NUVARING anneau vag (hc 02/18)

Principi attivi

Etonogestrel, etinilestradiolo.

Sostanze ausiliarie

Copolimero di etilene vinil acetato, magnesio stearato.

Sistema a rilascio vaginale del principio attivo (anello vaginale)

Anello flessibile, trasparente e quasi incolore in materiale plastico per uso vaginale, con un diametro esterno di 54 mm e un diametro della sezione trasversale di 4 mm: etonogestrel 11,7 mg, etinilestradiolo 2,7 mg. Il rilascio è di 0,12 mg di etonogestrel e 0,015 mg di etinilestradiolo ogni 24 ore per un periodo di 3 settimane.

Contraccezione ormonale per uso vaginale.

Quando si decide di prescrivere NuvaRing, si devono prendere in considerazione gli attuali fattori di rischio individuali dell'utilizzatrice, con particolare riguardo per le tromboembolie venose (TEV). Inoltre, si deve anche confrontare il rischio di TEV durante l'uso di NuvaRing con quello di altri contraccettivi ormonali combinati (COC) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

I COC come NuvaRing devono essere prescritti solo da un medico con esperienza adeguata e in grado di fornire alla paziente un'informazione completa su vantaggi e svantaggi di tutti i metodi contraccettivi disponibili, nonché di condurre un esame ginecologico, oltre a quello generale.

In linea di principio, la prescrizione di un COC deve essere effettuata nel rispetto delle direttive aggiornate della Società svizzera di ginecologia e ostetricia.

Uso di NuvaRing

NuvaRing può essere inserito nella vagina dall'utilizzatrice stessa. Il medico deve fornire all'utilizzatrice adeguate informazioni sull'inserimento e la rimozione dell'anello vaginale. Per l'inserimento deve essere scelta la posizione che l'utilizzatrice ritiene più comoda, ad es. in piedi con una gamba sollevata, oppure in posizione accovacciata o sdraiata. NuvaRing deve essere compresso fra il pollice e l'indice e inserito nella vagina, fino a quando non si trova in una posizione confortevole. L'esatta posizione di NuvaRing nella vagina non è rilevante per l'effetto contraccettivo (vedere figure 1-4).

Una volta inserito, NuvaRing rimane nella vagina per le tre settimane successive. La donna può verificare in qualsiasi momento se NuvaRing si trova effettivamente nella vagina. Si raccomanda di controllare regolarmente la posizione dell'anello vaginale, ad es. dopo lo sport o il nuoto ed eventualmente prima e dopo i rapporti sessuali.

In caso di espulsione accidentale di NuvaRing (ad es. durante l'estrazione di un assorbente interno), vedere le istruzioni al capitolo «Anello vaginale temporaneamente al di fuori della vagina (espulsione dell'anello vaginale)».

Tre settimane dopo, si deve rimuovere NuvaRing lo stesso giorno della settimana, osservando una pausa di utilizzo di 1 settimana prima di inserire un nuovo anello vaginale (ad es., se si inserisce NuvaRing mercoledì alle 22.00, si dovrà rimuovere l'anello vaginale il mercoledì di tre settimane dopo, verso le 22.00; il mercoledì successivo, si inserisce un nuovo anello vaginale).

La rimozione di NuvaRing dalla vagina avviene agganciandone con l'indice il bordo anteriore o afferrandone il bordo tra l'indice e il medio ed estraendolo (v. figura 5). L'anello vaginale usato deve essere riposto nella bustina richiudibile e smaltito (non gettato nella toilette). Il dispositivo non deve essere accessibile a bambini e animali domestici.

Durante la pausa di utilizzo, compare normalmente una emorragia da sospensione, che di regola inizia 2-3 giorni dopo la rimozione di NuvaRing e che può protrarsi anche dopo l'inserimento del nuovo anello vaginale.

Inizio dell'utilizzo

Donne che non hanno usato un contraccettivo ormonale nell'ultimo ciclo mestruale

NuvaRing deve essere inserito il 1° giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno delle mestruazioni). NuvaRing può essere inserito anche nei giorni 2-5 del ciclo. Tuttavia, durante i primi sette giorni di utilizzo di NuvaRing si raccomanda di usare in aggiunta un contraccettivo di barriera (ad es. il preservativo maschile).

Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (COC)

L'utilizzatrice deve inserire NuvaRing entro il giorno successivo alla normale pausa di assunzione o all'assunzione delle compresse di placebo o all'intervallo senza cerotto del suo precedente COC.

Passaggio da un contraccettivo solo progestinico (minipillola, impianto, iniezione o sistema intrauterino a rilascio di progestinico)

Il passaggio dalla minipillola a NuvaRing può essere effettuato in qualsiasi giorno (senza osservare una pausa). Il passaggio da un impianto o da un sistema intrauterino (IUS) deve avvenire il giorno in cui viene rimosso tale impianto o dispositivo, mentre il passaggio da un preparato iniettabile deve essere effettuato nel momento in cui è prevista la successiva iniezione. In tutti questi casi, si deve utilizzare un contraccettivo di barriera durante i primi sette giorni.

Dopo un aborto nel primo trimestre

L'utilizzatrice può inserire immediatamente l'anello vaginale e non ha bisogno di altre misure contraccettive. Se non si desidera un uso immediato, l'utilizzatrice deve seguire le istruzioni riportate nel capitolo «Donne che non hanno usato un contraccettivo ormonale nell'ultimo ciclo». Nel frattempo, si deve raccomandare di utilizzare un contraccettivo di barriera.

Dopo un parto o un aborto nel secondo trimestre

Nel decidere in quale momento dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre si può (nuovamente) iniziare a utilizzare un COC come NuvaRing, si deve tener presente che dopo il parto il rischio di eventi tromboembolici venosi è aumentato (per un periodo fino a 12 settimane; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In ogni caso, dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre, l'uso di NuvaRing deve iniziare attendendo almeno tra il 21° e il 28° giorno. In caso di inizio più tardivo, nei primi 7 giorni di utilizzo si raccomanda l'uso aggiuntivo di metodi contraccettivi non ormonali. Se hanno già avuto luogo rapporti sessuali, prima di iniziare l'uso di NuvaRing si deve escludere una gravidanza oppure attendere la prima mestruazione naturale.

Per le madri che allattano (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Divergenze dalla modalità d'uso raccomandata

L'effetto contraccettivo e il controllo del ciclo possono essere compromessi se l'utilizzatrice si discosta dalla modalità d'uso raccomandata. Per non perdere l'effetto contraccettivo, in caso di scostamento possono essere forniti i seguenti consigli:

Intervallo prolungato senza NuvaRing

Non appena si accorge di aver dimenticato l'applicazione, l'utilizzatrice deve inserire un nuovo anello vaginale. Inoltre, si deve utilizzare un contraccettivo di barriera nei 7 giorni successivi. Se nel periodo senza anello vaginale sono già intercorsi rapporti sessuali, deve essere presa in considerazione la possibilità di una gravidanza. Più è lungo il tempo trascorso senza anello vaginale, più è elevato il rischio di una gravidanza.

