FEMINAC 35 drag

Principi attivi

Ciproterone acetato, etinilestradiolo.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato 41,2 mg, cellulosa microcristallina, saccarosio 1.0358 mg, povidone K30, croscarmellosa sodica (contiene al massimo 0,29 mg di sodio), stearato di magnesio, ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol 400, indigotina (E132), ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172), gomma lacca, cera carnauba, cera d'api.

Compressa rivestita da 2 mg di ciproterone acetato e 0,035 mg di etinilestradiolo.

Acne da moderata a grave a causa di sensibilità agli androgeni (con o senza seborrea) e/o irsutismo in pazienti di sesso femminile in età fertile.

Feminac 35 deve essere assunto per la terapia dell'acne solo dopo fallimento di una terapia topica o di trattamenti con antibiotici sistemici.

Poiché Feminac 35 è contemporaneamente un contraccettivo ormonale, non deve essere utilizzato in combinazione con altri contraccettivi ormonali (cfr. capitolo «Controindicazioni»).

Se l'irsutismo è solo di recente comparsa o è aumentato notevolmente nell'ultimo periodo, occorre chiarirne le cause (tumore androgeno-secernente o deficit enzimatico surrenalico) mediante una diagnosi differenziale.

Feminac 35 contiene ciproterone acetato. In linea di massima, il ciproterone acetato può essere usato in donne in età fertile solo se usano una protezione contraccettiva efficace. Pertanto Feminac 35 deve essere assunto assolutamente con regolarità, secondo le raccomandazioni posologiche seguenti, ai fini di un'efficacia contraccettiva adeguata.

I confetti devono essere assunti preferibilmente con del liquido, possibilmente sempre alla stessa ora del giorno, nell'ordine indicato sulla confezione, interrompendo l'uso dei contraccettivi ormonali usati in precedenza. Si deve assumere un confetto al giorno per 21 giorni consecutivi,

seguiti da una pausa di 7 giorni prima di iniziare la confezione successiva. Durante la pausa nell'assunzione si verifica generalmente un'emorragia da sospensione che inizia normalmente 2-3 giorni dopo l'assunzione dell'ultimo confetto e può persistere anche dopo l'inizio della confezione successiva.

L'assunzione irregolare di Feminac 35 può causare sanguinamenti intermestruali e ridurre la sicurezza terapeutica e contraccettiva.

Durata del trattamento

Il tempo al sollievo dai sintomi è di almeno 3 mesi. La durata del trattamento dipende dalla gravità delle manifestazioni di androgenizzazione e dalla loro risposta al trattamento; in genere è di diversi mesi. Il medico curante deve verificare regolarmente se sia indicato proseguire il trattamento.

Se a settimane o mesi di distanza dall'interruzione si verificano recidive, è possibile riprendere il trattamento con Feminac 35.

In caso di ripresa del trattamento con Feminac 35 (dopo un intervallo nell'assunzione di 4 o più settimane), deve essere preso in considerazione l'aumentato rischio di tromboembolie venose (TEV) (cfr. anche il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali).

Inizio dell'assunzione

Donne che nell'ultimo mese non hanno assunto contraccettivi ormonali

L'assunzione dei confetti deve iniziare il 1° giorno del ciclo (= 1° giorno di mestruazione). È possibile iniziare anche dal 2-5° giorno. In tal caso, nei primi 7 giorni di assunzione dei confetti durante il 1° ciclo si raccomanda l'uso in via aggiuntiva di metodi contraccettivi non ormonali (ad es. preservativi, non però il metodo del calendario secondo Ogino-Knaus o il metodo della temperatura).

Passaggio da un contraccettivo ormonale combinato (CHC); incluso il cerotto transdermico o l'anello vaginale

L'assunzione di Feminac 35 deve iniziare il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa contenente il principio attivo del CHC assunto fino a quel momento, al più tardi tuttavia il giorno dopo l'assunzione dell'ultima compressa non contenente principio attivo (placebo) del CHC assunto fino a quel momento. Nel caso di un cerotto transdermico o di un anello vaginale, l'assunzione di Feminac 35 deve iniziare il giorno dopo la rimozione dell'ultimo anello o dell'ultimo cerotto, al più tardi tuttavia nel giorno in cui avrebbe dovuto avvenire la successiva applicazione del cerotto o dell'anello vaginale.

Passaggio da un monopreparato progestinico (minipillola, iniezione, impianto, sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS))

Il passaggio dalla minipillola può avvenire in qualunque giorno, nel caso di un impianto o di uno IUS a rilascio di progestinico non prima del giorno della sua rimozione e nel caso di un preparato iniettabile nel momento previsto per l'iniezione successiva. In tutti questi casi, nei primi 7 giorni di assunzione dei confetti occorre usare in via aggiuntiva metodi contraccettivi non ormonali.

Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza

L'assunzione di Feminac 35 può iniziare immediatamente, senza bisogno di ulteriori misure contraccettive.

Dopo un aborto nel secondo trimestre di gravidanza o un parto

Nel decidere quando (re)iniziare l'assunzione di Feminac 35 dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre, occorre considerare che nel periodo post-partum il rischio di eventi tromboembolici venosi è maggiore (per un periodo fino a 12 settimane; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In ogni caso, dopo un parto o un aborto nel 2° trimestre, l'assunzione di Feminac 35 non deve iniziare prima del 21-28° giorno. Se l'assunzione inizia successivamente, nei primi 7 giorni sono consigliati in via aggiuntiva metodi contraccettivi non ormonali. Se nel frattempo si fossero già avuti rapporti sessuali, si deve escludere una gravidanza o attendere la prima mestruazione prima di iniziare l'assunzione.

Procedura in caso di assunzione dimenticata dei confetti

Se viene notato che l'assunzione del confetto è stata dimenticata entro 12 ore dall'orario abituale, il confetto deve essere assunto immediatamente. L'assunzione dei confetti successivi deve riprendere all'ora consueta. In questo modo la protezione contraccettiva non viene compromessa.

Se trascorrono più di 12 ore rispetto all'orario consueto, la protezione contraccettiva può essere ridotta. In caso di dimenticanza nell'assunzione, valgono le seguenti due regole di base:

1. L'assunzione non deve essere interrotta per più di 7 giorni.
2. È necessaria un'assunzione regolare di almeno 7 giorni per una soppressione efficace dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.

