EMEND caps 1x125mg, 2x80mg

Principi attivi

Aprepitant.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula:

Saccarosio, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa e sodio lauril solfato.

Involucro della capsula:

Gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172, solo Emend 125 mg), ossido di ferro giallo (E172, solo Emend 125 mg).

Inchiostro di stampa:

Gommalacca, ossido di ferro nero (E 172).

Ogni capsula rigida da 125 mg contiene 0,1728 mg di sodio e 125 mg di saccarosio.

Ogni capsula rigida da 80 mg contiene 0,1247 mg di sodio e 80 mg di saccarosio.

Capsula rigida da 125 mg o 80 mg con aprepitant come principio attivo.

Le capsule rigide da 125 mg sono opache, con la parte inferiore bianca e la parte superiore rosa, con le diciture «462» e «125 mg» stampate radialmente in inchiostro nero sulla parte inferiore.

Le capsule rigide da 80 mg sono opache, con la parte inferiore e superiore bianca, con le diciture «461» e «80 mg» stampate radialmente in inchiostro nero sulla parte inferiore.

Emend, in combinazione con un antagonista 5-HT₃ e desametasone, è indicato negli adulti per la prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati indotti da chemioterapia altamente emetogena, incluso il cisplatino ad alte dosi, e da chemioterapia moderatamente emetogena.

Emend (aprepitant) è disponibile sotto forma di capsula rigida per somministrazione orale.

Emend viene somministrato per 3 giorni nell'ambito di un regime terapeutico con un corticosteroide e un antagonista 5-HT₃. Prima di iniziare il trattamento con Emend, occorre consultare l'informazione professionale di ondansetron.

La dose raccomandata di Emend è di 125 mg per via orale 1 ora prima della chemioterapia (giorno 1) e di 80 mg per via orale una volta al giorno, al mattino, nei giorni 2 e 3.

Posologia raccomandata per la prevenzione di nausea e vomito nella chemioterapia emetogena:

Schema terapeutico con chemioterapia altamente emetogena:

^** Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima di iniziare la chemioterapia il giorno 1 e al mattino nei giorni 2-4. La dose di desametasone tiene conto delle interazioni farmacologiche.

Schema terapeutico con chemioterapia moderatamente emetogena:

^** Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima di iniziare la chemioterapia il giorno 1. La dose di desametasone tiene conto delle interazioni farmacologiche.

^*** La prima compressa di ondansetron da 8 mg deve essere somministrata 30-60 minuti prima dell'inizio della chemioterapia e un'ulteriore compressa da 8 mg deve essere somministrata 8 ore dopo la prima dose il giorno 1.

Inoltre è disponibile anche Ivemend (fosaprepitant) 150 mg, un profarmaco liofilizzato di aprepitant per uso endovenoso. Ivemend 150 mg è disponibile come dose unica e può essere utilizzato come alternativa allo schema terapeutico orale di 3 giorni di Emend (cfr. l'Informazione professionale di Ivemend 150 mg).

Informazioni generali

Per ulteriori informazioni sulla combinazione con i corticosteroidi, cfr. «Interazioni».

Se Emend viene combinato con altri antiemetici, occorre osservare l'Informazione professionale del rispettivo antiemetico.

Emend può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari adeguamenti posologici per i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) o per i pazienti in dialisi con patologia renale in fase terminale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari adeguamenti posologici per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (punteggio Child-Pugh 5-9). Non sono disponibili dati clinici per i pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh >9).

Pazienti anziani, sesso e indice di massa corporea

La posologia non deve essere aggiustata in funzione dell'età, del sesso o dell'indice di massa corporea (BMI).

Bambini e adolescenti

Emend non è omologato per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Ipersensibilità ad aprepitant o ad una delle sostanze ausiliarie.

Emend non deve essere usato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L'inibizione dose-dipendente dell'isoenzima 3A4 del sistema del citocromo P450 (CYP3A4) da parte di aprepitant potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti, causando quindi potenzialmente reazioni gravi o pericolose per la vita (cfr. «Interazioni»).

Emend, un inibitore dose-dipendente del CYP3A4, deve essere usato con cautela nei pazienti in trattamento concomitante con medicamenti metabolizzati principalmente attraverso il CYP3A4; alcuni agenti chemioterapici vengono metabolizzati attraverso il CYP3A4 (cfr. «Interazioni»); i chemioterapici noti per essere metabolizzati attraverso il CYP3A4 sono docetaxel, paclitaxel, etoposide, irinotecan, ifosfamide, imatinib, vinorelbina, vinblastina e vincristina. La moderata inibizione del CYP3A4 da parte di aprepitant potrebbe portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti utilizzati in concomitanza (cfr. «Interazioni»). Pertanto, gli agenti chemioterapici metabolizzati attraverso il CYP3A4 devono essere usati con cautela. Si presuppone che la debole inibizione del CYP3A4 tramite una singola dose di 40 mg di aprepitant non modifichi significativamente le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti assunti in concomitanza. L'effetto di Emend sulla farmacocinetica dei substrati del CYP3A4 assunti per via orale è più marcato rispetto a quello dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa (cfr. «Interazioni»).

La combinazione di Emend con warfarin può determinare una diminuzione clinicamente significativa del tempo di protrombina (INR). Nei pazienti in terapia di lungo corso con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato nelle prime due settimane e soprattutto nei giorni 7-10 dopo l'inizio del trattamento di 3 giorni con Emend in associazione a ogni ciclo di chemioterapia (cfr. «Interazioni»). Non sono stati effettuati studi d'interazione con acenocumarolo e fenprocumone. Nei pazienti in terapia di lungo corso con acenocumarolo o fenprocumone, il tempo di protrombina deve essere strettamente monitorato per 2 settimane dopo l'inizio del trattamento di 3 giorni con Emend (cfr. «Interazioni»).

L'effetto dei contraccettivi ormonali orali può essere ridotto durante l'uso di Emend e nei 28 giorni successivi. Pertanto, durante il trattamento con Emend e per 1 mese dopo l'ultima dose di Emend occorre adottare misure contraccettive alternative o aggiuntive (cfr. «Interazioni»).