Rimozione dimenticata di NuvaRing dopo la terza settimana

Sebbene non sia conforme alla consueta raccomandazione posologica, l'effetto contraccettivo è ancora sufficiente, a condizione che NuvaRing sia stato lasciato nella vagina al massimo per 4 settimane. L'utilizzatrice deve rispettare il consueto intervallo di una settimana senza anello e quindi inserire un nuovo anello vaginale. Se NuvaRing non viene rimosso per più di 4 settimane, l'effetto contraccettivo può essere ridotto. Pertanto, prima di inserire un nuovo anello vaginale NuvaRing deve essere esclusa una gravidanza.

Anello vaginale temporaneamente al di fuori della vagina (espulsione dell'anello vaginale)

NuvaRing deve rimanere nella vagina ininterrottamente per 3 settimane. Se l'anello vaginale è stato accidentalmente espulso, può essere lavato con acqua fredda o tiepida (non con acqua calda!). Quindi deve essere reinserito immediatamente. In particolare, si deve procedere come di seguito descritto:

Anello vaginale al di fuori della vagina per meno di 3 ore

Se l'anello vaginale si è trovato al di fuori della vagina per meno di 3 ore, l'attività contraccettiva non è diminuita. L'utilizzatrice deve reinserire l'anello vaginale il prima possibile (ma non oltre 3 ore dopo l'espulsione).

Anello vaginale per più di 3 ore o per un periodo sconosciuto al di fuori della vagina

L'ulteriore procedura dipende dal momento del ciclo in cui l'anello vaginale si è trovato al di fuori della vagina:

Durante la 1^a o la 2^a settimana di utilizzo:

Se NuvaRing è rimasto fuori dalla vagina per più di 3 ore, l'efficacia contraccettiva può risultare ridotta. Non appena l'utilizzatrice se ne accorge, deve reinserire l'anello vaginale. Inoltre, si deve utilizzare un contraccettivo di barriera fino a quando NuvaRing non sarà stato utilizzato ininterrottamente per 7 giorni. Più a lungo NuvaRing si trova al di fuori della vagina e più si avvicina il programmato intervallo senza anello, maggiore è il rischio di una gravidanza.

Durante la 3^a settimana di utilizzo:

Se l'anello vaginale è rimasto al di fuori della vagina per più di 3 ore nel corso della terza settimana di utilizzo, l'efficacia contraccettiva può risultare ridotta. L'utilizzatrice deve eliminare questo anello vaginale e scegliere una delle due opzioni seguenti:

1. Inserimento immediato di un nuovo anello vaginale.
   Inserendo un nuovo anello vaginale, inizia il successivo periodo di tre settimane. È probabile che non compaiano emorragie da sospensione, ma sono possibili emorragie da rottura o spotting.

2. Attendere l'emorragia da sospensione e inserire il nuovo anello vaginale non oltre i 7 giorni successivi alla rimozione o all'espulsione (7 x 24 ore). Questa possibilità deve essere utilizzata solo se l'anello vaginale è stato utilizzato continuativamente nei 7 giorni precedenti all'espulsione o alla rimozione.

Soprattutto se non si conosce per quale periodo di tempo l'anello vaginale si è trovato al di fuori della vagina, si deve prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza e si deve eseguire un test di gravidanza prima di inserire un nuovo anello vaginale.

Rottura dell'anello vaginale

Durante l'uso, è stata riportata in rari casi una rottura dell'anello vaginale, che può causare delle ferite vaginali. Si raccomanda di estrarre l'anello vaginale rotto il prima possibile e di inserirne uno nuovo. Durante i successivi sette giorni, deve essere utilizzato in aggiunta un contraccettivo di barriera (ad es. il preservativo maschile). Prendere in considerazione la possibilità di una gravidanza e consultare il medico.

Se l'utilizzatrice si è discostata dalla modalità d'uso raccomandata e non è iniziata l'emorragia da sospensione durante il successivo intervallo senza anello, si deve escludere una gravidanza prima di inserire un nuovo NuvaRing.

Spostamento delle mestruazioni

Rinvio delle mestruazioni (prolungamento del ciclo)

Se in situazioni straordinarie si devono ritardare le mestruazioni, l'utilizzatrice deve inserire immediatamente un nuovo anello vaginale senza rispettare il consueto intervallo senza anello. L'anello vaginale successivo può essere utilizzato di nuovo per un massimo di 3 settimane. Successivamente, l'uso di NuvaRing deve essere proseguito come di consueto dopo l'abituale intervallo di una settimana senza anello. In seguito all'uso prolungato dell'anello vaginale, possono manifestarsi emorragie da rottura o spotting.

Anticipo delle mestruazioni

Per spostare le mestruazioni in un giorno della settimana diverso da quello abituale, è possibile abbreviare a piacere la pausa di utilizzo senza anello. Più breve è il periodo senza anello, maggiore è il rischio che non compaia alcuna emorragia da sospensione e che compaiano emorragie da rottura o spotting durante l'uso dell'anello vaginale successivo.

Irregolarità mestruali

Durante l'uso di NuvaRing possono comparire sanguinamenti irregolari (emorragia da rottura o spotting), soprattutto nei primi mesi di utilizzo. Se le irregolarità mestruali persistono o se nonostante il corretto utilizzo compaiono delle irregolarità mestruali dopo cicli precedentemente regolari, devono essere prese in considerazione cause non ormonali. Si deve effettuare un esame per escludere tumori maligni o una gravidanza. Questo può includere un curettage.

In alcune donne, l'emorragia da sospensione durante la pausa senza anello può mancare. Se NuvaRing è stato usato correttamente, è improbabile che sia in corso una gravidanza. Tuttavia, se NuvaRing non è stato usato correttamente prima della prima emorragia da sospensione mancante o se sono già mancate due emorragie da sospensione, si deve escludere una gravidanza prima di un'ulteriore applicazione.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

NuvaRing non deve essere usato nelle donne con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

NuvaRing non è stato studiato nelle donne con insufficienza renale e non si possono fare raccomandazioni posologiche.

Pazienti anziane

Non ci sono indicazioni per NuvaRing dopo la menopausa.

Bambine e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di NuvaRing sono state valutate in donne di età compresa tra i 18 e i 40 anni. Per le adolescenti, se indicato, si raccomanda la stessa posologia delle donne adulte.