A seconda della settimana di assunzione, occorre procedere come segue:

1a settimana di assunzione

Il confetto dimenticato deve essere assunto immediatamente, non appena viene notata la mancata assunzione, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 confetti in una giornata. I confetti successivi devono essere assunti nuovamente all'ora consueta. Nei successivi 7 giorni occorre utilizzare in via aggiuntiva un metodo contraccettivo non ormonale. Nel caso si siano avuti rapporti sessuali nei 7 giorni precedenti, occorre considerare la possibilità che si sia instaurata una gravidanza. Quanto maggiore è il numero di confetti dimenticati e più tale dimenticanza è vicina all'intervallo d'assunzione, tanto più è alto il rischio di gravidanza.

2a settimana di assunzione

Il confetto dimenticato deve essere assunto immediatamente, non appena viene notata la mancata assunzione, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 confetti in una giornata. I confetti successivi devono essere assunti all'ora consueta. Purché l'assunzione sia stata regolare nei 7 giorni precedenti, non sono necessarie misure contraccettive supplementari. In caso contrario o se è stato dimenticato più di 1 confetto, nei 7 giorni successivi si devono utilizzare in via aggiuntiva metodi contraccettivi non ormonali.

3a settimana di assunzione

A causa dell'imminenza dell'intervallo d'assunzione, il rischio di gravidanza è maggiore. Se si segue una delle due opzioni di assunzione seguenti, non sono necessarie misure contraccettive supplementari, a condizione che nei 7 giorni precedenti l'assunzione sia stata regolare.

In caso contrario, è necessario seguire la prima delle due opzioni e nei successivi 7 giorni adottare in via aggiuntiva un metodo contraccettivo non ormonale.

1. Il confetto dimenticato deve essere assunto immediatamente, non appena viene notata la mancata assunzione, anche se ciò comporta l'assunzione di 2 confetti in una giornata. I confetti successivi devono essere assunti all'ora consueta. L'assunzione dei confetti della confezione successiva deve iniziare immediatamente, ovvero senza osservare l'intervallo nell'assunzione. È improbabile che prima della fine della 2° confezione compaia un'emorragia da sospensione, tuttavia possono presentarsi con maggiore frequenza perdite o sanguinamenti da sospensione.
2. Si interrompe l'assunzione dei confetti della confezione corrente. La confezione successiva deve essere iniziata dopo un intervallo di assunzione fino a 7 giorni (inclusi i giorni in cui l'assunzione è stata dimenticata).

Se nel successivo intervallo di assunzione non dovesse presentarsi un'emorragia da sospensione, occorre considerare l'eventualità di una gravidanza.

Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali, l'assorbimento può risultare incompleto e occorre adottare misure contraccettive supplementari.

In caso di vomito nelle 3-4 ore successive all'assunzione di un confetto, occorre seguire le regole di base specificate del paragrafo «Procedura in caso di assunzione dimenticata dei confetti». Per proseguire con il consueto schema di assunzione, si deve prelevare da una confezione di riserva il confetto da assumere in via aggiuntiva.

Spostamento della mestruazione

Ritardare la mestruazione

L'assunzione dei confetti della confezione successiva deve avvenire senza osservare l'intervallo di assunzione. In tal modo la mestruazione può essere ritardata per il tempo desiderato (al massimo fino alla fine della seconda confezione). In questo periodo possono presentarsi perdite o sanguinamenti da sospensione. L'assunzione regolare di Feminac 35 riprende poi regolarmente dopo la consueta pausa di 7 giorni.

Anticipare la mestruazione

L'inizio della mestruazione può essere spostato a un altro giorno della settimana accorciando a discrezione l'intervallo nell'assunzione. Quanto più breve sarà l'intervallo, tanto più improbabile sarà la possibilità di un'emorragia da sospensione ovvero tanto più frequente sarà la comparsa di perdite o sanguinamenti da sospensione durante l'assunzione della confezione successiva (come quando si desidera ritardare la mestruazione).

Comportamento in caso di sanguinamenti irregolari

Come con tutte le combinazioni di estroprogestinici, può accadere che con Feminac 35 si verifichino sanguinamenti irregolari (perdite o sanguinamenti da sospensione) soprattutto nei primi mesi di assunzione. Pertanto è opportuno eseguire un accertamento diagnostico di tali sanguinamenti irregolari solo dopo una fase di adattamento di circa 3 cicli.

Se i sanguinamenti irregolari persistono o si presentano per la prima volta dopo cicli precedentemente regolari, occorre considerare anche cause non ormonali. Sono indicate pertanto le misure diagnostiche atte a escludere una gravidanza o una patologia maligna. Questi accertamenti possono includere un curettage.

L'emorragia da sospensione può non presentarsi durante l'intervallo d'assunzione. Se Feminac 35 è stato assunto secondo le indicazioni posologiche, è improbabile che si instauri una gravidanza. Se però Feminac 35 non è stato assunto come da prescrizione prima della prima emorragia da sospensione mancata o se non si sono verificate due emorragie da sospensione, prima di continuare a usarlo occorre escludere una gravidanza.

Istruzioni posologiche speciali

Bambine e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di ciproterone acetato 2mg/etinilestradiolo 0,035 mg è stata esaminata prevalentemente in pazienti adulte. I dati sono limitati soprattutto per le pazienti di età <16 anni. Per le adolescenti si raccomanda, se indicato, la stessa posologia delle pazienti adulte. Per le ragazze in età prepuberale non sussistono indicazioni.

Pazienti anziane

Feminac 35 non è indicato dopo la menopausa.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Feminac 35 è controindicato in pazienti di sesso femminile con gravi malattie epatiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Feminac 35 non è stato esaminato in pazienti di sesso femminile con insufficienza renale e non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

• Eventi tromboembolici arteriosi o venosi in corso o pregressi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, angina pectoris, infarto miocardico, attacchi ischemici transitori, accidente cerebrovascolare)
• Predisposizione ereditaria o acquisita a eventi tromboembolici venosi o arteriosi come ad es. resistenza alla proteina C attivata (resistenza ad APC, ad es. in caso di mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina III, carenza di proteina C, carenza di proteina S, iperomocistenemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anticardiolipina, anticoagulante lupico)
• Anamnesi familiare con tromboembolia venosa (TEV) idiopatica nota in fratelli/sorelle o genitori in età relativamente giovane (all'incirca al di sotto dei 50 anni) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», paragrafo «Fattori di rischio per la TEV»)
• Presenza di gravi fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi o arteriosi o concomitanza di molteplici fattori di rischio per eventi tromboembolici venosi o arteriosi come descritto nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»
• Diabete mellito con complicanze vascolari
• Ipertensione arteriosa grave
• Dislipoproteinemia grave
• Emicrania con sintomi neurologici focali (anche in anamnesi)
• Patologie maligne in corso o sospette a carico degli organi genitali o della mammella, se dipendenti dagli ormoni sessuali
• Sanguinamenti vaginali di natura inspiegata
• Tumori epatici (benigni o maligni) in corso o pregressi
• Grave patologia epatica in atto o pregressa, fintanto che che sussistono alterazioni dei parametri della funzionalità epatica
• Utilizzo concomitante con la combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (medicamenti per la terapia dell'epatite C) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)
• Gravidanza sospetta o in atto
• Allattamento
• Uso concomitante di un altro contraccettivo ormonale
• Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie
• Meningioma o anamnesi di meningioma.

