuffisamment contrôlée malgré un traitement par antihistaminiques anti-H1 de deuxième génération et ont reçu 25 mg de rémibrutinib deux fois par jour. La limite supérieure de l'IC à 95 % était de -0,3 mmHg, soit une valeur inférieure de 3 mmHg à la limite supérieure préalablement définie pour une augmentation. Au cours de la semaine 4, aucun effet cliniquement significatif par rapport à la valeur à l'inclusion n'a été observé sur la pression artérielle systolique (variation moyenne estimée à -1,3 mmHg [IC à 95 %: -2,3, -0,3]), ni sur la pression artérielle diastolique (variation moyenne estimée à -0,1 mmHg [IC à 95 %: -0,8, 0,6]) sur 24 heures. En outre, aucun effet cliniquement significatif n'a été observé sur la fréquence cardiaque.

Compte tenu de la durée moyenne relativement longue de la maladie et de la durée prévue du traitement de l'UCS, il convient de tenir compte de la conception de l'étude (absence de groupe témoin, nombre de patients exposés [n = 143] et durée d'observation relativement courte [jusqu'à 4 semaines]) lors de l'interprétation des résultats.

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de Rhapsido ont été évaluées dans deux études de phase III identiques, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo (REMIX-1 et REMIX-2) chez des patients adultes présentant une UCS insuffisamment contrôlée malgré un traitement par des antihistaminiques anti-H1 de deuxième génération.

Dans les études REMIX-1 et REMIX-2, les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir soit 25 mg de Rhapsido, soit un placebo, respectivement, administré par voie orale deux fois par jour pendant 24 semaines au cours de la période de traitement en double aveugle, suivie d'une période de traitement en ouvert de 28 semaines au cours de laquelle tous les patients ont reçu 25 mg de Rhapsido deux fois par jour.

Les études REMIX-1 (NCT05030311) et REMIX-2 (NCT05032157) ont inclus au total 925 patients adultes présentant une UCS insuffisamment contrôlée malgré un traitement par des antihistaminiques anti-H1 de deuxième génération (définie par la présence d'un prurit et d'urticaire pendant ≥6 semaines consécutives). Tous les patients devaient présenter un score d'activité de l'urticaire hebdomadaire (UAS7) ≥16 (classé de 0 à 42), un score de sévérité du prurit hebdomadaire (ISS7) ≥6 (classé de 0 à 21) et un score de sévérité de l'urticaire hebdomadaire (nombre de papules) (HSS7) ≥6 (classé de 0 à 21) pendant les 7 jours précédant la randomisation.

Le score hebdomadaire UAS7 correspond à la somme des scores hebdomadaires HSS7 et ISS7 (voir ci-dessous). Ce score est classé de 0 à 42, une valeur plus élevée indiquant une activité plus importante de la maladie. D'après Stull et al. 2017, on distingue les 5 catégories de scores hebdomadaires UAS7 suivantes: 0 (absence d'urticaire), 1 à 6 (activité de l'urticaire bien contrôlée), 7 à 15 (activité légère de l'urticaire), 16 à 27 (activité modérée de l'urticaire) et 28 à 42 (activité sévère de l'urticaire).

Pour déterminer le score hebdomadaire HSS7, on a consigné le score de sévérité des papules dans un journal électronique deux fois par jour, puis on y a ajouté les valeurs journalières moyennes sur 7 jours. Ce score est classé de 0 à 21, une valeur plus élevée indiquant un nombre plus élevé de papules. On distingue les 4 catégories de scores hebdomadaires HSS7 suivantes: 0 (absence de papules), 1 (1 à 6 papules/12 heures), 2 (7 à 12 papules/12 heures), 3 (> 12 papules/12 heures).

Pour déterminer le score hebdomadaire ISS7, on a consigné le score de sévérité du prurit dans un journal électronique deux fois par jour, puis on y a ajouté les valeurs journalières moyennes sur 7 jours. Ce score est classé de 0 à 21, une valeur plus élevée indiquant un prurit plus important. On distingue les 4 catégories de scores hebdomadaires ISS7 suivantes: 0 (absence de prurit), 1 (prurit léger, à peine perceptible, bien toléré), 2 (prurit modéré, perceptible sans aucun doute, dérangeant, mais tolérable), 3 (prurit sévère, difficilement tolérable).

