VISTABEL subst sèche 100 U

Principi attivi

Tossina botulinica di tipo A*.

* da Clostridium botulinum.

Eccipienti

Albuminum humanum, 0.9 mg natrii chloridum. Una fiala contiene 0,35 mg di sodio.

Polvere per soluzione iniettabile.

100 unità Allergan per flacone.

Per uso intramuscolare.

Le unità di tossina botulinica non sono comparabili tra un preparato e l'altro.

Un'unità equivale alla LD₅₀ nei topi dopo iniezione intraperitoneale in condizioni definite.

VISTABEL appare come un sottile deposito bianco sul fondo del flacone che può essere difficile da individuare.

VISTABEL è indicato per il temporaneo miglioramento dell'aspetto quando la manifestazione delle seguenti caratteristiche rappresenta un carico psicologico significativo per i pazienti adulti:

• rughe verticali da moderate a gravi tra le sopracciglia, visibili al massimo corrugamento (rughe glabellari) e/o
• rughe cantali laterali (zampe di gallina) da moderate a gravi, visibili al massimo sorriso e/o
• rughe frontali da moderate a gravi, visibili alla massima elevazione delle sopracciglia
• platisma visibile da moderato a grave alla massima contrazione.

Posologia abituale

Fare riferimento alle raccomandazioni specifiche per ciascuna delle indicazioni descritte di seguito.

Le unità di tossina botulinica non sono comparabili tra un preparato e l'altro. I dosaggi in unità Allergan raccomandati sono diversi da quelli di altri preparati a base di tossina botulinica.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati clinici limitati ricavati da studi di fase III con VISTABEL in pazienti sopra i 65 anni di età (cfr. «Proprietà/effetti»). Finché non saranno effettuati altri studi in questa fascia di età, l'uso di VISTABEL nei pazienti sopra i 65 anni è sconsigliato.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di VISTABEL nel trattamento delle rughe verticali tra le sopracciglia (le cosiddette rughe glabellari), delle zampe di gallina, delle rughe frontali o del platisma visibile alla massima contrazione in individui sotto i 18 anni di età non sono state esaminate. L'uso di VISTABEL negli individui sotto i 18 anni è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Modo di somministrazione

VISTABEL deve essere utilizzato solo da medici opportunamente qualificati, che abbiano un'esperienza specifica nel trattamento e dispongano delle attrezzature necessarie.

VISTABEL deve essere utilizzato esclusivamente per il trattamento di un singolo paziente in una sola seduta.

La dose ottimale e il numero di siti di iniezione in ciascuno dei muscoli possono variare da paziente a paziente. Il trattamento dei pazienti deve essere quindi adeguato individualmente dallo specialista curante.

Per la preparazione e l'uso della soluzione iniettabile e per l'inattivazione e lo smaltimento dei residui di soluzione iniettabile non utilizzati occorre adottare speciali misure precauzionali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Altre indicazioni»).

Vedere il capitolo «Altre indicazioni» per istruzioni di impiego, tabella di diluizione, uso e smaltimento dei flaconi.

Si deve fare attenzione a non iniettare VISTABEL in un vaso sanguigno.

La sicurezza e l'efficacia di un uso più frequente di VISTABEL rispetto ai 3 mesi non sono state esaminate.

Pertanto l'intervallo tra i trattamenti non deve essere inferiore a 3 mesi.

In caso di trattamento di pazienti adulti con VISTABEL e BOTOX per una o più delle indicazioni omologate, la dose cumulativa massima generalmente non deve superare le 400 unità in un periodo di 3 mesi.

Istruzioni per la somministrazione per le rughe glabellari

VISTABEL ricostituito (100 unità Allergan/2,5 ml) viene iniettato con un ago sterile da 30 gauge. Vengono somministrati 0,1 ml (4 unità Allergan) in ciascuno dei 5 siti di iniezione (vedere figura 1): 2 iniezioni in ogni muscolo corrugatore e 1 iniezione nel muscolo procero (dose totale: 20 unità Allergan).

Prima e durante l'iniezione bisogna esercitare una pressione decisa sotto il bordo orbitale con il pollice o l'indice per evitare la diffusione della soluzione in quest'area. Durante l'iniezione l'ago deve essere orientato in direzione superiore e mediale. Per ridurre il rischio di ptosi palpebrale bisogna evitare di iniettare il prodotto in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore, in particolare nei pazienti con un complesso del depressore del sopracciglio (depressor supercilii) più ampio. Le iniezioni nel muscolo corrugatore devono essere somministrate solo nella parte centrale del muscolo, almeno 1 cm sopra l'arco sopraccigliare.

Figura 1:

Il miglioramento delle rughe glabellari avviene generalmente entro una settimana dal trattamento. L'effetto persiste per 3-4 mesi dopo l'iniezione.

La sicurezza e l'efficacia di un uso più frequente non sono ancora state esaminate, quindi si sconsiglia un impiego frequente.

Qualora il medico curante lo ritenga opportuno, in caso di attenuazione dell'effetto dell'iniezione precedente è possibile somministrare trattamenti supplementari.

Istruzioni per la somministrazione per le zampe di gallina

VISTABEL ricostituito (100 unità Allergan/2,5 ml) viene iniettato con un ago sterile da 30 gauge. Si iniettano 0,1 ml (4 unità Allergan) in ognuno dei 3 siti di iniezione per lato (6 iniezioni in totale) nella porzione laterale del muscolo orbicolare dell'occhio. La dose totale è di 24 unità Allergan (12 unità Allergan per lato) e il volume complessivo di 0,6 ml.

Durante la somministrazione delle iniezioni la punta dell'ago deve essere inclinata verso l'alto e lontano dall'occhio. La prima iniezione (A) deve essere somministrata a circa 1,5-2,0 cm dal canto laterale in direzione temporale, appena temporalmente al bordo orbitale. Se le rughe nell'area delle zampe di gallina sono presenti sopra e sotto il canto laterale l'iniezione viene effettuata come illustrato nella figura 2. Se invece le rughe nell'area delle zampe di gallina sono presenti prevalentemente sotto il canto laterale l'iniezione viene effettuata come illustrato nella figura 3.

Figura 2:            Figura 3:

In caso di concomitante trattamento delle rughe glabellari, la dose è di 24 unità Allergan per le zampe di gallina e di 20 unità Allergan per le rughe glabellari (cfr. Istruzioni per la somministrazione per le rughe glabellari e la figura 1), per una dose totale di 44 unità Allergan e un volume totale di 1,1 ml.

