ZYPREXA subst sèche 10 mg

Principi attivi

Olanzapina.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato, acido tartarico (E334), acido cloridrico, idrossido di sodio.

Contenuto massimo totale di sodio per flacone: 0.1 mg.

Polvere liofilizzata gialla.

1 flacone in vetro contiene: praeparatio cryodesiccata per 10 mg di olanzapina.

Se ricostituito, come consigliato, con 2.1 ml di acqua per preparazioni iniettabili, fornisce una soluzione contenente 5 mg/ml di olanzapina (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Zyprexa polvere per soluzione iniettabile è indicato per il rapido controllo dell'agitazione e dei disturbi comportamentali in pazienti con schizofrenia o episodi maniacali, quando la terapia orale non è appropriata. Il trattamento con olanzapina per via orale deve essere iniziato non appena possibile. Negli studi finora condotti, il passaggio dal trattamento intramuscolare a quello orale è avvenuto dopo 24 ore (massimo 72 ore).

Posologia abituale

Per uso intramuscolare (IM). Non iniettare la soluzione per via endovenosa o sottocutanea. La dose giornaliera massima di olanzapina (compresa olanzapina per via orale) è di 20 mg. La dose raccomandata per un'iniezione di olanzapina è di 5-10 mg da somministrare in un'unica iniezione intramuscolare, in base alla condizione clinica del paziente. Una seconda iniezione di 5-10 mg potrà essere somministrata in funzione dello stato clinico del paziente, non prima di 2 ore dopo la prima iniezione, tenendo conto sia dei medicamenti già somministrati come terapia di mantenimento oppure come trattamento acuto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Una terza iniezione di 5-10 mg può essere somministrata non prima di 4 ore dopo la seconda iniezione. Zyprexa polvere per soluzione iniettabile deve essere ricostituito come consigliato in «Indicazioni per la manipolazione». Nell'arco di 24 ore non devono essere effettuate più di tre iniezioni e non deve essere superata la dose massima giornaliera di olanzapina di 20 mg (per via orale e/o intramuscolare).

Per ulteriori informazioni sul proseguimento della terapia con olanzapina orale (da 5 a 20 mg al giorno) vedere l'informazione professionale per Zyprexa compresse rivestite con film o Zyprexa Velotab, compresse orodispersibili.

In presenza di più fattori suscettibili di rallentare il metabolismo, valutare l'opportunità di iniziare il trattamento con una dose inferiore. Nel caso in cui sia necessario aumentare la dose, in questi pazienti occorrerà procedere gradualmente.

Istruzioni posologiche speciali

Fra i fattori sui quali si hanno a diposizione informazioni dettagliate riguardo all'effetto di olanzapina sul metabolismo rientrano il fumo (emivita più lunga nei non-fumatori) e il genere (emivita più lunga nelle donne).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In presenza di disturbi della funzionalità epatica l'emivita può essere lievemente prolungata. Si raccomanda una riduzione della dose in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di olanzapina è risultata pressoché immutata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nelle persone anziane sane (65 anni e oltre), l'emivita media di eliminazione di olanzapina per via orale risulta prolungata. La stessa variabilità dei parametri farmacocinetici è riscontrabile in persone giovani. Con una dose di 5-20 mg per via orale, il profilo di sicurezza di Zyprexa è comparabile tra soggetti giovani e anziani. In generale si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Nei pazienti anziani (>60 anni) si consiglia una dose iniziale di 2.5-5 mg. In funzione della condizione clinica del paziente (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») 2 ore dopo la prima iniezione è possibile effettuare una seconda iniezione di 2.5-5 mg. Nell'arco di 24 ore non devono essere effettuate più di tre iniezioni e non deve essere superata la dose massima giornaliera di olanzapina di 20 mg (per via orale e/o intramuscolare).

I dati a disposizione sull'uso di Zyprexa IM in pazienti di età superiore ai 60 anni sono molto pochi.

Bambini e adolescenti

Vedere «Controindicazioni».

Modo di somministrazione

Zyprexa polvere per soluzione iniettabile deve essere preparato secondo le raccomandazioni sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Zyprexa non deve essere usato:

• nei pazienti con ipersensibilità nota a uno dei suoi ingredienti.
• nei pazienti a rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.
• nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età.
• in caso di anticoagulazione e altre controindicazioni applicabili a un'iniezione intramuscolare.

Nei pazienti con agitazione e disturbi comportamentali correlati a patologie diverse da schizofrenia o episodi maniacali l'efficacia di olanzapina IM non è stata stabilita.

Condizioni internistiche instabili

Olanzapina IM non deve essere somministrata a pazienti che presentano condizioni instabili, come l'infarto acuto del miocardio, l'angina pectoris instabile, l'ipotensione e/o la bradicardia gravi, la malattia del seno atriale, o a seguito di interventi chirurgici al cuore. Se la storia clinica del paziente riguardo alle suddette condizioni instabili non può essere accertata, è necessario valutare i rischi e i benefici di un impiego di olanzapina IM rispetto a trattamenti alternativi.