Les données démographiques et les caractéristiques à l'inclusion étaient généralement bien équilibrées entre les groupes (voir Tableau 2). Dans les études REMIX-1 et REMIX-2, les patients avaient un score UAS7 moyen de 30,28 et 29,99, un score ISS7 moyen de 14,59 et 14,15 et un score HSS7 moyen de 15,69 et 15,84, respectivement. Au moment de l'inclusion, 63,4 % et 59,1 % des patients présentaient une maladie sévère (UAS7 ≥28) et 35,1 % et 38,7 % présentaient une maladie modérée (UAS7 16 et < 28), respectivement. Dans les études REMIX-1 et REMIX-2, respectivement 51,7 % et 46,6 % des patients présentaient des antécédents d'angiœdème. Dans les études REMIX-1 et REMIX-2, respectivement 68,1 % et 69,2 % des patients étaient naïfs de traitement biologique anti-IgE.

La durée moyenne de l'UCS à l'inclusion dans tous les groupes de traitement était de 6,6 et 5,2 ans dans les études REMIX-1 et REMIX-2, respectivement, avec 39,4 % et 29,5 % des patients qui présentaient une UCS depuis plus de 5 ans.

Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans les études REMIX-1 et REMIX-2

Le critère d'évaluation principal des études ayant servi de base à l'autorisation de mise sur le marché était:

• la variation absolue du score UAS7 entre l'inclusion et la semaine 12.

Les critères d'évaluation secondaires des études ayant servi de base à l'autorisation de mise sur le marché étaient:

• la variation absolue des scores ISS7 et HSS7 entre l'inclusion et la semaine 2;
• le pourcentage de patients ayant obtenu un contrôle satisfaisant de la maladie (UAS7 ≤6) aux semaines 2 et 12;
• le pourcentage de patients ayant obtenu une absence complète de prurit et d'urticaire (UAS7 = 0) à la semaine 12;
• le pourcentage de patients présentant un indice de qualité de vie en dermatologie (DLQI) de 0-1 (oui/non) à la semaine 12;
• le nombre de semaines avec maintien du contrôle de l'activité de la maladie (UAS7 ≤6) jusqu'à la semaine 12;
• le nombre de semaines sans angiœdème (score hebdomadaire de l'activité de l'angiœdème [AAS7] = 0) jusqu'à la semaine 12.

Réponse clinique

Dans les deux études REMIX-1 et REMIX-2, le critère d'évaluation principal et l'ensemble des critères d'évaluation secondaires ont été atteints et ont montré des améliorations statistiquement significatives des symptômes de prurit et d'urticaire chez les patients traités par rémibrutinib par rapport aux patients ayant reçu le placebo. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3.

Tableau 3 Résultats d'efficacité à la semaine 12 dans les études REMIX-1 et REMIX-2^{a, b}

Le Tableau 3 montre des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes de la variation moyenne du score UAS7 entre l'inclusion et la semaine 12 chez les patients traités par Rhapsido par rapport aux patients ayant reçu le placebo dans l'étude REMIX-2. La Figure 1 montre que l'effet du traitement pouvait déjà être observé dès la semaine 1 et que l'amélioration a été maintenue au cours des 52 semaines. Des résultats similaires ont été obtenus dans l'étude REMIX-1.

Figure 1 Variation moyenne du score hebdomadaire d'activité de l'urticaire (UAS7) au cours du temps entre l'inclusion et la semaine 52 dans l'étude REMIX-2 (données observées)^a,b

^a Dans l'étude REMIX-2, 297 patients se trouvaient dans le bras rémibrutinib à l'inclusion et 153 dans le bras placebo.

^b À partir de la semaine 24, les patients du groupe placebo sont passés à un traitement en ouvert par rémibrutinib.

Le Tableau 3 montre des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes de la variation moyenne du score UAS7 entre l'inclusion et la semaine 12 chez les patients traités par Rhapsido par rapport aux patients ayant reçu le placebo dans l'étude REMIX-1. La Figure 2 montre que l'effet du traitement pouvait déjà être observé dès la semaine 1 et que l'amélioration a été maintenue au cours des 52 semaines.