L'assunzione concomitante di derivati dell'ergotamina che sono substrati del CYP3A4 può determinare un aumento dei livelli plasmatici di queste sostanze. Si consiglia quindi cautela a causa del potenziale rischio di tossicità correlata all'ergotamina.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Aprepitant è un substrato, un inibitore da debole a moderato (dose-dipendente) e un induttore del CYP3A4. Inoltre, aprepitant è un induttore del CYP2C9.

Influsso di aprepitant sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Grazie all'inibizione da debole (40 mg) a moderata (125 mg/80 mg) del CYP3A4, aprepitant può aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri medicamenti concomitanti, se questi vengono metabolizzati attraverso il CYP3A4. Se il substrato del CYP3A4 viene somministrato per via endovenosa, l'interazione (aumento dell'AUC e della concentrazione plasmatica) sarà inferiore rispetto alla somministrazione orale.

Emend non deve essere usato in concomitanza con pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L'inibizione dose-dipendente del CYP3A4 da parte di aprepitant potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti, causando quindi potenzialmente reazioni gravi o pericolose per la vita (cfr. «Controindicazioni»).

È stato dimostrato che aprepitant induce il metabolismo di S(-) warfarin e tolbutamide, che vengono metabolizzati dal CYP2C9. L'uso concomitante di Emend con questi o altri medicamenti noti per essere metabolizzati dal CYP2C9, ad es. la fenitoina, può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti.

Un'interazione tra Emend e medicamenti che sono substrati per il trasporto mediato dalla glicoproteina P è improbabile, come dimostrato anche da uno studio clinico sulle interazioni farmacologiche da cui è emerso che non vi sono interazioni tra Emend e digossina.

Antagonisti 5-HT₃: in studi clinici sulle interazioni farmacologiche, Emend, se somministrato secondo il regime di 125 mg il giorno 1 e 80 mg nei giorni 2 e 3, non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron (i metaboliti attivi di dolasetron). Non sono disponibili studi con tropisetron.

Corticosteroidi:

Desametasone: Nell'ambito di uno schema terapeutico (una dose di 125 mg con 20 mg di desametasone per via orale il giorno 1, e una dose di 80 mg/giorno in combinazione con 8 mg di desametasone per via orale nei giorni 2-5), Emend ha accresciuto di 2,2 volte l'AUC di desametasone, un substrato del CYP3A4, nei giorni 1 e 5. Le dosi di desametasone somministrate generalmente per via orale devono essere diminuite circa del 50% in caso di combinazione con Emend (schema terapeutico di 125 mg/80 mg) per raggiungere esposizioni di desametasone corrispondenti a quelle senza terapia aggiuntiva con Emend. I dosaggi giornalieri di desametasone utilizzati negli studi clinici con Emend (nausea e vomito indotti da chemioterapia) corrispondono a una riduzione di ca. il 50% della dose di desametasone (cfr. «Posologia/impiego»). Una dose singola di Emend (40 mg) somministrata insieme ad una dose singola orale di desametasone 20 mg ha accresciuto l'AUC del desametasone di 1,45 volte.

Metilprednisolone: Emend nell'ambito di uno schema terapeutico (una dose da 125 mg il giorno 1 e 80 mg/die nei giorni 2 e 3) ha accresciuto l'AUC del metilprednisolone, un substrato del CYP3A4, di 1,3 volte il giorno 1 e di 2,5 volte il giorno 3 (posologia di metilprednisolone 125 mg e.v. il giorno 1 e 40 mg per via orale nei giorni 2 e 3). Il dosaggio endovenoso abituale di metilprednisolone, se somministrato in combinazione a Emend (schema terapeutico 125 mg/80 mg), deve essere diminuito del 25% e il dosaggio orale abituale di metilprednisolone di circa il 50% per raggiungere esposizioni di metilprednisolone corrispondenti a quelle senza terapia aggiuntiva con Emend.

Citostatici: in studi clinici, Emend (schema terapeutico 125 mg/80 mg) è stato combinato con i seguenti citostatici che vengono prevalentemente o parzialmente metabolizzati dal CYP3A4: etoposide, vinorelbina, docetaxel, ifosfamide, ciclofosfamide, irinotecan e paclitaxel. La posologia di questi citostatici non è stata aggiustata per quanto riguarda le potenziali interazioni. Tuttavia, si consigliano cautela e un attento monitoraggio aggiuntivo nei pazienti che ricevono queste sostanze o altri citostatici metabolizzati principalmente dal CYP3A4. Nell'esperienza post-marketing, con la co-somministrazione di aprepitant e ifosfamide sono stati riportati eventi di neurotossicità, un possibile effetto indesiderato dell'ifosfamide (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa del piccolo numero di pazienti inclusi negli studi clinici che hanno ricevuto i substrati del CYP3A4 docetaxel, vinblastina, vincristina o ifosfamide, si consigliano particolare cautela e un attento monitoraggio nei pazienti che ricevono questi o altri chemioterapici che vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e non sono stati studiati.

Docetaxel: in uno studio farmacocinetico distinto, la farmacocinetica di docetaxel non è stata influenzata da Emend (schema terapeutico di 125 mg/80 mg).

Vinorelbina: in uno studio farmacocinetico distinto, la farmacocinetica di vinorelbina non è stata influenzata da Emend (schema terapeutico di 125 mg/80 mg).

Warfarin: volontari sani stabilizzati in terapia di lungo corso con warfarin hanno ricevuto una singola dose di Emend di 125 mg il giorno 1 e di 80 mg/die nei giorni 2 e 3. Sebbene il giorno 3 non sia stato osservato alcun effetto di Emend sull'AUC di R(+) o S(-) warfarin, a 5 giorni dalla cessazione di Emend la concentrazione minima di S(-) warfarin (un substrato del CYP2C9) è diminuita del 34%, accompagnata da una riduzione del tempo di protrombina (INR) del 14%. Ciò indica una potenziale induzione clinicamente rilevante del CYP2C9. Nei pazienti in terapia di lungo corso con warfarin, il tempo di protrombina (INR) deve essere strettamente monitorato nelle prime due settimane e soprattutto nei giorni 7-10 dopo l'inizio del trattamento di 3 giorni con Emend in associazione a ogni ciclo di chemioterapia. Non sono stati effettuati studi d'interazione con acenocumarolo e fenprocumone. Nei pazienti in terapia di lungo corso con acenocumarolo o fenprocumone, l'INR deve essere strettamente monitorato per 2 settimane e soprattutto nei giorni 7-10 dopo l'inizio del trattamento di 3 giorni con Emend.

