REPLAGAL conc perf 3.5 mg/3.5ml

Principi attivi

Agalsidasi alfa*.

* agalsidasi alfa è la proteina α-galattosidasi A umana prodotta con tecniche di ingegneria genetica in linee cellulari umane.

Sostanze ausiliarie

Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Polysorbatum 20, Natrii chloridum, Natrii hydroxidum (regolazione del pH), Aqua ad iniectabile.

Contenuto di sodio per ml: 4,1 mg.

Concentrato per soluzione per infusione: 1 mg/ml.

Un flaconcino contiene 3,5 mg di agalsidasi alfa (in 3,5 ml).

Concentrato per infusione endovenosa dopo ricostituzione (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Terapia enzimatica sostitutiva in pazienti affetti da malattia di Fabry (carenza di α-galattosidasi A).

Il trattamento con Replagal deve essere eseguito sotto la supervisione di un medico esperto nella cura della malattia di Fabry o di altre patologie metaboliche ereditarie.

Posologia abituale

Replagal viene somministrato a settimane alterne a una dose di 0,2 mg/kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa della durata di 40 minuti.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale non è necessario alcun adeguamento della dose. I dati disponibili nei pazienti in dialisi o dopo trapianto renale sono limitati; non si consiglia alcun adeguamento della dose.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi su pazienti oltre i 65 anni d'età e attualmente per questi pazienti non è possibile consigliare un regime posologico, data la mancanza di evidenze sulla sicurezza e sull'efficacia.

Bambini e adolescenti

Negli studi clinici su bambini e adolescenti (età compresa fra 7 e 18 anni) trattati con Replagal 0,2 mg/kg a settimane alterne in un arco di tempo compreso tra 1 e 6,5 anni non si sono verificati eventi imprevisti legati alla sicurezza.

Non sono stati condotti studi sui bambini (età compresa tra 0 e 6 anni). Poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state ancora stabilite, attualmente in questi pazienti non può essere formulata alcuna raccomandazione riguardante lo schema posologico.

Modo di somministrazione

L'infusione domiciliare di Replagal e la somministrazione da parte del paziente in presenza di un adulto responsabile o da parte della persona che assiste il paziente (autosomministrazione) possono essere prese in considerazione per i pazienti che tollerano bene le infusioni. La decisione in merito alla possibilità di un paziente di passare all'infusione domiciliare e/o all'autosomministrazione deve essere presa dopo la valutazione e la raccomandazione del medico curante.

Prima di iniziare l'autosomministrazione, il medico curante e/o l'infermiere devono adeguatamente istruire il paziente e/o la persona che assiste il paziente. La dose e la velocità di infusione devono rimanere costanti durante l'infusione domiciliare e non devono essere modificate senza la supervisione di un operatore sanitario. L'autosomministrazione deve essere seguita attentamente dal medico curante.

I pazienti che manifestano eventi indesiderati durante l'infusione domiciliare/autosomministrazione devono interrompere immediatamente l'infusione e contattare un operatore sanitario. Potrebbe essere necessario somministrare le infusioni successive in una struttura clinica.

Per indicazioni sulla preparazione e sulla somministrazione, vedere «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Ipersensibilità al principio attivo agalsidasi alfa o a una delle sostanze ausiliarie.

Reazioni idiosincratiche correlate all'infusione

Negli studi clinici, il 13,7% dei pazienti adulti trattati con Replagal ha sviluppato reazioni idiosincratiche correlate all'infusione. Quattro (23,5%) dei 17 pazienti pediatrici di età pari o superiore a 7 anni arruolati negli studi clinici hanno avuto almeno una reazione correlata all'infusione in un periodo di trattamento di 4,5 anni.

Tre (37,5%) degli 8 pazienti pediatrici di età <7 anni hanno sviluppato in totale 11 reazioni correlate all'infusione di intensità lieve o moderata in un periodo di osservazione medio di 4,2 anni. I sintomi più comunemente riportati sono stati brividi, cefalea, nausea, piressia, arrossamento e stanchezza.

Occasionalmente sono stati riportati gravi reazioni correlate all'infusione; i sintomi riferiti includono piressia, irrigidimento, tachicardia, orticaria, nausea/vomito, edema angioneurotico con senso di costrizione alla gola, stridore e lingua tumefatta.