Uso concomitante di benzodiazepine e di altri medicamenti

L'efficacia e la sicurezza di olanzapina IM non sono state valutate finora in pazienti con intossicazione alcolica o iatrogena; pertanto Zyprexa non deve essere usato in una situazione del genere (vedere anche «Interazioni»).

L'iniezione contemporanea di olanzapina per via intramuscolare e di benzodiazepine per via parenterale non è consigliata a causa della possibilità di un'eccessiva sedazione e di una depressione cardiorespiratoria (vedere anche «Interazioni»). Sono inoltre note delle incompatibilità (vedere «Altre indicazioni, incompatibilità»).

È necessaria particolare cautela nei pazienti che ricevono un trattamento con altri medicamenti aventi proprietà emodinamiche simili a quelle di olanzapina intramuscolare, compresi altri antipsicotici (per via orale o intramuscolare) e benzodiazepine (vedere anche «Interazioni»).

Ipotensione

Negli studi clinici sono stati osservati ipotensione ortostatica sintomatica grave, bradicardia e aritmia sinusale con sincope e, in singoli casi, con arresto sinusale reversibile.

È estremamente importante che i pazienti che ricevono olanzapina per via intramuscolare siano attentamente monitorati, in particolare durante le prime 2-4 ore successive all'iniezione, per quanto concerne l'ipotensione, inclusa l'ipotensione ortostatica, la bradiaritmia e/o l'ipoventilazione; se clinicamente indicato, proseguire con un'attenta osservazione anche successivamente a tale periodo. È necessario controllare regolarmente pressione sanguigna, polso, frequenza respiratoria e livello di coscienza e, se richiesto, deve essere attuato un trattamento opportuno.

I pazienti devono rimanere sdraiati se, dopo l'iniezione, presentano capogiri o appaiono confusi, fino a che gli esami non escludono la presenza di un'ipotensione, inclusa l'ipotensione ortostatica, bradiaritmia e/o ipoventilazione.

Casi di ipotensione, di bradicardia, di depressione respiratoria e di decesso insorti durante un trattamento con olanzapina IM sono stati riportati molto raramente (<0.01%); non è stata stabilita una relazione causale tra l'insorgere di questi eventi e il trattamento con olanzapina IM (vedere «Effetti indesiderati»).

Le avvertenze e misure precauzionali sotto riportate poggiano su dati relativi alla olanzapina per via orale, ma possono applicarsi anche a Zyprexa polvere per soluzione iniettabile.

Psicosi/disturbi comportamentali in pazienti con demenza

Olanzapina non è autorizzata per il trattamento di psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza e l'uso non è consigliato in questo gruppo di pazienti a causa dell'aumento della mortalità e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. In studi clinici controllati con placebo (di durata di 6-12 settimane) su pazienti anziani (età media 78 anni) con sintomatologia psicotica e/o disturbi comportamentali correlati alla demenza si è osservato un aumento dell'incidenza di decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (3.5% vs. 1.5%). La maggiore incidenza di decessi non è risultata associata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4.4 mg) o alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono predisporre questa popolazione di pazienti a un aumento della mortalità comprendono l'età >65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, le malattie polmonari (ad es. polmonite anche ab ingestis) o l'uso concomitante di benzodiazepine. Indipendentemente da questi fattori di rischio, l'incidenza di decessi è stata più alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto a quelli trattati con placebo.

Negli stessi studi clinici, sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (ad es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi alcuni episodi fatali, risultati più frequenti con olanzapina. Nei pazienti trattati con olanzapina si è stato riscontrata un'incidenza di eventi avversi cerebrovascolari tre volte superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo (1.3% vs. 0.4%). Tutti i pazienti trattati con olanzapina o placebo che hanno presentato eventi cerebrovascolari avevano fattori di rischio preesistenti. Tra i fattori di rischio per la comparsa di eventi avversi cerebrovascolari in corso di trattamento con olanzapina sono stati identificati un'età superiore ai 75 anni e una demenza vascolare o mista. L'efficacia clinica di olanzapina non è stata stabilita in questi studi.

Psicosi in pazienti affetti da malattia di Parkinson

Nei pazienti con malattia di Parkinson non è raccomandato l'uso di olanzapina nel trattamento della psicosi indotta da medicamenti con effetto dopaminergico. Durante gli studi clinici sono stati riportati un peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e allucinazioni molto spesso e più frequentemente con olanzapina che con placebo. Inoltre, olanzapina non è stata più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici. In questi studi, era richiesto che in fase iniziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di medicamenti anti-Parkinson (medicamenti con effetto dopaminergico) e che questo trattamento rimanesse lo stesso per medicamenti e dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio. Olanzapina è stata somministrata inizialmente a dosi di 2.5 mg/giorno con un aumento graduale della dose fino a un massimo di 15 mg/giorno in base alla valutazione del medico.

Sindrome maligna da neurolettici (SMN)

Sono stati riportati rari casi di una SMN in pazienti che ricevevano Zyprexa.

