AZAREK cpr pell 25 mg

Principi attivi

Azathioprinum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo

**Lactosum monohydricum, maydis amylum, povidonum K 25, silica colloidalis, magnesii stearas.

Rivestimento

Hydroxypropylmethylcellulosum, cellulosum microcristallinum, macrogoli stearas 400, talcum, titanii dioxidum.

**Lactosum monohydricum:

1 compressa rivestita con film da 25 mg contiene 45,0 mg di lattosio monoidrato.

1 compressa rivestita con film da 50 mg contiene 90,0 mg di lattosio monoidrato.

Compresse rivestite con film da 25 mg e 50 mg (con scanalatura decorativa).

In combinazione con corticosteroidi e/o altre sostanze e trattamenti immunosoppressivi per la prevenzione della reazione di rigetto in soggetti trapiantati.

Azarek, da solo o più frequentemente in combinazione con corticosteroidi e/o altri trattamenti, può essere usato nelle seguenti patologie:

• poliartrite cronica primaria grave
• lupus eritematoso viscerale
• dermatomiosite/polimiosite
• epatite cronica attiva autoimmune
• pemfigo volgare
• periarterite nodosa
• anemia emolitica autoimmune
• porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) cronica refrattaria

Assumere le compresse rivestite con film di Azarek preferibilmente a stomaco pieno con del liquido, per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali. Le compresse rivestite con film non devono essere divise né frantumate. Lavarsi le mani subito dopo aver toccato le compresse rivestite con film. Prestare attenzione a non inspirare eventuali particelle di compressa (per es. se una compressa rivestita con film è danneggiata) e a evitare che entrino in contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle lavare l'area interessata con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi sciacquarli con acqua.

Posologia abituale

Trapianti (adulti, bambini e adolescenti):

A seconda dello schema di immunosoppressione, inizialmente si usa una dose fino a 5 mg/kg al giorno come singola somministrazione. La dose di mantenimento è di 1−3 mg/kg al giorno e deve essere aggiustata in base alle condizioni cliniche e ai valori dell'emocromo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa del rischio di rigetto, vi sono indicazioni per il proseguimento di Azarek come terapia cronica anche a dosaggio molto basso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali, Cancerogenicità»).

Altre patologie (adulti, bambini e adolescenti):

In generale la posologia iniziale è di 1−3 mg/kg al giorno (come singola somministrazione o suddivisa in 2 somministrazioni) e deve essere aggiustata in base al quadro clinico (riconoscibile dopo alcune settimane) e ai valori dell'emocromo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Non appena il beneficio clinico è evidente, Azarek deve essere ridotto alla posologia più bassa ancora efficace con decrementi di 0,5 mg/kg. Qualora non compaiano miglioramenti entro 3 mesi, occorre riconsiderare l'opportunità di proseguire la terapia con Azarek.

Le esperienze nei bambini e negli adolescenti sono limitate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani o disturbi della funzionalità renale e/o epatica:

La rapida metabolizzazione dell'azatioprina non consente una valutazione della tossicità sulla base dei livelli plasmatici. Pertanto non esistono raccomandazioni posologiche speciali per i pazienti anziani e i pazienti con insufficienza renale e/o epatica. Occorre scegliere la posologia più bassa possibile e monitorare i valori ematologici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con variante di NUDT15:

In pazienti con mutazione congenita del gene NUDT15 il rischio di grave tossicità dell'azatioprina risulta aumentato. In linea generale, in questi pazienti è necessaria una riduzione della dose, in particolare nei pazienti omozigoti per una variante di NUDT15. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con azatioprina si può valutare l'opportunità di eseguire un test di genotipizzazione per la determinazione della variante di NUDT15. In ogni caso è necessario uno stretto monitoraggio dei valori ematici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Vedere «Istruzioni posologiche speciali».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Vedere «Istruzioni posologiche speciali».

Pazienti anziani

Vedere «Istruzioni posologiche speciali».

Bambini e adolescenti

Vedere «Posologia abituale».

Ipersensibilità all'azatioprina, alla 6-mercaptopurina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Azarek.

Monitoraggio

Poiché l'uso di Azarek comporta potenziali pericoli, Azarek deve essere utilizzato solo se è possibile un adeguato controllo dell'emocromo.

