ZYPREXA Velotab cpr orodisp 20 mg

Principi attivi

Olanzapina.

Sostanze ausiliarie

Zyprexa 2.5 mg compresse rivestite con film

Lattosio monoidrato 102.15 mg, idrossipropilcellulosa, polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol, polisorbato 80, cera carnauba.

Zyprexa 5 mg compresse rivestite con film

Lattosio monoidrato 156.00 mg, idrossipropilcellulosa, polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol, polisorbato 80, cera carnauba.

Zyprexa 10 mg compresse rivestite con film

Lattosio monoidrato 312.00 mg, idrossipropilcellulosa, polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, biossido di titanio (E171), macrogol, polisorbato 80, cera carnauba.

Zyprexa 15 mg compresse rivestite con film

Lattosio monoidrato 183.10 mg, idrossipropilcellulosa, polivinilpirrolidone, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, biossido di titanio (E171), cera carnauba, triacetina, indigo carmine (E 132).

Zyprexa Velotab 5 mg compresse orodispersibili:

Gelatina, mannitolo (E 421), aspartame (E 951) 0.60 mg, sodiometilparaidrossibenzoato (E 219) 0.113 mg, sodiopropilparaidrossibenzoato (E 217) 0.0375 mg. Contenuto totale di sodio 0.019 mg.

Zyprexa Velotab 10 mg compresse orodispersibili:

Gelatina, mannitolo (E 421), aspartame (E 951) 0.80 mg, sodiometilparaidrossibenzoato (E 219) 0.15 mg, sodiopropilparaidrossibenzoato (E 217) 0.05 mg. Contenuto totale di sodio 0.026 mg.

Zyprexa Velotab 15 mg compresse orodispersibili:

Gelatina, mannitolo (E 421), aspartame (E 951) 1.20 mg, sodiometilparaidrossibenzoato (E 219) 0.225 mg, sodiopropilparaidrossibenzoato (E 217) 0.075 mg. Contenuto totale di sodio 0.038 mg.

Zyprexa Velotab 20 mg compresse orodispersibili:

Gelatina, mannitolo (E 421), aspartame (E 951) 1.60 mg, sodiometilparaidrossibenzoato (E 219) 0.30 mg, sodiopropilparaidrossibenzoato (E 217) 0.10 mg. Contenuto totale di sodio 0.051 mg.

Zyprexa 2.5 mg compresse rivestite sono compresse di forma rotonda, bianca e con impresso «Lilly» e il codice di identificazione numerico «4112».

Zyprexa 5 mg compresse rivestite sono compresse di forma rotonda, bianca e con impresso «Lilly» e il codice di identificazione numerico «4115».

Zyprexa 10 mg compresse rivestite sono compresse di forma rotonda, bianca e con impresso «Lilly» e il codice di identificazione numerico «4117».

Zyprexa 15 mg compresse rivestite sono compresse di forma ellittica, blu e con impresso «Lilly» e il codice di identificazione numerico «4415».

Zyprexa Velotab 5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg sono compresse orodispersibili di forma rotunda e colore giallo.

• Schizofrenia
• Olanzapina è indicata in monoterapia o in associazione con litio o valproato per il trattamento di episodi maniacali acuti nei pazienti affetti da disturbo bipolare. Nessun'altra terapia combinata è stata autorizzata per il trattamento di episodi maniacali acuti nei pazienti affetti da disturbo bipolare (vedere «Proprietà/effetti, Efficacia clinica).
• Olanzapina è indicata per la prevenzione delle ricadute nei pazienti affetti da disturbo bipolare in cui un episodio maniacale acuto ha risposto al trattamento con olanzapina. A causa dei dati insufficienti circa complicazioni tardive in questa popolazione di pazienti, il trattamento profilattico dovrebbe essere limitato a 12 mesi dopo una risposta iniziale. Se il medico decide di prolungare la somministrazione oltre i 12 mesi, è opportuno verificare a intervalli periodici ravvicinati il rapporto rischi-benefici del medicamento per ciascun paziente.

Posologia abituale

Schizofrenia: il dosaggio iniziale raccomandato di olanzapina è di 10 mg/giorno. Olanzapina deve essere assunta una volta al giorno indipendentemente dai pasti.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare: il dosaggio iniziale è in generale di 10 o 15 mg una volta al giorno. Non esistono esperienze in studi clinici con dosi iniziali inferiori a 10 mg/giorno nell'indicazione «Episodi maniacali nel disturbo bipolare».

Prevenzione di nuovi episodi di malattia nel disturbo bipolare: nei pazienti che hanno ricevuto olanzapina per il trattamento di un episodio maniacale, occorre continuare la terapia con lo stesso dosaggio per prevenire nuovi episodi di malattia. Se si verifica un nuovo episodio depressivo, maniacale o misto, il trattamento con olanzapina deve essere continuato (ottimizzando la dose in base alle necessità) con una terapia supplementare per trattare i disturbi dell'umore, qualora clinicamente indicato.

Durante il trattamento della schizofrenia, dell'episodio di mania e per la prevenzione di nuovi episodi nel disturbo bipolare, il dosaggio può successivamente essere aggiustato entro un intervallo di 5-20 mg/giorno in base alla condizione clinica del paziente. Un aumento della dose al di sopra del dosaggio iniziale raccomandato è consigliato solo dopo un adeguato periodo di osservazione clinica e osservando in generale intervalli di almeno 24 ore. Olanzapina può essere assunta indipendentemente dai pasti poiché l'assorbimento non è influenzato dal cibo.