Contraccettivi orali: aprepitant in capsule rigide alla posologia di 100 mg/die per 14 giorni, quando assunto in concomitanza con un contraccettivo orale (35 µg di etinilestradiolo e 1 mg di noretisterone), ha ridotto l'AUC dell'etinilestradiolo del 43% e l'AUC del noretisterone dell'8%. Queste variazioni farmacocinetiche sono risultate associate a un'emorragia da sospensione anomala.

In un altro studio con assunzione giornaliera di un contraccettivo orale (etinilestradiolo e noretindrone) per 21 giorni, è stato inoltre somministrato il seguente schema terapeutico con Emend: 125 mg il giorno 8 e 80 mg al giorno nei giorni 9 e 10; ondansetron 32 mg per via e.v. il giorno 8 e desametasone 12 mg per via orale il giorno 8 e 8 mg al giorno nei giorni 9, 10 e 11. Nello studio, l'AUC dell'etinilestradiolo risultava diminuita del 19% il giorno 10 e le concentrazioni di valle dell'etinilestradiolo erano diminuite fino al 64% nei giorni 9-21. Nonostante al giorno 10 Emend non avesse avuto alcun influsso sull'AUC di noretindrone, è stata registrata una diminuzione fino al 60% delle concentrazioni di valle di noretindrone nei giorni 9-21. Pertanto l'efficacia dei contraccettivi orali può essere ridotta nel corso della terapia con Emend e per i 28 giorni successivi. Nel corso del trattamento e per 1 mese dopo l'ultima dose di Emend devono essere adottate misure contraccettive alternative o aggiuntive.

Tolbutamide: se prima della somministrazione di Emend (125 mg il giorno 1 e 80 mg/die nei giorni 2 e 3) e nei giorni 4, 8 e 15 vengono somministrati 500 mg di tolbutamide orale (un substrato del CYP2C9), l'AUC della tolbutamide diminuisce del 23% il giorno 4, del 28% il giorno 8 e del 15% il giorno 15.

Midazolam: in uno studio, Emend (125 mg il giorno 1 e 80 mg/die nei giorni 2-5) ha accresciuto l'AUC di midazolam (2 mg per via orale nei giorni 1 e 5), un substrato sensibile del CYP3A4, di 2,3 volte il giorno 1 e di 3,3 volte il giorno 5.

Una dose unica di 200 mg di aprepitant assunta insieme a midazolam 2 mg per via orale dopo una leggera colazione ha accresciuto l'AUC di midazolam di 3,2 volte il giorno 1. Non erano emersi effetti clinicamente significativi il giorno 4 (crescita dell'AUC di midazolam di 1,2 volte) ed è stata osservata una lieve variazione dell'AUC di midazolam il giorno 8 (riduzione del 35%).

In un altro studio, midazolam 2 mg e.v. è stato somministrato prima dell'avvio del regime posologico di tre giorni con Emend (125 mg il giorno 1 e 80 mg nei giorni 2 e 3) e nei giorni 4, 8 e 15. Emend ha accresciuto l'AUC di midazolam del 25% il giorno 4 e ha diminuito l'AUC di midazolam del 19% il giorno 8. Questo effetto non è stato ritenuto clinicamente significativo. L'AUC di midazolam il giorno 15 corrispondeva a quella precedente all'avvio del trattamento.

È necessario tenere conto dei possibili effetti di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (alprazolam, triazolam) in caso di somministrazione concomitante di Emend (125 mg/80 mg) con tali sostanze. Con la somministrazione concomitante di una dose unica di Emend (40 mg) e midazolam (2 mg per via orale), l'AUC di midazolam è cresciuta di 1,2 volte il primo giorno.

In un altro studio, una dose unica di midazolam 2 mg per via endovenosa è stata somministrata un'ora dopo la somministrazione orale di una dose unica di 125 mg di Emend. L'AUC plasmatica di midazolam è risultata accresciuta di 1,5 volte; tale effetto non è stato ritenuto clinicamente significativo.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica di aprepitant

Aprepitant è un substrato del CYP3A4; pertanto, la combinazione di Emend con medicamenti inibitori dell'attività del CYP3A4 può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant. Pertanto, l'uso concomitante di Emend e di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) deve essere iniziato solo con cautela. Dal momento che gli inibitori moderati del CYP3A4 (ad es. diltiazem) determinano un aumento di 2 volte delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant, anche in questo caso è richiesta cautela.

Aprepitant è un substrato del CYP3A4; pertanto, la combinazione di Emend con medicamenti che sono potenti induttori dell'attività del CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina) può portare a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant con conseguente riduzione dell'efficacia di Emend.

Ketoconazolo: la somministrazione di una dose singola di Emend da 125 mg al giorno 5 di un regime terapeutico di 10 giorni con 400 mg di ketoconazolo al giorno (un potente inibitore del CYP3A4) ha accresciuto l'AUC di aprepitant di circa 5 volte e ha prolungato l'emivita terminale di aprepitant di circa 3 volte. L'uso concomitante di Emend con potenti inibitori del CYP3A4 deve essere iniziato con cautela.

Rifampicina: la somministrazione di una dose singola da 375 mg di Emend al giorno 9 di un regime terapeutico di 14 giorni con 600 mg di rifampicina al giorno (un potente induttore del CYP3A4) ha ridotto l'AUC di aprepitant di circa 11 volte e ha accorciato l'emivita terminale di circa 3 volte. L'uso concomitante di Emend e di medicamenti induttori dell'attività del CYP3A4 può portare a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant con conseguente riduzione dell'efficacia di Emend.