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV)
  • tromboembolia venosa – TEV presente (anche in terapia con anticoagulanti) o anamnesi di TEV (ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare);
  • presenza di forti fattori di rischio di eventi tromboembolici venosi come
    • predisposizione ereditaria o acquisita a eventi tromboembolici venosi, come ad es. resistenza all’APC (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), deficit di antitrombina III, deficit di proteina C o deficit di proteina S;
  • presenza simultanea di più fattori di rischio di eventi tromboembolici venosi, quali quelli descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»;
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA)
  • eventi tromboembolici arteriosi presenti o pregressi e loro prodromi (ad. es. angina pectoris, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio [TIA], ictus);
  • presenza di forti fattori di rischio di eventi tromboembolici arteriosi come
    • diabete mellito con complicanze vascolari;
    • ipertensione arteriosa severa;
    • dislipoproteinemia severa;
    • emicrania con sintomi neurologici focali (anche in anamnesi);
    • predisposizione ereditaria o acquisita alla tromboembolia arteriosa, come ad es. iperomocisteinemia o anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, lupus anticoagulante);
  • presenza simultanea di più fattori di rischio di eventi tromboembolici arteriosi, quali quelli descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»;
• Malattie epatiche severe, attuali o pregresse, fino a quando persistono valori anormali dei parametri di funzionalità epatica;
• Uso concomitante di una delle associazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (medicamenti per il trattamento dell'epatite C) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»);
• Tumori epatici benigni o maligni attuali o pregressi;
• Malattie cancerose o precancerose attuali o sospette degli organi genitali o della mammella, se dipendenti dagli ormoni sessuali;
• Sanguinamenti vaginali di origine sconosciuta;
• Pancreatite attuale o pregressa associata a ipertrigliceridemia severa;
• Ipersensibilità ai principi attivi o a una delle sostanze ausiliarie di NuvaRing.

L'utilizzo di un COC aumenta il rischio di tromboembolie venose (TEV) e tromboembolie arteriose (TEA) rispetto al suo mancato uso. Le avvertenze e le misure precauzionali descritte di seguito devono essere prese in considerazione prima di ogni prescrizione (cfr. «Rischio di tromboembolie venose [TEV]» e «Rischio di tromboembolie arteriose [TEA]»). È importante invitare la paziente a leggere le informazioni sugli eventi tromboembolici venosi e arteriosi, in particolare sui possibili sintomi di TEV e TEA e sui fattori di rischio vascolare noti, nonché su cosa fare in caso di sospetta trombosi (cfr. «Sintomi di TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di TEA»).

I benefici dell'uso di un COC come NuvaRing devono essere ponderati rispetto alle malattie e ai rischi elencati di seguito (tenendo conto della gravità di ogni singolo fattore o della presenza di più fattori) e discussi con ogni paziente prima di decidere di utilizzare NuvaRing (cfr. anche «Controindicazioni»). La paziente deve inoltre essere avvisata di leggere attentamente il foglietto illustrativo e di seguire i consigli in esso contenuti.

Prima di iniziare o riprendere l'utilizzo di un COC come NuvaRing, deve essere raccolta un'accurata anamnesi personale e familiare e, tenendo conto di quanto riportato in «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali», si deve eseguire un approfondito esame generale e ginecologico, per rilevare eventuali malattie che necessitano di trattamento e i loro fattori di rischio, nonché per escludere una gravidanza. Questi esami includono generalmente la valutazione di pressione arteriosa, mammella, addome, organi pelvici (incl. citologia cervicale) e i pertinenti esami di laboratorio.

Durante l'uso del COC, questi esami devono essere ripetuti a intervalli regolari, scegliendone tipo e frequenza in base all'utilizzatrice e orientandosi alle direttive della Società svizzera di ginecologia e ostetricia (SSGO). Nell'ambito di questi controlli, si devono riesaminare le controindicazioni (ad es. un attacco ischemico transitorio) e i fattori di rischio (ad es. anamnesi familiare di trombosi venosa o arteriosa, cfr. «Fattori di rischio di TEV» e «Fattori di rischio di TEA»), poiché questi eventi possono verificarsi per la prima volta durante l'uso di un COC.

Motivi di un'interruzione immediata

Informare l'utilizzatrice che in presenza di una delle suddette controindicazioni o di una delle seguenti situazioni deve consultare al più presto un medico, che deciderà se continuare ad utilizzare il COC:

• Prima comparsa o episodio di esacerbazione di una cefalea emicranica o comparsa più frequente di cefalea di insolita intensità.
• Improvvisi disturbi della vista, dell'udito o della parola o altri disturbi della percezione.
• Primi segni di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di TEA»).
• Almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato e nel corso di un periodo di immobilizzazione, ad. es. dopo infortunio o intervento chirurgico.
• Aumento della pressione arteriosa clinicamente rilevante (in ripetute misurazioni).
• Comparsa di ittero, epatite, prurito generalizzato.
• Forti dolori all'addome superiore o ingrossamento del fegato.
• Stati depressivi gravi.
• Gravidanza.

Rischio di tromboembolie venose (TEV)

L'utilizzo di qualsiasi COC aumenta il rischio di TEV rispetto al suo mancato utilizzo. I medicamenti contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone presentano il rischio più basso di TEV. Altri medicamenti, come NuvaRing, possono presentare un rischio elevato fino al doppio.

La decisione di utilizzare il medicamento deve essere presa solo dopo un colloquio con la paziente, durante il quale è necessario accertarsi che comprenda i punti seguenti:

• Il rischio di TEV con l'uso di NuvaRing.
• Il modo in cui i suoi fattori di rischio individuali preesistenti influenzano questo rischio.
• L'aumento più elevato del rischio di TEV nel primo anno di utilizzo (in particolare durante i primi 3 mesi).
• I dati disponibili suggeriscono che questo aumento del rischio sussiste sia con la prima somministrazione di un COC sia con un nuovo utilizzo successivo dello stesso o di un altro COC (dopo un intervallo di almeno 4 settimane o più senza utilizzo).
• NuvaRing è un medicamento. In caso di infortunio o di intervento chirurgico, l'utilizzatrice deve informare i medici curanti che utilizza NuvaRing.

Circa 2 donne su 10'000 che non fanno uso di COC e non sono in stato di gravidanza subiscono una TEV nel corso di un anno. Tuttavia, il rischio per ogni singola donna può essere significativamente più elevato a seconda dei fattori di rischio sottostanti (vedere oltre).

Sulla base dei dati epidemiologici disponibili, si stima che nel corso di un anno 6-12 donne su 10'000 che utilizzano un COC contenente etonogestrel subiscano una TEV; al confronto, ogni anno 5-7 donne su 10'000 che utilizzano un COC contenente levonorgestrel subiscono una TEV.

In entrambi i casi, il numero di TEV all'anno è inferiore al numero previsto durante la gravidanza o il periodo post-partum.

Le TEV hanno un esito fatale nell'1-2% dei casi.