Durante le prime 8 settimane l'emocromo completo, inclusa la conta piastrinica, deve essere eseguito settimanalmente o più frequentemente se vengono utilizzate dosi elevate o in caso di grave insufficienza renale e/o epatica. Successivamente deve essere ripetuto almeno ogni 3 mesi.

Ai primi segni di una riduzione anomala dei valori ematici, il trattamento deve essere immediatamente interrotto, perché i valori di leucociti e piastrine possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento.

I pazienti devono rivolgersi immediatamente al proprio medico curante in caso di infezione, lividi, sanguinamenti o altri segni di mielosoppressione.

In caso di interruzione tempestiva dell'azatioprina, la mielosoppressione è reversibile.

Alcuni pazienti con deficit congenito dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT) risultano insolitamente sensibili all'azione mielosoppressiva dell'azatioprina e, dopo l'avvio del trattamento con Azarek, tendono a sviluppare una mielosoppressione a evoluzione rapida. Questo effetto collaterale può manifestarsi anche in caso di somministrazione concomitante di un medicamento che inibisce la TPMT (come ad es. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) (vedere «Interazioni»). Sebbene alcuni laboratori offrano test per la determinazione dell'attività della TPMT, a oggi non vi sono conferme che questi test siano in grado di riconoscere tutti i pazienti potenzialmente a rischio di grave tossicità. Pertanto occorre continuare a tenere i valori ematici sotto stretto monitoraggio.

La somministrazione concomitante di ribavirina e azatioprina non è raccomandata. La ribavirina può ridurre l'efficacia dell'azatioprina e aumentarne la tossicità (vedere «Interazioni»).

Si raccomanda che uomini e donne utilizzino metodi contraccettivi efficaci e affidabili fino alla fine del trattamento e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Azatioprina è epatotossica e pertanto durante il trattamento è necessario ripetere periodicamente i test di funzionalità epatica. Test più frequenti sono raccomandati nei pazienti con malattia epatica pre-esistente e in quelli sottoposti ad altra terapia potenzialmente epatotossica. Il paziente deve essere invitato a interrompere immediatamente l'azatioprina in caso di comparsa di segni di ittero.

Bloccanti neuromuscolari

È richiesta particolare cautela quando si somministra azatioprina in concomitanza con bloccanti neuromuscolari quali atracurio, rocuronio, cisatracurio o suxametonio (detto anche succinilcolina) (vedere «Interazioni»). Gli anestesisti devono informarsi se i loro pazienti ricevono azatioprina prima di un intervento chirurgico.

Pazienti con variante di NUDT15

Nei pazienti con mutazione congenita del gene NUDT15 trattati con dosi convenzionali di una terapia a base di tiopurina sussiste un rischio aumentato di grave tossicità da azatioprina, come leucopenia precoce e alopecia. In questi pazienti, soprattutto in quelli omozigoti per la variante di NUDT15, è necessaria in generale una riduzione della dose (vedere «Posologia/impiego»). L'incidenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa in individui dell'Asia orientale, del 4% nella popolazione ispanica, dello 0,2% nella popolazione europea e dello 0% nella popolazione africana. In ogni caso è necessario uno stretto monitoraggio dei valori ematici.

Evidenze limitate depongono a sfavore dell'uso di Azarek in pazienti con deficit di ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). Alla luce delle anomalie metaboliche, in questi pazienti l'uso di Azarek non è consigliato.

Questo rischio sussiste in particolare nei pazienti di origine asiatica, perché in questa popolazione la mutazione è più frequente. La dose iniziale ottimale per i pazienti con deficit eterozigote o omozigote non è nota. Prima di avviare la terapia con tiopurina, devono essere presi in considerazione in tutti i pazienti (compresi quelli pediatrici) i test di genotipizzazione e fenotipizzazione per le varianti NUDT15, per ridurre il rischio di grave leucocitopenia e alopecia indotte da tiopurina, in particolare nelle popolazioni asiatiche.