Altre interazioni

Diltiazem: nei pazienti con ipertensione da lieve a moderata, l'utilizzo di una dose giornaliera di aprepitant sotto forma di compressa (corrispondente a ca. 230 mg della formulazione in capsula) combinata con 120 mg di diltiazem tre volte al giorno per 5 giorni ha portato ad una crescita di 2 volte dell'AUC di aprepitant e contemporaneamente anche ad una crescita dell'AUC di diltiazem di 1,7 volte. Questi effetti farmacocinetici non hanno provocato variazioni clinicamente rilevanti nell'ECG, nella frequenza cardiaca o nella pressione arteriosa al di là di quelli indotti dal solo diltiazem.

Paroxetina: la combinazione di una formulazione in compresse di aprepitant (equivalente a 85 mg o 170 mg della formulazione in capsule) 1 volta al giorno con 20 mg di paroxetina una volta al giorno ha determinato, sia per aprepitant sia per paroxetina, una riduzione dell'AUC di circa il 25% e una riduzione della C_max di circa il 20%.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati con donne in gravidanza. Emend deve essere usato in gravidanza soltanto in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Aprepitant viene escreto nel latte dei ratti durante l'allattamento. Non è noto se la sostanza venga escreta nel latte materno umano. Poiché molti medicamenti passano nel latte materno e gli effetti indesiderati di Emend potrebbero manifestarsi nel neonato allattato al seno, si deve decidere se sospendere l'allattamento o sospendere il medicamento, tenendo conto della sua importanza per la madre.

A causa dei possibili effetti indesiderati, è necessario prestare attenzione se si conduce un veicolo o si utilizza una macchina.

Il profilo di sicurezza di aprepitant è stato studiato in circa 6500 persone.

Chemioterapia altamente emetogena (HEC)

In 2 studi clinici controllati con pazienti oncologici che ricevevano una chemioterapia altamente emetogena (HEC), 544 pazienti sono stati trattati con aprepitant durante il primo ciclo di chemioterapia e, di questi, 413 pazienti durante l'estensione fino a 6 cicli chemioterapici. Il regime orale di 3 giorni di Emend è stato somministrato insieme ad ondansetron e desametasone. L'intensità della maggior parte degli effetti indesiderati riferiti in questi studi era da lieve a moderata.

Tra gli effetti indesiderati più comuni riferiti con incidenza maggiore nei pazienti trattati con il regime di 3 giorni di aprepitant rispetto alla terapia standard si annoverano: singhiozzo (4,6%), aumento dei valori di ALT (2,8%), dispepsia (2,6%), stipsi (2,4%), cefalea (2,0%) e diminuzione dell'appetito (2,0%).

In un altro studio clinico con controllo attivo su 1169 pazienti che hanno ricevuto il regime orale di 3 giorni di aprepitant in corso di HEC, in generale il profilo degli effetti indesiderati è stato paragonabile a quello di altri studi sulla HEC e il regime orale di tre giorni di aprepitant.

Chemioterapia moderatamente emetogena (MEC)

In due studi clinici controllati con pazienti che ricevevano una chemioterapia moderatamente emetogena (MEC), 868 pazienti sono stati trattati con il regime di 3 giorni di aprepitant orale durante il primo ciclo di chemioterapia e, di questi, 686 pazienti durante l'estensione fino a 4 cicli chemioterapici. Il regime orale di 3 giorni di Emend è stato somministrato in entrambi gli studi in associazione a ondansetron e desametasone. L'intensità della maggior parte degli effetti indesiderati riferiti in questi studi era da lieve a moderata.

Nell'analisi combinata dei dati relativi al primo ciclo di entrambi gli studi, nel 14% dei pazienti sottoposti al regime di tre giorni di aprepitant orale rispetto al 15% nei pazienti sottoposti a terapia standard, è stata segnalata la comparsa di effetti indesiderati, per i quali i ricercatori hanno presunto un nesso causale con il trattamento antiemetico. Nello 0,7% dei pazienti trattati con il regime di 3 giorni di aprepitant orale il trattamento è stato interrotto a causa di tali effetti indesiderati, rispetto allo 0,2% dei pazienti in terapia standard.

L'effetto indesiderato più comune causato dalla terapia antiemetica, osservato con incidenza maggiore nei pazienti trattati con il regime di 3 giorni di aprepitant orale rispetto alla terapia standard, è stato stanchezza (1,4%).

Chemioterapia moderatamente e altamente emetogena

In un'analisi aggregata di studi con HEC e MEC, i seguenti effetti indesiderati sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con il regime di 3 giorni di aprepitant orale rispetto a quelli trattati con la terapia standard:

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1000, <1/100)

«raro» (≥1/10 000, <1/1000)

«molto raro» (<1/10 000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Infezioni ed infestazioni

Raro: candidiasi, infezione stafilococcica.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: anemia, neutropenia febbrile.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Raro: polidipsia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia.

Raro: disorientamento, umore euforico.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: capogiro, sonnolenza.

Raro: disturbi cognitivi, letargia, disgeusia.

Patologie dell'occhio

Raro: congiuntivite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni.

Raro: bradicardia, disturbo cardiovascolare.

Patologie vascolari

Non comune: vampata di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: singhiozzo.

Raro: dolori oro-faringei, starnuto, tosse, gocciolamento retronasale («postnasal drip»), irritazione faringea.

Patologie gastrointestinali

Comune: dispepsia.

Non comune: eruttazione, nausea, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, dolori addominali, secchezza delle fauci, flatulenza.

Raro: feci dure, ulcera duodenale perforata, colite neutropenica, stomatite, gonfiore addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, acne.

Raro: fotosensibilità, iperidrosi, seborrea, lesione cutanea, esantema pruriginoso.

È stato segnalato 1 caso di sindrome di Stevens-Johnson in un paziente in terapia con aprepitant in un altro studio condotto su CINE (nausea e vomito indotti da citostatici).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: spasmi muscolari, debolezza muscolare.

Patologie renali e urinarie

Non comune: disuria.

Raro: pollachiuria.

Patologie generali

Comune: stanchezza.

Non comune: astenia, malessere.

Raro: edema, malessere nella zona toracica, disturbi della deambulazione.

Esami diagnostici

Comune: ALT aumentata.

Non comune: AST aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata.