La SMN è una condizione potenzialmente fatale associata all'assunzione di neurolettici. Le manifestazioni cliniche della SMN sono aumento della temperatura corporea (ipertermia), rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi e aritmia cardiaca). Ulteriori sintomi possono essere un aumento della creatininfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In un caso del genere o in caso di febbre inspiegabilmente elevata senza ulteriori manifestazioni cliniche di una SMN, tutti i neurolettici, olanzapina inclusa, devono essere interrotti.

Iperglicemia/diabete

Nei pazienti affetti da diabete mellito e nei pazienti con valori glicemici leggermente elevati (a digiuno 100-126 mg/dl, non a digiuno 140-200 mg/dl), olanzapina deve essere prescritta dopo un'attenta considerazione del beneficio e del rischio.

Durante il trattamento con neurolettici atipici fra cui Zyprexa sono state riportate iperglicemie talvolta marcate e occasionalmente accompagnate da chetoacidosi o coma iperosmolare, anche se raramente con esito fatale.. Studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio elevato di reazioni avverse indotte da iperglicemia durante il trattamento con neurolettici atipici. Non esiste una stima accurata del rischio di insorgenza di reazioni avverse associate a un aumento della glicemia in pazienti trattati con antipsicotici atipici.

Si raccomanda di controllare regolarmente il livello glicemico in tutti i pazienti che sono trattati con antipsicotici atipici (fra cui l'olanzapina), soprattutto nei pazienti con diabete, nei pazienti con fattori di rischio per il diabete (come obesità, diabete nell'anamnesi familiare), nonché in tutti i pazienti che presentano sintomi di un'iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) o un marcato aumento di peso. Il peso deve essere controllato regolarmente.

Nella maggior parte dei casi l'iperglicemia scompare dopo l'interruzione del neurolettico. Tuttavia, esistono casi in cui un'iperglicemia può perdurare e deve essere trattata.

Iperlipidemia

Nei pazienti trattati con olanzapina sono stati osservati aumenti indesiderati dei trigliceridi, del colesterolo totale e del colesterolo LDL. È opportuno monitorare ogni variazione dei valori lipemici sotto il profilo clinico.

In studi condotti fino a 12 settimane su adulti, gli aumenti medi dei valori di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi misurati a digiuno in pazienti trattati con olanzapina sono risultati più elevati rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo.

Gli aumenti medi dei valori misurati a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono risultati più elevati nei pazienti che all'inizio degli studi non presentavano alcun segno di disturbo del metabolismo lipidico.

Attività anticolinergica

L'esperienza clinica con olanzapina nei pazienti con patologie concomitanti è limitata. Poiché Zyprexa esercita un'azione anticolinergica in vitro, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica sintomatica o ileo paralitico.

Funzione epatica

Sono stati osservati frequenti aumenti transitori e asintomatici delle aminotransferasi epatiche ALT (GPT) e AST (GOT), specie nelle fasi iniziali del trattamento. Si consiglia cautela in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con patologie preesistenti associate a una limitata riserva funzionale epatica, così come nei casi di trattamento concomitante con medicamenti potenzialmente epatotossici.

Si raccomanda la misurazione periodica delle aminotransferasi in questi pazienti.

In caso di reiterata misurazione di valori particolarmente elevati delle aminotransferasi, il trattamento deve essere interrotto.

Nei casi in cui sia stata diagnosticata un'epatite, il trattamento con olanzapina deve essere sospeso.

Neutropenia

Come per gli altri neurolettici, si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/o neutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che assumono medicamenti notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta a una malattia concomitante, a radioterapia o a chemioterapia e infine nei pazienti con situazioni di iperosinifilia o con malattia mieloproliferativa (vedere «Dati preclinici»).

In casi rari in cui i pazienti hanno sviluppato neutropenia durante il trattamento con clozapina, si è constatato che sostituendo il trattamento (orale) con clozapina con il trattamento con olanzapina, il tempo di recupero dalla neutropenia era più lungo. Inoltre, successivamente all'immissione del prodotto sul mercato, nel caso di trattamento orale sono stati riportati molto raramente casi di ricorrenza di un'agranulocitosi in pazienti con antecedenti di un'agranulocitosi indotta da clozapina (vedere «Effetti indesiderati»).

La neutropenia è stata riportata frequentemente quando olanzapina e valproato sono somministrati contemporaneamente (vedere «Effetti indesiderati»).

I dati sul trattamento contemporaneo con litio e valproato sono limitati (vedere «Proprietà/effetti» nell'Informazione professionale per Zyprexa compresse rivestite con film / Velotab). È stato condotto uno studio farmacocinetico sull'associazione fra olanzapina e carbamazepina.

Sospensione del trattamento

Dopo una brusca sospensione del trattamento con olanzapina sono stati riportati raramente (>0.01% e <0.1%) sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito. Prima di interrompere un trattamento con olanzapina, è necessario prendere in considerazione una graduale riduzione della dose.