Feminac 35 non è indicato per il trattamento di soggetti di sesso maschile.

A causa dei rischi associati (cfr. in particolare i paragrafi «Rischio di tromboembolie venose» e «Rischio di tromboembolie arteriose»), Feminac 35 deve essere usato solo per il trattamento dell'acne da moderata a grave.

Feminac 35 contiene il progestinico ciproterone acetato e l'estrogeno etinilestradiolo e si assume per 21 giorni del ciclo mestruale. Benché Feminac 35 presenti una composizione simile a quella di un contraccettivo ormonale combinato (CHC), l'uso esclusivamente contraccettivo non è indicato. Tuttavia, si applicano le stesse avvertenze e misure precauzionali valide per i CHC e descritte di seguito.

L'assunzione di Feminac 35 aumenta il rischio di tromboembolie venose (TEV) e arteriose (TEA) rispetto al non utilizzo. Prima di qualunque prescrizione occorre considerare le avvertenze e misure precauzionali descritte di seguito (cfr. «Rischio di tromboembolie venose» [TEV] e «Rischio di tromboembolie arteriose» [TEA]). È importante che la paziente sia informata in merito agli eventi tromboembolici venosi e arteriosi, in particolare relativamente ai possibili sintomi di TEV e TEA e ai fattori di rischio vascolare noti, nonché alle misure da intraprendere in caso di sospetta trombosi (cfr. «Sintomi di TEV [trombosi venosa profonda ed embolia polmonare]» e «Sintomi di TEA»).

Occorre soppesare il beneficio associato all'assunzione di Feminac 35 rispetto alle malattie/ai rischi elencati di seguito – tenendo conto della gravità di ogni singolo fattore o della concomitanza di molteplici fattori – e discuterne con ogni paziente prima di decidere in merito all'assunzione di Feminac 35 (cfr. anche «Controindicazioni»). È inoltre necessario invitare la paziente a leggere attentamente il foglietto illustrativo e a seguire i consigli ivi contenuti.

Prima di iniziare o riprendere l'assunzione di un CHC come Feminac 35, è necessario raccogliere un'anamnesi personale e familiare dettagliata e, tenendo presenti le controindicazioni e le avvertenze/misure precauzionali, eseguire una visita medica generale e una visita ginecologica approfondite per poter determinare la presenza di malattia che necessitano di trattamento e le rispettive condizioni di rischio, nonché per escludere l'eventualità di una gravidanza. Durante l'assunzione si consigliano visite di controllo all'incirca ogni sei mesi-un anno per verificare nuovamente le controindicazioni (ad es. un attacco ischemico transitorio) o i fattori di rischio (ad es. anamnesi familiare di trombosi venose (VTE) o arteriose (ATE), cfr. «Fattori di rischio per la TEV» e «Fattori di rischio per la TEA»), poiché questi possono presentarsi per la prima volta durante l'assunzione di un contraccettivo orale.

Queste visite includono generalmente la misurazione della pressione arteriosa, l'esame del seno, dell'addome, degli organi pelvici (incl. l'esame citologico della cervice) e i pertinenti esami di laboratorio.

La frequenza e il tipo degli esami devono basarsi sulle direttive stabilite e devono essere adattati alla singola paziente.

Motivi di interruzione immediata

L'utilizzatrice deve essere informata che, qualora si manifesti una delle suddette controindicazioni nonché al verificarsi di una delle situazioni seguenti, deve consultare quanto prima un medico, il quale deciderà in merito all'ulteriore di assunzione di Feminac 35:

• prima insorgenza o esacerbazione di una cefalea emicranica o o insorgenza più frequente di una cefalea insolitamente forte;
• improvvisi disturbi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi della percezione;
• primi segni di eventi tromboembolici (cfr. «Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)» e «Sintomi di TEA»);
• almeno 4 settimane prima di interventi programmati e durante un'immobilizzazione (ad es. dopo un infortunio o un intervento);
• aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (con misurazione ripetuta);
• insorgenza di ittero, epatite, prurito generalizzato;
• forte dolore all'addome superiore o ingrossamento del fegato;
• gravi stati depressivi;
• gravidanza o sospetta gravidanza.

Rischio di tromboembolie venose (TEV)

L'assunzione di Feminac 35 aumenta il rischio di TEV rispetto al non utilizzo. La decisione di assumere il medicamento deve essere presa solo dopo averne discusso con la paziente per assicurarsi che comprenda quanto segue:

• il rischio di TEV con l'assunzione di Feminac 35;
• il modo in cui i suoi fattori di rischio individuali preesistenti influenzano questo rischio;
• il massimo aumento del rischio di TEV nel primissimo anno di assunzione (soprattutto nei primi 3 mesi).
• Vi sono tuttavia indicazioni di un aumento del rischio di TEV quando l'assunzione di Feminac 35 viene ripresa dopo una sospensione di 4 o più settimane.
• In caso di infortunio o intervento chirurgico, l'utilizzatrice deve informare i medici curanti che assume Feminac 35.

Nel corso di un anno, circa 2 donne su 10'000 che non usano CHC e che non sono in stato di gravidanza sviluppano una TEV. In una singola donna, però, il rischio può essere significativamente superiore a seconda dei suoi fattori di rischio sottostanti (cfr. sotto).

Studi epidemiologici su donne che usano CHC a basso dosaggio (<50 μg di etinilestradiolo) hanno evidenziato che nel corso di un anno circa 5-12 donne su 10'000 sviluppano una TEV.

Studi epidemiologici hanno mostrato che l'incidenza di TEV nelle utilizzatrici della combinazione di ciproterone acetato/etinilestradiolo come contenuta in Feminac 35 è da 1,5 a 2 volte superiore a quella osservata in utilizzatrici di CHC a base di levonorgestrel e probabilmente simile al rischio rilevato con CHC a base di desogestrel/gestodene/drospirenone.