Quando si sospende la somministrazione di olanzapina si deve prendere in considerazione una riduzione graduale della dose.

In presenza di più fattori suscettibili di rallentare il metabolismo, è opportuno iniziare il trattamento con una dose inferiore. Se necessario, in questi pazienti la dose deve essere aumentata progressivamente.

Nei casi in cui si rivelasse necessario un aumento della posologia di 2.5 mg, si raccomanda l'utilizzo di Zyprexa compresse rivestite con film (vedere anche «Interazioni», «Farmacocinetica»).

Istruzioni posologiche speciali

Tra gli fattori sui quali sono disponibili informazioni dettagliate riguardo all'effetto sul metabolismo di olanzapina, rientrano il fumo (emivita più lunga nei non-fumatori) e il genere (emivita più lunga nelle donne).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In presenza di disturbi della funzionalità epatica l'emivita può risultare lievemente prolungata. Si raccomanda una riduzione della dose in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di olanzapina è risultata in ampia misura immutata nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nelle persone anziane sane (65 anni e oltre), l'emivita media di eliminazione di olanzapina risulta prolungata. La stessa variabilità dei parametri farmacocinetici è riscontrabile in persone giovani. Con una dose di 5-20 mg, Zyprexa mostra un profilo di sicurezza di comparabile tra soggetti giovani e anziani. In generale si raccomanda un aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani. La dose iniziale nei pazienti anziani è di 5 mg al giorno.

Bambini e adolescenti

Vedere «Controindicazioni».

Modo di somministrazione

Zyprexa Velotab compressa orodispersibile deve essere posta in bocca, dove si scioglierà rapidamente nella saliva così da poter essere deglutita facilmente. La rimozione dalla bocca della compressa orodispersibile integra è difficile. Poiché la compressa orodispersibile è friabile, deve essere assunta immediatamente dopo l'apertura del blister.

In alternativa, può essere dispersa immediatamente prima della somministrazione in un bicchiere d'acqua o di altra bevanda adatta (succo d'arancia, succo di mela, latte o caffè).

Zyprexa non deve essere usata

• nei pazienti con ipersensibilità nota a uno degli ingredienti.
• nei pazienti a rischio noto di glaucoma ad angolo chiuso.
• nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni di età.

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento della condizione clinica del paziente può richiedere da diversi giorni ad alcune settimane. In questo periodo i pazienti devono essere strettamente controllati.

Psicosi/disturbi comportamentali in pazienti con demenza

Olanzapina non è autorizzata per il trattamento di psicosi e/o disturbi comportamentali correlati a demenza e l'uso non è consigliato in questo gruppo di pazienti a causa dell'aumento della mortalità e del rischio di eventi avversi cerebrovascolari. In studi clinici controllati con placebo (di durata di 6-12 settimane) su pazienti anziani (età media 78 anni) con sintomatologia psicotica e/o disturbi comportamentali correlati alla demenza si è osservato un aumento dell'incidenza di decessi due volte superiore tra i pazienti in trattamento con olanzapina rispetto ai pazienti trattati con placebo (3.5% vs. 1.5%). La maggiore incidenza di decessi non è risultata associata alla dose di olanzapina (dose giornaliera media di 4.4 mg) o alla durata del trattamento. I fattori di rischio che possono predisporre questa popolazione di pazienti a un aumento della mortalità comprendono l'età >65 anni, la disfagia, la sedazione, la malnutrizione e la disidratazione, le malattie polmonari (ad es. polmonite anche ab ingestis) o l'uso concomitante di benzodiazepine. Indipendentemente da questi fattori di rischio, l'incidenza di decessi è stata più alta nei pazienti trattati con olanzapina rispetto a quelli trattati con placebo.

Negli stessi studi clinici sono stati riportati eventi avversi cerebrovascolari (ad es. ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi alcuni episodi fatali, risultati più frequenti con olanzapina. Nei pazienti trattati con olanzapina si è riscontrata un'incidenza di eventi avversi cerebrovascolari tre volte superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo di (1.3% vs. 0.4%). Tutti i pazienti trattati con olanzapina o placebo che hanno presentato eventi avversi cerebrovascolari avevano fattori di rischio preesistenti. Tra i fattori di rischio per la comparsa di eventi avversi cerebrovascolari in corso di trattamento con olanzapina sono stati identificati un'età superiore ai 75 anni e una demenza vascolare/mista. L'efficacia clinica di olanzapina non è stata stabilita in questi studi.

Psicosi in pazienti affetti da malattia di Parkinson

Nei pazienti con malattia di Parkinson non è raccomandato l'uso di olanzapina nel trattamento della psicosi indotta da medicamenti con effetto dopaminergico. Durante gli studi clinici sono stati riportati un peggioramento della sintomatologia parkinsoniana e allucinazioni molto spesso e più frequentemente con olanzapina che con placebo. Inoltre, olanzapina non è stata più efficace del placebo nel trattamento dei sintomi psicotici. In questi studi, era richiesto che in fase iniziale i pazienti fossero mantenuti stabili con la più bassa dose efficace di medicamenti anti-Parkinson (medicamenti con effetto dopaminergico) e che questo trattamento rimanesse lo stesso per medicamenti e dosaggi impiegati per tutta la durata dello studio. Olanzapina è stata somministrata inizialmente a dosi di 2.5 mg/giorno con un aumento graduale della dose fino a un massimo di 15 mg/giorno in base alla valutazione del medico.