Sulla base della valutazione dei pazienti, il miglioramento della gravità delle zampe di gallina avviene in media entro 3-4 giorni dal trattamento. L'effetto è stato dimostrato fino a 5 mesi dopo l'iniezione.

Istruzioni per la somministrazione per le rughe frontali

VISTABEL ricostituito (100 unità Allergan/2,5 ml) viene iniettato con un ago sterile da 30 gauge. Si somministrano 0,1 ml (4 unità Allergan) in ognuno dei cinque siti di iniezione nel muscolo frontale, per una dose totale di 20 unità Allergan e un volume totale di 0,5 ml (cfr. figura 4).

La dose totale per il trattamento concomitante delle rughe frontali (20 unità Allergan) e delle rughe glabellari (20 unità Allergan) è di 40 unità Allergan/1 ml.

Per l'identificazione dei siti di iniezione idonei nel muscolo frontale si deve prendere in considerazione la relazione complessiva tra la misura della fronte del paziente e la distribuzione dell'attività del muscolo frontale.

La posizione delle seguenti linee orizzontali di trattamento deve essere individuata mediante leggera palpazione della fronte in posizione di riposo e alla massima elevazione delle sopracciglia:

• margine superiore dell'attività frontale: circa 1 cm sopra la ruga frontale più alta;
• riga di trattamento inferiore: a metà tra il margine superiore dell'attività del muscolo frontale e il sopracciglio, ma almeno 2 cm sopra il sopracciglio;
• riga di trattamento superiore: a metà tra il margine superiore dell'attività del muscolo frontale e la riga di trattamento inferiore.

Le cinque iniezioni devono essere effettuate all'intersezione tra le righe di trattamento orizzontali e i seguenti punti di riferimento verticali:

• sulla riga di trattamento inferiore: in corrispondenza della linea mediana del viso e a circa 0,5-1,5 cm in direzione mediale dalla linea di fusione temporale (cresta temporale) individuata mediante palpazione; ripetere dall'altro lato;
• sulla riga di trattamento superiore: a metà tra il punto di iniezione laterale e quello mediale della riga di trattamento inferiore; ripetere dall'altro lato.

Figura 4:

Una riduzione dell'entità delle rughe frontali alla massima elevazione delle sopracciglia è stata osservata entro una settimana dal trattamento. L'effetto persiste per circa 4 mesi dopo l'iniezione.

Se si trattano contestualmente anche le rughe glabellari e le zampe di gallina, la dose totale è di 64 unità Allergan, di cui 20 unità Allergan per le rughe frontali, 20 unità Allergan per le rughe glabellari (cfr. Istruzioni per la somministrazione per le rughe glabellari e la figura 1) e 24 unità Allergan per le zampe di gallina (cfr. Istruzioni per la somministrazione per le zampe di gallina e le figure 2 e 3).

Istruzioni per la somministrazione per il platisma visibile:

Con una siringa e un ago sterili di grandezza adeguata (grandezza d'ago raccomandata: 30-33 gauge) e con una tecnica asettica vengono iniettati rispettivamente 2 unità Allergan/0,05 ml di VISTABEL ricostituito su ogni lato in ciascuno dei 4 siti di iniezione nella sezione superiore del muscolo platisma sotto la linea della mascella. Vengono inoltre iniettati 1 unità/0,025 ml di VISTABEL ricostituito in ciascuno dei 5 siti di iniezione lungo ogni fascia muscolare verticale del collo in 1–2 fasce muscolari del collo per ogni lato. A seconda della gravità del platisma visibile, la dose totale può ammontare a 26 unità Allergan (1 fascia per lato), a 31 unità Allergan (1 fascia su un lato, 2 fasce sull'altro lato) o a 36 unità Allergan (2 fasce per lato) (cfr. Tabella 1 e Figure 5 e 6 sottostanti).

Determinazione del sito di somministrazione: su ogni lato le 4 iniezioni vengono eseguite sulla linea della mascella nel muscolo platisma superiore, circa 1-2 cm al di sotto e parallelamente al bordo mandibolare. Il sito di iniezione anteriore si trova in linea con la commissura della bocca, il sito di iniezione posteriore è leggermente più avanti rispetto all'angolo mandibolare. Le altre 2 iniezioni vengono eseguite alla stessa distanza (circa 1-2 cm l'una dall'altra) tra i punti di iniezione anteriore e posteriore (cfr. Figure 5 e 6).

Per ogni fascia muscolare verticale del collo (1–2 per lato) si eseguono 5 iniezioni in linea verticale distribuite tra loro a una distanza di circa 1-2 cm (cfr. Figure 5 e 6). Il sito di iniezione più alto dovrebbe trovarsi a circa 1-2 cm al di sotto delle iniezioni sulla liniea della mascella.

Il muscolo platisma è un sottile strato muscolare che si trova direttamente sotto la superficie della pelle. Pertanto, tutte le iniezioni nel muscolo platisma devono essere somministrate superficialmente e per via intramuscolare, con l'ago posto ad angolo retto rispetto alla superficie cutanea. Per le iniezioni nelle fasce muscolari verticali del collo, ogni fascia deve essere individuata mentre il paziente contrae il platisma. Stringere delicatamente la fascia per isolare il muscolo dalle strutture anatomiche vicine durante la somministrazione (cfr. Tabella 1).

Per evitare complicazioni dovute all'iniezione, questa deve essere eseguita almeno 1 cm sotto al bordo mandibolare inferiore. Non effettuare l'iniezione nelle strutture più profonde del platisma, inclusi i grandi vasi sanguigni, in particolare nella parte anteriore del collo.

Tabella 1: Posologia per il platisma visibile

Informazioni generali

In caso di insuccesso del trattamento iniziale, ossia quando dopo un mese dall'iniezione non si è ancora manifestato alcun effetto terapeutico, bisogna adottare le seguenti misure:

• analisi delle ragioni dell'insuccesso terapeutico, p. es. iniezione nei muscoli sbagliati, tecnica di iniezione, formazione di anticorpi in grado di neutralizzare la tossina, dose insufficiente;
• valutazione dell'appropriatezza della tossina botulinica di tipo A come forma di trattamento.

Se nell'ambito del trattamento iniziale non insorgono effetti indesiderati è possibile somministrare un nuovo trattamento, a condizione che vi sia un intervallo di almeno 3 mesi tra i trattamenti.