Occasionalmente sono state riferite reazioni di ipersensibilità e colestasi (vedere «Effetti indesiderati»). Si presume che responsabile dell'ipersensibilità sia la catena laterale imidazolica e che responsabile della colestasi sia la molecola di 6-mercaptopurina. In quasi tutti i casi l'interruzione immediata di azatioprina e l'attuazione di misure di supporto hanno portato alla risoluzione dei disturbi. Per i pochi decessi osservati sono risultati corresponsabili altri stati patologici sottostanti. In caso di comparsa di uno di questi sintomi clinici Azarek deve essere interrotto in via definitiva.

Nei pazienti con sospetta precedente reazione di ipersensibilità alla 6-mercaptopurina non è raccomandato l'uso del relativo profarmaco azatioprina e viceversa, a meno che l'ipersensibilità del paziente al medicamento responsabile non sia stata confermata con test allergologici e il paziente non risulti negativo per l'altro.

A causa dell'immunosoppressione, le vaccinazioni effettuate durante una terapia con Azarek possono essere prive di efficacia. A causa del rischio di infezioni, le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate.

Pertanto si raccomanda che i pazienti ricevano vaccini vivi non prima di tre mesi dopo la fine del trattamento con azatioprina (vedere «Interazioni»).

In associazione alla terapia con azatioprina è stata occasionalmente riportata colestasi gravidica (vedere la rubrica «Gravidanza, allattamento»). In presenza di prurito con aumento dei livelli degli acidi biliari totali nel siero materno nel secondo trimestre di gravidanza, considerare il monitoraggio della 6-metil-mercaptopurina (6-MMP) per consentire una diagnosi precoce e ridurre al minimo gli effetti sul feto. Se si manifesta colestasi durante la gravidanza, ogni caso deve essere valutato individualmente, tenendo conto del profilo di rischio in rapporto al beneficio del preparato (possibile interruzione/riduzione della dose).

In pazienti trattate con azatioprina è stata riportata morte del feto associata a colestasi durante la gravidanza.

Disturbi della funzionalità renale e/o epatica

Si raccomanda cautela nella somministrazione di azatioprina nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e/o epatica. In questi pazienti, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose e i valori ematici vanno attentamente monitorati (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Pellagra

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

La somministrazione di analoghi della purina (azatioprina e mercaptopurina) può interferire con la via della niacina, il che potenzialmente può portare a una carenza di acido nicotinico/pellagra. Alcuni casi sono stati segnalati durante il trattamento con azatioprina, soprattutto in pazienti di sesso femminile con MICI (morbo di Crohn, colite ulcerosa). La diagnosi di pellagra deve essere considerata in una paziente con eruzione cutanea pigmentata localizzata (dermatite), gastroenterite (diarrea) e deficit neurologici estesi, incluso deterioramento cognitivo (demenza). L'avvio di un trattamento adeguato con supplementazione di niacina/nicotinamide può scongiurare la necessità di una riduzione della dose o dell'interruzione della terapia con azatioprina. Tuttavia, è necessaria un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio su base individuale.

Infezione da virus varicella zoster (vedere «Effetti indesiderati»)

Con la somministrazione di immunosoppressori, le infezioni da virus varicella zoster (VZV, varicella e herpes zoster) possono avere un decorso grave. Prima di un trattamento con immunosoppressori il medico deve verificare se il paziente presenta un'infezione da VZV in anamnesi con l'esecuzione di test sierologici. I pazienti che non hanno precedenti di esposizione a questo virus devono evitare il contatto con persone che hanno la varicella o l'herpes zoster. Occorre particolare cautela nei casi in cui vi sia stata una precedente esposizione a VZV. Per evitare che il paziente contragga la varicella o l'herpes zoster, è possibile considerare un'immunizzazione passiva con immunoglobulina varicella zoster (VZIG). Se il paziente presenta un'infezione da VZV, si devono instaurare misure appropriate, inclusa una terapia antivirale con trattamento di supporto.

In portatori del virus dell'epatite B (pazienti nei quali l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] è risultato rilevabile per più di sei mesi) o in pazienti con documentata infezione da HBV pregressa trattati con immunosoppressori sussiste un rischio di riattivazione della replicazione di HBV con aumento asintomatico dell'HBV-DNA nel siero e dell'ALT. È possibile considerare le direttive nazionali, inclusa una terapia di profilassi con medicamenti anti-HBV orali (vedere «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con azatioprina in combinazione con altri immunosoppressori è stata riferita leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una malattia infettiva opportunistica provocata dal virus JC (virus di John Cunningham). La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta ai primi segni o sintomi di PML effettuando una valutazione appropriata ai fini della diagnosi (vedere «Effetti indesiderati»).