Sindrome maligna da neurolettici (SMN)

Sono stati riportati rari casi di SMN in pazienti che ricevevano Zyprexa. La SMN è una condizione potenzialmente fatale associata all'assunzione di neurolettici. Le manifestazioni cliniche della SMN sono aumento della temperatura corporea (ipertermia), rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (irregolarità del polso o della pressione sanguigna, tachicardia, diaforesi e aritmia cardiaca). Ulteriori sintomi possono essere un aumento della creatininfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In un caso del genere o in caso di febbre inspiegabilmente elevata senza ulteriori manifestazioni cliniche di una SMN, tutti i neurolettici, olanzapina inclusa, devono essere interrotti.

Iperglicemia/diabete

Nei pazienti affetti da diabete mellito e nei pazienti con valori glicemici leggermente elevati (a digiuno 100 - 126 mg/dl, non a digiuno 140 – 200 mg/dl), olanzapina deve essere prescritta dopo un'attenta considerazione del beneficio e del rischio.

Durante il trattamento con neurolettici atipici tra cui Zyprexa, sono state riportate iperglicemie talvolta marcate e occasionalmente accompagnate da chetoacidosi o coma iperosmolare, anche se raramente con esito fatale. Studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio elevato di reazioni avverse indotte da iperglicemia durante il trattamento con neurolettici atipici. Non esiste una stima accurata del rischio di insorgenza di reazioni avverse associate a un aumento della glicemia in pazienti trattati con antipsicotici atipici.

Si raccomanda di controllare regolarmente il livello glicemico in tutti i pazienti che sono trattati con antipsicotici atipici (fra cui l'olanzapina), soprattutto nei pazienti con diabete, nei pazienti con fattori di rischio per il diabete (come obesità, diabete nell'anamnesi familiare), nonché in tutti i pazienti che presentano sintomi di un'iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) o un marcato aumento di peso. Il peso deve essere controllato regolarmente.

Nella maggior parte dei casi l'iperglicemia scompare dopo l'interruzione del neurolettico. Tuttavia, esistono casi in cui un'iperglicemia può perdurare e deve essere trattata.

Iperlipidemia

Nei pazienti trattati con olanzapina sono stati osservati aumenti indesiderati dei trigliceridi, del colesterolo totale e del colesterolo LDL.

È opportuno monitorare ogni variazione dei valori lipemici sotto il profilo clinico.

In studi condotti fino a 12 settimane su adulti, gli aumenti medi dei valori di colesterolo totale, di colesterolo LDL e dei trigliceridi misurati a digiuno in pazienti trattati con olanzapina sono risultati più elevati rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo.

Gli aumenti medi dei valori misurati a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono risultati più elevati nei pazienti che all'inizio degli studi non presentavano alcun segno di disturbo del metabolismo lipidico.

Attività anticolinergica

L'esperienza clinica con olanzapina nei pazienti con patologie concomitanti è limitata. Poiché Zyprexa esercita un'azione anticolinergica in vitro, si consiglia cautela nella prescrizione a pazienti con ipertrofia prostatica sintomatica o ileo paralitico.

Funzione epatica

Sono stati osservati frequenti aumenti transitori e asintomatici delle aminotransferasi epatiche ALT (GPT) e AST (GOT), in particolare nelle fasi iniziali del trattamento. Si consiglia cautela in pazienti con ALT e/o AST elevate, in pazienti con segni e sintomi di insufficienza epatica, in pazienti con patologie preesistenti associate ad una limitata riserva funzionale epatica, così come nei casi di trattamento concomitante con medicamenti potenzialmente epatotossici.

Si raccomanda la misurazione periodica delle aminotransferasi in questi pazienti.

In caso di reiterata misurazione di valori particolarmente elevati delle aminotransferasi, il trattamento deve essere interrotto.

Nei casi in cui sia stata diagnosticata un'epatite, il trattamento con olanzapina deve essere sospeso.

Neutropenia

Come per gli altri neurolettici, si consiglia cautela nei pazienti con leucopenia e/o neutropenia di qualsiasi origine, nei pazienti che assumono medicamenti notoriamente in grado di causare neutropenia, nei pazienti con anamnesi di mielotossicità/mielodepressione su base iatrogena, nei pazienti con mielodepressione dovuta a una malattia concomitante, a radioterapia o a chemioterapia e infine nei pazienti con situazioni di iperosinifilia o con malattia mieloproliferativa.

In casi rari in cui i pazienti hanno sviluppato neutropenia durante il trattamento con clozapina, si è constatato che sostituendo il trattamento con clozapina con il trattamento con olanzapina, il tempo di recupero dalla neutropenia era più lungo. Inoltre, successivamente all'immissione del prodotto sul mercato, sono stati riportati rari casi di ricorrenza di agranulocitosi in pazienti con antecedenti di un'agranulocitosi indotta da clozapina (vedere «Effetti indesiderati»).

La neutropenia è stata riportata frequentemente quando olanzapina e valproato sono somministrati contemporaneamente (vedere «Effetti indesiderati»).

I dati sul trattamento contemporaneo con litio e valproato sono limitati (vedere «Proprietà/effetti»). È stato condotto uno studio farmacocinetico sull'associazione fra olanzapina e carbamazepina.

Sospensione del trattamento

Dopo una brusca sospensione del trattamento con olanzapina sono stati riportati raramente (>0.01% e <0.1%) sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito. Prima di interrompere un trattamento con olanzapina, è necessario prendere in considerazione una graduale riduzione della dose.