Le reazioni all'infusione possono essere associate a stress emodinamico, in particolare in pazienti con sintomi cardiaci preesistenti della malattia di Fabry.

Altre reazioni correlate all'infusione sono stordimento e iperidrosi.

Le reazioni correlate all'infusione si sono manifestate in generale entro i primi 2–4 mesi successivi all'inizio del trattamento con Replagal, sebbene sia stata segnalata anche un'insorgenza più tardiva (dopo 1 anno).

Qualora si verificasse una reazione acuta lieve o moderata all'infusione, è necessario fornire pronta assistenza medica e adottare misure appropriate. È possibile interrompere temporaneamente l'infusione (per 5–10 minuti) fino alla regressione dei sintomi, per poi riavviarla.

Reazioni lievi e transitorie potrebbero non richiedere un trattamento medico o l'interruzione dell'infusione.

Inoltre, nei pazienti che hanno richiesto una terapia sintomatica, un pretrattamento per via orale o endovenosa a base di antistaminici e/o corticosteroidi effettuato da 1 a 24 ore prima dell'infusione può prevenire la successiva comparsa di reazioni.

Reazioni di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità. In caso di reazioni di ipersensibilità o anafilattiche gravi, si deve interrompere immediatamente il trattamento con Replagal ed istituire una terapia adeguata in conformità con le attuali normative mediche per il trattamento d'emergenza.

In due pazienti di sesso femminile sono stati rilevati anticorpi anti-HSPBSP (anticorpi diretti contro le host secreted proteins e la proteina sierica bovina).

Anticorpi anti-agalsidasi alfa

Come per tutti i medicamenti contenenti proteine, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-proteina. In circa il 24% dei pazienti di sesso maschile in terapia con Replagal sono state osservate risposte anticorpali IgG a basso titolo.

Tali anticorpi IgG sembrano svilupparsi dopo un periodo di trattamento compreso tra circa 3 e 12 mesi. Dopo 12–54 mesi di terapia, il 17% dei pazienti trattati con Replagal risultava ancora positivo ai test anticorpali, mentre il 7% evidenziava lo sviluppo di una tolleranza immunologica sulla base della scomparsa nel tempo degli anticorpi IgG. Il restante 76% ha continuato a mostrare negatività agli anticorpi per l'intera durata dello studio. Nei pazienti pediatrici di età >7 anni, 1 paziente di sesso maschile su 17 è risultato positivo agli anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa durante lo studio. Nei pazienti pediatrici di età <7 anni, nessun paziente di sesso maschile su 7 è risultato positivo agli anticorpi IgG anti-agalsidasi alfa. Nell'ambito delle sperimentazioni cliniche, in un numero estremamente limitato di pazienti sono stati segnalati casi borderline di positività ad anticorpi IgE non associata ad anafilassi.

Immunogenicità

Non si è evidenziata alcuna correlazione degli anticorpi anti-agalsidasi alfa con effetti clinicamente significativi sulla sicurezza (p.es. reazioni correlate all'infusione) o sull'efficacia.

Nei pazienti che tollerano bene l'infusione si può prendere in considerazione l'infusione di Replagal a domicilio.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La presenza di danni renali gravi può limitare la risposta renale alla terapia enzimatica sostitutiva, forse a causa di sottostanti alterazioni patologiche irreversibili. In tali casi, la riduzione della funzionalità renale rientra nel range atteso analogamente al naturale decorso della malattia.

Sodio

Questo medicamento contiene 14,2 mg di sodio per flaconcino equivalente a 0,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni con altri medicamenti.

Replagal non deve essere somministrato in concomitanza con clorochina, amiodarone, benoquin o gentamicina, in quanto tali sostanze possono inibire l'attività intracellulare di α-galattosidasi.

Nel corso degli studi clinici, la maggior parte dei pazienti è stata sottoposta alla contemporanea somministrazione di Replagal e di medicamenti per il trattamento del dolore neuropatico (quali carbamazepina, fenitoina e gabapentin) senza che si sia evidenziata alcuna interazione.