Intervallo QT

Olanzapina presenta uno scarso potenziale di prolungamento del QTc e degli eventi cardiaci associati a questi ultimi. Negli studi clinici condotti con Zyprexa polvere per soluzione iniettabile, olanzapina non è stata associata a un prolungamento persistente degli intervalli QT assoluti o QTc. Negli studi clinici con somministrazione orale è emerso con frequenza non comune (0.1%-1%) un prolungamento clinicamente pertinente dell'intervallo QTc nei pazienti trattati con olanzapina, senza differenze importanti rispetto ai controlli con placebo.

Come nel caso di altri antipsicotici, si consiglia cautela quando olanzapina viene prescritta insieme a medicamenti notoriamente in grado di determinare un prolungamento dell'intervallo QTc, specie nei soggetti anziani, nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia.

Effetti generali del sistema nervoso centrale

Poiché olanzapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, si raccomanda cautela quando il medicamento viene assunto contemporaneamente ad alcool e ad altri medicamenti ad azione centrale. Poiché olanzapina dimostra di possedere in vitro un'attività dopamino-antagonista, può antagonizzare gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti (vedere «Interazioni»).

Convulsioni

Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o nei quali la soglia convulsiva può essere abbassata. Occasionalmente è stata segnalata l'insorgenza di convulsioni.

Discinesia tardiva

Studi clinici controllati hanno dimostrato che la somministrazione orale di Zyprexa è associata a una relativamente scarsa incidenza di discinesie iatrogene.

Comunque, il rischio di una discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine.

Come con altri antipsicotici, è necessario monitorare regolarmente la comparsa di discinesia e di altri disturbi della mobilità nei pazienti.

Se i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in pazienti trattati con Zyprexa, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o un'interruzione del medicamento. Questi sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

In studi clinici con olanzapina orale effettuati su pazienti anziani è stata occasionalmente osservata ipotensione ortostatica. Come per altri neurolettici, si raccomanda di controllare regolarmente la pressione sanguigna nei pazienti di oltre 65 anni di età.

Tromboembolismi

Molto raramente (<0.01%) è stata riportata una correlazione temporale tra il trattamento con olanzapina e il tromboembolismo venoso (TEV). Non è stata stabilita una relazione causale fra l'insorgenza del TEV e un trattamento con olanzapina. Comunque, dal momento che pazienti con schizofrenia presentano spesso fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso, devono essere identificati tutti i fattori di rischio possibili del TEV come ad esempio, l'immobilizzazione dei pazienti, e devono essere adottate misure preventive.

Morte cardiaca improvvisa

In uno studio osservazionale retrospettivo l'aumento dose-dipendente del rischio di morte improvvisa presumibilmente di origine cardiaca era paragonabile nei pazienti trattati con antipsicotici atipici (compresa l'olanzapina) o antipsicotici tipici rispetto ai pazienti non trattati con antipsicotici (il rischio è stato circa 2 volte superiore rispetto ai pazienti non trattati). Dall'immissione sul mercato la morte cardiaca improvvisa è stata riportata molto raramente nei pazienti trattati con olanzapina.

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)

Una DRESS è stata osservata in seguito all'esposizione a olanzapina. DRESS è una combinazione di tre o più dei seguenti sintomi: reazione cutanea (come eruzione cutanea o dermatite esfoliativa), eosinofilia, febbre, linfoadenopatia e una o più complicazioni sistemiche quali epatite, nefrite, polmonite, miocardite e pericardite. In caso di sospetto di DRESS, Zyprexa deve essere interrotto.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Olanzapina IM non è stata studiata in pazienti con intossicazione alcolica o iatrogena.

Si consiglia cautela nei pazienti trattati con medicamenti suscettibili di indurre un'ipotensione, bradicardia, insufficienza respiratoria o una depressione del sistema nervoso centrale o nei pazienti che hanno consumato alcool.

L'influsso di fenitoina e fenobarbital sul metabolismo di olanzapina non è stato valutato.

Possibile interazione successiva ad iniezione intramuscolare: in uno studio condotto su una singola dose intramuscolare di olanzapina 5 mg, somministrata 1 ora prima di lorazepam 2 mg (metabolizzato mediante glucuronidazione), la farmacocinetica delle due sostanze è risultata invariata. Tuttavia, la sonnolenza osservata nell'associazione era aumentata rispetto a quella osservata con ciascuno dei prodotti assunti separatamente. L'iniezione simultanea di olanzapina e di una benzodiazepina parenterale non è consigliata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Altre indicazioni/incompatibilità»).

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di Divalproex (valproato) non ha indicato che sia richiesto un aggiustamento della dose di Divalproex in caso di avvio di un contemporaneo trattamento con olanzapina orale.

Le interazioni sotto riportate poggiano su dati relativi alla olanzapina per via orale, ma possono applicarsi anche a Zyprexa polvere per soluzione iniettabile.

Effetti di olanzapina su altri medicamenti

Olanzapina può diminuire gli effetti di agonisti domapinergici diretti e indiretti.

Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Pertanto non c'è da aspettarsi alcuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo, in cui non è stata trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive: antidepressivi triciclici (generalmente tipici per la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Olanzapina non ha mostrato alcuna interazione farmacocinetica quando somministrata contemporaneamente a litio o biperidene.

Effetti di altri medicamenti su olanzapina

Poiché olanzapina è metabolizzata dal CYP 1A2, le sostanze che specificatamente inducono o inibiscono questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induzione del CYP 1A2: il metabolismo di olanzapina può essere indotto dal fumo (rispetto ai fumatori la clearance nei non fumatori è del 33% inferiore e l'emivita di eliminazione terminale è prolungata del 21%) e dalla carbamazepina (in caso di assunzione contemporanea di carbamazepina la clearance è aumentata del 44% e l'emivita di eliminazione terminale ridotta del 20%). La terapia in associazione con carbamazepina è legata a una significativa induzione del metabolismo di olanzapina orale. Con contemporanea somministrazione di carbamazepina è stata osservata una riduzione dell'esposizione di circa il 50%. Si raccomanda un monitoraggio clinico. Se necessario, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere «Posologia/Impiego»).

Inibizione del CYP1A2: è stato dimostrato che la fluvoxamina, un inibitore specifico dell'attività del CYP1A2, inibisce significativamente il metabolismo di olanzapina. Dopo somministrazione di fluvoxamina, l'incremento medio della C_max di olanzapina è stato del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% nei maschi fumatori. L'incremento medio dell'AUC di olanzapina è stato, rispettivamente, del 52% e del 108%. Nei pazienti che usano fluvoxamina o un altro inibitore del CYP1A2, come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina dovrebbe iniziare a dosi più basse. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP1A2, deve essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina.

Fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina.

Gravidanza

Studi su animali hanno evidenziato effetti indesiderati sul feto. Non esistono studi sufficienti e controllati su donne in stato di gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico in caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiché l'esperienza nell'uomo è limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se assolutamente necessario.

Molto raramente ci sono state segnalazioni spontanee di tremore, ipertensione, letargia e sonnolenza nei bambini le cui madri avevano assunto olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza.

Travaglio e parto

Nel ratto il decorso del parto non è stato influenzato da olanzapina. Nella donna l'effetto di olanzapina sul travaglio e sul parto non è noto.

Allattamento

In uno studio condotto su donne durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina è stata eliminata nel latte materno. Allo steady state, l'esposizione media del lattante (mg/kg) è stata valutata a circa l'1.8% della dose materna di olanzapina. Si deve consigliare alle pazienti di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.

Dal momento che olanzapina può provocare sonnolenza e capogiro, i pazienti devono essere informati che occorre cautela nel fare uso di macchinari e nella guida di veicoli.

L'elenco seguente si basa sugli effetti indesiderati e sui risultati di esami di laboratorio effettuati durante gli studi clinici con Zyprexa polvere per soluzione iniettabile.

Le frequenze degli effetti indesiderati vengono indicate come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10.000) «molto raro» (<1/10.000).

Patologie cardiache

Comune: bradicardia con o senza ipotensione o sincope.

Non comune: arresto sinusale.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: ipoventilazione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: disagio nel sito d'iniezione.

Gli effetti indesiderati sotto riportati sono stati osservati dopo somministrazione orale di olanzapina, ma possono insorgere anche dopo somministrazione di Zyprexa polvere per soluzione iniettabile.

Gli effetti collaterali associate all'uso di olanzapina più frequentemente segnalate (osservate in ≥1% dei pazienti) nel corso degli studi clinici sono state: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumentati livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), glicosuria, aumento dell'appetito, capogiro, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, aumenti transitori e asintomatici delle aminotransferasi epatiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eruzione cutanea, astenia, stanchezza, piressia, artralgia, aumento della fosfatasi alcalina, valori elevati di gamma glutamiltransferasi, di acido urico, di creatinfosfochinasi e edema.

L'elenco seguente indica gli effetti collaterali e i risultati di analisi chimico-cliniche osservati a seguito di segnalazioni spontanee e durante gli studi clinici.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

Raro: trombocitopenia (vedere Nota 7 in basso).

Patologie del sistema immunitario

Non comune: reazione allergica (ad es. reazione anafilattoide, angioedema, prurito o orticaria).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento di peso (vedere Nota 1 in basso).

Comune: aumento dell'appetito, iperglicemia (vedere Nota 2 in basso). Aumentati livelli di trigliceridi (vedere Note 3 e 4 in basso e «Avvertenze e misure precauzionali/Iperlipidemia»). Aumentati livelli di colesterolo (vedere Note 3 e 5 in basso e «Avvertenze e misure precauzionali/Iperlipidemia»). Glicosuria.

Non comune: sviluppo o esacerbazione del diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, includendo qualche caso fatale (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: ipotermia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (17.6%). Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson sono stati spesso segnalati un aggravamento dei sintomi di Parkinson e allucinazioni.

Comune: capogiro, acatisia, parkinsonismo, discinesia (vedere Nota 6 in basso).