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Durante il trattamento con azatioprina, sono stati riportati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Se in pazienti trattati con azatioprina compaiono sintomi che indicano una PRES (ad es. cefalea, alterazioni della coscienza o del comportamento, crisi convulsive, ipertensione, disturbi visivi), è necessario effettuare immediatamente un esame di diagnostica per immagini. In caso di diagnosi di PRES, è indicato un adeguato controllo della pressione arteriosa e delle crisi convulsive, oltre all'interruzione immediata del trattamento con azatioprina. Nella maggior parte dei casi riportati, la sindrome è regredita dopo la sospensione di azatioprina e l'adeguato trattamento.

Fertilità

La correzione dell'insufficienza renale progressiva cronica con il trapianto e l'utilizzo di Azarek sono accompagnati da un aumento della fertilità in soggetti trapiantati di entrambi i sessi e sussiste la possibilità di una gravidanza (vedere «Gravidanza, allattamento»). Alcuni studi hanno messo in evidenza che l'azatioprina, a dosi standard, non sembra avere effetti sulla fertilità maschile.

Mutagenicità

In trapiantati di entrambi i sessi e nei loro figli sono state riscontrate alterazioni cromosomiche, indipendentemente da Azarek, che tuttavia sono scomparse.

Cancerogenicità, vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»

In pazienti trattati con immunosoppressori, inclusa azatioprina, sussiste un aumentato rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative e altre patologie maligne, in particolare tumori cutanei (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi e altri) nonché carcinomi in situ della cervice uterina. L'aumentato rischio appare correlare con il grado e la durata dell'immunosoppressione. È stato segnalato che un'interruzione dell'immunosoppressione determina in alcuni casi una regressione parziale della patologia linfoproliferativa. Occorre avvertire i pazienti che devono evitare un'eccessiva esposizione alla luce solare o ai raggi UV, e la pelle deve essere esaminata a intervalli regolari.

Il rischio di patologie linfoproliferative e altri tumori maligni, in particolare carcinomi cutanei (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi) e carcinomi in situ della cervice uterina risulta aumentato in pazienti trattati con medicamenti immunosoppressori e, in particolare, in soggetti trapiantati in trattamento aggressivo. Pertanto una tale terapia deve essere proseguita alla posologia più bassa ancora efficace.

Occorre dunque cautela nell'uso di uno schema terapeutico che preveda molteplici immunosoppressori (inclusa tiopurina), poiché potrebbero manifestarsi patologie linfoproliferative, alcune anche esitanti in decessi, come segnalato. La somministrazione concomitante di una combinazione di diversi immunosoppressori aumenta il rischio di patologie linfoproliferative da virus di Epstein-Barr (EBV).

L'aumentato rischio di insorgenza di linfomi non-Hodgkin rispetto alla popolazione generale riscontrato in pazienti immunosoppressi affetti da artrite reumatoide sembra essere quantomeno parzialmente riconducibile alla malattia stessa.

Sindrome da attivazione macrofagica

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS) è una nota patologia potenzialmente fatale che può insorgere in pazienti affetti da malattie autoimmuni, in particolare in pazienti affetti da una malattia intestinale infiammatoria (Azarek non è indicato per il trattamento di pazienti con malattia intestinale infiammatoria). È possibile che l'uso di azatioprina aumenti la suscettibilità all'insorgenza di questa malattia. Alla comparsa di MAS o in caso di sospetta MAS, l'accertamento e il trattamento devono essere il più rapidi possibili e occorre interrompere il trattamento con azatioprina. I medici devono prestare attenzione a eventuali sintomi di infezioni con patogeni come EBV e citomegalovirus (CMV), poiché sono fattori scatenanti noti di MAS.

In pazienti con malattie intestinali infiammatorie (IBD) croniche sono stati segnalati casi di linfomi epatosplenici a cellule T con l'uso di azatioprina in combinazione con medicamenti anti-TNF (vedere «Effetti indesiderati»).