Nel caso in cui il dosaggio sia stato insufficiente per il trattamento delle rughe glabellari e non siano insorti effetti indesiderati nell'ambito del trattamento iniziale, è possibile somministrare un nuovo trattamento con una dose totale di 40-50 unità Allergan tenendo conto dell'analisi del precedente insuccesso terapeutico.

VISTABEL non deve essere usato:

• in individui con ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.
• in presenza di disturbi generali dell'attività muscolare (p. es. miastenia gravis o sindrome di Lambert-Eaton).
• in caso di infezione in uno o più dei siti di iniezione programmati.

È richiesta particolare cautela nella preparazione e nella somministrazione del prodotto e nell'inattivazione ed eliminazione dei residui di soluzione non utilizzati (cfr. «Posologia/impiego» e «Altre indicazioni»).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio ed è quindi quasi «privo di sodio».

Prima di usare VISTABEL bisogna essere a conoscenza dell'anatomia del paziente e di tutte le alterazioni anatomiche derivanti da precedenti interventi chirurgici. Si deve evitare la somministrazione di iniezioni in strutture anatomiche vulnerabili.

I dosaggi raccomandati e la frequenza di somministrazione di VISTABEL non devono essere superati.

Molto raramente, dopo un'iniezione di tossina botulinica può insorgere una reazione di ipersensibilità. Occorre pertanto avere a disposizione adrenalina o altre misure per il trattamento delle reazioni anafilattiche.

Anche alle dosi di tossina botulinica di tipo A impiegate abitualmente, nei pazienti con patologie neuromuscolari non diagnosticate può esservi un rischio più elevato di effetti sistemici clinicamente rilevanti, incluse disfagia grave e compromissione respiratoria. In alcuni di questi casi la disfagia è durata vari mesi e ha richiesto il posizionamento di una sonda gastrica (cfr. «Controindicazioni»).

VISTABEL deve essere usato con prudenza anche nei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica o disfunzioni neuromuscolari periferiche.

Con la tossina botulinica sono stati osservati molto raramente effetti collaterali che potrebbero essere associati a una diffusione della tossina lontano dal sito di iniezione (vedere anche «Effetti indesiderati»). I sintomi corrispondono al meccanismo d'azione della tossina botulinica e vengono segnalati dopo ore fino a settimane dopo l'iniezione. Il rischio di effetti collaterali è probabilmente il più elevato nei pazienti con malattie sottostanti e comorbilità che hanno una predisposizione a questi effetti collaterali, compresi i bambini e gli adulti che vengono trattati per la spasticità con dosi elevate. I pazienti trattati con dosi terapeutiche possono soffrire di un incremento della debolezza muscolare. I disturbi della deglutizione e della respirazione sono gravi e potenzialmente fatali. L'iniezione di VISTABEL è sconsigliata nei pazienti con anamnesi di disfagia e aspirazione.

Pertanto i pazienti o coloro che se ne occupano devono essere istruiti a richiedere assistenza medica immediata in caso di disturbi della deglutizione, della parola o della respirazione.

Dosi eccessive e iniezioni troppo frequenti possono incrementare il rischio di formazione di anticorpi. La formazione di anticorpi può determinare il fallimento di una terapia a base di tossina botulinica di tipo A anche in altre indicazioni.

Come per ogni procedura iniettiva, la somministrazione è stata associata a dolore localizzato, infiammazione, parestesia, ipoestesia, sensibilità, gonfiore/edema, eritema, infezione localizzata, sanguinamento e/o lividi. Il dolore e/o la paura dell'ago possono portare a reazioni vasovagali, incluse ipotensione e sincope.

VISTABEL deve essere utilizzato con cautela in caso di infiammazione di uno o più dei siti di iniezione programmati o di marcata debolezza o atrofia del muscolo in cui deve essere iniettato il prodotto.

Si raccomanda prudenza in caso di impiego di VISTABEL in pazienti con disturbi cutanei di natura infiammatoria nel sito di iniezione, marcata asimmetria del viso, ptosi, estrema flaccidità della pelle, cicatrici profonde, pelle grassa e spessa e rughe glabellari che non possono essere distese manualmente. Questi pazienti sono stati esclusi dagli studi di fase III per la valutazione della sicurezza e dell'efficacia.

La somministrazione concomitante di tossina botulinica nella zona del platisma e in altre zone di trattamento non è stata studiata e i potenziali rischi di effetti collaterali a ciò correlati non sono noti.

Negli studi clinici per la valutazione dell'efficacia e della sicurezza nel trattamento delle rughe glabellari i pazienti hanno ricevuto fino a 3 trattamenti e sono stati monitorati per un periodo di 12 mesi. Al termine dei 12 mesi non sono stati riscontrati anticorpi neutralizzanti nei campioni dei pazienti valutabili.

Si deve fare attenzione a non iniettare VISTABEL in un vaso sanguigno.

L'uso di VISTABEL è sconsigliato nei pazienti sotto i 18 e sopra i 65 anni di età.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, cioè è praticamente «senza sodio».

In teoria, in caso di somministrazione di VISTABEL in concomitanza con antibiotici aminoglicosidici, spectinomicina o altri medicamenti che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (p. es. miorilassanti), l'azione della tossina botulinica può essere potenziata.

L'effetto di una somministrazione concomitante o a distanza di alcuni mesi di neurotossine botuliniche di diverso sierotipo non è noto. Una marcata debolezza neuromuscolare può accentuarsi ulteriormente se si somministra un'altra tossina botulinica prima che l'effetto della tossina botulinica iniettata precedentemente sia scomparso.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni con altri medicamenti. Non sono state riferite ulteriori interazioni clinicamente rilevanti.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti sul feto (tossicità per la riproduzione) e non esistono studi controllati sugli esseri umani.

I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Pertanto VISTABEL non deve essere utilizzato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se VISTABEL passi nel latte materno. L'uso di VISTABEL durante l'allattamento è sconsigliato.

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Tuttavia, VISTABEL può provocare astenia, debolezza muscolare, vertigini e disturbi visivi e potrebbe quindi incidere sulla capacità di partecipare attivamente alla circolazione stradale e usare macchine.

Generali

Negli studi clinici controllati sul trattamento delle rughe glabellari sono stati segnalati effetti indesiderati associati a VISTABEL (sulla base della valutazione del medico sperimentatore) nel 23,5% dei pazienti (placebo: 19,2%).