Raro: produzione di urina aumentata, microematuria, diminuzione del sodio ematico, calo ponderale, glicosuria, diminuzione dei neutrofili.

Il profilo degli effetti indesiderati nei cicli successivi (fino a 6 cicli chemioterapici) degli studi con chemioterapia moderatamente ed altamente emetogena era paragonabile a quello del primo ciclo di terapia.

Altri studi

Nei pazienti trattati con aprepitant (40 mg) per la prevenzione di nausea e vomito postoperatori (PONE), sono stati osservati ulteriori effetti indesiderati: rumori intestinali anomali, disturbi del linguaggio, dispnea, disturbo della percezione dei sensi, miosi, diminuzione della sensibilità, fastidio allo stomaco, diminuzione dell'acuità visiva, respiro sibilante.

Inoltre, nell'ambito di studi clinici (PONE) sono stati segnalati due effetti indesiderati gravi nei pazienti che hanno ricevuto dosaggi più elevati di aprepitant: un caso di stipsi e un caso di subileo.

In un paziente che aveva ricevuto aprepitant al di fuori degli studi su CINE e PONE, sono stati segnalati angioedema e orticaria come effetti indesiderati gravi.

Notifica di effetti indesiderati nell'esperienza post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati nella fase di post-marketing di Emend. Trattandosi di segnalazioni spontanee, provenienti da una popolazione di dimensioni non note con precisione, non è generalmente possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con il medicamento.

Patologie del sistema immunitario

Non nota: Reazioni di ipersensibilità comprese reazioni anafilattiche.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: Prurito, eruzione cutanea, orticaria, raramente sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili informazioni specifiche sulla terapia di una posologia eccessiva con Emend. Dosi singole fino a 600 mg di aprepitant sono state generalmente ben tollerate da volontari sani. In studi su indicazioni diverse dalla nausea e dal vomito indotti da citostatici, aprepitant alla posologia di 375 mg al giorno per un massimo di 42 giorni è stato ben tollerato. In 33 pazienti oncologici, la posologia di 375 mg di aprepitant il giorno 1 e 250 mg una volta al giorno nei giorni 2-5 è stata normalmente ben tollerata.

Un paziente che aveva assunto 1440 mg di aprepitant ha riportato sonnolenza e cefalea.

In caso di posologia eccessiva, Emend deve essere interrotto. Devono essere messe in atto le consuete misure di supporto e si deve monitorare il paziente. A causa dell'effetto antiemetico di aprepitant, gli emetici potrebbero non essere efficaci.

Aprepitant non è emodializzabile.

Codice ATC

A04AD12

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Aprepitant è un antagonista selettivo, ad alta affinità, del recettore della neurochinina-1 (NK₁) della sostanza P. Aprepitant presenta affinità minima o nulla per altri siti enzimatici, di trasporto, dei canali ionici e recettoriali, compresi i recettori della dopamina e della serotonina, che sono stati i target delle terapie per CINE impiegate finora.

Elettrofisiologia cardiaca

Una dose singola di fosaprepitant da 200 mg non ha avuto effetti sull'intervallo QTc.

Valutazione dell'occupazione del recettore NK₁ a livello cerebrale mediante tomografia a emissione di positroni

Studi preclinici hanno mostrato che gli antagonisti del recettore NK₁ inibiscono il vomito indotto dagli effetti citotossici della chemioterapia (ad es. indotti dal cisplatino) attraverso meccanismi centrali. Studi condotti negli animali e nell'uomo mediante tomografia ad emissione di positroni (PET) hanno dimostrato che aprepitant attraversa la barriera emato-encefalica e occupa i recettori NK₁ nel cervello. Inoltre, in studi preclinici è stato riscontrato che aprepitant ha un effetto centrale di lunga durata, inibisce la fase sia acuta sia ritardata dell'emesi indotta da cisplatino e potenzia l'attività antiemetica dell'antagonista del recettore 5-HT₃ ondansetron e del corticosteroide desametasone contro l'emesi indotta da cisplatino.

Efficacia clinica

Chemioterapia altamente emetogena (HEC)

Emend, in combinazione con ondansetron e desametasone (schema terapeutico con aprepitant), è efficace contro nausea e vomito acuti e ritardati indotti da chemioterapia altamente emetogena (HEC), incluso il cisplatino.

In due studi di confronto multicentrici, randomizzati, in doppio cieco è stato messo a confronto uno schema terapeutico con aprepitant (cfr. tabella seguente) con una terapia standard in pazienti sottoposti a chemioterapia contenente cisplatino >50 mg/m² (dose media di cisplatino di 80,2 mg/m²). Di 550 pazienti che hanno ricevuto lo schema terapeutico con aprepitant, il 42% erano donne, il 58% uomini, il 59% bianchi, il 3% asiatici, il 5% neri, il 12% sudamericani e il 21% multirazziali. I pazienti trattati con aprepitant avevano un'età media di 56 anni (intervallo 14-84 anni). 170 pazienti avevano 65 anni o più, di cui 29 pazienti avevano oltre 75 anni.

I pazienti (N = 1105) erano stati randomizzati al braccio con aprepitant (N = 550) o con terapia standard (N = 555). I regimi terapeutici sono specificati nella tabella sottostante.

Tabella 1

Regimi terapeutici

*Negli studi clinici con Emend è stato utilizzato ondansetron 32 mg e.v. Sebbene questa dose sia stata utilizzata in studi clinici, a causa di nuove scoperte rilevanti per la sicurezza non è più la dose correntemente raccomandata. Per il dosaggio attuale, cfr. l'Informazione professionale di ondansetron.