Intervallo QT

Olanzapina presenta un scarso potenziale di prolungamento del QTc e degli eventi cardiaci associati a questi ultimi. Negli studi clinici in pazienti trattati con olanzapina sono emersi prolungamenti clinicamente significativi dell'intervallo QTc (0.1%-1%), senza differenze importanti rispetto ai controlli con placebo. Come nel caso di altri antipsicotici, si consiglia cautela quando olanzapina viene prescritta insieme a medicamenti notoriamente in grado di determinare un prolungamento dell'intervallo QTc, specie nei soggetti anziani, nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, insufficienza cardiaca congestizia, ipertrofia cardiaca, ipopotassiemia o ipomagnesemia.

Tromboembolismo

Molto raramente (<0.01%) è stata riportata una correlazione temporale tra il trattamento con olanzapina e il tromboembolismo venoso (TEV). Non è stata stabilita una relazione causale fra l'insorgenza del TEV e un trattamento con olanzapina.

Comunque, dal momento che pazienti con schizofrenia presentano spesso fattori di rischio acquisiti per il tromboembolismo venoso (TEV), devono essere identificati tutti i fattori di rischio possibili del TEV, come ad esempio l'immobilizzazione dei pazienti, e devono essere adottate misure preventive.

Effetti generali sul sistema nervoso centrale

Poiché olanzapina agisce principalmente sul sistema nervoso centrale, si raccomanda cautela quando il medicamento viene assunto contemporaneamente ad alcool e ad altri medicamenti ad azione centrale. Poiché olanzapina dimostra di possedere in vitro un'attività dopamino-antagonista, può antagonizzare gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti (vedere «Interazioni»).

Convulsioni

Olanzapina deve essere usata con cautela in pazienti con anamnesi di convulsioni o nei quali la soglia convulsiva può essere abbassata. Occasionalmente è stata segnalata l'insorgenza di convulsioni.

Discinesia tardiva

Studi clinici controllati hanno dimostrato che la somministrazione di Zyprexa è associata a una relativamente scarsa incidenza di discinesie iatrogene.

Comunque, il rischio di una discinesia tardiva aumenta con il trattamento a lungo termine.

Come con altri antipsicotici, è necessario monitorare regolarmente la comparsa di discinesia e di altri disturbi della mobilità nei pazienti.

Se i sintomi della discinesia tardiva si manifestano in pazienti trattati con Zyprexa, si deve prendere in considerazione una riduzione del dosaggio o un'interruzione del medicamento.

Questi sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo la sospensione del trattamento.

Ipotensione ortostatica

In studi clinici con olanzapina effettuati su pazienti anziani è stata occasionalmente osservata ipotensione ortostatica. Come per altri neurolettici, si raccomanda di controllare regolarmente la pressione sanguigna nei pazienti di oltre 65 anni di età.

Morte cardiaca improvvisa

In uno studio osservazionale retrospettivo l'aumento dose-dipendente del rischio di morte improvvisa presumibilmente di origine cardiaca era paragonabile nei pazienti trattati con antipsicotici atipici (compresa l'olanzapina) o antipsicotici tipici rispetto ai pazienti non trattati con antipsicotici (il rischio è stato circa 2 volte superiore rispetto ai pazienti non trattati). Dall'immissione sul mercato la morte cardiaca improvvisa è stata riportata molto raramente nei pazienti trattati con olanzapina.

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)

Una DRESS è stata osservata in seguito all'esposizione a olanzapina. DRESS è una combinazione di tre o più dei seguenti sintomi: reazione cutanea (come eruzione cutanea o dermatite esfoliativa), eosinofilia, febbre, linfoadenopatia e una o più complicazioni sistemiche quali epatite, nefrite, polmonite, miocardite e pericardite. In caso di sospetto di DRESS, Zyprexa deve essere interrotto.

Eccipienti

Le compresse rivestite con film Zyprexa contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Le compresse orodispersibili Zyprexa Velotab contengono aspartame, che è una fonte di fenilalanina.

Le compresse orodispersibili Zyprexa Velotab contengono sodiometilparaidrossibenzoato e sodiopropilparaidrossibenzoato, che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Le compresse orodispersibili Zyprexa Velotab contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Effetti di olanzapina su altri medicamenti

Olanzapina può diminuire gli effetti di agonisti dopaminergici diretti e indiretti.

Olanzapina non inibisce in vitro i principali isoenzimi del CYP450 (ad esempio 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Pertanto non c'è da aspettarsi alcuna particolare interazione come verificato dagli studi in vivo, in cui non è stata trovata alcuna inibizione del metabolismo delle seguenti sostanze attive: antidepressivi triciclici (generalmente tipici per la via CYP2D6), warfarin (CYP2C9), teofillina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 e 2C19).

Olanzapina non ha mostrato interazioni farmacocinetiche quando somministrata contemporaneamente a litio o biperidene.

L'influsso di fenitoina e fenobarbital sul metabolismo di olanzapina non è stato studiato.

Il monitoraggio terapeutico dei livelli plasmatici di Divalproex (valproato) non ha indicato che sia richiesto un aggiustamento della dose di Divalproex in caso di avvio di un contemporaneo trattamento con olanzapina orale.

Si consiglia cautela nei pazienti trattati con medicamenti suscettibili di indurre ipotensione, bradicardia, insufficienza respiratoria o depressione del sistema nervoso centrale o nei pazienti che hanno consumato alcool.