Una tromboembolia venosa può avere esito letale nell'1-2% dei casi.

Nelle utilizzatrici della combinazione di ciproterone acetato/etinilestradiolo come contenuta in Feminac 35 sono state segnalate, con frequenza estremamente rara, anche trombosi venose in sedi diverse dalle estremità, ad es. trombosi dei seni venosi o trombosi in vene epatiche, mesenteriche, renali o retiniche.

Fattori di rischio per la TEV

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle utilizzatrici di Feminac 35 può aumentare in misura marcata in presenza di fattori di rischio aggiuntivi, soprattutto se i fattori di rischio sono molteplici (cfr. tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi tromboembolici venosi se è presente una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di TEV. Feminac 35 è controindicato se una paziente presenta in concomitanza molteplici fattori di rischio che la espongono complessivamente a un rischio elevato di trombosi venosa.

Tabella: Fattori di rischio per la TEV

Nota: anche un'immobilizzazione temporanea, come ad es. un viaggio in aereo di durata >4 ore, può costituire un fattore di rischio per la VTE, in particolare in pazienti che presentano altri fattori di rischio.

Non è chiaro se possa esistere un possibile nesso tra vene varicose e tromboflebite superficiale spontanea e trombosi venosa profonda spontanea.

Occorre soprattutto tenere presente che nel puerperio il rischio di TEV aumenta, soprattutto se l'assunzione di Feminac 35 deve essere (re)iniziata dopo il parto (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Dati più recenti indicano che il rischio può restare più elevato fino a 12 settimane dopo il parto.

Sintomi di TEV (trombosi venosa profonda ed embolia polmonare)

La paziente deve essere avvisata che, in presenza di uno o più dei seguenti sintomi, deve contattare immediatamente un medico e informare il personale medico specializzato che assume Feminac 35.

• I sintomi di una trombosi venosa della gamba possono includere:
  • gonfiore unilaterale a una gamba e/o al piede o lungo una vena della gamba;
  • sensazione di tensione o dolore a una gamba, anche se avvertibili solo dalla posizione eretta o durante il cammino;
  • maggiore sensazione di calore, arrossamento o alterata colorazione della pelle nella gamba colpita.
• I sintomi di un'embolia polmonare possono includere:
  • respiro affannoso a esordio improvviso, inspiegabile, respirazione accelerata o dispnea; intolleranza agli sforzi;
  • comparsa improvvisa di tosse, eventualmente con emottisi;
  • forte dolore toracico improvviso che può aumentare con la respirazione profonda;
  • forte stordimento, capogiro o ansia;
  • tachicardia o aritmie.

Alcuni di questi sintomi (ad es. respiro affannoso o tosse) sono aspecifici e possono essere interpretati erroneamente come segni di malattie più frequenti o meno gravi (ad es. infezione respiratoria).

Rischio di tromboembolie arteriose (TEA)

Studi epidemiologici hanno inoltre associato l'assunzione della combinazione di ciproterone acetato/etinilestradiolo come contenuta in Feminac 35 a un aumentato rischio di eventi tromboembolici arteriosi (come infarto miocardico, ictus o attacchi ischemici transitori). Prima di decidere di prescrivere Feminac 35, occorre informare la paziente di questo rischio e in particolare anche di come possa essere ulteriormente aumentato da fattori di rischio individuali eventualmente preesistenti.

Nelle utilizzatrici della combinazione di ciproterone acetato/etinilestradiolo come contenuta in Feminac 35 sono state segnalate, con frequenza estremamente rara, anche trombosi arteriose in altri vasi sanguigni (come ad es. arterie epatiche, mesenteriche, renali o retiniche).

Fattori di rischio per la TEA

Nelle utilizzatrici di Feminac 35 si osserva un aumentato rischio di accidente cerebrovascolare o di altre complicanze tromboemboliche arteriose, soprattutto in pazienti che già presentano fattori di rischio per tali malattie (cfr. tabella). In particolare, nella valutazione del rapporto rischio-beneficio occorre considerare un possibile aumento sovradditivo del rischio di eventi tromboembolici arteriosi se è presente una combinazione di fattori di rischio. In tal caso occorre valutare il rischio globale di TEA. Feminac 35 è controindicato in pazienti che presentano un alto rischio di TEA per via di un fattore di rischio grave o della presenza di molteplici fattori di rischio.

Tabella: Fattori di rischio per la TEA

Sintomi di TEA

La paziente deve essere avvisata che, alla comparsa di uno o più dei seguenti sintomi, deve contattare immediatamente un medico e informare il personale medico specializzato che assume Feminac 35.

• I sintomi di un accidente cerebrovascolare possono includere:
  • intorpidimento o debolezza improvvisi del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo;
  • improvvisa confusione;
  • problemi di comprensione o eloquio inintelligibile (fino all'afasia);
  • improvvisi disturbi visivi in uno o entrambi gli occhi (ad es. visione doppia);
  • improvvisi disturbi del cammino;
  • capogiro;
  • disturbi dell'equilibrio o della coordinazione;
  • improvvisa cefalea, grave o prolungata, senza causa nota; perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.
• I sintomi di un infarto miocardico possono includere:
  • dolore, malessere, sensazione di oppressione, sensazione di pesantezza, sensazione di costrizione o tensione al torace, a un braccio o retrosternale;
  • dolori che irradiano a schiena, mascella, collo, braccia o stomaco;
  • sensazione di pienezza, disturbi di stomaco o conati di vomito;
  • sudorazione, nausea, vomito o capogiro;
  • estrema debolezza, ansia o respiro affannoso;
  • tachicardia o aritmie.
• Altri sintomi di un'occlusione vascolare possono includere:
  • dolore improvviso, gonfiore o lieve cianosi di un'estremità;
  • addome acuto.

Sospetto di predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche

Se si sospetta una predisposizione ereditaria o acquisita a complicanze tromboemboliche è indicato un accertamento della coagulazione fisiologica da parte di uno specialista che eventualmente richieda un esame di determinati parametri emostatici.

Altre evidenze di rischi di TEV e TEA

Va tenuto presente che la popolazione di pazienti per le quali l'assunzione di Feminac 35 trova indicazione comprende probabilmente anche pazienti che, ad es. a causa della sindrome dell'ovaio policistico, presentano già un aumentato rischio cardiovascolare congenito.

Patologie tumorali

Alcuni studi epidemiologici suggeriscono un aumentato rischio di carcinoma della cervice con l'uso a lungo termine di CHC.