Non comune: crisi epilettiche, nella maggior parte dei casi in presenza di una storia di crisi epilettiche o di fattori di rischio per la comparsa di crisi epilettiche. Distonia (inclusa la crisi oculogira), discinesia tardiva, amnesia, sindrome delle gambe senza riposo.

Raro: sindrome maligna da neurolettici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sintomi da sospensione: sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito sono stati segnalati quando olanzapina è stata improvvisamente sospesa. Quando si interrompe il trattamento con olanzapina, si deve prendere in considerazione una riduzione graduale del dosaggio.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: epistassi.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia, prolungamento dell'intervallo QTc (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: tachicardia/fibrillazione ventricolare, morte improvvisa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione ortostatica (20.7%).

Raro: tromboembolismo (comprendente l'embolia polmonare e la trombosi venosa profonda) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Comune: lievi, transitori effetti anticolinergici comprendenti stipsi e bocca secca.

Non comune: distensione addominale, ipersalivazione.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumenti transitori delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: epatite incluso danno epatocellulare o epatite colestatica o forma mista).

Molto raro: itterizia.

Patologie psichiatriche

Non commune: balbuzie.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: reazioni di fotosensibilità, alopecia.

Molto raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e delle vie urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, difficoltà alla minzione.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: priapismo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, edema, stanchezza, febbre.

Esami diagnostici

Molto comune: aumentati livelli di prolattinemia (30.3%) (vedere Nota 8 in basso).

Comune: aumento della fosfatasi alcalina, valori elevati di creatinfosfochinasi, valori elevati di gamma glutamiltransferasi (GGT) (U/l), valori elevati di acido urico (µmol/l).

Non comune: aumento della bilirubina totale.

¹ In tutte le categorie dei gruppi Body-Mass-Index (BMI) rilevati al basale è stato osservato un aumento di peso clinicamente significativo.

Aumento di peso nel trattamento a breve termine (durata media 47 giorni)

Molto comune: nel 22.2% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso ≥7%.

Comune: nel 4.2% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso ≥15%.

Non comune: nel 0.8% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso ≥25%.

Aumento di peso nell'esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)

Molto comune: 64.4% dei pazienti con aumento di peso superiore al 7%; 31.7% dei pazienti con aumento di peso superiore al 15%; 12.3% dei pazienti con aumento di peso superiore al 25%.

² Aumento osservato dei valori misurati a digiuno da normali (<5.56 mmol/l) a elevati (≥7 mmol/l). Molto comuni sono stati i cambiamenti nei livelli di glicemia a digiuno da leggermente elevati (≥5.56 mmol/l - <7 mmol/l) a elevati (≥7 mmol/l).

³ Gli incrementi medi dei valori lipidici a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono stati maggiori nei pazienti che all'inizio degli studi non mostravano evidenze di alterazioni lipidiche al basale.

⁴ Incremento osservato dei valori misurati a digiuno da normali (<1.69 mmol/l) a elevati (≥2.26 mmol/l). Molto comuni sono stati i cambiamenti nei livelli di trigliceridi a digiuno da leggermente elevati (≥1.69 mmol/l - <2.26 mmol/l) a elevati (≥2.26 mmol/l).

⁵ Incremento osservato dei valori misurati a digiuno da normali (<5.17 mmol/l) a elevati (≥6.2 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di colesterolo totale a digiuno da leggermente elevati (≥5.17 mmol/l - <6.2 mmol/l) a elevati (≥6.2 mmol/l).

⁶ In studi clinici, l'incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina non è stata significativamente diversa rispetto al placebo. I pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un'incidenza più bassa di parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo. In mancanza di informazioni anamnestiche dettagliate relative alla presenza di disturbi del movimento acuti o tardivi di natura extrapiramidale, al momento non è possibile concludere che olanzapina determini una minore comparsa di discinesia tardiva o di altre sindromi extrapiramidali a insorgenza tardiva.

⁷ Dopo l'introduzione del farmaco sul mercato sono stati riportati casi molto rari di ricomparsa di agranulocitosi in pazienti con un'anamnesi di agranulocitosi indotta da clozapina durante il trattamento con olanzapina.

⁸ In studi clinici su un periodo di tempo fino a 12 settimane, sono emerse elevate concentrazioni di prolattina in circa il 30% dei pazienti trattati con olanzapina. Nella maggioranza di questi pazienti gli incrementi sono stati generalmente lievi. Le ripercussioni cliniche potenzialmente associate a livello mammario e ai cicli mestruali (ad es. amenorrea, ginecomastia, galatorrea e aumento di volume mammario) sono state occasionali.

Sono stati osservati con frequenza comune effetti indesiderati potenzialmente associati alla funzione sessuale (ad es. disfunzione erettile e riduzione della libido).

Esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)

La proporzione di pazienti con variazioni avverse clinicamente significative nell'aumento di peso, glucosio, colesterolo totale/LDL/HDL o trigliceridi è aumentava nel tempo. Nei pazienti adulti che avevano completato 9-12 mesi di terapia, l'aumento della glicemia media si è ridotto dopo 4-6 mesi.