Effetti di altri medicamenti su olanzapina

Poiché olanzapina è metabolizzata dal CYP 1A2, le sostanze che specificatamente inducono o inibiscono questo isoenzima possono influenzare la farmacocinetica di olanzapina.

Induzione del CYP 1A2: il metabolismo di olanzapina può essere indotto dal fumo (rispetto ai fumatori la clearance nei non-fumatori è del 33% inferiore e l'emivita di eliminazione terminale è prolungata del 21%) e dalla carbamazepina (in caso di assunzione contemporanea di carbamazepina la clearance è aumentata del 44% e l'emivita di eliminazione terminale ridotta del 20%). La terapia in associazione con carbamazepina è legata a una significativa induzione del metabolismo di olanzapina. Con contemporanea somministrazione di carbamazepina è stata osservata una riduzione dell'esposizione di circa il 50%. Si raccomanda un monitoraggio clinico. Se necessario, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di olanzapina (vedere «Posologia/impiego»).

Inibizione del CYP 1A2: è stato dimostrato che la fluvoxamina, un inibitore specifico dell'attività del CYP 1A2, inibisce significativamente il metabolismo di olanzapina. Dopo somministrazione di fluvoxamina, l'incremento medio della C_max di olanzapina è stato del 54% nelle donne non fumatrici e del 77% nei maschi fumatori. L'incremento medio dell'AUC di olanzapina è stato, rispettivamente, del 52% e del 108%. Nei pazienti usano fluvoxamina o un altro inibitore del CYP 1A2, come ciprofloxacina, il trattamento con olanzapina dovrebbe iniziare a dosi più basse. Se si inizia un trattamento con un inibitore del CYP 1A2, deve essere valutata una riduzione del dosaggio di olanzapina.

Diminuzione della biodisponibilità: il carbone attivo riduce la biodisponibilità di olanzapina per via orale del 50-60% e deve essere preso almeno 2 ore prima o dopo olanzapina.

La fluoxetina (un inibitore del CYP2D6), dosi singole di un antiacido (alluminio, magnesio) o di cimetidina non influenzano significativamente la farmacocinetica di olanzapina.

Gravidanza

Studi su animali hanno evidenziato effetti indesiderati sul feto. Non esistono studi adeguati e controllati su donne in stato di gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite sulla necessità di informare il proprio medico in caso di gravidanza in atto o programmata in corso di trattamento con olanzapina. Tuttavia, poiché l'esperienza nell'uomo è limitata, olanzapina deve essere usata in gravidanza solo se assolutamente necessario.

Molto raramente ci sono state segnalazioni spontanee di tremore, ipertensione, letargia e sonnolenza nei bambini le cui madri avevano assunto olanzapina durante il terzo trimestre di gravidanza.

Travaglio e parto: nel ratto il decorso del parto non è stato influenzato da olanzapina. Nella donna, l'effetto di olanzapina sul travaglio e sul decorso del parto non è noto.

Allattamento

In uno studio condotto su donne durante il periodo di allattamento al seno, olanzapina è stata eliminata attraverso il latte materno. Allo steady state l'esposizione media del lattante (mg/kg) è stata valutata a circa l'1.8% della dose materna di olanzapina. Si deve consigliare alle pazienti di non allattare al seno mentre sono in terapia con olanzapina.

Dal momento che olanzapina può provocare sonnolenza e capogiro, i pazienti devono essere avvertiti di non usare macchine e guidare veicoli.

Le reazioni avverse associate all'uso di olanzapina più frequentemente segnalate (osservate in ≥1% dei pazienti) nel corso degli studi clinici sono state: sonnolenza, aumento di peso, eosinofilia, aumentati livelli di prolattina, colesterolo, glucosio e trigliceridi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), glicosuria, aumento dell'appetito, capogiro, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), discinesia, ipotensione ortostatica, effetti anticolinergici, aumenti transitori e asintomatici delle aminotransferasi epatiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eruzione cutanea, astenia, stanchezza, piressia, artralgia, aumento della fosfatasi alcalina, valori elevati di gamma glutamiltransferasi, di acido urico, di creatinfosfochinasi e edema.

L'elenco seguente indica le reazioni avverse e i risultati di analisi chimico-cliniche osservati a seguito di segnalazioni spontanee e durante gli studi clinici.

Le frequenze degli effetti indesiderati vengono indicate come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000) «molto raro» (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: eosinofilia, leucopenia, neutropenia.

Raro: trombocitopenia (vedere Nota 7 in basso).

Patologie del sistema immunitario

Non comune: reazione allergica (ad es. reazione anafilattoide, angioedema, prurito o urticaria).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento di peso (vedere Nota 1 in basso).

Comune: aumento dell’appetito, iperglicemia (vedere Nota 2 in basso). Aumentati livelli di trigliceridi (vedere Note 3 e 4 in basso e «Avvertenze e misure precauzionali/Iperlipidemia»). Aumentati livelli di colesterolo (vedere Note 3 e 5 in basso e «Avvertenze e misure precauzionali/Iperlipidemia»). Glicosuria.

Non comune: sviluppo o esacerbazione del diabete occasionalmente associato a chetoacidosi o coma, includendo qualche caso fatale (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: ipotermia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (17.6%). Nei pazienti affetti da malattia di Parkinson sono stati spesso segnalati un aggravamento dei sintomi di Parkinson e allucinazioni.