Negli studi clinici cardine controllati sul trattamento delle zampe di gallina tali eventi sono stati segnalati nel 7,6% (24 unità Allergan solo per le zampe di gallina) e nel 6,2% (44 unità Allergan: 24 unità Allergan per le zampe di gallina e concomitante somministrazione di 20 unità Allergan per le rughe glabellari) dei pazienti e nel 4,5% dei pazienti del gruppo placebo.

Nel 1° ciclo di somministrazione degli studi clinici sul trattamento delle rughe frontali alla massima elevazione delle sopracciglia sono stati riscontrati effetti indesiderati correlati a VISTABEL (sulla base della valutazione del medico sperimentatore) nel 20,6% dei pazienti trattati con 40 unità Allergan (20 unità Allergan nel muscolo frontale e 20 unità Allergan nel complesso glabellare). Sono insorti effetti indesiderati anche nel 14,3% dei pazienti trattati con 64 unità Allergan (20 unità Allergan nel muscolo frontale, 20 unità Allergan nel complesso glabellare e 24 unità Allergan nell'area delle rughe cantali laterali), contro l'8,9% nel gruppo placebo.

Nel ciclo di trattamento 1 degli studi clinici con platisma visibile alla massima contrazione sono stati riscontrati effetti indesiderati classificati dai medici sperimentatori come correlati a VISTABEL nel 4,7% dei pazienti trattati con 26, 31 o 36 unità Allergan, rispetto al 5,0% dei pazienti trattati con placebo.Gli effetti indesiderati possono essere associati al trattamento, alla procedura di iniezione o a entrambi.

Generalmente gli effetti indesiderati insorgono nei primi giorni dopo l'iniezione e sono transitori. La maggior parte degli effetti indesiderati segnalati finora è stata di entità da lieve a moderata.

La debolezza muscolare a livello locale rappresenta un effetto farmacologico atteso del trattamento con la tossina botulinica, ma sono stati segnalati casi di debolezza a carico di muscoli adiacenti e/o distanti dal sito di iniezione.

La ptosi palpebrale, che può essere provocata dalla procedura di iniezione, è associata all'effetto farmacologico di VISTABEL. Come per ogni procedura iniettiva, la somministrazione può essere associata a dolore, bruciore, dolore puntorio, edema e/o ematomi. Dopo l'iniezione di tossina botulinica sono stati riferiti anche febbre e sintomi simil-influenzali.

Durante il trattamento con VISTABEL sono stati osservati gli effetti indesiderati descritti di seguito.

Le indicazioni relative alla frequenza si basano sulle seguenti definizioni: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000).

Rughe glabellari

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo in seguito all'iniezione di 20 unità Allergan di VISTABEL nella sola area delle rughe glabellari.

Infezioni ed infestazioni

Non comuni: infezione.

Disturbi psichiatrici

Non comuni: ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalea (13,3%).

Comuni: parestesia.

Non comuni: vertigini.

Patologie dell'occhio

Comuni: ptosi palpebrale.

Non comuni: dolore oculare, infiammazione della palpebra (blefarite), disturbi visivi (inclusa visione sfocata).

Patologie gastrointestinali

Comuni: nausea.

Non comuni: secchezza delle fauci.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: eritema, tensione cutanea.

Non comuni: edema (viso, palpebra, periorbitale), fotosensibilità, prurito, pelle secca.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: debolezza muscolare localizzata.

Non comuni: spasmi muscolari, segno di Mefisto (elevazione laterale delle sopracciglia).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: dolore al volto, ecchimosi, edema nel sito di iniezione, dolore o irritazione nel sito di iniezione.

Non comuni: sintomi influenzali, astenia, febbre.

Zampe di gallina con o senza rughe glabellari

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo in seguito all'iniezione di VISTABEL per il trattamento delle zampe di gallina, con o senza trattamento concomitante delle rughe glabellari.

Patologie dell'occhio

Non comuni: edema palpebrale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: ematoma nel sito di iniezione*.

Non comuni: sanguinamento nel sito di iniezione*, dolore nel sito di iniezione*, parestesia nel sito di iniezione*.

*effetti indesiderati correlati alla procedura

Rughe frontali e rughe glabellari con o senza zampe di gallina

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo in seguito all'iniezione di VISTABEL per il trattamento delle rughe frontali e glabellari, con o senza trattamento concomitante delle zampe di gallina.

Patologie del sistema nervoso

Comuni: cefalea;

Patologie dell'occhio

Comuni: ptosi palpebrale¹.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: tensione cutanea, ptosi sopracciliare²

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comuni: segno di Mefisto (elevazione laterale delle sopracciglia)

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: livido nel sito di iniezione*, ematoma nel sito di iniezione*.

Non comuni: dolore nel sito di iniezione*.

¹Il tempo mediano all'insorgenza di ptosi palpebrale dopo il trattamento è stato di 9 giorni

²Il tempo mediano all'insorgenza di ptosi sopracciliare dopo il trattamento è stato di 5 giorni

*effetti indesiderati correlati alla procedura

In seguito a somministrazione ripetuta non sono state osservate variazioni del profilo di sicurezza complessivo.

Platisma visibile

La sicurezza di VISTABEL è stata esaminata negli studi clinici in doppio cieco controllati con placebo sul miglioramento del platisma visibile. Non sono stati segnalati effetti indesiderati da ≥1% dei partecipanti agli studi trattati con VISTABEL, che si sono verificati anche più frequentemente rispetto ai partecipanti trattati con placebo.

È stata esaminata inoltre la sicurezza di un massimo di 4 trattamenti con VISTABEL nel platisma visibile. I partecipanti idonei allo studio trattati con VISTABEL o placebo nello studio di introduzione in doppio cieco controllato con placebo, hanno ricevuto fino a 3 ulteriori trattamenti con VISTABEL nell'ambito dello studio di estensione in aperto. Durante la fase di trattamento in aperto del platisma visibile sono stati segnalati i seguenti effetti collaterali:

Patologie gastrointestinali

Non comune: disfagia

Patologie del sistema nervoso

Non comune: paresi facciale

Nella somministrazione ripetuta di un massimo di 4 trattamenti con VISTABEL non è stata osservata alcuna variazione del profilo di sicurezza generale.

La sicurezza dei trattamenti con VISTABEL nel platisma visibile è stata studiata anche a dosi superiori rispetto a quella raccomandata. Nei partecipanti agli studi che avevano ricevuto 52, 62 o 72 unità VISTABEL sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: dispnea, debolezza muscolare, rigidità muscolare, tensione muscolare, crampi muscolari, mialgia e dolore al collo.