Gravidanza

Dai dati clinici estremamente limitati rilevati presso gestanti esposte a Replagal (n= 4) non sono emersi effetti dannosi per la madre e il neonato. Gli studi sugli animali con esposizione nella fase di organogenesi non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza o sullo sviluppo embrionale/fetale.

Allattamento

Non è noto se Replagal sia escreto nel latte materno umano.

Si raccomanda cautela nel prescrivere il medicamento in gravidanza o durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili studi di fertilità nell'uomo. Gli studi sperimentali relativi alla funzione riproduttiva negli animali non hanno evidenziato alcun effetto sulla fertilità in ratti di sesso maschile e femminile (vedere la rubrica «Dati preclinici»).

Replagal non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali segnalati con maggiore frequenza sono state le reazioni correlate all'infusione, osservate nel 13,7% dei pazienti trattati con Replagal nel corso di studi clinici. La maggior parte degli effetti indesiderati sono stati di intensità da lieve a moderata.

Si riportano di seguito gli effetti collaterali segnalati nei 344 pazienti trattati con Replagal in studi clinici, compresi 21 pazienti con anamnesi di nefropatia terminale, 98 pazienti di sesso femminile e 30 pazienti pediatrici di età ≤18 anni. Sono elencate anche le segnalazioni spontanee provenienti dalla fase di post-marketing.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10)

«non comune» (≥1/1'000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1'000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Non comune: reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: edema periferico (12,5%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (47,9%), capogiro (32,8%), nevralgia (13,6%), tremore (11%), ipoestesia (15,7%), parestesia (23,8%).

Comune: disgeusia, ipersonnia.

Non comune: parosmia.

Patologie dell'occhio

Comune: lacrimazione aumentata.

Non comune: riflesso corneale ridotto.

Patologie cardiache

Molto comune: palpitazioni (18%).

Comune: fibrillazione atriale, tachicardia.

Non comune: tachiaritmia.

Non nota: extrasistoli ventricolari, ischemia miocardica e insufficienza cardiaca.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto comune: tinnito (11,9%).

Comune: tinnito aggravato.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione, rossore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (20,9%), tosse (35,4%), rinofaringite (25,5%), faringite (15,1%).

Comune: disfonia, senso di costrizione alla gola, rinorrea.

Non comune: secrezione delle vie aeree superiori aumentata, saturazione di ossigeno diminuita.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (33,4%), diarrea (36,3%), dolore addominale (21,8%), nausea (38,6%).

Comune: fastidio addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (13,6%).

Comune: orticaria, acne, iperidrosi, eritema, prurito.

Non comune: angioedema, livedo reticularis.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (30,2%), dolore a un arto (20,3%), mialgia (16,2%), dolore dorsale (29,6%).

Comune: disturbi muscoloscheletrici, gonfiori periferici, gonfiore articolare.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore toracico (18,9%), brividi (14,5%), febbre (28,2%), dolore (17,4%), astenia (14,8%), stanchezza (36,6%), reazioni correlate all'infusione (13,7%).

Comune: stanchezza, sensazione di calore, sensazione di freddo, fastidio al torace, malattia simil-influenzale, fastidio, malessere.

Non comune: eruzione cutanea nella sede d'iniezione.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Reazioni correlate all'infusione

Le reazioni correlate all'infusione osservate nell'esperienza post-marketing possono includere eventi cardiaci quali aritmie (fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, tachiaritmia), ischemia miocardica e insufficienza cardiaca nei pazienti affetti da malattia di Fabry con interessamento a carico del cuore. Le più comuni reazioni correlate all'infusione sono risultate di grado lieve e hanno incluso brividi, febbre, sensazione di calore, cefalea, nausea, dispnea, tremore e prurito.

Altri sintomi correlati all'infusione possono essere stordimento, iperidrosi, ipotensione, tosse, vomito e affaticamento. Sono stati riportati casi di ipersensibilità, compresa anafilassi.

Descrizione di specifici effetti collaterali

Reazioni immunitarie

Nel 24% dei pazienti è stata segnalata la formazione di anticorpi. Gravi reazioni allergiche sono state osservate molto raramente (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Gli effetti collaterali indesiderati segnalati nella popolazione pediatrica (bambini e adolescenti) sono state, in generale, le stesse riportate negli adulti. Tuttavia si sono verificate con maggiore frequenza reazioni correlate all'infusione ed esacerbazione del dolore.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio.