Figure 2 Variation moyenne du score hebdomadaire d'activité de l'urticaire (UAS7) au cours du temps entre l'inclusion et la semaine 52 dans l'étude REMIX-1 (données observées)^a,b

^a Dans l'étude REMIX-1, 309 patients se trouvaient dans le bras rémibrutinib à l'inclusion et 153 dans le bras placebo.

^b À partir de la semaine 24, les patients du groupe placebo sont passés à un traitement en ouvert par rémibrutinib.

Les analyses en sous-groupes ont montré un bénéfice thérapeutique constant avec le rémibrutinib par rapport au placebo dans tous les sous-groupes (y compris de durée de l'UCS, d'antécédents d'angiœdème, d'indice UC, d'antécédents d'exposition à des traitements biologiques anti-IgE et de taux d'IgE totales).

Absorption

Le rémibrutinib est rapidement absorbé et la C_max dans le sang est atteinte environ 1 heure après la prise pour toutes les doses étudiées (0,5 mg à 600 mg). La biodisponibilité orale absolue est de 33,8 % (50 mg une fois par jour). À une dose de 25 mg deux fois par jour, l’accumulation est négligeable.

Effet des aliments

L’ASC du rémibrutinib a augmenté de 33 % et la C_max a diminué de 5 %, respectivement, en cas d’administration de rémibrutinib (25 mg deux fois par jour) avec un repas riche en graisses par rapport à une administration à jeun.

Distribution

Le rémibrutinib est rapidement distribué dans les cellules sanguines avec un ratio sang/plasma de 0,813. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 95,4 % et n’est pas concentration-dépendant. Sur la base des données combinées issues de l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution à l’état d’équilibre était de 58 litres (compartiment central) et de 1 180 litres (compartiment périphérique).

Biotransformation

Le rémibrutinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, entraînant la formation de 18 métabolites inactifs, tous en faibles quantités dans la circulation. Le rémibrutinib était le composé le plus abondant dans le sang (16,7 %).

Élimination

La demi-vie d’élimination effective moyenne du rémibrutinib était comprise entre 1 et 2 heures à l’état d’équilibre. Après administration intraveineuse de 100 mg de [¹⁴C]-rémibrutinib, l’excrétion de la radioactivité (rémibrutinib et métabolites) a montré qu’environ 70 % de la dose administrée étaient retrouvés dans les fèces et 30 % dans les urines. Après administration orale, l’excrétion rénale de rémibrutinib sous forme inchangée était inférieure à 1 % de la dose.

Linéarité/non-linéarité

La PK du rémibrutinib à l’état d’équilibre était approximativement linéaire dans l’ensemble de l’intervalle de doses quotidiennes totales comprises entre 10 et 200 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une analyse pharmacocinétique de population (Pop-PK) a été menée sur la base des données du rémibrutinib provenant de 1 152 patients. Cette analyse a montré l’absence d’effets cliniquement pertinents de l’âge (18 à 80 ans), du sexe (63,5 % de femmes et 36,5 % d’hommes), du groupe ethnique (59,3 % de non-Asiatiques, 8,8 % de Chinois continentaux, 12,2 % de Japonais et 19,7 % d’autres Asiatiques) et du poids corporel (39 à 162 kg) sur la pharmacocinétique (PK) du rémibrutinib.

Patients présentant une insuffisance rénale

Les effets de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du rémibrutinib n’ont pas été évalués dans le cadre d’une étude clinique dédiée. Dans une analyse Pop-PK, aucune corrélation cliniquement significative n’a été observée entre les résultats des tests de la fonction rénale et la clairance du rémibrutinib chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (n = 222), modérée (n = 25) et sévère (n = 1) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale (n = 904).

Patients présentant une insuffisance hépatique

La C_max et l’ASC du rémibrutinib à l’état d’équilibre ont été augmentées de 1,85 et 2,15 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, n = 8), de 1,65 et 2,07 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh, n = 7), et de 1,99 et 3,12 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh, n = 7), respectivement, par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (n = 15) après une dose orale de 25 mg de rémibrutinib deux fois par jour. La liaison du rémibrutinib aux protéines est restée inchangée chez les patients présentant une insuffisance hépatique par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale (voir « Posologie/Mode d’emploi »).

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité portant sur les fonctions respiratoires ou du SNC, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la cancérogénicité, la fertilité et la phototoxicité, n'ont révélé aucun risque particulier pour l'homme. Les données précliniques de sécurité ont cependant montré des effets sur les cellules immunitaires (inhibition des réponses primaires des anticorps) et sur l'hémostase (inhibition de certaines fonctions plaquettaires).