Molto raramente sono state riportate nelle utilizzatrici di COC anche trombosi venose non localizzate agli arti, ad es. trombosi del seno venoso o trombosi nelle vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio di TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di COC può aumentare notevolmente se l'utilizzatrice presenta fattori di rischio aggiuntivi, soprattutto in caso di presenza contemporanea di più fattori di rischio (vedere tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio si deve tenere conto del fatto che, in presenza di una combinazione di fattori di rischio, la probabilità di eventi tromboembolici venosi può essere aumentata in misura più che additiva. In questo caso si deve prendere in considerazione il rischio complessivo di TEV. NuvaRing è controindicato nel caso in cui una donna presenti contemporaneamente più fattori di rischio, che la espongono complessivamente a un alto rischio di trombosi venosa.

Tabella: Fattori di rischio di TEV

Avvertenza: anche un'immobilizzazione temporanea, come ad esempio un viaggio in aereo di >4 ore, può rappresentare un fattore di rischio di TEV, in particolare nelle pazienti con ulteriori fattori di rischio.

Sul possibile ruolo delle varici e della tromboflebite superficiale nella comparsa o nella progressione della trombosi venosa vi sono attualmente opinioni discordanti.

Va notato che il rischio di eventi tromboembolici è aumentato nel periodo post-partum. Esistono dati che indicano che il rischio di trombosi può risultare aumentato fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

Si deve consigliare alla paziente di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di uno o più dei seguenti sintomi, informandolo del fatto che sta utilizzando NuvaRing.

• I sintomi della trombosi venosa profonda delle gambe possono essere
  • gonfiore unilaterale a una gamba o lungo una vena della gamba;
  • tensione o dolore a una gamba, anche se presente solo stando in piedi o camminando;
  • calore, arrossamento o alterazione del colore della cute della gamba interessata.
• I sintomi dell'embolia polmonare possono essere
  • respiro affannoso improvviso e inspiegabile, respirazione rapida o dispnea nonché intolleranza allo sforzo;
  • improvvisa comparsa di tosse, eventualmente con espettorato sanguinolento;
  • dolore intenso e improvviso al torace che può aggravarsi alla respirazione profonda;
  • sonnolenza marcata, capogiro o ansia;
  • tachicardia o aritmie.

Alcuni di questi sintomi (ad. es. respiro affannoso o tosse) non sono specifici e possono essere erroneamente attribuiti a disturbi frequenti o meno severi (ad es. a infezioni delle vie respiratorie).

Rischio di tromboembolie arteriose (TEA)

Gli studi epidemiologici hanno inoltre messo in correlazione l'uso di COC con un aumento del rischio di eventi tromboembolici arteriosi (come infarto miocardico, ictus o attacchi ischemici transitori). Prima di prendere la decisione di prescrivere NuvaRing, la paziente deve essere informata di questo rischio e in particolare di come possa essere ulteriormente aumentato da eventuali fattori di rischio individuali preesistenti.

In casi estremamente rari, nelle utilizzatrici di COC sono state riportate anche trombosi in altri vasi sanguigni (ad es. arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio di TEA

Un rischio aumentato di ictus o di altre complicanze tromboemboliche arteriose nelle utilizzatrici di COC è presente soprattutto nelle donne che già presentano fattori di rischio di tali malattie (cfr. tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio si deve tenere conto del fatto che, in presenza di una combinazione di fattori di rischio, la probabilità di eventi tromboembolici arteriosi può essere aumentata in misura più che additiva. In questo caso, si deve considerare il rischio complessivo di TEA. NuvaRing è controindicato nelle pazienti che presentano un rischio elevato di TEA a causa di un fattore di rischio grave o della presenza di più fattori di rischio.

Tabella: Fattori di rischio di TEA

Sintomi di TEA

Si deve consigliare alla paziente di rivolgersi immediatamente a un medico in caso di comparsa di uno o più dei seguenti sintomi, informandolo del fatto che sta utilizzando NuvaRing.

• I sintomi di un ictus possono essere
  • intorpidimento o perdita improvvisa della forza al volto, a un braccio o una gamba, soprattutto a una metà del corpo;
  • confusione improvvisa;
  • pronuncia poco chiara o problemi di comprensione;
  • disturbi della vista improvvisi a uno o a entrambi gli occhi;
  • improvvisi disturbi della deambulazione;
  • capogiro;
  • disturbi dell'equilibrio o della coordinazione;
  • improvvisa cefalea severa o protratta e di origine sconosciuta;
  • perdita di coscienza o mancamento con o senza crisi convulsiva.
• I sintomi dell'infarto miocardico possono essere
  • dolore, malessere, sensazione di pressione, pesantezza, costrizione o tensione al torace, al braccio o dietro lo sterno;
  • disturbi che si irradiano alla schiena, alla mascella, al collo, al braccio o allo stomaco;
  • sensazione di pienezza, disturbi di stomaco o conati di vomito;
  • sudorazione, nausea, vomito o capogiro;
  • estrema sensazione di debolezza o ansia o fiato corto;
  • tachicardia o aritmie.
• Altri sintomi di occlusione vascolare possono essere
  • improvviso dolore, gonfiore o lieve cianosi di un arto;
  • addome acuto.

Sospetta predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche

In caso di sospetta predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche, è indicata una valutazione fisiopatologica della coagulazione da parte di uno specialista che, se necessario, disporrà l'analisi di determinati parametri emostatici.

Malattie neoplastiche

In alcuni studi epidemiologici, è stato riportato un aumento del rischio di carcinoma della cervice uterina con l'uso a lungo termine di COC (>5 anni). Tuttavia, vi sono ancora opinioni discordanti su quanto questo risultato sia influenzato da altri fattori, come l'infezione da papillomavirus umano (HPV) (il fattore di rischio più forte), la frequenza di partecipazione allo screening cervicale o il comportamento sessuale.

Da una metanalisi di 54 studi epidemiologici, è risultato che il rischio relativo (RR) di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano COC è lievemente più elevato (RR = 1,24). Dopo l'interruzione del COC, il rischio aumentato diminuisce continuamente e non è più rilevabile dopo 10 anni. Poiché i carcinomi mammari sono rari prima dei 40 anni di età, nelle donne che usano o hanno usato fino a poco tempo prima un COC, il numero di carcinomi mammari diagnosticati in più rispetto al rischio complessivo di carcinoma mammario è basso. Questi studi non forniscono segni di un rapporto di causalità. L'aumento del rischio osservato può essere dovuto sia a una diagnosi precoce nelle utilizzatrici di COC, sia agli effetti biologici dei COC o all'effetto congiunto di entrambi i fattori. I carcinomi mammari nelle donne che avevano utilizzato un COC erano, al momento della diagnosi, tendenzialmente meno avanzati rispetto a quelli delle donne che non avevano mai usato un COC.

In donne che usavano contraccettivi ormonali, sono stati riportati in rari casi tumori epatici benigni e, in casi ancora più rari, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori hanno provocato emorragie intra-addominali pericolose per la vita. Pertanto, il tumore epatico dovrebbe essere incluso nelle valutazioni diagnostiche differenziali, nel caso in cui si manifestino forti disturbi all'addome superiore, ingrossamento del fegato o segni di emorragia intraddominale nelle utilizzatrici di NuvaRing.