In questi studi, il 95% dei pazienti nel gruppo aprepitant ha ricevuto anche un ulteriore chemioterapico oltre al cisplatino. I chemioterapici utilizzati con maggiore frequenza e il numero di pazienti trattati con aprepitant erano: etoposide (106), fluorouracile (100), gemcitabina (89), vinorelbina (82), paclitaxel (52), ciclofosfamide (50), doxorubicina (38), docetaxel (11). L'efficacia antiemetica di aprepitant è stata valutata nel primo ciclo durante la fase acuta (0-24 ore dopo il trattamento con cisplatino), la fase ritardata (25-120 ore dopo il trattamento con cisplatino) e complessivamente (0-120 ore dopo il trattamento con cisplatino). Gli endpoint di efficacia sono stati:

Endpoint primario:

• Risposta completa, definita come assenza di episodi emetici e nessun utilizzo di medicamenti al bisogno

Altri endpoint predefiniti (secondari ed esplorativi):

• Protezione totale, definita come assenza di episodi emetici, nessun utilizzo di medicamenti al bisogno e un punteggio VAS (Visual Analog Scale) massimo <25 mm su una scala da 0 a 100 mm
• Assenza di emesi, definita come assenza di episodi emetici, indipendentemente dai medicamenti al bisogno
• Assenza di nausea (VAS max. <5 mm su una scala da 0 a 100 mm)
• Assenza di nausea significativa (VAS max. <25 mm su una scala da 0 a 100 mm)

Nelle tabelle 2 e 3 è riportato un riepilogo dei risultati dei singoli studi.

Tabella 2

Tasso di risposta di pazienti con chemioterapia altamente emetogena per gruppo di trattamento e fase nello studio 1, ciclo 1

^† N: numero di pazienti (di età superiore a 18 anni) con cisplatino, medicamento dello studio, con almeno una valutazione di efficacia dopo il trattamento.

^‡ Complessivo: da 0 a 120 h dopo il trattamento con cisplatino.

^§ Fase acuta: da 0 a 24 h dopo il trattamento con cisplatino.

^|| Fase ritardata: da 25 a 120 h dopo il trattamento con cisplatino.

Intervallo della scala analogica visiva (VAS): 0 mm = assenza di nausea; 100 mm = la peggior nausea possibile.

La tabella 2 contiene i valori p nominali non aggiustati per le risposte multiple.

Tabella 3

Tasso di risposta di pazienti con chemioterapia altamente emetogena per gruppo di trattamento e fase nello studio 2, ciclo 1

^† N: numero di pazienti (di età superiore a 18 anni) con cisplatino, medicamento dello studio, con almeno una valutazione di efficacia dopo il trattamento.

^‡ Complessivo: da 0 a 120 h dopo il trattamento con cisplatino.

^§ Fase acuta: da 0 a 24 h dopo il trattamento con cisplatino.

^|| Fase ritardata: da 25 a 120 h dopo il trattamento con cisplatino.

Intervallo della scala analogica visiva (VAS): 0 mm = assenza di nausea; 100 mm = la peggior nausea possibile.

La tabella 3 contiene i valori p nominali non aggiustati per le risposte multiple.

In entrambi gli studi, un numero significativamente più elevato di pazienti in trattamento con aprepitant nel ciclo 1 ha avuto una risposta completa (endpoint primario) rispetto ai pazienti in terapia standard. Anche da un'analisi distinta della fase acuta e ritardata è emersa una differenza statisticamente significativa a favore dello schema terapeutico con aprepitant relativamente alla risposta completa.

In entrambi gli studi, il tempo stimato al primo episodio di vomito dopo l'avvio del trattamento con terapia a base di cisplatino è stato più lungo con aprepitant, e il verificarsi del primo episodio di vomito è stato ridotto nel gruppo aprepitant rispetto al gruppo con terapia standard - cfr. le curve di Kaplan-Meier nella Fig. 1.

Fig. 1: Percentuale di pazienti in chemioterapia altamente emetogena senza emesi - ciclo 1

Valore p <0,001 in base al test dei ranghi logaritmici per lo studio 1 e lo studio 2; valore p nominale non aggiustato per la molteplicità.

Rapporti dei pazienti sull'efficacia: l'influenza di nausea e vomito sulla quotidianità dei pazienti è stata misurata nel ciclo 1 di entrambi gli studi mediante uno speciale indice (Functional Living Index-Emesis, FLIE), un metodo convalidato per la valutazione degli esiti riferiti dai pazienti relativi a nausea e vomito. L'assenza o la minima presenza di nausea e vomito nella vita quotidiana del paziente sono definite da un punteggio FLIE >108. In entrambi gli studi, un numero più elevato di pazienti in trattamento con aprepitant ha riferito, rispetto alla terapia standard (p <0,001), un'influenza minima o assente sulla quotidianità a causa di nausea e vomito (studio 1: 74% vs. 64%; studio 2: 75% vs. 64%) misurati rispetto al punteggio FLIE complessivo.

Cicli multipli: Negli stessi 2 studi clinici, i pazienti hanno proseguito la terapia per un massimo di 5 ulteriori cicli chemioterapici. La percentuale di pazienti senza emesi e senza nausea significativa è rappresentata nella Fig. 2 per ciascun gruppo di trattamento. L'efficacia antiemetica è stata mantenuta per più cicli nei pazienti che hanno ricevuto aprepitant.

Fig. 2: Percentuale di pazienti con chemioterapia altamente emetogena senza emesi e senza nausea significativa per gruppo di trattamento e ciclo

Chemioterapia moderatamente emetogena (MEC)

In uno studio in doppio cieco randomizzato con un totale di 866 pazienti sottoposti a chemioterapia [con ciclofosfamide 750-1500 mg/m²; o ciclofosfamide 500-1500 mg/m² e doxorubicina (≤60 mg/m²) o epirubicina (≤100 mg/m²)] che hanno ricevuto aprepitant in combinazione con un regime di ondansetron/desametasone (cfr. «Posologia/impiego»), questa combinazione è stata confrontata con una terapia standard (placebo con ondansetron 8 mg per via orale [2 volte al giorno il giorno 1, e ogni 12 ore nei giorni 2 e 3] e con 20 mg di desametasone per via orale il giorno 1).

L'efficacia antiemetica di Emend è stata valutata nel primo ciclo durante la fase acuta (0-24 ore dopo la chemioterapia), la fase ritardata (25-100 ore dopo la chemioterapia) e complessivamente (0-120 ore dopo la chemioterapia). La valutazione dell'efficacia si è basata sui seguenti parametri compositi: risposta completa (definita come assenza di episodi emetici e nessun utilizzo di ulteriori antiemetici al bisogno) e influenza di nausea e vomito sulla quotidianità.

Nella Tabella 4 è riportato un riepilogo dei più importanti risultati degli studi.