Informazioni supplementari

Raramente sono state osservate reazioni di ipersensibilità gravi e/o immediate, incluse anafilassi, malattia da siero, orticaria, edema dei tessuti molli e dispnea. Alcune di queste reazioni sono insorte dopo l'impiego della sola tossina botulinica o dopo il suo impiego in combinazione con altri preparati associati a reazioni simili.

L'insorgenza o la ricorrenza di tali reazioni si osserva solitamente nei pazienti sensibili a questi eventi. L'esatta relazione tra questi episodi e l'iniezione di tossina botulinica non è stata determinata.

Con la tossina botulinica sono stati segnalati molto raramente effetti indesiderati che potrebbero essere dovuti a una diffusione della tossina lontano dal sito di somministrazione (p. es. debolezza muscolare, disfagia, costipazione o polmonite da aspirazione, che può essere fatale) (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raramente sono stati riferiti effetti indesiderati a carico del sistema cardiovascolare, come aritmia e infarto del miocardio, alcuni dei quali con esito fatale. Alcuni di questi pazienti presentavano fattori di rischio, p. es. malattie cardiovascolari. L'esatta relazione tra questi eventi e l'iniezione della tossina botulinica non è stata determinata.

La somministrazione concomitante di tossina botulinica nella zona del platisma e in altre zone di trattamento non è stata studiata e i potenziali rischi di effetti collaterali a ciò correlati non sono noti.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dati ottenuti dopo l'introduzione sul mercato (frequenza non nota)

I seguenti effetti indesiderati o effetti indesiderati clinicamente rilevanti sono stati segnalati dopo l'introduzione sul mercato del medicamento per il trattamento delle rughe glabellari e delle zampe di gallina e per altre indicazioni cliniche.

Disturbi del sistema immunitario

Anafilassi, angioedema, malattia da siero e orticaria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anoressia.

Patologie del sistema nervoso

Neurite brachiale, disfonia, disartria, paresi facciale, ipoestesia, debolezza muscolare, miastenia gravis, neuropatia periferica, parestesia, radicolopatia, sincope e paralisi facciale.

Patologie dell'occhio

Glaucoma ad angolo chiuso (a causa del trattamento per il blefarospasmo), ptosi palpebrale, strabismo, visione sfocata, disturbi visivi, secchezza oculare, lagoftalmo ed edema palpebrale.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Ipoacusia, tinnito e vertigini.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Polmonite da aspirazione, dispnea, broncospasmo, depressione respiratoria e insufficienza respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Dolore addominale, diarrea, secchezza delle fauci, disfagia, nausea e vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia, ptosi sopracciliare, dermatite psoriasiforme, eritema multiforme, iperidrosi, madarosi, prurito ed esantema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Atrofia muscolare, mialgia, aumento della tensione muscolare e spasmi muscolari localizzati/contrazioni muscolari involontarie.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Denervazione/atrofia muscolare, malessere e piressia.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Nel caso di VISTABEL, il concetto di sovradosaggio è relativo e dipende dalla dose, dal sito di iniezione e dalle caratteristiche di base dei tessuti. Non si segnalano casi di intossicazione sistemica dovuta a iniezione accidentale di soluzioni di tossina botulinica di tipo A. Dosi eccessive possono provocare una paralisi neuromuscolare locale o distante dal sito di iniezione, generalizzata e profonda. Non sono noti casi di assunzione per via orale di tossina botulinica di tipo A.

Segni e sintomi

I sintomi di sovradosaggio non insorgono subito dopo l'iniezione. In seguito a ingestione o iniezione accidentale il paziente deve essere sottoposto per alcuni giorni a monitoraggio clinico dei segni e sintomi di una generale debolezza muscolare o paralisi muscolare.

Codice ATC

M03AX01

Meccanismo d'azione

La tossina di tipo A di Clostridium botulinum blocca, attraverso la scissione di SNAP-25, il rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose presinaptiche periferiche. SNAP-25 è una proteina essenziale per il legame e rilascio dell'acetilcolina dalle vescicole presenti nelle terminazioni nervose.

Dopo l'iniezione si stabilisce inizialmente un legame ad alta affinità tra la tossina e i recettori specifici presenti sulla superficie cellulare. Attraverso un processo di endocitosi mediata da recettore la tossina viene trasportata attraverso la membrana plasmatica e rilasciata nel citosol. Questo processo è accompagnato da una progressiva inibizione del rilascio di acetilcolina. L'effetto clinico si manifesta entro 2-3 giorni. La massima efficacia si osserva 5-6 settimane dopo l'iniezione.

Farmacodinamica

In seguito a iniezione intramuscolare il ripristino della trasmissione dell'impulso attraverso la formazione di nuove terminazioni nervose e il loro collegamento con la placca motrice avviene entro 12 settimane.

Efficacia clinica

Rughe glabellari

Due studi di fase III, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli, con la medesima configurazione, hanno esaminato l'uso di VISTABEL per il temporaneo miglioramento dell'aspetto delle rughe glabellari da moderate a gravi. Agli studi hanno partecipato soggetti sani adulti (di età compresa tra 18 e 75 anni) con rughe glabellari al massimo corrugamento di entità almeno moderata. Sono stati esclusi i pazienti con infezioni o problemi cutanei nel sito di iniezione, anamnesi di paralisi facciale, marcata asimmetria del viso, ptosi, estrema flaccidità della pelle, cicatrici profonde, pelle grassa e spessa e rughe glabellari che non possono essere distese manualmente, e i pazienti con anamnesi di disturbi neuromuscolari o affetti da altri disturbi che possono compromettere la funzionalità neuromuscolare. I pazienti hanno ricevuto un unico trattamento intramuscolare con VISTABEL (n = 405, studi combinati) o placebo (n = 132, studi combinati). Il volume di iniezione è stato di 0,1 ml per sito di iniezione, equivalente a una dose di 4 unità Allergan per sito di iniezione nei gruppi con medicamento attivo. I pazienti hanno ricevuto cinque iniezioni intramuscolari: una nel muscolo procero e due in ciascuno dei muscoli corrugatori del sopracciglio, per una dose totale di 20 unità Allergan nei gruppi con medicamento attivo.