Disturbi depressivi

Depressioni o umore depresso sono possibili effetti indesiderati noti dell'uso di ormoni sessuali, compresi i contraccettivi ormonali (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio di suicidio o comportamento suicida. Le utilizzatrici di contraccettivi ormonali devono quindi essere informate sui possibili sintomi dei disturbi depressivi. L'utilizzatrice va invitata a rivolgersi urgentemente a un medico in caso di sbalzi d'umore o altri sintomi di depressione durante l'uso del contraccettivo. Le utilizzatrici con depressione severa in anamnesi devono essere attentamente monitorate. Se durante l'uso di NuvaRing compaiono di nuovo stati depressivi severi, l'utilizzo del medicamento deve essere sospeso.

Rischi localizzati

Con frequenza non comune, durante l'uso di NuvaRing può comparire vaginite. Non vi sono segni che indichino che l'effetto contraccettivo di NuvaRing possa essere influenzato dal trattamento della vaginite, né che NuvaRing possa influenzare l'effetto del trattamento della vaginite.

In casi molto rari, sono state segnalate aderenze con il tessuto vaginale che hanno richiesto la rimozione dell'anello vaginale da parte di un medico. In questi casi, la rimozione può essere eseguita anche senza incisione del tessuto vaginale sovrastante, tagliando l'anello vaginale in un punto. In tale evenienza, è necessario accertarsi che l'anello vaginale venga completamente rimosso.

In casi molto rari, NuvaRing è stato inserito erroneamente nell'uretra, finendo alcune volte nella vescica. Pertanto, in presenza di sintomi di una cistite, nella diagnosi differenziale occorre considerare un eventuale posizionamento non corretto.

Nelle seguenti circostanze, è possibile che l'utilizzatrice non sia in grado di inserire correttamente l'anello vaginale o che possa perderlo: prolasso della cervice, cistocele e/o rettocele, stipsi severa o cronica.

Sindrome da shock tossico (TSS):

Nelle utilizzatrici di NuvaRing, sono stati riportati casi di TSS. La TSS è stata associata all'uso di assorbenti interni e di alcuni contraccettivi di barriera, e in alcuni casi le utilizzatrici di NuvaRing hanno utilizzato anche assorbenti interni. Non è stato possibile stabilire una relazione causale tra l'uso di NuvaRing e la TSS. Se una paziente presenta sintomi di TSS, si deve prendere in considerazione questa diagnosi ed eseguire un appropriato esame medico e un trattamento adeguato.

Deve essere chiarito che NuvaRing non offre protezione contro l'infezione da HIV (AIDS) e altre malattie sessualmente trasmesse.

Effetti dell'etinilestradiolo e dell'etonogestrel sul partner sessuale maschile

L'entità e il possibile effetto farmacologico dell'assorbimento di etinilestradiolo ed etonogestrel attraverso il pene sul partner maschile non sono stati esaminati.

Altre misure precauzionali

Durante l'uso di NuvaRing, sono state riportate reazioni di ipersensibilità come angioedema e reazioni anafilattiche. Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell'angioedema in donne con angioedema ereditario e/o acquisito. Se si sospetta una tale reazione, si deve interrompere l'uso di NuvaRing e avviare un trattamento appropriato.

Le donne che usano un contraccettivo ormonale non devono essere trattate contemporaneamente con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum), poiché l'effetto contraccettivo può essere compromesso. Sono stati riportati casi di sanguinamenti intermestruali e casi isolati di gravidanze indesiderate con l'uso concomitante di contraccettivi ormonali orali e preparati a base di erba di San Giovanni (cfr. anche «Interazioni»).

Nelle donne con ipertrigliceridemia preesistente o familiare che usano un COC, è possibile un aumento del rischio di pancreatite.

Sebbene con l'uso di COC venga riportato relativamente di frequente un lieve aumento della pressione arteriosa, raramente si osservano aumenti clinicamente rilevanti della pressione arteriosa. Se durante l'uso di un COC compare un aumento della pressione arteriosa clinicamente rilevante (con misurazioni ripetute), si deve interrompere l'uso del COC. Se opportuno, si può prendere in considerazione la ripresa dell'uso di un COC, una volta che i valori della pressione arteriosa (in corso di trattamento) si siano normalizzati.

Anche se l'uso di COC può influenzare l'insulino-resistenza periferica e la tolleranza al glucosio, non sembra essere necessario modificare il regime terapeutico delle donne con diabete che utilizzano COC a basso dosaggio (con <0,050 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne affette da diabete devono essere attentamente monitorate, soprattutto durante i primi mesi di uso di NuvaRing.

I disturbi epatici acuti o cronici possono rendere necessaria l'interruzione dell'uso del COC fino a quando i valori della funzionalità epatica non siano tornati alla normalità. In caso di ricomparsa di ittero e/o prurito colestatico che si è manifestato per la prima volta durante la gravidanza o durante una precedente assunzione di ormoni sessuali steroidei, si deve interrompere l'uso del COC.

Nelle pazienti con epatite C che utilizzavano contemporaneamente un COC contenente etinilestradiolo, con l'uso della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utilizzata nelle infezioni da HCV, con o senza dasabuvir, si è osservato un aumento dell'ALT (compresi casi di un aumento di oltre cinque volte, in singoli casi di oltre 20 volte, il limite superiore della norma) con una frequenza significativamente maggiore rispetto alle pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (cfr. «Interazioni»). Aumenti simili dell'ALT si sono osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, l'uso di NuvaRing deve essere interrotto prima dell'inizio di una terapia con queste combinazioni di principi attivi. A condizione che siano presenti valori epatici normali, l'uso di NuvaRing può essere ripreso dopo almeno 2 settimane (meglio 4 settimane) dall'interruzione dell'assunzione delle associazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. A questo proposito va tuttavia notato che, se l'intervallo è inferiore a 4 settimane, a causa delle proprietà di induzione enzimatica del ritonavir, l'efficacia del COC può risultare ancora compromessa, ragione per cui deve essere utilizzato un metodo di barriera aggiuntivo per 28 giorni (cfr. «Interazioni», sezione «Induttori enzimatici»). Quest'ultima osservazione è particolarmente rilevante quando l'associazione ombitasvir/paritaprevir/ritonavir viene utilizzata in concomitanza con il principio attivo ribavirina, potenzialmente teratogeno.

Le seguenti malattie possono comparire o essere influenzate negativamente sia durante la gravidanza che durante l'uso di un COC, ma i dati disponibili non consentono di trarre conclusioni chiare su un nesso causale con l'uso di un COC: ittero e/o prurito colestatico; colelitiasi; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitica uremica; corea minore; herpes gestazionale; perdita dell'udito da otosclerosi. L'uso di COC è stato inoltre associato alla comparsa di malattia di Crohn e di colite ulcerosa.