Tabella 4

Percentuale di pazienti in chemioterapia moderatamente emetogena

Risposta alla terapia per gruppo di trattamento e fase – Ciclo 1

* Regime con aprepitant: Emend 125 mg per via orale il giorno 1 e 80 mg nei giorni 2 e 3 più ondansetron 8 mg per via orale due volte il giorno 1 più desametasone 12 mg per via orale il giorno 1.

** Terapia standard: Placebo più ondansetron 8 mg per via orale (due volte il giorno 1 e ogni 12 ore nei giorni 2 e 3) più desametasone 20 mg per via orale il giorno 1.

^† N: Numero di pazienti inclusi nell'analisi dell'endpoint primario della risposta completa.

^‡ Complessivo: da 0 a 120 ore dopo la chemioterapia.

^§ Fase acuta: da 0 a 24 ore dopo la chemioterapia.

^|| Fase ritardata: da 25 a 120 ore dopo la chemioterapia.

In questo studio, una percentuale significativamente maggiore dal punto di vista statistico di pazienti che avevano ricevuto lo schema terapeutico con aprepitant (51%), ha mostrato una risposta completa (endpoint primario) durante l'intera fase di trattamento rispetto ai pazienti in terapia standard (42%). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti in trattamento con il regime con aprepitant ha avuto una risposta completa durante le fasi acuta e ritardata del ciclo 1 rispetto ai pazienti in terapia standard.

In questo studio, una percentuale statisticamente significativa di pazienti che avevano ricevuto lo schema terapeutico con aprepitant nel ciclo 1 non ha evidenziato alcuna compromissione della vita quotidiana a causa di nausea e vomito, in relazione al punteggio FLIE complessivo >108, rispetto ai pazienti in terapia standard.

Cicli successivi: Un totale di 744 pazienti ha partecipato alla fase di estensione dello studio con cicli multipli e ha ricevuto fino a 4 cicli chemioterapici. L'efficacia dello schema terapeutico con aprepitant è rimasta invariata in tutti i cicli.

In un secondo studio clinico a gruppi paralleli, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, lo schema terapeutico con aprepitant è stato confrontato con la terapia standard, laddove 848 pazienti hanno ricevuto un regime chemioterapico contenente oxaliplatino, carboplatino, epirubicina, idarubicina, ifosfamide, irinotecan, daunorubicina, doxorubicina, ciclofosfamide e.v. (<1500 mg/m²) o citarabina e.v. (>1 g/m²). Il 76% dei pazienti randomizzati allo schema terapeutico con aprepitant era di sesso femminile e il 24% di sesso maschile. I pazienti sottoposti al regime con aprepitant hanno ricevuto una chemioterapia a causa di diversi tipi di tumore: il 52% dei pazienti aveva un carcinoma mammario, il 21% carcinomi gastrointestinali (compreso il cancro di colon e retto), il 13% un carcinoma del polmone e il 6% carcinomi ginecologici. Lo schema terapeutico con aprepitant era composto da Emend 125 mg il giorno 1 e 80 mg al giorno nei giorni 2 e 3 in combinazione con ondansetron 8 mg per via orale due volte al giorno il giorno 1 più desametasone 12 mg per via orale il giorno 1. La terapia standard prevedeva placebo in associazione a ondansetron 8 mg per via orale (due volte al giorno il giorno 1 e ogni 12 ore nei giorni 2 e 3) più desametasone 20 mg per via orale il giorno 1.

L'efficacia antiemetica di Emend è stata valutata nel primo ciclo durante la fase acuta (0-24 ore dopo l'avvio dell'infusione di chemioterapia), durante la fase ritardata (25-120 ore dopo l'avvio dell'infusione di chemioterapia) e complessivamente (0-120 ore dopo la chemioterapia). L'efficacia è stata valutata sulla base dei seguenti endpoint primari e secondari: assenza di vomito per l'intero periodo (0-120 ore dopo la chemioterapia), sicurezza ed efficacia dello schema terapeutico con aprepitant per CINE e risposta completa (definita come assenza di vomito e nessun utilizzo di ulteriori trattamenti antiemetici) per l'intero periodo (0-120 ore dopo la chemioterapia).

Nella Tabella 5 è riportato un riepilogo dei più importanti risultati degli studi.

Tabella 5

Percentuale di pazienti in chemioterapia moderatamente emetogena

Tasso di risposta per gruppo di trattamento e fase dello studio 2 – ciclo 1

*Regime aprepitant: Emend 125 mg per via orale il giorno 1 e 80 mg per via orale nei giorni 2 e 3 più ondansetron 8 mg per via orale due volte al giorno il giorno 1 più desametasone 12 mg per via orale il giorno 1.

**Terapia standard: Placebo più ondansetron 8 mg per via orale (due volte al giorno il giorno 1 e ogni 12 ore nei giorni 2 e 3) più desametasone 20 mg per via orale il giorno 1.

^†N = numero di pazienti sottoposti a chemioterapia, medicamento dello studio e con almeno una valutazione di efficacia dopo il trattamento.

^‡La procedura di Hochberg è stata impiegata per l'aggiustamento per la molteplicità nella verifica degli endpoint secondari in relazione alla significatività.

^§Complessivo: da 0 a 120 ore dopo la chemioterapia.

^¶Risposta completa = assenza di vomito e di terapia al bisogno.

In questo studio, una percentuale significativamente maggiore dal punto di vista statistico (p<0,0001) di pazienti che avevano ricevuto lo schema terapeutico con aprepitant (76%) non ha avuto vomito nel ciclo 1 (endpoint primario) durante l'intera fase di trattamento rispetto ai pazienti in terapia standard (62%). Inoltre, una percentuale maggiore di pazienti che avevano ricevuto lo schema terapeutico con aprepitant nel ciclo 1 ha mostrato una risposta completa durante l'intera fase (da 0 a 120 ore) rispetto ai pazienti in terapia standard.

Assorbimento

La biodisponibilità media assoluta di aprepitant per via orale è di circa il 60-65% e la concentrazione plasmatica di picco media (C_max) di aprepitant è stata raggiunta dopo circa 4 ore (T_max). La somministrazione orale di una capsula rigida in associazione a una colazione standardizzata non ha avuto un influsso clinicamente rilevante sulla biodisponibilità di aprepitant.