Pharmacologie de sécurité et toxicité en administration répétée

Un essai pharmacologique in vitro portant sur la sécurité cardiovasculaire a montré une inhibition du canal hERG avec une CI50 de 1,4 µM (cette concentration est 192 fois supérieure à la C_max de la substance libre dans le plasma à une dose maximale humaine recommandée [Maximum Recommended Human Dose, MRHD] de 25 mg deux fois par jour). En outre, dans une étude cardiovasculaire non conforme aux BPL menée chez le chien, mais dans aucune des études menées chez le chien et ayant servi de base à la demande d'autorisation de mise sur le marché, le rémibrutinib a entraîné des allongements minimes de l'intervalle QTc en cas d'exposition élevée (exposition basée sur la C_max multipliée par 24 [sang total] et 46 [à l'état libre dans le plasma], respectivement, par rapport à une MRHD de 25 mg deux fois par jour).

Dans les études pharmacologiques réalisées chez des rongeurs, le rémibrutinib a inhibé la réponse primaire des anticorps et a augmenté le temps de saignement dans la queue des rats lors des évaluations de l'hémostase. Ces observations ont été considérées comme liées aux effets du rémibrutinib sur des fonctions spécifiques des lymphocytes B et des plaquettes, respectivement.

Cancérogénicité et génotoxicité

Dans les études sur la cancérogénicité menées chez la souris et le rat avec des doses orales allant jusqu'à 1 500 mg/kg/jour (environ 58 fois [chez les mâles] et 144 fois [chez les femelles] la MRHD de 25 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC) et 300 mg/kg/jour (environ 8 fois [chez les mâles] et 98 fois [chez les femelles] la MRHD de 25 mg deux fois par jour, sur la base de l'ASC), le rémibrutinib n'a montré aucun signe de potentiel cancérigène.

Dans le cadre d'une batterie de tests standard, le rémibrutinib n'a montré aucun potentiel génotoxique.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études sur le développement embryofœtal (embryo-foetal development, EFD) menées chez des animaux gravides, du rémibrutinib a été administré par voie orale pendant l'organogenèse chez le rat à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour et chez le lapin à des doses allant jusqu'à 100, 300 et 450 mg/kg/jour. Chez le rat et le lapin, la dose sans effet nocif observé (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) maternelle et la NOAEL embryofœtale étaient de 1 000 mg/kg/jour et 100 mg/kg/jour, respectivement, ce qui correspond respectivement à 126 fois et 23 fois la MRHD de 25 mg deux fois par jour (sur la base de l'ASC). Chez le lapin, une augmentation des malformations fœtales externes (p.ex. yeux ouverts/opaques, mâchoire de petite taille, hyperflexion des membres antérieurs) et une toxicité pour la mère (baisse temporaire de la consommation alimentaire et signes cliniques indésirables) ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour (soit 141 fois la MRHD, sur la base de l'ASC). Il est peu probable que ces résultats chez le fœtus soient secondaires à une toxicité maternelle. La dose de 450 mg/kg/jour n'a pas été supportée par les lapines gravides.

Dans l'étude sur le développement pré et post-natal (pre/post-natal development, PPND), du rémibrutinib a été administré par voie orale à des rattes gravides du 6^e jour de gestation au 21^e jour de lactation (JL) à des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour. À une dose de 1 000 mg/kg/jour, le rémibrutinib a induit des effets indésirables affectant aussi bien les mères (morbidité et signes cliniques de toxicité, durées de gestation légèrement plus longues) que leur progéniture jusqu'au JL1 (nombre moyen légèrement plus élevé de petits mort-nés, morts ou disparus et taille moyenne de la portée plus petite). À des doses allant jusqu'à 1 000 mg/kg/jour, aucun effet indésirable n'a été observé chez les petits qui ont survécu et se sont développés jusqu'à l'âge adulte. La NOAEL a été déterminée pour les animaux gravides et leur progéniture sur la base de l'ASC avec une dose de 300 mg/kg/jour, ce qui correspond à 67 fois la MRHD de 25 mg deux fois par jour.

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver dans l'emballage d'origine.

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Février 2026