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Principi attivi neuromuscolari

È necessaria particolare cautela quando l'azatioprina viene somministrata insieme a principi attivi neuromuscolari, quali la tubocurarina o la succinilcolina (vedere «Interazioni»). Può inoltre potenziare il blocco neuromuscolare causato da principi attivi depolarizzanti, quali la succinilcolina (vedere «Interazioni»). I pazienti vanno invitati a informare l'anestesista del loro trattamento con azatioprina prima di un intervento chirurgico.

Vaccini

L'effetto immunosoppressivo dell'azatioprina potrebbe determinare una risposta atipica e potenzialmente dannosa ai vaccini vivi. Pertanto si raccomanda che i pazienti ricevano vaccini vivi non prima di tre mesi dopo la fine del trattamento con azatioprina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Infliximab

Si è osservata un'interazione tra azatioprina e infliximab. Nei pazienti che avevano ricevuto azatioprina in maniera continua, è comparso un aumento transitorio dei livelli di 6-TGN (nucleotide della 6-tioguanina, un metabolita attivo dell'azatioprina) e una regressione della conta leucocitaria media nelle prime settimane dall'infusione di infliximab, che dopo tre mesi è tornata ai livelli di partenza.

Allopurinolo/ossipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi

L'allopurinolo inibisce l'attività della xantina ossidasi, determinando una ridotta conversione della 6-mercaptopurina biologicamente attiva nell'acido 6-tiourico inattivo. Se l'allopurinolo viene somministrato assieme alla 6-mercaptopurina o all'azatioprina, la posologia della 6-mercaptopurina e dell'azatioprina deve essere ridotta a un quarto della dose originale. In seguito all'uso concomitante di azatioprina e allopurinolo, sono stati riportati dei decessi.

Dati non clinici indicano che altri inibitori della xantina ossidasi come il febuxostat possono prolungare l'azione dell'azatioprina, il che può portare a una maggiore mielosoppressione. La somministrazione concomitante non è raccomandata, poiché i dati non sono sufficienti a stabilire un'adeguata riduzione della dose di azatioprina.

Bloccanti neuromuscolari

Azarek può potenziare un blocco neuromuscolare indotto da sostanze depolarizzanti come la succinilcolina e ridurre un blocco indotto da sostanze non depolarizzanti come i derivati del curaro, d-tubocurarina e pancuronio.

Evidenze cliniche indicano che l'azatioprina antagonizza l'azione dei miorilassanti non depolarizzanti. Dati sperimentali confermano che l'azatioprina annulla il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti non depolarizzanti e mostrano che l'azatioprina potenzia il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti depolarizzanti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ribavirina

La ribavirina inibisce l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), riducendo così la formazione dei nucleotidi attivi della 6-tioguanina. Sono stati riportati casi di grave mielosoppressione in seguito a co-somministrazione di azatioprina e ribavirina; pertanto l'uso concomitante non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Citostatici

Azarek deve essere usato con cautela in pazienti in trattamento o trattati di recente con un altro medicamento mielosoppressore.

Aminosalicilati

Gli aminosalicilati (come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono in vitro la tiopurina metiltransferasi (TPMT). Di conseguenza, in caso di uso concomitante di derivati aminosalicilici, si deve considerare la possibilità di impiegare dosi più basse di azatioprina.

Metotrexato

Il metotrexato (20 mg/m² per via orale) ha aumentato la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m² per via endovenosa) ha aumentato la AUC della 6-mercaptopurina risp. del 69% e del 93%. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di azatioprina e metotrexato ad alte dosi, il dosaggio deve essere aggiustato per mantenere valori adeguati di leucociti.

Altre

Si presumono interazioni tra Azarek e cimetidina, penicillamina e furosemide, ma il tipo e la rilevanza clinica non sono stati esaminati.

Anticoagulanti

Nella co-somministrazione con azatioprina è stato riportato un indebolimento dell'effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo. Di conseguenza, potrebbe essere necessaria una dose più elevata dell'anticoagulante. In caso di somministrazione concomitante di anticoagulanti e azatioprina, si raccomanda di monitorare attentamente i test della coagulazione.

Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile

Siccome l'azatioprina è mutagena (vedere «Dati preclinici»), i pazienti di sesso maschile e femminile che ricevono azatioprina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e affidabili durante il trattamento e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo la fine del trattamento.