Il principale fattore di rischio per un carcinoma della cervice è l'infezione persistente da Papillomavirus umano (HPV). Alcuni studi epidemiologici hanno fornito evidenze del fatto che l'uso a lungo termine di CHC potrebbe contribuire a questo aumentato rischio. Non è tuttavia noto in che misura anche altri fattori vi concorrano, ad es. lo screening cervicale e il comportamento sessuale, incluso l'uso di contraccettivi di barriera.

Una meta-analisi di 54 studi epidemiologici ha evidenziato un aumento trascurabile del rischio relativo (RR) di diagnosi di carcinoma mammario in donne che usano CHC (RR=1,24). Una volta interrotto il CHC, l'aumentato rischio diminuisce in maniera continua e dopo 10 anni non è più rilevabile. Poiché i carcinomi mammari sono rari prima del 40° anno di età, in donne che usano un CHC o che lo hanno usato fino a poco tempo prima, l'aumento del numero di diagnosi di carcinoma mammario è minimo rispetto al rischio globale di carcinoma mammario. Questi studi non forniscono evidenze di una relazione causale. L'aumento osservato del rischio può essere riconducibile sia a un'individuazione più precoce nelle utilizzatrici di CHC sia agli effetti biologici dei CHC o all'associazione di entrambi i fattori. Al momento della diagnosi, i casi di carcinoma mammario in donne che hanno usato un CHC tendevano a essere in uno stadio molto meno avanzato rispetto a quelli di donne che non hanno mai usato un CHC.

In rari casi, dopo l'uso di principi attivi ormonali come quelli presenti in Feminac 35, sono stati osservati tumori epatici benigni, e ancor più raramente maligni, che in casi sporadici hanno determinato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. Se compaiono un forte fastidio all'addome superiore, ingrossamento epatico o segni indicativi di un sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale occorre prendere in considerazione un tumore epatico ed eventualmente interrompere il preparato e avviare una terapia appropriata.

Disturbi depressivi

Le depressioni o l'umore depresso sono noti come possibili effetti indesiderati dell'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi contraccettivi ormonali (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicida. Occorre quindi informare le utilizzatrici di contraccettivi ormonali dei possibili sintomi dei disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente all'utilizzatrice di rivolgersi subito a un medico se durante l'utilizzo del contraccettivo nota sbalzi d'umore o altri sintomi di una depressione.

Le utilizzatrici con una depressione grave in anamnesi devono essere monitorate attentamente. Se durante l'utilizzo di Feminac 35 si manifestano nuovamente gravi stati depressivi, il medicamento deve essere interrotto.

Meningioma

In associazione all'uso di ciproterone acetato, soprattutto a dosi elevate da 25 mg al giorno e oltre nonché con l'uso prolungato, è stata riportata l'insorgenza di meningiomi (singoli e multipli) (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti»).

Se a una paziente viene diagnosticato un meningioma, per precauzione occorre interrompere qualsiasi medicamento contenente ciproterone acetato, incluso Feminac 35.

Ulteriori misure precauzionali

Le pazienti che assumono Feminac 35 non devono essere trattate in concomitanza con preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum), poiché possono interferire con l'azione contraccettiva. Sono stati segnalati sanguinamenti intermestruali e singoli casi di gravidanze indesiderate (cfr. anche «Interazioni»).

Le pazienti affette da ipertrigliceridemia o con ipertrigliceridemia familiare possono presentare un aumentato rischio di pancreatite durante l'assunzione di Feminac 35.

Benché con l'utilizzo di CHC le segnalazioni di aumenti trascurabili della pressione arteriosa siano relativamente frequenti, gli aumenti pressori clinicamente rilevanti sono rari. Se durante la sua assunzione si verifica un aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (dopo misurazione ripetuta), Feminac 35 deve essere interrotto. Laddove appaia indicato, è possibile valutare una nuova assunzione di Feminac 35 se i valori pressori si sono normalizzati (con il trattamento).

Con l'utilizzo di CHC è stata segnalata una ridotta tolleranza al glucosio. Pertanto, durante l'assunzione di Feminac 35 occorre monitorare attentamente le donne diabetiche e le donne con ridotta tolleranza al glucosio. Tuttavia non sono generalmente necessari aggiustamenti della terapia antidiabetica.

In caso di disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica è necessario interrompere l'assunzione di Feminac 35 fino alla normalizzazione dei valori della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Alla ricomparsa di ittero colestatico, manifestatosi per la prima volta durante una gravidanza o un precedente utilizzo di steroidi sessuali, Feminac 35 deve essere interrotto.

In pazienti con epatite C che hanno utilizzato contemporaneamente un CHC contenente etinilestradiolo, con l'uso della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir è stato osservato un aumento dell'ALT (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma) con frequenza significativamente maggiore rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali (cfr. «Interazioni»). Aumenti simili dell'ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, prima di iniziare una terapia con questa combinazione di principi attivi, occorre interrompere definitivamente Feminac 35. Purché i valori epatici siano normali, è possibile riprendere l'assunzione di Feminac 35 al più presto a 2 settimane, ma preferibilmente a 4 settimane, dopo l'interruzione delle combinazioni di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, tenendo tuttavia presente che, con un intervallo inferiore a 4 settimane, la protezione contraccettiva di Feminac 35 può risultare ancora compromessa a causa delle proprietà di induzione enzimatica di ritonavir e pertanto va usato in via transitoria anche un metodo di barriera per garantire un'adeguata protezione contraccettiva (cfr. «Interazioni/Induttori enzimatici»).

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Con l'utilizzo di contraccettivi ormonali sono state riferite colelitiasi nonché altre malattie a carico della colecisti (ad es. colecistite).

In alcune pazienti, dopo l'interruzione di Feminac 35, può verificarsi amenorrea o oligomenorrea, soprattutto se questa condizione era presente già prima di iniziare l'assunzione. La paziente deve essere avvisata di questa possibilità.

Le seguenti malattie possono insorgere sia durante una gravidanza sia durante l'uso di un CHC o subire un effetto sfavorevole, ma i dati disponibili non consentono di trarre conclusioni univoche sull'esistenza di un nesso causale con l'uso di CHC: ittero colestatico e/o prurito; colelitiasi; porfiria; lupus eritematoso sistemico; sindrome emolitico-uremica; corea minor; herpes gestazionale; perdita di udito da otosclerosi. Inoltre, l'uso di CHC è stato associato anche all'insorgenza di enterite regionale di Crohn e di colite ulcerosa.