In casi non comuni, l'uso di COC nelle donne predisposte può causare cloasma, che viene ulteriormente aggravato dall'intensa esposizione al sole. Pertanto, le donne con questa predisposizione non dovrebbero esporsi a forti radiazioni UV.

Avvertenza: NuvaRing non deve essere utilizzato insieme a un diaframma, un cappuccio cervicale o un preservativo femminile.

Nota: per escludere possibili interazioni, si devono consultare le informazioni professionali dei medicamenti impiegati in concomitanza.

Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica dei contraccettivi ormonali

• Induttori enzimatici

Le interazioni tra contraccettivi ormonali e medicamenti che inducono gli enzimi microsomiali (in particolare gli enzimi del citocromo P450) e che possono quindi aumentare la clearance degli ormoni sessuali, possono ridurre l'efficacia contraccettiva e causare emorragie da rottura. Ciò vale, ad esempio, per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modafinil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato, così come per i medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

L'induzione enzimatica può comparire già dopo alcuni giorni di trattamento. La massima induzione enzimatica si osserva in generale dopo 2-3 settimane e può durare per almeno 4 o più settimane dopo l'interruzione.

Le donne trattate a breve termine con uno dei medicamenti menzionati devono essere invitate a utilizzare, oltre a NuvaRing e in via temporanea, un metodo contraccettivo non ormonale o a scegliere un diverso tipo di contraccezione. Il metodo di barriera deve essere utilizzato durante l'uso concomitante dei medicamenti menzionati e per altri 28 giorni dopo la loro interruzione.

Se l'uso concomitante di un induttore enzimatico viene proseguito oltre le tre settimane del ciclo dell'anello, il successivo anello vaginale deve essere inserito immediatamente, cioè senza rispettare il consueto intervallo senza anello.

In caso di un trattamento a lungo termine con medicamenti che causano l'induzione di enzimi nel fegato devono essere utilizzati metodi contraccettivi alternativi.

Inoltre, è noto che vari inibitori delle proteasi di HIV/HCV (ad es. nelfinavir, boceprevir, telaprevir) e della trascrittasi inversa non nucleosidica (ad es. efavirenz [vedere oltre] e nevirapina) e le loro combinazioni possono causare una diminuzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche degli estrogeni o dei progestinici. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti. Ad esempio, in uno studio pubblicato è stato preso in esame l'effetto della terapia a base di efavirenz sulla farmacocinetica di un impianto sottocutaneo contenente etonogestrel. In pazienti HIV-positive in terapia antiretrovirale, la C_max e la AUC dell'etonogestrel erano ridotte rispettivamente del 54% e del 63%, rispetto alle donne senza questo trattamento concomitante.

Soprattutto gli inibitori delle proteasi come ritonavir o nelfinavir (comprese le loro combinazioni) sono notoriamente forti inibitori del CYP3A4, ma se usati in concomitanza con ormoni steroidei possono presentare proprietà di induzione enzimatica e quindi ridurre i livelli plasmatici degli estrogeni e dei progestinici.

• Inibitori enzimatici

Gli inibitori forti e moderati del CYP3A4, quali gli antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, fluconazolo), gli antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), il cobicistat, il diltiazem, il verapamil e il succo di pompelmo, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche degli estrogeni e/o dei progestinici e, quindi, causare un aumento degli effetti indesiderati.

Interferenza con il circolo enteroepatico

In caso di uso concomitante a breve termine (fino a 10 giorni) di antibiotici che non interagiscono con il sistema enzimatico del CYP3A4, non si prevedono interazioni farmacocinetiche. Nella consulenza alla paziente, si deve tuttavia considerare che in determinate circostanze la malattia di base (ad es. malattie sessualmente trasmissibili) per la quale viene utilizzato l'antibiotico può rendere necessario l'uso aggiuntivo di un metodo contraccettivo non ormonale.

Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di terapia concomitante a lungo termine con antibiotici (ad es. in caso di osteomielite o borreliosi). Per escludere con certezza una gravidanza, durante la terapia antibiotica e nei primi 7 giorni dopo la sua interruzione si raccomanda in questi casi l'uso aggiuntivo di un metodo contraccettivo non ormonale.

Effetti dei contraccettivi ormonali sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Attraverso diversi meccanismi di interazione, i contraccettivi ormonali possono anche influenzare la farmacocinetica di alcuni altri medicamenti. Essi possono inibire gli enzimi microsomiali epatici o indurre la coniugazione epatica, in particolare la glucuronazione. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali di altri medicamenti possono essere aumentate (ad es. ciclosporina) o ridotte (ad es. lamotrigina, vedere oltre). Inoltre, può essere influenzato anche l'effetto farmacologico di alcune sostanze delle seguenti classi di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, alcune benzodiazepine, alcuni β-bloccanti, corticosteroidi, anticoagulanti orali e teofillina. Non in tutti i casi le alterazioni dei livelli plasmatici derivanti da queste interazioni sono clinicamente rilevanti.

Lamotrigina

Uno studio di interazione con il medicamento antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha mostrato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina, con corrispondente significativa diminuzione dei suoi livelli plasmatici, quando questi medicamenti venivano somministrati contemporaneamente. Una tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere accompagnata da una riduzione del controllo delle crisi epilettiche. Non è noto in che misura questi risultati siano trasferibili ad altri contraccettivi combinati con altri componenti progestinici e/o altre dosi di estrogeni o altre vie di somministrazione. Tuttavia, si può presumere che questi preparati abbiano un potenziale di interazione comparabile.

Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia a utilizzare NuvaRing per la prima volta, può essere necessario aggiustare la dose di lamotrigina, monitorandone strettamente la concentrazione all'inizio della terapia. A questo proposito si deve anche tener presente in particolare che potrebbe comparire un aumento significativo dei livelli di lamotrigina (eventualmente nell'intervallo di tossicità) quando l'uso del contraccettivo ormonale viene interrotto (ed eventualmente durante la pausa di utilizzo di 7 giorni).

Interazioni con meccanismo sconosciuto

Negli studi clinici, l'uso di COC contenenti etinilestradiolo in concomitanza con la combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir utilizzata nella terapia delle infezioni da HCV, con o senza dasabuvir, ha comportato un aumento dell'ALT (compresi casi di aumenti di oltre cinque volte e, in singoli casi, di oltre 20 volte il limite superiore della norma [Upper Limit of Normal, ULN]) con una frequenza significativamente maggiore rispetto alle pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Aumenti simili dell'ALT si sono osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, l'uso di NuvaRing deve essere interrotto prima di iniziare una terapia con tale combinazione antivirale (cfr. anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni locali

Sulla base di dati farmacocinetici, sembra improbabile che gli antimicotici e gli spermicidi somministrati per via vaginale possano avere un effetto sull'efficacia e sulla sicurezza di NuvaRing. Tuttavia, sono state segnalate rotture dell'anello vaginale con l'uso contemporaneo di medicamenti intravaginali (ad es. antimicotici) o lubrificanti (cfr. anche «Posologia/impiego», «Rottura dell'anello vaginale»).