La farmacocinetica di aprepitant non ha un andamento lineare nell'intervallo posologico clinico. In giovani adulti sani, l'AUC_0-∞ tra la dose singola da 80 mg e quella da 125 mg è aumentata del 26% oltre a quanto proporzionale per la dose, ove le dosi sono state assunte dopo un pasto.

Dopo l'assunzione orale di una dose singola di Emend da 125 mg il giorno 1 e da 80 mg una volta al giorno nei giorni 2 e 3, l'AUC_0-24 h era di circa 19,5 µg•h/ml e 20,1 µg•h/ml il giorno 1 o il giorno 3. La C_max di 1,5 µg/ml il giorno 1 e di 1,4 µg/ml il giorno 3 è stata raggiunta rispettivamente dopo circa 4 ore (T_max).

Distribuzione

Aprepitant è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 95%. La media geometrica del volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vd_ss) nell'essere umano è di circa 66 l.

Aprepitant attraversa la barriera placentare nei ratti e supera la barriera emato-encefalica nei ratti e nei furetti. Studi di tomografia a emissione di positroni nell'essere umano dimostrano che aprepitant attraversa la barriera emato-encefalica (cfr. «Proprietà/effetti, Meccanismo d'azione»).

Metabolismo

Aprepitant viene ampiamente metabolizzato. In giovani adulti sani aprepitant è responsabile del 24% circa della radioattività nel plasma riscontrata 72 ore dopo una singola dose orale di 300 mg di aprepitant [¹⁴C]-marcato, il che indica una forte presenza di metaboliti nel plasma. Nel plasma umano sono stati identificati sette metaboliti di aprepitant, solo debolmente attivi. Il metabolismo di aprepitant avviene in larga misura per ossidazione a livello dell'anello morfolinico e delle sue catene laterali. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno evidenziato che aprepitant viene metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4, in misura trascurabile attraverso il CYP1A2 e il CYP2C19, ma non attraverso il CYP2D6, il CYP2C9 o il CYP2E1.

Eliminazione

Aprepitant viene escreto attraverso il metabolismo, non eliminato per via renale. Dopo somministrazione di una dose singola da 300 mg di aprepitant marcato con [¹⁴C] a soggetti sani, circa il 5% della radioattività è stata ritrovata nelle urine sotto forma di metaboliti e l'86% nelle feci.

La clearance plasmatica apparente di aprepitant era compresa nell'intervallo di circa 60-84 ml/min. L'emivita terminale apparente era di circa 9-13 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Dopo somministrazione orale di una dose singola di Emend da 125 mg il giorno 1 e di dosi da 80 mg una volta al giorno nei giorni 2-5, l'AUC_0-24 h di aprepitant era superiore di circa il 21% il giorno 1 e di circa il 36% il giorno 5 nei pazienti anziani (a partire da 65 anni) rispetto ai giovani adulti. La C_max nei pazienti anziani al giorno 1 e al giorno 5 è risultata più alta rispettivamente del 10% e del 24% rispetto ai giovani adulti. A queste differenze non è stata attribuita alcuna rilevanza clinica. Pertanto, non sono necessari adeguamenti della dose di Emend per i pazienti anziani.

Sesso

Dopo somministrazione orale di una dose singola di Emend, l'AUC_0-24 h e la C_max di aprepitant nelle donne sono risultate più alte rispettivamente del 9% e del 17% rispetto agli uomini. L'emivita di aprepitant nelle donne è inferiore di circa il 25% rispetto agli uomini e il T_max avviene all'incirca nello stesso momento. A queste differenze non è stata attribuita alcuna rilevanza clinica. Pertanto, per Emend non sono necessari adeguamenti della dose in funzione del sesso.

Indice di massa corporea (BMI)

L'esposizione sistemica (AUC) diminuisce in misura statisticamente significativa con l'aumento del BMI. Nonostante la significatività statistica, la diminuzione è solo lieve. È improbabile che si verifichino effetti clinicamente rilevanti, per cui non è necessario aggiustare la posologia di aprepitant in funzione del BMI.

Insufficienza epatica

Emend è stato ben tollerato dai pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Dopo assunzione di una dose singola di Emend da 125 mg il giorno 1 e di 80 mg una volta al giorno nei giorni 2 e 3, l'AUC_0-24 h di aprepitant nei pazienti con insufficienza epatica lieve (punteggio Child-Pugh 5-6) è risultata più bassa dell'11% il giorno 1 e del 36% il giorno 3 rispetto a soggetti sani che avevano assunto la stessa dose. In pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh 7-9), l'AUC_0-24 h di aprepitant è risultata più alta del 10% il giorno 1 e del 18% il giorno 3 rispetto a soggetti sani che avevano assunto la stessa dose. Non si attribuisce alcun significato clinico a queste differenze nell'AUC_0-24 h, pertanto non sono necessari adeguamenti della dose di Emend per i pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Non sono disponibili dati né clinici né farmacocinetici su pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh >9).

Insufficienza renale

A pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) e a pazienti dializzati con patologia renale in fase terminale (ESRD) è stata somministrata una dose singola da 240 mg di Emend.

Nei pazienti con insufficienza renale grave, l'AUC_0-∞ di aprepitant totale (non legato e legato alle proteine) è diminuita del 21% e la C_max è diminuita del 32% rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti in dialisi con ESRD, l'AUC_0-∞ di aprepitant totale è diminuita del 42% e la C_max del 32%. A causa della modesta riduzione del legame di aprepitant alle proteine in pazienti con patologie renali, l'AUC del principio farmacologicamente attivo non legato, non ha mostrato variazioni significative in pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani. L'emodialisi effettuata 4 e 48 ore dopo l'assunzione non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica di aprepitant; nel dialisato è stato rinvenuto meno dello 0,2% della dose.

Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza renale grave o nei pazienti in dialisi con ESRD.

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità con dosi singole e tossicità cronica, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

56359 (Swissmedic)

MSD MERCK SHARP & DOHME AG, Lucerna.

Maggio 2025