Informazioni aggiuntive su particolari categorie di popolazioni

In studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con olanzapina è stato associato a una più alta incidenza di decessi e di eventi cerebrovascolari e disturbi cognitivi rispetto al placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Effetti indesiderati molto comuni (>10%) in relazione all'uso di olanzapina in questo gruppo di pazienti sono stati disturbi della deambulazione e cadute. Polmonite e incontinenza urinaria sono state osservate con frequenza comune (1-10%).

In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di valproato e olanzapina ha determinato un'incidenza di neutropenia del 4.1%. La somministrazione di olanzapina in associazione con litio o valproato ha dato luogo a una maggiore incidenza (>10%) di tremore, secchezza della bocca, aumento di appetito e aumento di peso rispetto alla somministrazione di solo litio o valproato. Occasionalmente sono stati riscontrati disturbi del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in associazione con litio o Divalproex si è osservato un aumento del peso corporeo ≥7% rispetto al valore basale nel 17.4% dei pazienti durante il trattamento acuto (fino a 6 settimane). L'aumento di peso massimo relativo in questo gruppo di pazienti è stato del 19.6%. Nei pazienti con disturbo bipolare il trattamento a lungo termine con olanzapina (fino a 12 mesi) per la prevenzione di nuovi episodi di malattia è stato associato nel 39.9% dei pazienti a un aumento del peso corporeo ≥7% rispetto al basale. L'aumento di peso relativo massimo nei pazienti trattati a lungo termine con olanzapina è stato del 56.3%.

Nei rapporti di sorveglianza postmarketing, in caso di uso intramuscolare di Zyprexa unitamente a benzodiazepine o in caso di superamento delle dosi quotidiane consigliate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») sono descritti effetti indesiderati fra cui ipoventilazione, ipotensione o bradicardia e casi di morte estremamente rari; tuttavia, in questi casi non è stato possibile dimostrare alcuna relazione causale con olanzapina IM.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Sintomi frequenti da sovradosaggio (con incidenza >10%) comprendono tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo e una riduzione del livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma.

Altre sequele clinicamente rilevanti del sovradosaggio comprendono delirium, convulsioni, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione, aritmie cardiache (<2% dei casi di sovradosaggio) e arresto cardiorespiratorio. È stato riportato un esito fatale a seguito di un sovradosaggio acuto con 450 mg, ma è stata riportata anche una sopravvivenza dopo un sovradosaggio acuto con 2000 mg.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per olanzapina.

In base al quadro clinico devono essere effettuati un trattamento sintomatico e un monitoraggio delle funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell'ipotensione e dell collasso circolatorio e il mantenimento della funzione respiratoria.

Non usare adrenalina, dopamina o altri agenti simpaticomimetici con attività beta-antagonista, poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo.

È necessario monitorare l'attività cardiovascolare per riconoscere eventuali aritmie. Occorre effettuare un'accurata sorveglianza medica fino alla guarigione del paziente.

Codice ATC

N05AH03

Meccanismo d'azione

Olanzapina è un neurolettico atipico con un'azione antimaniacale e stabilizzante dell'umore, con affinità per i recettori 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, della dopamina D₄, D₃, D₁, D₂, per i recettori colinergici di tipo muscarinico (m₁– m₅), per quelli α_1-adrenergici e istaminici H₁. Gli studi comportamentali condotti con olanzapina confermano il profilo di affinità recettoriale.

Farmacodinamica

In uno studio PET condotto su soggetti sani con dosi singole da 10 mg, olanzapina ha dimostrato un'occupazione dei recettori 5HT_2A superiore a quella dei recettori dopaminergici D₂. L'occupazione dei recettori D₂ è risultata inferiore a quella osservata con i neurolettici convenzionali. Questo profilo di azione può spiegare gli scarsi effetti collaterali extrapiramidali e le discinesie tardive correlate al trattamento con Zyprexa osservati negli studi clinici come pure l'effetto benefico di Zyprexa sulla sintomatologia positiva e negativa.

Efficacia clinica

Vedere l'Informazione professionale per Zyprexa compresse rivestite con film / Velotab.

Assorbimento

Zyprexa polvere per soluzione iniettabile fornisce una concentrazione massima nel plasma (C_max) superiore di circa 5 volte a quella ottenibile dopo somministrazione di una dose orale di uguale entità. Dopo iniezione intramuscolare la C_max interviene prima rispetto all'applicazione orale (15–45 minuti rispetto a 5–8 ore). Come in caso di somministrazione orale, dopo l'iniezione intramuscolare C_max e l'area sotto la curva sono direttamente proporzionali alla dose somministrata. Per la stessa dose di olanzapina somministrata per via intramuscolare e orale, l'AUC, l'emivita, la clearance e i volumi di distribuzione sono molto simili. I profili metabolici successivi a somministrazione orale e intramuscolare sono simili.