Codice ATC

A16AB03

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Agalsidasi alfa è la α-galattosidasi A prodotta con tecniche di ingegneria genetica in linee cellulari umane. Presenta la stessa sequenza di aminoacidi della α-galattosidasi A prodotta nel tessuto umano.

La malattia di Fabry è un'alterazione del metabolismo dei glicosfingolipidi provocata dalla riduzione dell'attività dell'enzima lisosomiale α-galattosidasi A, che determina il progressivo accumulo del glicosfingolipide substrato di tale enzima denominato globotriaosilceramide (Gb3, anche noto come ceramide triesoside, CTH) nelle cellule e nei tessuti esposti dei pazienti colpiti.

Le cellule endoteliali, periteliali e della muscolatura liscia del sistema vascolare, le cellule epiteliali renali, le cellule miocardiche, le cellule dei gangli spinali e le cellule del sistema nervoso autonomo vengono distrutte selettivamente dal Gb3. La malattia è tipicamente caratterizzata da crisi episodiche di acrodinie recidivanti, caratteristiche lesioni cutanee, i cosiddetti angiocheratomi, e distrofia corneale caratteristica ma asintomatica. Con l'età si sviluppa un progressivo deterioramento degli organi vitali e le complicanze renali, cardiache e cerebrovascolari sono spesso conseguenze cliniche che, se non trattate, possono portare a mortalità precoce nel quarto o quinto decennio di vita.

Replagal catalizza l'idrolisi del Gb3, separando un residuo terminale di galattosio dalla molecola.

Nei pazienti con malattia di Fabry, l'idrolisi del Gb3 mediata da Replagal determina una riduzione delle quantità di Gb3 in numerose tipologie cellulari dell'organismo, tra cui fegato, cuore, reni, vasi sanguigni e plasma. Ne consegue che Replagal provoca una diminuzione del dolore e determina la riduzione del ricorso ad analgesici, il miglioramento o la stabilizzazione della funzionalità renale e una riduzione della massa cardiaca.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Replagal sono state valutate in due studi randomizzati in doppio cieco, placebo-controllati, condotti su pazienti con diagnosi di malattia di Fabry formulata sulla base di dati clinici e biochimici.

Nel primo studio, 26 pazienti sono stati sottoposti a infusioni di 0,2 mg/kg di Replagal o placebo a settimane alterne per un periodo di 6 mesi. Venticinque pazienti hanno completato lo studio e sono entrati in uno studio di estensione.

La valutazione dei risultati ha compreso variazioni di dolori intensi debilitanti in base alla Brief Pain Inventory (una scala convalidata di misura del dolore), misurazioni della struttura e della funzionalità renale, marcatori biochimici e altre misure di grandezza del dolore, tra cui la somministrazione di analgesici e la qualità di vita in presenza di dolore.

Dopo un periodo compreso tra 8 e 16 settimane di terapia, i pazienti hanno cominciato a manifestare significative riduzioni dell'intensità del dolore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nel complesso, al termine dello studio nei pazienti sottoposti a trattamento con Replagal si è registrata una riduzione media dell'intensità del dolore del 31% (p= 0,021), accompagnata da una significativa diminuzione del ricorso ad analgesici contro il dolore neuropatico cronico (p= 0,031) e del numero di giorni di terapia con analgesici (p= 0,028).

In 19 pazienti pediatrici di sesso maschile è stata osservata una riduzione del dolore neuropatico dopo 9 e 12 mesi di terapia con Replagal.

In 9 pazienti questa riduzione del dolore si è mantenuta nei 4,0 anni di terapia con Replagal.

Come evidenziato da misurazioni effettuate con strumenti validati, il trattamento con Replagal per 12–18 mesi ha comportato un miglioramento della qualità di vita (QdV), ossia dolore/disturbi e dolore fisico.

L'effetto in pazienti in età pediatrica di sesso femminile non è dimostrato.