In pazienti con angioedema ereditario, gli estrogeni per via esogena possono provocare o aggravare i sintomi di un angioedema.

In pazienti predisposte, l' assunzione di Feminac 35 può causare occasionalmente un cloasma, che viene ancora accentuato da un'intensa esposizione solare. Pertanto, le pazienti che presentano una predisposizione non devono esporsi a forte irraggiamento UV.

Occorre informare le pazienti che i contraccettivi ormonali non proteggono dalle infezioni da HIV (AIDS) né da altre malattie a trasmissione sessuale.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Feminac 35 contiene lattosio e saccarosio. Le pazienti di affette da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da deficit totale di lattasi, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Al fine di individuare potenziali interazioni, si deve consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di Feminac 35

Induttori enzimatici

Interazioni con medicamenti induttori di enzimi microsomiali (come ad es. il CYP3A4) che possono pertanto determinare un'aumentata clearance degli ormoni sessuali possono ridurre l'efficacia antiandrogenica di Feminac 35 e determinare sanguinamenti da sospensione e/o annullare la protezione contraccettiva. Ciò vale ad es. per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, griseofulvina, modanafil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Già dopo pochi giorni è possibile osservare un'induzione enzimatica. L'induzione enzimatica massima viene raggiunta generalmente dopo 2-3 settimane e può persistere per 4 o più settimane dopo l'interruzione di questi medicamenti. Le pazienti trattate con uno di questi medicamenti devono utilizzare in via temporanea anche un metodo contraccettivo non ormonale. Il metodo di barriera deve essere utilizzato in concomitanza con i medicamenti e per i 28 giorni successivi all'interruzione del trattamento. Se il trattamento farmacologico concomitante viene proseguito oltre la fine del ciclo corrente di Feminac 35, il ciclo successivo deve essere iniziato immediatamente ovvero senza osservare l'abituale intervallo nell'assunzione.

Inoltre è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti.

Inibitori enzimatici

Inibitori potenti e moderati del CYP3A4, come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici degli estrogeni e/o dei progestinici e pertanto determinare una maggiore insorgenza di effetti indesiderati.

Con l'assunzione concomitante di un contraccettivo ormonale combinato contenente 0,035 mg di etinilestradiolo, dosi di etoricoxib comprese tra 60 e 120 mg/die hanno determinato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo fino a 1,4 o 1,6 volte. Non è nota la rilevanza clinica di questa variazione.

Anche gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi atorvastatina e rosuvastatina possono aumentare le concentrazioni plasmatiche degli ormoni sessuali (aumento dell'AUC dei componenti estrogenici e progestinici del 20-30% circa) e a causa di ciò, in alcune circostanze, determinare una maggiore insorgenza di effetti indesiderati.

Interferenza con il ricircolo enteroepatico

Non si prevedono interazioni farmacocinetiche con l'utilizzo concomitante, di breve durata (fino a 10 giorni), di antibiotici che non presentano interazioni con il sistema enzimatico del CYP3A4. Nel consulto fornito alla paziente occorre tuttavia considerare che, in alcuni casi, la malattia di base (ad es. malattie a trasmissione sessuale) per la quale l'antibiotico viene impiegato può suggerire l'uso supplementare di un metodo di barriera. Se durante la terapia antibiotica dovessero presentarsi diarrea e/o vomito, occorre inoltre osservare le indicazioni al paragrafo «Comportamento in caso di disturbi gastrointestinali» nella rubrica «Posologia/impiego».

Non sono disponibili dati sufficienti sulle possibili interazioni in caso di terapia concomitante a lungo termine con antibiotici (ad es. trattamento di una borreliosi o osteomielite; tetracicline per la terapia dell'acne). In tal caso, durante la terapia antibiotica e nei primi 7 giorni dopo la sua interruzione si raccomanda l'uso supplementare di un metodo di barriera.

Influsso di Feminac 35 sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Le combinazioni di estroprogestinici possono inibire gli enzimi microsomiali epatici o indurre la coniugazione epatica, principalmente la glucuronidazione. Analogamente, le concentrazioni di altri medicamenti nel plasma e nei tessuti possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina, cfr. sotto). Inoltre può risultare alterato anche l'effetto farmacologico di sostanze selezionate delle seguenti classi di medicamenti: analgesici, antidepressivi, antidiabetici, antimalarici, benzodiazepine, β-bloccanti, corticosteroidi e anticoagulanti orali.

L'etinilestradiolo ha dimostrato in vitro un'inibizione di CYP1A1, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2. Nell'ambito di studi clinici, l'uso di un contraccettivo ormonale contenente etinilestradiolo ha determinato un aumento moderato (ad es. melatonina e tizanidina) o trascurabile (ad es. teofillina) delle concentrazioni plasmatiche di substrati del CYP1A2 nonché un aumento minimo o nullo dell'esposizione di substrati del CYP3A4 (ad es. midazolam).

Lamotrigina

Uno studio d'interazione con l'antiepilettico lamotrigina e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance di lamotrigina con un corrispondente calo significativo del livello plasmatico di lamotrigina, quando questo medicamento è stato somministrato in concomitanza. Una tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle convulsioni. Non è noto in quale misura questi reperti siano trasferibili ad altri contraccettivi combinati con un altro componente progestinico e/o un'altra dose di estrogeno. Occorre tuttavia presupporre un potenziale d'interazione comparabile per questi preparati (incluso Feminac 35).

Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia il trattamento con Feminac 35, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina e all'inizio della terapia è necessario monitorare attentamente la concentrazione di lamotrigina. In questo caso va anche e soprattutto tenuto presente che il livello di lamotrigina può aumentare nettamente (in alcuni casi, nel range di tossicità) se Feminac 35 viene interrotto (nonché, in alcuni casi, nelle pause dell'assunzione di 7 giorni).

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, con l'utilizzo concomitante di un CHC contenente etinilestradiolo assieme alla combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir usata nella terapia delle infezioni da HCV è stato osservato un aumento dell'ALT con frequenza significativamente maggiore (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte, in singoli casi fino a più di 20 volte il limite superiore della norma [LSN]) rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Aumenti simili dell'ALT sono stati osservati anche con medicamenti anti-HCV contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir. Pertanto, prima di iniziare una terapia con una simile combinazione di antivirali, occorre interrompere Feminac 35 (cfr. anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

L'assunzione di Feminac 35 è controindicata durante la gravidanza. Prima di assumere il medicamento occorre escludere l'eventualità di una gravidanza. Se con l'assunzione insorge una gravidanza o si sospetta una gravidanza, il medicamento deve essere interrotto immediatamente consultando il medico.