Comune: capogiro, acatisia, parkinsonismo, discinesia (vedere Nota 6 in basso).

Non comune: crisi epilettiche, nella maggior parte dei casi in presenza di una storia di crisi epilettiche o di fattori di rischio per la comparsa di crisi epilettiche. Distonia (inclusa la crisi oculogira), discinesia tardiva, amnesia, sindrome delle gambe senza riposo.

Raro: sindrome maligna da neurolettici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sintomi da sospensione: sintomi acuti come sudorazione, insonnia, tremore, ansia, nausea o vomito sono stati segnalati quando olanzapina è stata improvvisamente sospesa. Quando si interrompe il trattamento con olanzapina, si deve prenderein considerazione una riduzione graduale del dosaggio.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: epistassi.

Patologie cardiache

Non comune: bradicardia, prolungamento dell’intervallo QTc (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: tachicardia/fibrillazione ventricolare, morte improvvisa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto comune: ipotensione ortostatica (20.7%)

Raro: tromboembolismo (comprendente l’embolia polmonare e la trombosi venosa profonda) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Comune: lievi, transitori effetti anticolinergici comprendenti stipsi e bocca secca.

Non comune: distensione addominale, ipersalivazione.

Raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Comune: aumenti transitori delle aminotransferasi epatiche (ALT, AST), specie nelle fasi iniziali del trattamento (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: epatite (incluso danno epatocellulare o epatite colestatica, o forma mista).

Molto raro: itterizia.

Patologie psichiatriche

Non comune: balbuzie

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: reazioni di fotosensibilità, alopecia.

Molto raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e delle vie urinarie

Non comune: incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, difficoltà alla minzione.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: priapismo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, edema, stanchezza, febbre.

Esami diagnostici

Molto comune: aumentati livelli di prolattinemia (30.3%) (vedere Nota 8 in basso).

Comune: aumento della fosfatasi alcalina, valori elevati di creatinfosfochinasi, valori elevati di gamma glutamiltransferasi (GGT) (U/l), valori elevati di acido urico (µmol/l).

Non comune: aumento della bilirubina totale.

¹ In tutte le categorie dei gruppi Body-Mass-Index (BMI) rilevati al basale è stato osservato un aumento di peso clinicamente significativo.

Aumento di peso nel trattamento a breve termine (durata media 47 giorni)

Molto comune: nel 22.2% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso ≥7%.

Comune: nel 4.2% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso ≥15%.

Non comune: nel 0.8% dei pazienti è stato osservato un aumento di peso ≥25%.

Aumento di peso nell'esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)

Molto comune: 64.4% dei pazienti con aumento di peso superiore al 7%; 31.7% dei pazienti con aumento di peso superiore al 15%; 12.3% dei pazienti con aumento di peso superiore al 25%.

² Aumento osservato dei valori misurati a digiuno da normali (<5.56 mmol/l) a elevati (≥7 mmol/l). Molto comuni sono stati i cambiamenti nei livelli di glicemia a digiuno da leggermente elevati (≥5.56 mmol/l - <7 mmol/l) a elevati (≥7 mmol/l).

³ Gli incrementi medi dei valori lipidici a digiuno (colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi) sono stati maggiori nei pazienti che all'inizio degli studi non mostravano evidenze di alterazioni lipidiche al basale.

⁴ Incremento osservato dei valori misurati a digiuno da normali (<1.69 mmol/l) a elevati (≥2.26 mmol/l). Molto comuni sono stati i cambiamenti nei livelli di trigliceridi a digiuno da leggermente elevati (≥1.69 mmol/l - <2.26 mmol/l) a elevati (≥2.26 mmol/l).

⁵ Incremento osservato per valori misurati a digiuno da normali (<5.17 mmol/l) a elevati (≥6.2 mmol/l). Sono stati molto comuni i cambiamenti nei livelli di colesterolo totale misurati a digiuno da leggermente elevati (≥5.17 mmol/l - <6.2 mmol/l) a elevati (≥6.2 mmol/l).

⁶ In studi clinici, l'incidenza di parkinsonismo e distonia nei pazienti trattati con olanzapina non è stata significativamente diversa rispetto al placebo. I pazienti trattati con olanzapina hanno presentato un'incidenza più bassa di parkinsonismo, acatisia e distonia rispetto ai pazienti trattati con dosi frazionate di aloperidolo. In mancanza di informazioni anamnestiche dettagliate relative alla presenza di disturbi del movimento acuti e tardivi di natura extrapiramidale, al momento non è possibile concludere che olanzapina determini una minore comparsa di discinesia tardiva o di altre sindromi extrapiramidali a insorgenza tardiva.

⁷ Dopo l'introduzione del farmaco sul mercato sono stati riportati casi molto rari di ricomparsa di agranulocitosi in pazienti con un'anamnesi di agranulocitosi indotta da clozapina durante il trattamento con olanzapina.

⁸ In studi clinici su un periodo di tempo fino a 12 settimane sono emerse elevate concentrazioni plasmatiche di prolattina in più del 30% dei pazienti trattati con olanzapina. Nella maggioranza di questi pazienti gli incrementi sono stati generalmente lievi. Le ripercussioni cliniche potenzialmente associate a livello mammario e ai cicli mestruali (ad es. amenorrea, ginecomastia, galatorrea e aumento di volume mammario) sono state occasionali.

Sono stati osservati con frequenza comune effetti indesiderati potenzialmente associati alla funzione sessuale (ad es. disfunzione erettile e riduzione della libido).