Nel corso dei 6 mesi di terapia, Replagal ha determinato variazioni complete e statisticamente significative della funzionalità renale rispetto al placebo. In linea con il decorso naturale della malattia di Fabry, nel primo studio è stata osservata una riduzione della funzionalità renale, con diminuzione della clearance della creatinina del 17%, nei pazienti trattati con placebo durante il periodo di 6 mesi dello studio controllato. Al contrario, la clearance della creatinina è aumentata del 3% nei pazienti in terapia con Replagal.

Dopo una terapia di mantenimento della durata variabile da 12 a 18 mesi, Replagal ha migliorato la funzionalità renale, come dimostrato dalla misurazione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) basata sull'azione dell'inulina, di 8,7 ± 3,7 ml/min (p= 0,030).

Con un trattamento della durata di 4 anni, la VFG si è stabilizzata nel range di norma.

Un trattamento di 48–54 mesi ha determinato la stabilizzazione della VFG nei pazienti di sesso maschile con VFG pre-terapeutica normale (≥90 ml/min/1,73 m²) e con disfunzione renale da lieve a moderata (VFG da 60 a <90 ml/min/1,73 m²) e un rallentamento del tasso di declino della funzione renale e della progressione verso la nefropatia terminale nei pazienti di sesso maschile con disfunzione renale più grave (VFG da 30 a <60 ml/min/1,73 m²).

Nel secondo studio, 15 pazienti affetti da ipertrofia ventricolare sinistra sono stati sottoposti a infusioni di 0,2 mg/kg di Replagal o placebo a settimane alterne per un periodo di 6 mesi. Tutti i pazienti hanno completato lo studio e sono in seguito entrati in uno studio di mantenimento. La valutazione dei risultati ha incluso misurazioni della massa cardiaca, della funzionalità renale e dei marker biochimici, tra cui il Gb3 cardiaco. Il trattamento con Replagal ha evidenziato una tendenza alla riduzione del Gb3 cardiaco, che tuttavia non è risultata statisticamente significativa.

Un esame mediante risonanza magnetica per immagini (RMI) ha inoltre evidenziato una riduzione della massa del ventricolo sinistro di 11,5 g, mentre i pazienti del gruppo placebo hanno mostrato un aumento dello stesso parametro di 21,8 g (p= 0,041).

Nel primo studio condotto su 25 pazienti, inoltre, Replagal ha determinato anche una significativa riduzione della massa cardiaca dopo una terapia di mantenimento di durata variabile da 12 a 18 mesi (p <0,001).

L'uso di Replagal è stato inoltre posto in relazione ad un miglioramento della contrattilità del miocardio, ad una riduzione della durata media del QRS e ad una concomitante diminuzione dello spessore del setto all'esame ecocardiografico. Nel corso degli studi, in due pazienti affetti da blocco di branca destro i valori si sono normalizzati in seguito alla terapia con Replagal.

Successivi studi in aperto hanno evidenziato una riduzione significativa della massa del ventricolo sinistro all'ecocardiogramma, rispetto ai livelli basali pre-terapeutici, in pazienti di sesso maschile e femminile con malattia di Fabry dopo 24–36 mesi di terapia con Replagal. Alla riduzione della massa del ventricolo sinistro osservata all'ecocardiogramma in pazienti di sesso maschile e femminile con malattia di Fabry dopo 24–36 mesi di terapia con Replagal si è associato un miglioramento significativo dei sintomi, misurato secondo la classificazione NYHA e/o CCS nei pazienti affetti da malattia di Fabry con insufficienza cardiaca grave o sintomi anginosi al basale.

Rispetto al placebo, il trattamento con Replagal ha determinato anche una correzione metabolica completa del deposito di Gb3. Le diminuzioni medie misurate nel plasma e nel sedimento urinario, nonché nelle biopsie epatiche, renali e cardiache, sono risultate comprese tra il 20 e il 50%.

Dopo un periodo di trattamento variabile da 12 a 18 mesi, è stata osservata una riduzione del 50–80% nel plasma e nel sedimento urinario. Nei pazienti maschi con malattia di Fabry in età pediatrica il livello plasmatico del Gb3 si è ridotto del 40–50% dopo 6 mesi di terapia con Replagal 0,2 mg/kg, e in 11 pazienti tale riduzione si è mantenuta dopo un totale di 4 anni di trattamento.