I due endpoint primari di efficacia erano la valutazione da parte del medico della gravità delle rughe glabellari al massimo corrugamento 30 giorni dopo l'iniezione e la valutazione globale da parte dei pazienti del cambiamento nell'aspetto delle rughe glabellari 30 giorni dopo l'iniezione.

Per la valutazione da parte del medico è stata consegnata a ogni centro di sperimentazione una guida corredata di fotografie per la classificazione della gravità delle rughe glabellari mediante una scala di 4 punti (0 = nessuna ruga, 1 = rughe di lieve entità, 2 = entità moderata, 3 = grave entità). Il successo del trattamento è stato definito come raggiungimento del punteggio 0 o 1.

Per la valutazione globale del cambiamento nell'aspetto delle rughe glabellari i pazienti dovevano rispondere alla seguente domanda: «Come giudicherebbe il cambiamento dell'aspetto delle sue rughe glabellari rispetto a subito prima dell'ultima iniezione? ». La valutazione da parte dei pazienti andava da +4 (miglioramento del 100%) a -4 (peggioramento molto evidente, rughe peggiori o più estese di circa il 100%). Il successo del trattamento è stato definito come valutazione pari o superiore a +2 (equivalente a un miglioramento moderato di circa il 50%).

L'età media era di 46,0 anni (intervallo: 22-78 anni). Il 68,2% (366/537) dei pazienti era di età pari o inferiore a 50 anni, il 31,8% (171/537) di età pari o superiore a 51 anni e il 6,0% aveva almeno 65 anni.

La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile, 81,9% (440/537), e l'83,8% (450/537) era di razza bianca e origine europea.

Negli studi clinici i pazienti hanno ricevuto fino a tre iniezioni in un periodo di 12 mesi. La prima fase in doppio cieco dello studio ha avuto una durata di 16 settimane. Alla fine della fase in doppio cieco i pazienti potevano essere reclutati in uno studio in aperto e ricevere ulteriori trattamenti con VISTABEL, a intervalli di 4 mesi come stabilito dal protocollo dello studio.

30 giorni dopo l'iniezione i medici hanno giudicato il trattamento un successo (assenza di rughe o rughe di lieve entità al massimo corrugamento) nell'80% dei 405 pazienti trattati con VISTABEL e nel 4% dei pazienti trattati con placebo. Dopo lo stesso intervallo di tempo, l'89% dei pazienti trattati con VISTABEL ha ritenuto che il miglioramento fosse almeno moderato, contro il 7% dei pazienti trattati con placebo.

120 giorni dopo l'iniezione i medici hanno giudicato il trattamento un successo (assenza di rughe o rughe di lieve entità al massimo corrugamento) nel 25% dei pazienti trattati con VISTABEL e nell'1,6% dei pazienti trattati con placebo. Dopo lo stesso intervallo di tempo, il 39% dei pazienti trattati con VISTABEL ha ritenuto che il miglioramento fosse almeno moderato, contro l'1% dei pazienti trattati con placebo.

Zampe di gallina

Sono stati reclutati 1362 pazienti solo con zampe di gallina da moderate a gravi al massimo sorriso (n = 445, studio 191622-098) o anche con rughe glabellari da moderate a gravi al massimo corrugamento (n = 917, studio 191622-099).

Le iniezioni di VISTABEL hanno ridotto significativamente rispetto al placebo l'entità delle zampe di gallina in tutti gli intervalli di tempo per 5 mesi (p < 0,001). La valutazione si è basata sulla percentuale di pazienti dei due studi cardine nei quali le zampe di gallina al massimo sorriso sono state giudicate assenti o di lieve entità nel giorno 150 (fine dello studio, studio 191622-098) o nel giorno 120 (fine del primo ciclo di trattamento, studio 191622-099). Nella tabella 2 sono riassunti i risultati nel giorno 30 (in cui è stato valutato l'endpoint primario di efficacia).

Nello studio 191622-104 (estensione dello studio 191622-099) sono stati reclutati per il primo trattamento con una dose di 44 unità Allergan 101 pazienti che erano stati randomizzati in precedenza al trattamento con placebo. I pazienti trattati con VISTABEL hanno ottenuto un beneficio significativo rispetto al placebo nell'endpoint primario di efficacia nel giorno 30 dopo il loro primo trattamento con il principio attivo. Il tasso di risposta è stato simile a quello osservato nel giorno 30 dopo il primo trattamento nel gruppo trattato con 44 unità Allergan nello studio 191622-099.

Tabella 2: Giorno 30: valutazione delle zampe di gallina al massimo sorriso da parte del medico e dei pazienti; tasso di risposta (% di pazienti nei quali le zampe di gallina sono state giudicate assenti o di lieve entità)

*p < 0,001 (VISTABEL vs. placebo)

In entrambi gli studi cardine il miglioramento delle zampe di gallina rispetto alla condizione pretrattamento valutato dai partecipanti nel giorno 30 e in tutti gli intervalli di tempo dopo ciascun ciclo di trattamento con VISTABEL (24 unità Allergan e 44 unità Allergan) è stato statisticamente significativo rispetto al placebo (p < 0,001).

In un questionario sui risultati del trattamento delle rughe (Facial Line Outcomes, FLO-11), la percentuale di pazienti che hanno riferito un miglioramento dell'effetto psicologico delle zampe di gallina sulla percezione dell'età, l'attrattività e il fastidio è stata significativamente superiore con VISTABEL (24 unità Allergan e 44 unità Allergan) rispetto al placebo (p < 0,001) in entrambi gli studi cardine nell'endpoint primario dopo 30 giorni. La differenza è stata statisticamente significativa anche in tutti gli intervalli di tempo successivi.

Negli studi cardine il 3,9% (53/1362) dei pazienti aveva più di 65 anni di età. Secondo il giudizio del medico sperimentatore, il tasso di risposta al trattamento con VISTABEL (24 unità Allergan e 44 unità Allergan) nei pazienti di questa fascia di età è stato del 36% (nel giorno 30).

Nei campioni di 916 pazienti trattati con VISTABEL (517 pazienti trattati con 24 unità Allergan e 399 pazienti trattati con 44 unità Allergan) è stata analizzata la formazione di anticorpi. In nessun paziente si sono sviluppati anticorpi neutralizzanti.