La decisione finale sull'ulteriore durata del periodo di contraccezione deve essere presa dal medico e/o dal paziente.

Ai pazienti di sesso maschile e femminile che desiderano un figlio dopo il trattamento con azatioprina, si raccomanda di chiedere consiglio sulla crioconservazione dello sperma e/o di sottoporsi a consulenza genetica.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato diversi gradi di malformazioni o teratogenicità (vedere «Dati preclinici»).

Nell'essere umano sono stati osservati pochissimi casi di malformazioni nei bambini. Sono stati riferiti casi di ritardo della crescita intrauterina, parto prematuro e basso peso alla nascita in bambini le cui madri avevano ricevuto azatioprina, in particolare in terapie di combinazione con corticosteroidi. Inoltre sono stati segnalati aborti spontanei a seguito dell'esposizione materna o paterna. L'azatioprina e/o i suoi metaboliti sono stati trovati in piccole concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico.

Se si pianifica una gravidanza o è in corso una gravidanza, non si deve avviare una terapia con Azarek.

La decisione se proseguire o meno il trattamento con Azarek durante una gravidanza, o se interrompere la gravidanza, dipende dalla malattia da trattare, soppesando il beneficio per la madre rispetto al possibile rischio per il bambino.

Una leucopenia e/o trombocitopenia neonatale, anche non clinicamente manifesta, può essere evitata con una riduzione della dose se alla 32^a settimana di gravidanza le conte leucocitarie sono pari o inferiori a 8600/mm³.

In associazione alla terapia con azatioprina è stata occasionalmente riportata colestasi gravidica. Una diagnosi precoce e l'interruzione di azatioprina possono ridurre al minimo gli effetti sul feto. In caso di colestasi gravidica confermata è tuttavia necessaria un'attenta valutazione del beneficio per la madre e degli effetti sul feto (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

È stata dimostrata la presenza di 6-mercaptopurina nel colostro e nel latte materno di donne trattate con azatioprina. Durante la terapia con azatioprina non si deve allattare al seno.

Fertilità

L'effetto preciso della terapia con azatioprina sulla fertilità umana non è noto, ma sono state riportate paternità/maternità con esito positivo dopo il trattamento. Alcuni studi hanno messo in evidenza che l'azatioprina, a dosi standard, non sembra avere effetti sulla fertilità maschile (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa degli effetti indesiderati di Azarek come capogiri e nausea, è richiesta prudenza nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

L'incidenza degli effetti indesiderati può variare in base all'indicazione specifica. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni virali, micotiche e batteriche in pazienti trapiantati che ricevono azatioprina in combinazione con altri immunosoppressori (62,3%).

Non comune: infezioni virali, micotiche e batteriche in altri gruppi di pazienti.

I pazienti trattati con Azarek da solo o in combinazione con altri immunosoppressori, in particolare con corticosteroidi, mostrano una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche, nonché riattivazione di VZV, epatite B e altri patogeni infettivi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: sono stati riferiti casi di PML associata al virus JC quando l'azatioprina è stata usata in combinazione con altri immunosoppressori (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Raro: neoplasie incluse patologie linfoproliferative, patologie tumorali cutanee (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi e altri) e carcinomi in situ della cervice uterina, leucemie mieloidi acute e mielodisplasie (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti con malattie intestinali infiammatorie (IBD) con l'uso di azatioprina nella combinazione non omologata con medicamenti anti-TNF (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: mielodepressione, leucopenia (15%).

Comune: trombocitopenia.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide.

La mielodepressione è dipendente dalla dose e generalmente reversibile. L'agranulocitosi, la pancitopenia e l'anemia aplastica subentrano soprattutto in pazienti con carenza di tiopurina metiltransferasi, insufficienza renale e/o epatica e in pazienti per i quali la dose di Azarek non viene ridotta se ricevono contemporaneamente allopurinolo (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Molto raro: sindrome da attivazione macrofagica.