In un terzo studio della durata di 6 mesi controllato con placebo, condotto su 80 pazienti adulti di sesso maschile con malattia di Fabry, il trattamento con Replagal non ha prodotto un miglioramento significativo rispetto al placebo dell'endpoint primario di efficacia (funzionalità renale misurata in base alla VFG), né degli altri endpoint secondari. Questi riscontri potrebbero essere almeno parzialmente spiegati dalla breve durata dello studio e dal fatto che la maggior parte dei pazienti registrati nello studio non aveva mostrato segni di disturbi della funzionalità renale nei valori iniziali precedenti la terapia. L'analisi della funzionalità renale per il sottogruppo di pazienti con disfunzioni renali al basale ha tuttavia evidenziato un miglioramento della clearance della creatinina (significativo rispetto al placebo) e un miglioramento della VFG misurata (non significativo). Nel corso dei successivi 24 mesi di trattamento in aperto con Replagal, è stata osservata una funzionalità renale stabile nei pazienti che in precedenza, all'inizio dei 6 mesi dello studio controllato con placebo, avevano avuto un valore VFG compreso tra 60 e 90 ml/min/1,73 m² o un valore VFG ≥90 ml/min/1,73 m², mentre è stata osservata una continua regressione nei pazienti con disfunzione renale inizialmente più grave (VFG <60 ml/min/1,73 m²).

Pazienti pediatrici

In pazienti pediatrici di sesso maschile di età pari o superiore a 7 anni con malattia di Fabry l'iperfiltrazione può essere la prima manifestazione del coinvolgimento del rene nella malattia. Entro 6 mesi dall'inizio della terapia è stata osservata la riduzione dei valori di VFG stimata superiori al normale.

Nei pazienti pediatrici di sesso maschile di età superiore a 7 anni, in 15 ragazzi la variabilità della frequenza cardiaca è risultata anomala al basale ed è migliorata significativamente dopo 6 mesi di trattamento. In 9 ragazzi il miglioramento si è mantenuto nel corso dei 6,5 anni di terapia.

Studio su pazienti passati da agalsidasi beta a Replagal (agalsidasi alfa)

In uno studio in aperto e non controllato, 100 pazienti [precedentemente non trattati (n= 29) o trattati in precedenza con agalsidasi beta e passati a Replagal (n= 71)] sono stati trattati per un periodo fino a 30 mesi. L'analisi ha dimostrato che gli eventi indesiderati seri hanno interessato il 39% dei pazienti passati da agalsidasi beta a Replagal rispetto al 31% dei pazienti non trattati prima dell'ingresso nello studio. I pazienti passati da agalsidasi beta a Replagal presentavano un profilo di sicurezza in linea con quello osservato in altre esperienze cliniche. Reazioni correlate all'infusione sono state osservate in 9 pazienti della popolazione non trattata in precedenza (31%) rispetto a 27 pazienti passati a Replagal (38%).

Le proprietà farmacocinetiche sono risultate sostanzialmente indipendenti dalla dose di enzima somministrata. Dopo la somministrazione per via endovenosa di una singola dose di 0,2 mg/kg, agalsidasi alfa presentava un profilo di distribuzione e di eliminazione dal flusso circolatorio di tipo bifasico.

I parametri farmacocinetici non sono risultati significativamente differenti tra i pazienti di sesso maschile e di sesso femminile.

Assorbimento

Dosi singole variabili da 0,007 a 0,2 mg di enzima per kg di peso corporeo sono state somministrate ai pazienti adulti di sesso maschile mediante infusione endovenosa continua di durata compresa tra 20 e 40 minuti, mentre alle pazienti di sesso femminile sono stati somministrati 0,2 mg di enzima per kg di peso corporeo tramite infusione continua della durata di 40 minuti.

Distribuzione

Sulla base della similarità delle proprietà farmacocinetiche di agalsidasi alfa nei pazienti di sesso maschile e femminile, è presumibile che anche la distribuzione ai più importanti tessuti ed organi sia comparabile nei due sessi.

Metabolismo

Dopo sei mesi di trattamento con Replagal, 12 pazienti di sesso maschile su 28 hanno evidenziato alcune alterazioni nel profilo farmacocinetico, fra cui un evidente aumento della clearance. Tali variazioni sono risultate associate allo sviluppo di un basso titolo anticorpale anti-agalsidasi alfa, sebbene non si siano osservati effetti clinicamente significativi sulla sicurezza e sull'efficacia nei pazienti esaminati.