Uso in combinazione con altri metodi contraccettivi vaginali

NuvaRing può compromettere il corretto inserimento e la posizione di alcuni metodi di barriera femminili, come il diaframma, il cappuccio cervicale o il preservativo femminile. Questi metodi non devono essere utilizzati come secondo metodo insieme a NuvaRing.

Utilizzo contemporaneo di assorbenti interni

I dati farmacocinetici indicano che l'uso di assorbenti interni non ha alcun effetto sull'assorbimento sistemico degli ormoni rilasciati. In rari casi, NuvaRing può essere accidentalmente espulso durante l'estrazione di un assorbente interno (vedere rubrica «Posologia/impiego», capitolo «Anello vaginale temporaneamente al di fuori della vagina (espulsione dell'anello vaginale)»).

Gravidanza

L'uso di NuvaRing non è indicato durante la gravidanza. Prima di iniziare a impiegare il medicamento, si deve escludere una gravidanza. Se compare o si sospetta una gravidanza durante l'uso, si deve rimuovere immediatamente NuvaRing e consultare il medico.

In base agli studi sperimentali sugli animali, sono presenti segni di rischio fetale (cfr. «Dati preclinici»). Tuttavia, la maggior parte degli studi epidemiologici condotti fino ad oggi non ha rilevato alcun chiaro segno di effetti embriotossici o teratogeni in caso di uso accidentale di combinazioni di estrogeni e progestinici durante la gravidanza.

Allattamento

Il medicamento non deve essere usato durante l'allattamento, poiché si può verificare una riduzione della produzione di latte e un'alterazione della sua qualità; inoltre, possono essere presenti basse concentrazioni dei principi attivi nel latte. Se possibile, devono essere utilizzati metodi contraccettivi non ormonali fino allo svezzamento completo del bambino.

Per quanto riguarda il rischio post-partum di eventi tromboembolici nella madre, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Sulla base del suo profilo farmacodinamico, NuvaRing non dovrebbe influire sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Gli effetti indesiderati più gravi associati all'uso di COC sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. questa rubrica). Gli effetti indesiderati gravi sono soprattutto le tromboembolie arteriose e venose.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi clinici con l'uso di NuvaRing sono stati cefalea, vaginite e secrezione vaginale (nel 5-6% delle utilizzatrici). Di seguito sono classificati, per sistemi e organi e per frequenza, gli effetti indesiderati osservati con l'uso di NuvaRing nell'ambito di studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue:

comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000) e non nota (prevalentemente sulla base di notifiche spontanee durante la sorveglianza del mercato; la frequenza esatta non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: candidiasi vaginale, infezione micotica vulvovaginale.

Non comune: cervicite, infezione urinaria, infezione micotica, infezione vaginale (ad es. vaginite batterica).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità (inclusi angioedema e reazione anafilattica).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Non comune: appetito aumentato.

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione, libido diminuita.

Non comune: ansia, umore alterato, sbalzi d'umore.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, emicrania.

Non comune: capogiro, ipoestesie.

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della vista.

Patologie vascolari

Non comune: vampata di calore, ipertensione.

Raro: eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), eventi tromboembolici arteriosi (ad es. attacco ischemico transitorio, ictus, infarto miocardico).

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali, nausea.

Non comune: vomito, addome disteso, diarrea, stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne.

Non comune: eruzione cutanea, alopecia, eczema, prurito, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mal di schiena, crampi muscolari, dolore agli arti.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disuria, minzione urgente, pollachiuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolore pelvico, sensibilità mammaria, dismenorrea, secrezione vaginale, prurito genitale.

Non comune: fastidio mammario, menorragia, metrorragia, amenorrea, fastidio vulvovaginale (come secchezza vulvovaginale, sensazione di bruciore vaginale, dolore vaginale, cattivo odore vaginale), crampi dell'utero, ipertrofia mammaria, sindrome premestruale, mastopatia fibrocistica, dispareunia, sanguinamento coitale, ectropion della cervice, polipi della cervice.

Raro: galattorrea, disfunzioni del pene (comprese reazioni locali sul pene) nel partner.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sensazione di corpo estraneo, espulsione dell'anello vaginale.

Non comune: malessere, astenia, irritabilità, complicanze correlate all'anello vaginale (ad es. difficoltà di inserimento e/o rimozione), rottura dell'anello vaginale, edemi.

Non nota: ferite vaginali associate a rottura dell'anello vaginale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono state notificate conseguenze gravi in caso di sovradosaggio di contraccettivi ormonali. I possibili sintomi di un sovradosaggio sono: nausea, vomito e sanguinamento vaginale. Quest'ultimo può comparire anche nelle ragazze prima del menarca, dopo assunzione accidentale del preparato. Non è noto un antidoto e il trattamento deve essere sintomatico.

Codice ATC

G02BB01

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

NuvaRing è un contraccettivo ormonale per uso vaginale contenente i principi attivi etonogestrel ed etinilestradiolo. L'etonogestrel (ENG, 3-cheto-desogestrel) è il metabolita biologicamente attivo del desogestrel, un progestinico derivato dal 19-nortestosterone che si lega con elevata affinità ai recettori progestinici negli organi bersaglio. L'etinilestradiolo (EE) è un estrogeno comunemente usato nei contraccettivi.

Come con tutti i contraccettivi ormonali combinati (COC), l'effetto contraccettivo di NuvaRing si basa su diversi fattori, i più importanti dei quali devono essere considerati l'inibizione dell'ovulazione e l'alterazione delle secrezioni cervicali. Oltre a ciò, a causa dei cambiamenti morfologici ed enzimatici, l'endometrio offre condizioni sfavorevoli all'annidamento. Inoltre, i cambiamenti ormonali indotti dal COC comportano cicli più regolari e una minore intensità del sanguinamento.

Efficacia clinica

Sono stati condotti studi clinici in tutto il mondo in donne dai 18 ai 40 anni d'età. In questi studi, quando sono stati considerati sia gli errori di applicazione che quelli metodologici, il valore medio dell'indice di Pearl (PI) è stato di 0,96 (IC 95%: 0,64-1,39). Considerando esclusivamente gli errori metodologici, il PI è stato di 0,64 (IC 95%: 0,35-1,07). Pertanto, l'indice di Pearl di NuvaRing è risultato simile a quello dei contraccettivi orali combinati.

Modello di sanguinamento

Un ampio studio comparativo con contraccettivi orali a base di levonorgestrel/etinilestradiolo 150/30 μg (n=512 vs n=518), per la valutazione delle caratteristiche del sanguinamento nel corso di 13 cicli, ha mostrato una bassa incidenza di spotting o emorragia da rottura (2,0-6,4%) con l'uso di NuvaRing. Inoltre, nella maggior parte delle donne arruolate, il sanguinamento vaginale è comparso esclusivamente durante l'intervallo senza anello (58,8-72,8%).