Rughe frontali

822 pazienti con rughe frontali e glabellari da moderate a gravi osservabili alla massima contrazione da sole (n = 254, studio 191622-142) o in combinazione con rughe cantali da moderate a gravi al massimo sorriso (n = 568, studio 191622-143) sono stati inclusi nello studio e nella popolazione primaria per l'analisi di tutti gli endpoint primari di efficacia. Le rughe frontali sono state trattate insieme alle rughe glabellari per ridurre al minimo il rischio di ptosi sopracciliare.

Sulla base sia della valutazione del medico sperimentatore che di quella dei pazienti, la percentuale di pazienti con rughe frontali assenti o di lieve entità alla massima elevazione delle sopracciglia in seguito alla somministrazione di VISTABEL è stata più elevata che con il placebo. Le valutazioni sono state effettuate nel giorno 30 (in cui è stato valutato l'endpoint primario di efficacia) (Tabella 3).

Tabella 3: Giorno 30: valutazione da parte del medico sperimentatore e dei pazienti delle rughe frontali e delle rughe nella parte superiore del volto alla massima contrazione e a riposo.

^a Percentuale di pazienti con rughe frontali assenti o di lieve entità alla massima elevazione delle sopracciglia

^b Percentuale di pazienti con miglioramento di almeno un punto della gravità delle rughe frontali a riposo rispetto al basale

^c Percentuale di responder, definiti come singoli pazienti con rughe frontali, glabellari e cantali assenti o di lieve entità alla massima contrazione in tutte le aree

VISTABEL ha ridotto significativamente rispetto al placebo per 6 mesi l'entità delle rughe frontali alla massima elevazione delle sopracciglia (p < 0,05). La percentuale di pazienti nei due studi cardine con rughe frontali assenti o di lieve entità alla massima elevazione delle sopracciglia è stata del 21,6% con VISTABEL e dello 0% con placebo nel giorno 150 (studio 191622-142) e del 6,8% con VISTABEL e dello 0% con placebo nel giorno 180 (studio 191622-143).

Quando tutte e tre le aree sono state trattate contemporaneamente (studio 191622-143), VISTABEL ha ridotto significativamente per 6 mesi l'entità delle rughe glabellari (5,5% con VISTABEL e 0% con placebo), delle rughe cantali laterali (3,4% con VISTABEL e 0% con placebo) e delle rughe frontali (9,4% con VISTABEL e 0% con placebo).

Complessivamente, 116 e 150 pazienti sono stati sottoposti in 1 anno a 3 cicli di trattamento rispettivamente con 40 unità Allergan (20 per le rughe frontali, 20 per le rughe glabellari) e 64 unità Allergan (20 per le rughe frontali, 20 per le rughe glabellari, 24 per le rughe cantali) di VISTABEL. Il tasso di risposta per il miglioramento delle rughe frontali è stato simile in tutti i cicli di trattamento.

Negli studi cardine il 3,7% dei pazienti aveva più di 65 anni di età. I tassi di risposta in questo sottogruppo di pazienti trattati con VISTABEL sono stati simili a quelli della popolazione complessiva, ma a causa del numero limitato di pazienti non è stata raggiunta una significatività statistica.

Platisma visibile

834 pazienti con platisma visibile da moderata a grave alla massima contrazione sono stati inclusi negli studi clinici (N = 408, studio M21-309; N = 426, studio M21-310). 748 di questi partecipanti agli studi risentivano psicologicamente del platisma visibile.

L'endpoint primario di efficacia era la valutazione del platisma visibile alla contrazione massima in base alla scala di valutazione a cinque livelli a cura dei medici sperimentatori (Clinician Allergan Platysma Prominence Scale, C-APPS) e a cura dei partecipanti (Participant Allergan Platysma Prominence Scale, P-APPS). Per entrambe le scale, i livelli sono: 1 = minimo, 2 = lieve, 3 = moderato, 4 = grave, 5 = estremo. Le valutazioni secondo le scale C-APPS e P-APPS sono state eseguite in modo indipendente l'una dall'altra. Il punto temporale primario era il 14° giorno dopo il primo trattamento.

Tabella 4. Grado di gravità e descrizioni del platisma (per ogni lato)

Sia nello studio M21-309 che nello studio M21-310 i miglioramenti del grado di gravità del platisma visibile alla massima contrazione al giorno 14 (p < 0,0001) e in tutti i momenti successivi fino al giorno 120 (fine dello studio) sono stati maggiori con VISTABEL al placebo. Questo aspetto è stato misurato sulla base della quota di partecipanti agli studi che ha ottenuto un miglioramento ≥2 gradi rispetto al basale secondo le valutazioni del medico sperimentatore e dei partecipanti allo studio (Tabella 4).

Tabella 5: Valutazione del platisma visibile alla massima contrazione, a cura del medico sperimentatore e dei partecipanti allo studio – Tassi di responder (% di partecipanti che il giorno 14 hanno ottenuto un miglioramento ≥2 gradi rispetto al basale)

* p < 0,0001 (VISTABEL rispetto al placebo)

Nello studio M21-323, lo studio di estensione in aperto dello studio M21-309, complessivamente 292 partecipanti hanno ricevuto fino a 4 trattamenti in 1 anno. 261 di questi partecipanti agli studi risentivano psicologicamente del platisma visibile. I tassi di risposta per un miglioramento del platisma visibile sono stati comparabili in tutti i cicli di trattamento.

In base al questionario sull'aspetto del collo e della parte inferiore del viso (Appearance of Neck and Lower Face Questionnaire, ANLFQ): soddisfazione (follow-up) punto 5, il 63,6% (115/181) dei partecipanti allo studio M21-309 e il 61,2% (114/186) dei partecipanti allo studio M21-310 il giorno 14 si sono dichiarati «soddisfatti» o «molto soddisfatti» del trattamento con VISTABEL, rispetto ai partecipanti trattati con placebo (rispettivamente 11,7% [22/186] e 11,8% [23/195]) (p < 0,0001 in entrambi gli studi).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Negli studi clinici con VISTABEL il numero di pazienti sopra i 65 anni non è stato sufficiente a determinare statisticamente se i pazienti anziani rispondono al trattamento in maniera diversa dagli altri pazienti. Nei due studi identici di efficacia di fase III, multicentrici, in doppio cieco, con randomizzazione 3:1, controllati con placebo (per le rughe glabellari), i tassi di risposta per entrambe le variabili primarie di efficacia combinate sono state più elevate nei pazienti di età ≤50 anni che in quelli di età ≥65 anni.