Sulla base delle analisi bioptiche epatiche pre- e post-somministrazione condotte su pazienti di sesso maschile affetti da malattia di Fabry, sono state stimate un'emivita tissutale superiore a 24 ore e una captazione epatica dell'enzima pari al 10% della dose somministrata.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione è risultata pari a 108 ± 17 minuti nei pazienti di sesso maschile e a 89 ± 28 minuti nelle pazienti di sesso femminile; il volume di distribuzione è stato di circa il 17% del peso corporeo in entrambi i sessi. La clearance normalizzata per il peso corporeo è risultata pari a 2,66 e 2,10 ml/min/kg rispettivamente nei maschi e nelle femmine. Agalsidasi alfa è una proteina e si può ritenere che subisca una degradazione metabolica analoga a quella di altre proteine, p.es. idrolisi proteica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché si ritiene che la metabolizzazione avvenga per idrolisi peptidica, non si prevede che i disturbi della funzionalità epatica influenzino la farmacocinetica di agalsidasi alfa in maniera clinicamente significativa.

Disfunzioni renali

L'eliminazione per via renale di agalsidasi alfa è considerata una via di eliminazione secondaria poiché i parametri farmacocinetici non risultano alterati in presenza di compromissione della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

Nei bambini di età compresa tra 7 e 18 anni, la clearance di Replagal dal flusso circolatorio, somministrato alla dose di 0,2 mg/kg, è stata più rapida rispetto agli adulti. La clearance media di Replagal nei bambini di età compresa tra 7 e 11 anni, negli adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni e negli adulti è stata rispettivamente di 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg e 2,3 ml/min/kg. I dati di farmacodinamica indicano che alla dose di Replagal di 0,2 mg/kg la riduzione del Gb3 plasmatico è più o meno simile tra gli adolescenti e i bambini piccoli (vedere la rubrica «Meccanismo d'azione/farmacodinamica»).

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Non si prevedono potenziali genotossici e cancerogeni.

Gli studi di tossicità riproduttiva condotti sulle femmine di ratto e di coniglio non hanno evidenziato effetti sulla gravidanza o sul feto in fase di sviluppo. Non sono stati effettuati studi sul parto o sullo sviluppo peri/post-natale. Non è noto se Replagal attraversi la placenta.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione diluita è stata dimostrata per un periodo di 24 ore a temperatura ambiente (25°C). Poiché il preparato non contiene conservanti, si raccomanda di procedere all'infusione il prima possibile dopo la diluizione.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Conservare nella confezione originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Replagal viene fornito in flaconcino monouso, confezionato singolarmente, in vetro di tipo I, con tappo in gomma e sigillo in alluminio realizzato in un unico pezzo con cappuccio a strappo al centro. Ogni flaconcino contiene 3,5 ml di concentrato con 3,5 mg di agalsidasi alfa per soluzione per infusione.

• Calcolare la dose e il numero di flaconcini di Replagal necessari in base al peso corporeo; p.es., per l'infusione in un paziente di 70 kg sono necessari 4 flaconcini.
• Diluire il volume totale necessario di Replagal concentrato in 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9%. Poiché Replagal non contiene conservanti o agenti batteriostatici, è assolutamente necessario prestare la massima attenzione a mantenere la sterilità della soluzione preparata: a tale scopo utilizzare una tecnica asettica. Una volta diluita, la soluzione deve essere miscelata delicatamente, senza però agitarla.
• Poiché la soluzione non contiene conservanti, si raccomanda di procedere all'infusione il prima possibile dopo la diluizione.
• Prima della somministrazione, la soluzione deve essere sottoposta ad ispezione visiva per rilevare l'eventuale presenza di particolato, torbidità o alterazione del colore.
• Somministrare la soluzione in un intervallo di 40 minuti, usando un deflussore per infusioni endovenose con filtro integrato.
• Non somministrare Replagal nello stesso deflussore con altri medicamenti. La soluzione è esclusivamente monouso. La soluzione non utilizzata e i materiali residui devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

55774 (Swissmedic).

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Novembre 2025.