Sono stati descritti diversi sintomi che risultano essere palesemente manifestazioni di ipersensibilità senza precedente sensibilizzazione, quali: malessere generale, capogiri, nausea, vomito, diarrea, febbre, rigor, dolori muscolari, artralgie, eruzioni cutanee, eritema nodoso, vasculite, disturbi della funzione renale, disturbi funzionali del fegato e colestasi, ittero colestatico (vedere «Patologie epatobiliari»), pancreatite, aritmie cardiache e ipotensione. In molti casi una riesposizione ha confermato l'associazione con Azarek.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), tremore (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): pellagra con eruzione cutanea pigmentata localizzata (dermatite), gastroenterite (diarrea) e deficit neurologici ampiamente diffusi, incluso deterioramento cognitivo (demenza).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: polmonite interstiziale reversibile.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: pancreatite.

Molto raro: colite, diverticolite e perforazione intestinale, diarrea grave in presenza di predisposizione.

Non nota: stomatite, cheilite, scialoadenite.

Patologie epatobiliari

Non comune: colestasi e peggioramento della funzionalità epatica, generalmente reversibili dopo l'interruzione della terapia e potenzialmente associati a sintomi di una reazione di ipersensibilità (vedere «Disturbi del sistema immunitario»).

Raro: danni del fegato potenzialmente fatali associati alla somministrazione cronica di azatioprina. All'esame istologico sono emerse una dilatazione dei sinusoidi epatici, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia rigenerativa nodulare. In alcuni casi l'interruzione di azatioprina ha portato a un miglioramento transitorio o persistente dei parametri istologici e dei sintomi epatici.

Non nota: Ipertensione portale non cirrotica, malattia vascolare porto-sinusoidale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: caduta dei capelli (50%) in soggetti sottoposti a trapianto di rene, generalmente reversibile malgrado la prosecuzione della terapia.

Non sembra costituire un problema in altre indicazioni.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Non nota: dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), reazione di fotosensibilità.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: infiammazione della mucosa.

Esami diagnostici

Non nota: fattori della coagulazione ridotti.

Non comune: valori di funzionalità epatica anomali.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Nei pazienti che ricevono una terapia con immunosoppressori, compresa l'azatioprina, sussiste un rischio aumentato di comparsa di malattie linfoproliferative e di altre patologie maligne, in particolare tumori cutanei (melanomi e altri), sarcomi (sarcoma di Kaposi e altri) e carcinomi in situ della cervice uterina. Il rischio aumentato sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione. È stato riportato che la sospensione dell'immunosoppressione in determinate condizioni porta a una parziale regressione della malattia linfoproliferativa.

Patologie gastrointestinali

In alcuni pazienti compare nausea quando l'azatioprina viene somministrata per la prima volta. In caso di somministrazione orale, sembra che l'assunzione delle compresse dopo i pasti possa alleviare la nausea. Tuttavia, la somministrazione di compresse di azatioprina dopo i pasti può ridurre l'assorbimento orale. Per questo motivo, si deve prendere in considerazione un monitoraggio dell'efficacia terapeutica quando il medicamento viene somministrato in questo modo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

I principali segni di un sovradosaggio con Azarek sono infezioni inspiegabili, ulcerazioni nella faringe, lividi e sanguinamenti, causati da una mielosoppressione che raggiunge il picco dopo 9−14 giorni. Questi segni si verificano con maggiore frequenza dopo un sovradosaggio cronico anziché dopo una singola dose eccessiva. Occasionalmente è stata segnalata l'assunzione di 0,5−7,5 g come singola dose eccessiva, con decorso privo di complicanze.

Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico. L'azatioprina è dializzabile. Tuttavia, poiché viene metabolizzata rapidamente, una dialisi potrebbe essere solo di utilità limitata. Non esiste un antidoto specifico.

Codice ATC

L04AX01

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

L'azatioprina è un derivato imidazolico della 6-mercaptopurina e possiede un'azione immunosoppressiva. Il meccanismo di immunosoppressione non è stato chiarito. Possibili spiegazioni includono un'inibizione della sintesi dell'acido nucleico come antimetabolita sotto forma della risultante 6-mercaptopurina o un blocco dei gruppi SH tramite il risultante metil-nitroimidazolo.

In combinazione con altri immunosoppressori l'azatioprina promuove la sopravvivenza di organi trapiantati e permette il trattamento di malattie per le quali è stata dimostrata l'utilità terapeutica di un'immunosoppressione. In caso di somministrazione concomitante con corticosteroidi Azarek esplica un'azione risparmiatrice di steroidi.