Esposizione a lungo termine (almeno 48 settimane)

La proporzione di pazienti con variazioni avverse clinicamente significative nell'aumento di peso, di glucosio, di colesterolo totale/LDL/HDL o di trigliceridi è aumentata nel tempo. Nei pazienti adulti che avevano completato 9-12 mesi di terapia, l'aumento della glicemia media si si è ridotto dopo 4-6 mesi.

Informazioni aggiuntive su particolari categorie di popolazioni

In studi clinici su pazienti anziani con demenza, il trattamento con olanzapina è stato associato a una più alta incidenza di decessi e di eventi cerebrovascolari e disturbi cognitivi rispetto al placebo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Effetti indesiderati molto comuni (>10%) in relazione all'uso di olanzapina in questo gruppo di pazienti sono stati i disturbi della deambulazione e le cadute. Polmonite e incontinenza urinaria sono state osservate di frequente (1-10%).

In uno studio clinico in pazienti con mania bipolare, la terapia combinata di valproato e olanzapina ha determinato un'incidenza di neutropenia del 4.1%. La somministrazione di olanzapina in associazione con litio o valproato ha dato luogo a una maggiore incidenza (>10%) di tremore, secchezza della bocca, aumento di appetito e aumento di peso rispetto alla somministrazione di soli litio o valproato. Occasionalmente sono stati riscontrati disturbi del linguaggio. Durante il trattamento con olanzapina in associazione con litio o Divalproex, si è osservato un aumento del peso corporeo ≥ 7% rispetto al valore basale nel 17.4% dei pazienti durante il trattamento acuto (fino a 6 settimane). L'aumento di peso massimo relativo in questo gruppo di pazienti è stato del 19.6%. Nei pazienti con disturbo bipolare il trattamento a lungo termine con olanzapina (fino a 12 mesi) per la prevenzione di nuovi episodi di malattia è stato associato, nel 39.9% dei pazienti, a un aumento del peso corporeo ≥ 7% rispetto al basale. L'aumento di peso relativo massimo nei pazienti trattati a lungo termine con olanzapina è stato del 56.3%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Sintomi frequenti da sovradosaggio (con incidenza >10%) comprendono tachicardia, agitazione/aggressività, disartria, manifestazioni extrapiramidali di vario tipo e una riduzione del livello di coscienza variabile dalla sedazione al coma.

Altre sequele clinicamente rilevanti del sovradosaggio comprendono delirium, convulsioni, coma, possibile sindrome maligna da neurolettici, depressione respiratoria, aspirazione, ipertensione o ipotensione, aritmie cardiache (<2% dei casi di sovradosaggio) e arresto cardiorespiratorio.

È stato riportato un esito fatale a seguito di un sovradosaggio acuto con 450 mg, ma è stata riportata anche sopravvivenza dopo un sovradosaggio acuto con 2000 mg.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per olanzapina. Non è consigliata l'induzione del vomito. Può essere indicato seguire le procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (ad es. lavaggio gastrico, somministrazione di carbone attivo). La contemporanea somministrazione di carbone attivo ha ridotto la biodisponibilità orale di olanzapina del 50-60%.

In base al quadro clinico devono essere effettuati un trattamento sintomatico e un monitoraggio delle funzioni vitali, comprendenti il trattamento dell'ipotensione e del collasso circolatorio e il mantenimento della funzione respiratoria.

Non usare adrenalina, dopamina o altri agenti simpaticomimetici con attività beta-antagonista, poiché la stimolazione dei recettori beta può determinare un peggioramento dello stato ipotensivo.

È necessario monitorare l'attività cardiovascolare per riconoscere eventuali aritmie. Occorre effettuare a un'accurata sorveglianza medica fino alla guarigione del paziente.

Codice ATC

N05AH03

Meccanismo d'azione

Olanzapina è un neurolettico atipico con un'azione antimaniacale e stabilizzante dell'umore, con affinità per i recettori 5HT_2A/2C, 5HT₃, 5HT₆, della dopamina D₄, D₃, D₁, D₂, per i recettori colinergici di tipo muscarinico (m₁ - m₅), per quelli α₁-adrenergici e istaminici H₁. Gli studi comportamentali condotti con olanzapina confermano il profilo di affinità recettoriale.

Farmacodinamica

In uno studio PET condotto su soggetti sani con dosi singole da 10 mg, olanzapina ha dimostrato un'occupazione dei recettori 5HT_2A superiore a quella dei recettori dopaminergici D₂. L'occupazione dei recettori D₂ è risultata inferiore a quella osservata con i neurolettici convenzionali. Questo profilo di azione può spiegare gli scarsi effetti collaterali extrapiramidali e le discinesie tardive correlate al trattamento con Zyprexa osservati negli studi clinici come pure l'effetto benefico di Zyprexa sulla sintomatologia positiva e negativa.

Efficacia clinica

Nei pazienti con mania o episodio misto di disturbo bipolare olanzapina ha dimostrato un'efficacia superiore sia al placebo che al sodio divalproex (valproato) e un'efficacia comparabile all'aloperidolo. In due studi controllati con placebo, rispettivamente di 3 e 4 settimane, e in uno studio con sodio divalproex quale comparatore attivo per 3 settimane, olanzapina ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo e a sodio divalproex in termini di riduzione del valore medio sulla Young-Mania-Rating-Scale (Y-MRS). In uno studio che ha messo a confronto olanzapina con aloperidolo, olanzapina e aloperidolo hanno mostrato risultati di efficacia comparabili in termini di rapporto dei pazienti che hanno conseguito una remissione sintomatica dei sintomi maniacali e depressivi dopo 6 e 12 settimane. Nei pazienti trattati con olanzapina si è registrato un miglioramento sensibile dei sintomi depressivi rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo. In uno studio separato, il trattamento con valproato o litio in associazione a olanzapina ha dimostrato dopo 6 settimane una maggiore efficacia in termini di riduzione dei sintomi maniacali e depressivi rispetto alla monoterapiacon valproato o litio.