In studi sugli animali, la somministrazione di ciproterone acetato durante la fase di differenziazione ormono-sensibile degli organi genitali (all'incirca dal 45 giorno di gestazione) ha provocato fenomeni di femminilizzazione in feti maschili (cfr. «Dati preclinici»). In neonati di sesso maschile, esposti in utero al ciproterone acetato, non sono stati tuttavia osservati segni di femminilizzazione.

Allattamento

L'assunzione di Feminac 35 è controindicata durante l'allattamento. Il ciproterone acetato viene escreto nel latte materno. Circa lo 0,2% della dose materna raggiunge il neonato attraverso il latte, il che corrisponde a una dose di circa 1 μg/kg. Lo 0,02% della dose materna giornaliera di etinilestradiolo può raggiungere il neonato attraverso il latte.

Per il rischio post-partum di eventi tromboembolici nella madre cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in associazione all'assunzione di Feminac 35 sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (cfr. rubrica). Gli effetti indesiderati gravi sono in particolare tromboembolie arteriose e venose.

Di seguito sono riepilogati, per classificazione sistemica organica e per frequenza, gli effetti indesiderati osservati con l'assunzione di ciproterone acetato/etinilestradiolo nell'ambito degli studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing. Le frequenze sono definite come: comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10 000, <1/1000); molto raro (<1/10 000).

Infezioni ed infestazioni

Raro: aumentate infezioni vaginali (soprattutto da Candida albicans).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Non comune: ritenzione di sodio e idrica.

Raro: perdita di peso, diminuzione della tolleranza al glucosio.

Disturbi psichiatrici

Comune: condizioni depressive, alterazioni dello stato mentale.

Non comune: libido diminuita.

Raro: libido aumentata.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: emicrania.

Raro: capogiro, aumento delle crisi epilettiche.

Patologie dell'occhio

Raro: fastidio nel porto delle lenti a contatto.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: disturbi dell'udito.

Patologie cardiache/vascolari

Raro: aumento della pressione arteriosa, eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare), eventi tromboembolici arteriosi (ad es. attacchi ischemici transitori, ictus, infarto cardiaco).

Patologie gastrointestinali

Non comune: fastidi gastrointestinali, nausea.

Non comune: vomito, diarrea.

Patologie epatobiliari

Raro: ittero colestatico, epatite anitterica, aggravamento di porfiria, tumori epatici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzioni cutanee.

Non comune: orticaria, cloasma.

Raro: prurito, eritema nodoso, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: crampi alle gambe.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: sensazione di tensione al torace, dolore toracico.

Non comune: aumento di volume mammario, sanguinamenti intermestruali, amenorrea.

Raro: galattorrea, secrezione vaginale aumentata.

Nelle utilizzatrici di CHC stati inoltre riferiti i seguenti effetti indesiderati: herpes simplex, alterazioni fibrocistiche della mammella, carcinoma mammario, displasia della cervice, carcinoma della cervice, ipertrigliceridemia, perdita di udito da otosclerosi, iperplasia focale-nodulare del fegato, acne, alopecia, dismenorrea, vaginite, aumento di volume di miomi uterini, edemi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono state riferite conseguenze gravi in caso di sovradosaggio. I sintomi di sovradosaggio sono: nausea, vomito e sanguinamenti vaginali. Questi ultimi possono verificarsi in seguito ad assunzione accidentale del preparato anche in ragazze prima del menarca.

Non esiste un antidoto specifico. Un eventuale trattamento deve essere sintomatico.

Codice ATC

G03HB01

Meccanismo d'azione

Feminac 35 contiene una combinazione di etinilestradiolo e ciproterone acetato. Quest'ultimo possiede anche un effetto progestinico e antiandrogenico.

Lo spiazzamento competitivo degli androgeni dai recettori degli organi target da parte del ciproterone acetato porta a una regressione generale delle manifestazioni di androgenizzazione, indipendentemente dal fatto che il disturbo sia dovuto a un aumento dei valori degli androgeni o a un'aumentata sensibilità periferica. Questo effetto antigonadotropo viene potenziato dall'etinilestradiolo, poiché quest'ultimo determina un aumento della concentrazione plasmatica della globulina legante gli ormoni sessuali (SHGB). In tal modo, diminuiscono gli androgeni liberi, biodisponibili nella circolazione. Questa riduzione della concentrazione dell'androgeno ha un effetto terapeutico aggiuntivo, influenzando favorevolmente l'aumentata funzionalità delle ghiandole sebacee nell'acne e nella seborrea e la crescita patologica di peluria nell'irsutismo.

L'effetto contraccettivo di Feminac 35 si basa su diversi fattori; di questi, i più importanti sono l'inibizione dell'ovulazione e le alterazioni del secreto cervicale. Inoltre, le condizioni per l'annidamento peggiorano a causa di alterazioni morfologiche ed enzimatiche dell'endometrio.

Farmacodinamica

Cfr. rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Cfr. rubrica «Meccanismo d'azione».

Meningioma

Uno studio epidemiologico di coorte francese ha evidenziato una relazione cumulativa dose-dipendente tra ciproterone acetato e l'insorgenza di meningiomi. Questo studio si basava sui dati della cassa malati francese (CNAM) e comprendeva una popolazione di 253'777 donne che assumevano compresse da 50-100 mg di ciproterone acetato. È stata confrontata l'incidenza dei meningiomi trattati chirurgicamente o mediante radioterapia tra donne esposte a ciproterone acetato ad alto dosaggio (dose cumulativa ≥3 g) e donne con bassa esposizione a ciproterone acetato (dose cumulativa <3 g). È emersa una correlazione tra la dose cumulativa e l'insorgenza (cfr. tabella).

Una dose cumulativa pari ad esempio a 12 g può corrispondere a un anno di trattamento con 50 mg/die per 20 giorni al mese.

^a Aggiustato per l'età come variabile dipendente dal tempo e per l'estrogeno all'inizio della somministrazione

Ciproterone acetato (CPA)

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il CPA viene assorbito rapidamente e completamente. Dopo 1,6 ore, l'assunzione di Feminac 35 porta a un livello sierico massimo di 15 ng/ml. La biodisponibilità assoluta di CPA è dell'88%.