Efficacia clinica

Non ci sono dati disponibili.

Assorbimento

L'azatioprina viene assorbita rapidamente e quasi completamente (ca. 88%) dal tratto gastrointestinale. Nell'arco di pochi minuti la sostanza compare nel plasma e raggiunge un picco dopo 2 ore (S³⁵-azatioprina). I livelli plasmatici dell'azatioprina e della 6-mercaptopurina non correlano con l'efficacia terapeutica o la tossicità di Azarek.

L'effetto dell'alimentazione sull'assorbimento dell'azatioprina non è stato esaminato.

Distribuzione

Nell'essere umano la distribuzione nei tessuti non è mai stata esaminata precisamente. Studi sui topi con S³⁵-azatioprina hanno tuttavia mostrato una distribuzione perlopiù uniforme in tutti i tessuti. L'azatioprina e i suoi metaboliti attraversano la barriera ematoencefalica in misura molto limitata. L'azatioprina e/o i suoi metaboliti sono stati trovati in piccole concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico, mentre la 6-mercaptopurina è risultata presente nel latte materno. Il legame con le proteine plasmatiche è del 30% circa.

Metabolismo

L'azatioprina è soggetta a forte metabolizzazione nel fegato e nel rene, dove viene scissa rapidamente in 6-mercaptopurina e metil-nitroimidazolo. La 6-mercaptopurina attraversa facilmente le membrane cellulari e viene convertita a livello intracellulare nell'analogo nucleotidico tiopurinico, quindi nel nucleotide principale attivo, l'acido 6-tioinosinico, che resta all'interno della cellula. Il tasso di conversione varia da persona a persona. La 6-mercaptopurina viene metabolizzata principalmente nel metabolita ossidato inattivo acido 6-tiourico. Questa ossidazione viene catalizzata dalla xantina ossidasi, un enzima che viene bloccato dall'allopurinolo. Un'altra via di degradazione della 6-mercaptopurina passa per la metilazione da parte dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT). Esiste un polimorfismo di TPMT; lo 0,3% della popolazione caucasica presenta un deficit.

Eliminazione

Il 12% circa della dose orale di azatioprina viene escreto immodificato nelle feci e il 20−50% circa, a seconda del metodo di marcatura, nell'urina entro 24 ore, principalmente sotto forma di metaboliti (acido 6-tiourico). Solo minime quantità vengono escrete nell'urina come azatioprina immodificata e come 6-mercaptopurina. L'emivita plasmatica per la S³⁵-azatioprina è di 4,5 ore.

Nel colostro e nel latte materno di donne che avevano ricevuto un trattamento con azatioprina è stata rilevata la presenza di mercaptopurina, un metabolita dell'azatioprina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale ed epatica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale o epatica. L'azatioprina subisce una forte metabolizzazione nel fegato e nel rene. La fase di conversione della 6-mercaptopurina in acido 6-tiourico da parte della xantina ossidasi non è dipendente da una funzionalità epatica e/o renale intatta.

Pazienti anziani

Ci sono dati limitati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Non sono disponibili studi specifici sulla farmacocinetica nelle popolazioni pediatriche.

Mutagenicità

L'azatioprina è risultata mutagena in una serie di test in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

In studi a lungo termine sulla cancerogenicità dell'azatioprina in topi e ratti, nell'ambito dei quali l'azatioprina è stata somministrata in dosi fino a 2 volte superiori alla corrispondente posologia terapeutica per l'essere umano, è stata osservata una maggiore frequenza di linfosarcomi (topo) ed epiteliomi spinocellulari (ratto).

Tossicità riproduttiva

In studi di embriotossicità, l'azatioprina ha mostrato effetti teratogeni o embrioletali in diverse specie animali. Nei conigli, dosi di 5−15 mg/kg al giorno hanno provocato malformazioni scheletriche. In ratti e topi, a seguito della somministrazione di 1−2 mg/kg p.c. al giorno è stata osservata la morte degli embrioni.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C), al riparo dalla luce e dall'umidità e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Come per i citostatici, anche nella manipolazione di Azarek.

55578 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Ottobre 2025