In uno studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia, i pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con olanzapina sono stati randomizzati a olanzapina o placebo. Olanzapina ha dimostrato una superiorità statisticamente significativa rispetto a placebo all'endpoint primario utile per la valutazione di nuovi episodi bipolari. Olanzapina ha dimostrato inoltre un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo in termini di insorgenza sia di nuovo episodio maniacale che di nuovo episodio depressivo.

In un secondo studio di 12 mesi sulla prevenzione di nuovi episodi di malattia, i pazienti con episodio maniacale che avevano conseguito la remissione con una terapia combinata di olanzapina e litio sono stati successivamente randomizzati in un gruppo a olanzapina o litio in monoterapia. Olanzapina è risultata statisticamente non inferiore al litio all'endpoint primario per la valutazione di nuovi episodi bipolari.

In uno studio condotto su un totale di 118 pazienti una terapia combinata di olanzapina e carbamazepina non ha evidenziato alcun vantaggio terapeutico rispetto alla monoterapia di carbamazepina.

Assorbimento

Zyprexa viene bene assorbita dopo assunzione orale e raggiunge i livelli plasmatici di picco nell'arco di 5‑8 ore. I pasti non influiscono sull'assorbimento.

Distribuzione

A concentrazioni sieriche variabili da 7 a 1000 ng/ml olanzapina si lega per circa il 93% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina e all'α 1 glicoproteina acida.

Metabolismo

Olanzapina viene metabolizzata nel fegato attraverso processi di coniugazione e di ossidazione. Il principale metabolita è il 10-N-glicuronide, che non supera la barriera ematoencefalica. I citocromi P450-CYP1A2 e P450-CYP2D6 contribuiscono alla formazione dei metaboliti N‑demetilato e 2‑idrossimetilato, entrambi i quali non evidenziano alcuna attività farmacologica in vivo.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, l'emivita media di eliminazione di olanzapina varia in funzione dell'età e del sesso:

L'emivita media di eliminazione di olanzapina nei soggetti sani anziani risulta prolungata rispetto ai soggetti non anziani. Negli anziani, le concentrazioni di olanzapina dopo l'assunzione della dose da 5 mg erano più elevate a seguito dell'allungamento dell'emivita e della ridotta clearance plasmatica di olanzapina (19 l/ora).

Olanzapina compresse orodispersibili sono bioequivalenti a olanzapina in compresse rivestite, con un assorbimento comparabile in termini di velocità e quantità. Dosaggio e frequenza di somministrazione restano invariati rispetto a olanzapina in compresse rivestite. Olanzapina compresse orodispersibili possono essere assunte in alternativa a olanzapina in compresse rivestite.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La clearance plasmatica di olanzapina risulta essere più bassa negli anziani rispetto ai giovani, nei soggetti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile e nei non-fumatori rispetto ai fumatori. Tuttavia, l'influenza di fattori quali l'età, il sesso o il fumo sulla clearance di olanzapina è minima in confronto all'intervallo di variabilità riscontrabile tra le singole persone.

Disturbi della funzionalità epatica

Un'insufficienza epatica di grado da lieve e medio non ha causato alterazioni rilevanti della farmacocinetica di olanzapina. Studi corrispondenti hanno dimostrato che circa il 57% dell'olanzapina radioattivamente marcata viene eliminato nell'urina (principalmente sotto forma di metaboliti).

Disturbi della funzionalità renale

Un'insufficienza renale di grado da lieve e medio non ha causato alterazioni rilevanti della farmacocinetica di olanzapina.

In studi condotti su topi (fino a 3 mesi) e su ratti e cani (fino a 1 anno) gli effetti predominanti sono stati una depressione del sistema nervoso centrale, effetti anticolinergici e disturbi ematologici periferici. Si è sviluppata una tolleranza nei confronti degli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale.

In tutte le specie animali si sono verificati effetti sui parametri ematologici, fra cui riduzioni dose-dipendenti dei leucociti circolanti nei topi e una riduzione aspecifica dei leucociti circolanti nei ratti; tuttavia, non è stato riscontrato alcun segno di citotossicità midollare. In alcuni cani trattati con 8 o 10 mg/kg di peso corporeo/giorno (la quantità complessiva di olanzapina [AUC] è da 12 a 15 volte più elevata rispetto a una dose da 12 mg nell'uomo) si è sviluppata una neutropenia reversibile, trombocitopenia o anemia. Nei cani citopenici non sono emersi effetti indesiderati sulle cellule staminali o proliferative nel midollo.

Mutagenicità

Diversi test non hanno evidenziato azioni mutagene o clastogene.

Cancerogenicità

Nei topi e ratti olanzapina non ha alcun effetto cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

Olanzapina non è risultata avere effetti teratogeni.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale per proteggere il medicamento dalla luce e dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

53709, 55311 (Swissmedic).

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, Binningen

Febbraio 2020.