Di seguito sono descritti ulteriori dati farmacocinetici dopo somministrazione orale di olanzapina.

Distribuzione

Il legame di olanzapina alle proteine plasmatiche raggiunge circa il 93% per l'intervallo di concentrazioni situate fra circa 7 e 1000 ng/ml. Olanzapina si lega essenzialmente all'albumina e all'α₁ glicoproteina acida.

Metabolismo

Olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso processi di coniugazione e di ossidazione. Il principale metabolita è il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera ematoencefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N-demetilato e 2-idrossimetilato, entrambi i quali non evidenziano alcuna attività farmacologica in vivo.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, l'emivita media di eliminazione di olanzapina varia in funzione dell'età e del sesso:

L'emivita media di eliminazione di olanzapina nei soggetti sani anziani risulta prolungata rispetto ai soggetti non anziani. Negli anziani, le concentrazioni di olanzapina dopo l'assunzione della dose da 5 mg erano più elevate a seguito dell'allungamento dell'emivita e della ridotta clearance plasmatica di olanzapina (19 l/ora).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l'influenza di fattori quali l'età, il sesso o il fumo sulla clearance di olanzapina è minima in confronto all'intervallo di variabilità riscontrabile tra le singole persone.

Disturbi della funzionalità epatica

Un'insufficienza epatica di grado da lieve e medio non ha causato alterazioni rilevanti della farmacocinetica di olanzapina. Studi corrispondenti hanno dimostrato che circa il 57% dell'olanzapina radioattivamente marcata viene eliminato nell'urina (principalmente sotto forma di metaboliti).

Disturbi della funzionalità renale

Un'insufficienza renale non ha causato alterazioni rilevanti della farmacocinetica di olanzapina.

In studi condotti su topi (fino a 3 mesi) e su ratti e cani (fino a 1 anno) gli effetti predominanti sono stati una depressione del sistema nervoso centrale, effetti anticolinergici e disturbi ematologici periferici. Si è sviluppata una tolleranza nei confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale.

In tutte le specie animali si sono verificati effetti sui parametri ematologici, fra cui riduzioni dose-dipendenti dei leucociti circolanti nei topi e una riduzione aspecifica dei leucociti circolanti nei ratti; tuttavia, non è stato riscontrato alcun segno di citotossicità midollare. In alcuni cani trattati con 8 o 10 mg/kg di peso corporeo/giorno (la quantità complessiva di olanzapina [AUC] è da 12 a 15 volte più elevata rispetto a una dose da 12 mg nell'uomo) si è sviluppata una neutropenia reversibile, trombocitopenia o anemia reversibile. Nei cani citopenici non sono emersi effetti indesiderati sulle cellule staminali o proliferative nel midollo.

Mutagenicità

Diversi test non hanno evidenziato azioni mutagene o clastogene.

Cancerogenicità

Nei topi e ratti olanzapina non ha alcun effetto cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Olanzapina non è risultata avere effetti teratogeni.

Incompatibilità

Ricostituire Zyprexa polvere per soluzione iniettabile solo con acqua per preparazioni iniettabili (vedere «Indicazioni per la manipolazione»).

Olanzapina iniettabile non deve essere mescolata in una stessa siringa con diazepam iniettabile, in quanto la miscelazione di questi prodotti si tradurrebbe nella formazione di un precipitato.

Non utilizzare lorazepam iniettabile per ricostituire olanzapina iniettabile, in quanto questa associazione rallenta il tempo di ricostituzione.

Olanzapina iniettabile non deve essere mescolata in una stessa siringa con aloperidolo, in quanto il pH inferiore che ne risulta degrada olanzapina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Durata di conservazione della soluzione (dopo ricostituzione nel flacone): 1 ora.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Conservare fuori della portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ricostituire Zyprexa con acqua per preparazioni iniettabili nel rispetto delle tecniche asettiche standard per la ricostituzione di prodotti a uso parenterale. Non utilizzare nessun'altra soluzione per la ricostituzione (vedere anche «Altre indicazioni/Incompatibilità»).

1. Prelevare 2.1 ml di acqua per preparazioni iniettabili con una siringa sterile. Iniettare in un flacone di Zyprexa. Ruotare il flacone fintantoché il contenuto non sia completamente dissolto e fino a ottenere una soluzione di colore giallo. Il flacone contiene 11.0 mg di olanzapina come soluzione da 5 mg/ml (1 mg di olanzapina rimane nel flacone, consentendo quindi l'uso di 10 mg di olanzapina). La tabella seguente indica il volume iniettabile per la somministrazione di diverse dosi di olanzapina.

2. Iniettare la soluzione per via intramuscolare. Non somministrare per via endovenosa o sottocutanea.

Smaltire la siringa e la soluzione non utilizzata in conformità a procedure cliniche appropriate. Utilizzare la soluzione entro un'ora dalla ricostituzione. Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere sottoposti a ispezione visiva per rilevare la presenza di particelle, qualora soluzione e contenitore lo consentano.

55692 (Swissmedic).

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, Binningen

Febbraio 2020.