Effetti sulla densità ossea

L'effetto di NuvaRing sulla densità ossea (n=76) è stato confrontato con quello di una spirale non ormonale (n=31) per due anni. Non si sono osservati effetti indesiderati sulla densità ossea.

Assorbimento

Etonogestrel (ENG)

L'ENG rilasciato da NuvaRing viene rapidamente assorbito dalla mucosa vaginale. Le concentrazioni sieriche massime (circa 1700 pg/ml) vengono raggiunte circa una settimana dopo l'inserimento. I livelli sierici mostrano lievi fluttuazioni e diminuiscono lentamente a 1600 pg/ml dopo 1 settimana, 1500 pg/ml dopo 2 settimane e 1400 pg/ml dopo tre settimane. La biodisponibilità assoluta dell'ENG è di circa il 100% ed è quindi superiore a quella dopo la somministrazione orale di desogestrel.

In un piccolo numero di utilizzatrici (n=8) di NuvaRing o di un contraccettivo orale combinato con 0,15 mg di desogestrel e 0,02 mg di etinilestradiolo, sono state determinate le concentrazioni cervicali e intrauterine di etonogestrel. Le concentrazioni per i due preparati erano simili.

Etinilestradiolo (EE)

L'EE rilasciato da NuvaRing viene rapidamente assorbito dalla mucosa vaginale. I livelli sierici massimi (circa 35 pg/ml) sono stati raggiunti tre giorni dopo l'inserimento. Dopo 1 settimana, i livelli erano scesi a 19 pg/ml, mentre al momento della rimozione dell'anello vaginale dopo 3 settimane erano ancora di circa 18 pg/ml. L'AUC misurata nel corso di un mese è risultata di 10,9 ng×h/ml.

La biodisponibilità assoluta è di circa il 56% ed è paragonabile a quella dopo somministrazione orale di EE.

In un piccolo numero di utilizzatrici (n=8) di NuvaRing o di un contraccettivo orale combinato con 0,150 mg di desogestrel e 0,020 mg di etinilestradiolo, sono state determinate le concentrazioni cervicali e intrauterine di etinilestradiolo. Le concentrazioni rilevate erano comparabili.

Distribuzione

ENG

L'ENG si lega sia all'albumina sierica sia alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). Solo il 2-4% della concentrazione totale nel siero è costituito da steroide libero, mentre il 40-70% è legato in modo specifico e con elevata affinità all'SHBG. L'aumento della concentrazione di SHBG dovuto all'etinilestradiolo influenza il relativo legame con le proteine sieriche, con conseguente aumento del legame con l'SHBG e diminuzione della frazione legata all'albumina e della frazione libera. Il volume di distribuzione apparente dell'ENG è di 2,3 l/kg.

EE

L'EE si lega molto fortemente ma in maniera non specifica all'albumina sierica (per circa il 98,5%) e causa un aumento della concentrazione sierica di SHBG. Il volume apparente di distribuzione è di circa 15 l/kg.

Metabolismo

ENG

Nel fegato, l'etonogestrel viene idrossilato dal CYP3A4, nonché ridotto e coniugato a solfati e glucuronidi. I metaboliti sono inattivi. Non si sono osservate interazioni metaboliche dovute alla somministrazione concomitante di etinilestradiolo (EE).

EE

L'EE viene metabolizzato principalmente per idrossilazione aromatica, con formazione di una grande varietà di metaboliti idrossilati e metilati, rilevabili sotto forma di metaboliti liberi e di coniugati di solfati e glucuronidi. Il citocromo 3A4 è coinvolto in misura rilevante nel metabolismo.

Eliminazione

ENG

I livelli sierici di ENG diminuiscono in modo bifasico, con un'emivita terminale di circa 29 ore. La clearance plasmatica apparente è di circa 3,5 l/h. L'eliminazione dell'ENG e dei suoi metaboliti avviene principalmente nelle urine e nelle feci, con un rapporto di circa 1,7:1. L'emivita di eliminazione dei metaboliti è di circa 6 giorni.

EE

I livelli sierici di EE diminuiscono in modo bifasico, con un'emivita media terminale di circa 34 ore, caratterizzata da ampie fluttuazioni individuali. La clearance apparente è di circa 35 l/h. L'etinilestradiolo viene metabolizzato completamente e non viene escreto immodificato; i metaboliti vengono escreti con un rapporto di 1,3:1 per via renale e biliare. L'emivita dei metaboliti è di circa 1,5 giorni. I coniugati sono soggetti a circolazione enteroepatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di un'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di NuvaRing. Tuttavia, è noto che gli ormoni steroidei vengono metabolizzati più lentamente nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi sui possibili effetti di un'insufficienza renale sulla farmacocinetica di NuvaRing.

Bambine e adolescenti

La farmacocinetica di NuvaRing è stata studiata esclusivamente negli adulti.

Gli studi preclinici con contraccettivi orali combinati sulla tossicità dopo somministrazione ripetuta, sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno, nonché gli studi sulla tossicità per la riproduzione, non hanno messo in evidenza segni inequivocabili di rischi particolari per l'essere umano.

Negli animali da laboratorio, l'etinilestradiolo ha mostrato un effetto embrioletale già a dosi relativamente basse; si sono osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione dei feti maschi. Le sostanze progestiniche mostrano, nelle sperimentazioni sugli animali, un effetto embrioletale e, a dosi elevate, un effetto virilizzante sui feti femmina. Negli studi di tossicologia per la riproduzione su ratto, topo e coniglio, non sono emersi segni di effetti teratogeni. Per i rischi nell'essere umano, cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento».

Influenza su metodi diagnostici

Gli steroidi contraccettivi possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, come quelli per i parametri biochimici del fegato, della tiroide e della funzione surrenale e renale, per i livelli plasmatici di proteine (di trasporto) e frazioni lipidiche/lipoproteiche, nonché per i parametri relativi al metabolismo dei carboidrati, alla coagulazione del sangue e alla fibrinolisi. In genere, queste variazioni oscillano nei limiti del relativo intervallo di valori.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Al momento della dispensazione: il medico o il farmacista annota sulla scatola la data di vendita. NuvaRing non deve essere più utilizzato 4 mesi dopo la data di vendita o dopo la data di scadenza indicata (a seconda di quale data sia la più vicina).

Per l'utilizzatrice: utilizzare entro 4 mesi dalla data di dispensazione o prima della data di scadenza.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale.

Prima della dispensazione all'utilizzatrice: conservare in frigorifero (2-8 °C).

Per l'utilizzatrice: conservare a 2-30 °C nella confezione originale e al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Dopo la rimozione, NuvaRing deve essere smaltito nella bustina richiudibile nei normali rifiuti domestici, per evitare il contatto accidentale con persone. NuvaRing non deve essere smaltito nella toilette.

56038 (Swissmedic).

Organon GmbH, Lucerna

Luglio 2024

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