L'analisi basata su una serie di dati combinata ha mostrato che per quanto riguarda l'endpoint «valutazione da parte del medico» (nel giorno 30, nel gruppo di pazienti di età ≥65 anni) il trattamento è stato considerato un successo nel 39% (9/23) dei pazienti, contro il 22% (2/9) nel gruppo placebo. Questa differenza non era statisticamente significativa (p = 0,228) né superiore al valore predeterminato del 30% di differenza necessario per definire l'effetto «clinicamente significativo». Sulla base della valutazione dei medici, in questa fascia di età non vi sono state differenze statisticamente significative tra i gruppi al massimo corrugamento. La differenza è stata statisticamente significativa a favore di VISTABEL nella valutazione globale da parte dei pazienti in tutti gli intervalli di tempo (p = 0,036) tranne nel giorno 120 (p = 0,214).

Finora è stato trattato un numero di pazienti sopra i 75 anni troppo esiguo per permettere un confronto affidabile.

A causa della natura della tossina botulinica di tipo A, i classici studi di assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed eliminazione con il principio attivo non sono stati effettuati.

Gli studi di distribuzione nei ratti mostrano una lenta diffusione della tossina botulinica di tipo A marcata radioattivamente nel muscolo gastrocnemio, seguita da una rapida metabolizzazione sistemica ed eliminazione urinaria.

L'emivita del materiale marcato è stata di circa 10 ore. Nel sito di iniezione la radioattività era legata a macromolecole di natura proteica. Nel plasma era legata a molecole di piccole dimensioni; questo fa supporre un rapido metabolismo sistemico. Nelle 24 ore successive alla somministrazione è stato eliminato attraverso le urine il 60% della radioattività. Probabilmente la tossina viene metabolizzata dalle proteasi e i suoi componenti molecolari vengono riutilizzati nelle normali vie metaboliche.

Distribuzione

Distribuzione del componente farmacologicamente attivo nei pazienti.

Si ritiene che alle dosi terapeutiche VISTABEL sia soggetto a una limitata distribuzione sistemica. Negli studi clinici è stato possibile dimostrare, mediante elettromiografia di singola fibra, un aumento dell'attività elettrofisiologica neuromuscolare in muscoli lontani dal sito di iniezione, che non è stato accompagnato da sintomi o effetti clinici.

Tossicità per la riproduzione

Femmine gravide di topo, ratto e coniglio sono state trattate durante l'organogenesi con iniezioni intramuscolari di VISTABEL. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) nella fase di sviluppo è stato rispettivamente di 4, 1 e 0,125 unità/kg di peso corporeo. Dosi più elevate hanno portato a una riduzione del peso fetale e/o a un ritardo nell'ossificazione dello scheletro. Nei conigli sono stati osservati aborti.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Oltre agli studi di tossicità per la riproduzione sono stati effettuati i seguenti studi di sicurezza con VISTABEL: tossicità acuta, tossicità cronica, tollerabilità locale, mutagenicità, antigenicità e compatibilità con il sangue umano. In questi studi non sono stati riscontrati rischi specifici per gli esseri umani alle dosi clinicamente rilevanti.

Queste osservazioni sono confermate anche dalla lunga esperienza con il medicamento in numerose indicazioni cliniche in cui vengono impiegate dosi simili a quelle utilizzate per il trattamento delle rughe glabellari (blefarospasmo, spasmo emifacciale e strabismo) e in indicazioni che richiedono dosi più elevate (distonia cervicale, spasticità focale negli adulti in seguito a ictus e nei bambini affetti da paralisi cerebrale). Dalla letteratura è nota la LD₅₀ per le scimmie giovani in seguito a somministrazione intramuscolare, che è di 39 unità/kg di peso corporeo.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

Studi sulla potenza hanno mostrato che il medicamento può essere conservato a 2-8 °C per un massimo di 3 giorni dopo la ricostituzione. Poiché il medicamento non contiene conservanti, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato – per ragioni microbiologiche – immediatamente dopo la diluizione, a meno che questa non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. In generale, il medicamento non deve essere conservato per più di 24 ore a 2-8°C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Flaconi chiusi: conservare in frigorifero a 2-8°C oppure in congelatore a una temperatura di -5°C o inferiore.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione iniettabile

La ricostituzione del contenuto del flacone e il riempimento della siringa devono essere effettuati su carta assorbente plastificata, per raccogliere eventuali schizzi. Per la preparazione della soluzione pronta per l'uso di VISTABEL deve essere utilizzata una soluzione fisiologica sterile (soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9%) senza conservanti.

La quantità di solvente prescritta (cfr. la tabella di diluizione in basso) viene prelevata con una siringa di dimensioni adeguate e iniettata nel flacone.

Il flacone non deve essere utilizzato se il solvente non viene aspirato all'interno del flacone dalla pressione negativa. Miscelare VISTABEL con cautela ruotando il flacone con la soluzione salina.

La soluzione pronta per l'uso di VISTABEL è un liquido limpido e incolore o di colore giallo chiaro, privo di particelle visibili. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso per verificare la limpidezza e l'assenza di particelle in sospensione.

I residui della soluzione contenente la tossina devono essere smaltiti in maniera appropriata.

Smaltimento della soluzione contenente la tossina

Per uno smaltimento sicuro, i flaconi non utilizzati devono essere preparati con acqua e autoclavati. Anche tutti i flaconi e le siringhe utilizzati, i residui di solvente versati, ecc. devono essere inattivati in autoclave. I residui di tossina botulinica possono essere inattivati anche con una soluzione diluita di ipoclorito di sodio allo 0,5%, che bisogna lasciare agire per almeno 5 minuti

Identificazione del medicamento

Se si utilizza il prodotto VISTABEL autentico, ruotando avanti e indietro il flacone alla luce di una lampada da tavolo o a fluorescenza è possibile vedere sull'etichetta (ologramma) delle linee orizzontali con i colori dell'arcobaleno e la scritta «abbvie». Se questo non e il caso e/o la perforazione non fosse intatta, il prodotto non deve essere utilizzato e si deve contattare AbbVie.

Inoltre, per facilitare la tracciabilità del lotto, gli adesivi con il numero di lotto e la data di scadenza possono essere staccati dall'etichetta del flacone di VISTABEL e applicati sulla cartella clinica del paziente. Una volta rimosso l'adesivo dall'etichetta del flacone comparirà la scritta «Verwendet/Utilisé».

55955 (Swissmedic)

AbbVie AG, 6330 Cham

Maggio 2025