Distribuzione

Nel siero, il CPA è presente quasi esclusivamente (96-97%) in forma legata all'albumina. Circa il 3,5-4% è presente in forma libera. L'aumento della concentrazione di SHBG indotto dall'etinilestradiolo non ha effetti sul legame relativo con le proteine sieriche. Il volume di distribuzione di CPA è di circa 986+/-437 l.

Condizioni allo stato stazionario

La farmacocinetica di CPA non viene influenzata dai livello di SHBG. Con l'assunzione giornaliera, i livelli sierici aumentano di 2,5 volte, per cui lo stato stazionario viene raggiunto nella seconda metà del ciclo di somministrazione.

Metabolismo

Il ciproterone acetato viene metabolizzato pressoché completamente. Il principale metabolita nel plasma è il 15β-idrossi-ciproterone acetato che forma l'enzima CYP3A4 tramite il citocromo P450.

Eliminazione

Le concentrazioni sieriche del ciproterone acetato diminuiscono con andamento bifasico, con emivite di 0,8 ore e 2,3-3,3 giorni. La clearance è di 3,6 ml·min^-1 kg^-1. Il ciproterone acetato viene escreto per via renale e biliare prevalentemente sotto forma di metaboliti in rapporto 1:2, con emivita di 1,8 giorni. Una parte della dose somministrata di CPA viene escreta immodificata con la bile.

Etinilestradiolo (EE₂)

Assorbimento

EE₂ somministrato per via orale viene assorbito rapidamente e completamente. A seguito di un'unica assunzione di Feminac 35, dopo 1,6 ore vengono rilevati livelli massimi di EE₂ di circa 71 pg/ml.

La biodisponibilità assoluta a seguito di metabolizzazione presistemica (effetto first-pass) è di circa il 45% (con variazioni del 20-65%).

Distribuzione

EE₂ presenta un legame molto forte ma aspecifico con l'albumina sierica (98%) e induce un aumento delle concentrazioni sieriche di SHBG. Il volume di distribuzione è di circa 2,8‑8,6 l/kg.

Condizioni allo stato stazionario

In funzione dell'emivita terminale variabile, i livelli sierici dell'etinilestradiolo allo stato stazionario vengono raggiunti nella seconda metà del ciclo. Dopo singola somministrazione, i livelli sierici allo stato stazionario sono aumentati del 60% circa.

Metabolismo

L'etinilestradiolo viene metabolizzato a livello presistemico sia nella mucosa dell'intestino tenue sia nel fegato. Il citocromo 3A4 è implicato nel metabolismo.

Nella mucosa dell'intestino tenue viene coniugato, nel fegato viene degradato mediante metabolismo di fase I (metaboliti principali: 2-idrossietinilestradiolo e 2-metossietinilestradiolo) e per coniugazione. I coniugati dell'acido glucuronico e del solfato dell'etinilestradiolo e dei metaboliti di fase I sono soggetti a ricircolo enteroepatico.

Eliminazione

I livelli sierici dell'etinilestradiolo diminuiscono con andamento bifasico, con un'emivita terminale di circa 10-20 ore. La clearance totale è di circa 2,3-7 ml/min/kg. L'etinilestradiolo viene metabolizzato completamente, i suoi metaboliti vengono eliminati con le urine e la bile in rapporto 4:6 con un'emivita di circa 24 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica del ciproterone acetato in pazienti di sesso femminile con insufficienza epatica o renale. Il fumo non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di CPA.

Studi preclinici di tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno con combinazioni di estroprogestinici non hanno fornito evidenze univoche di rischi particolari per l'essere umano, benché studi epidemiologici abbiano documentato un aumentato rischio di carcinomi epatici, osservato prevalentemente in donne HBV- e HCV-negative, non affette da cirrosi, durante l'uso a lungo termine (>6 anni).

Etinilestradiolo

In studi sperimentali sugli animali l'etinilestradiolo ha mostrato un effetto embrioletale considerato specie-specifico già a una posologia relativamente bassa; sono state osservate malformazioni del tratto urogenitale e femminilizzazione di feti maschili. L'applicazione all'uomo di questi risultati emersi dallo studio sugli animali è controversa.

Ciproterone acetato
Tossicità sistemica

I dati preclinici degli studi convenzionali di tossicità cronica non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Embriotossicità/teratogenicità

Da studi di embriotossicità condotti con la combinazione di principi attivi non sono emersi effetti teratogeni quando il trattamento è stato effettuato durante l'organogenesi prima dello sviluppo degli organi sessuali esterni. La somministrazione del ciproterone acetato durante la fase di differenziazione ormono-sensibile degli organi sessuali ha determinato, a posologie elevate, segni di femminilizzazione nei feti maschili. Dall'osservazione di neonati di sesso maschile, esposti in in utero al ciproterone acetato, non sono emersi segni di femminilizzazione.

Genotossicità e cancerogenicità

Test di genotossicità di prima linea di validità riconosciuta non hanno fornito risultati negativi per il ciproterone acetato. Ulteriori test hanno tuttavia mostrato che in cellule epatiche di ratto e scimmia nonché in epatociti umani isolati a fresco il ciproterone acetato potrebbe formare addotti con il DNA (e aumentare l'attività di riparazione del DNA), mentre il livello di addotti del DNA in cellule epatiche di cane è risultato estremamente basso.

Tale formazione di addotti del DNA si è verificata a esposizioni sistemiche che sarebbero prevedibili anche con gli schemi posologici raccomandati per il ciproterone acetato. Le conseguenze in vivo del trattamento con il ciproterone acetato sono state un'aumentata frequenza di lesioni epatiche focali, probabilmente preneoplastiche, con variazioni degli enzimi cellulari in ratti femmina, come pure un incremento della frequenza di mutazione in ratti transgenici portatori di un gene batterico come target mutazionale.

Nel complesso, i risultati non lasciano spazio a obiezioni circa l'uso di Feminac 35 nell'essere umano, se usato come specificato per l'indicazione corrispondente e alla posologia raccomandata.

Influenza sui metodi diagnostici

Gli steroidi sessuali possono influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio come i parametri biochimici della funzionalità epatica, tiroidea, renale e corticosurrenale nonché i livelli plasmatici delle proteine (di trasporto), ad es. della globulina legante i corticosteroidi e delle frazioni lipidiche/delle lipoproteine, i parametri del metabolismo dei carboidrati nonché della coagulazione e della fibrinolisi. In generale queste alterazioni restano però nell'intervallo della norma.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura non superiore a 30°C, nella confezione originale, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

56722 (Swissmedic).

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Gennaio 2023.