EMTRIVA caps 200 mg

Principi attivi

Emtricitabinum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula: cellulosa microcristallina, crospovidone, povidone, magnesio stearato.

Involucro della capsula: titanio diossido (E171), carminio d'indaco (E132), gelatina.

Capsule da 200 mg di emtricitabina.

Emtriva è indicato, in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali, per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di peso corporeo ≥33 kg con infezione da HIV‑1.

Questa indicazione si basa su studi condotti su pazienti naïve alle terapie e su pazienti già sottoposti a terapia con controllo virologico stabile. Non sono disponibili valori esperienziali riguardo all'uso di Emtriva in pazienti con fallimento della terapia corrente o con fallimenti terapeutici multipli (cfr. «Proprietà/effetti»).

Nel decidere un nuovo schema terapeutico per i pazienti che non hanno risposto a una terapia antiretrovirale, occorre considerare attentamente il profilo delle mutazioni associato ai diversi medicamenti e alle terapie precedenti del singolo paziente. Ove disponibile, potrebbe essere indicato un test di resistenza.

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti, adolescenti e bambini con peso corporeo ≥33 kg

La dose raccomandata è di una capsula da 200 mg di Emtriva una volta al giorno per somministrazione orale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati che consentano una raccomandazione posologica per i pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, sulla base del debole metabolismo di emtricitabina e della via di eliminazione renale, è improbabile che sia necessario un aggiustamento della dose in pazienti con insufficienza epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Se Emtriva viene interrotto in pazienti con coinfezione da HIV e HBV, questi pazienti devono essere tenuti sotto attento monitoraggio per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Emtricitabina viene eliminata per via renale e l'esposizione a emtricitabina è risultata significativamente aumentata in pazienti con insufficienza renale (cfr. «Farmacocinetica»). In tutti i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min occorre aggiustare la dose o l'intervallo di somministrazione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La seguente tabella funge da linea guida per l'aggiustamento dell'intervallo di somministrazione per le capsule da 200 mg secondo il grado di insufficienza renale. La sicurezza e l'efficacia degli aggiustamenti dell'intervallo di somministrazione a ogni 72 o 96 ore per le capsule da 200 mg in pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min non sono state valutate clinicamente.

Pertanto, in tali pazienti la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale dovrebbero essere tenute sotto stretto monitoraggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti con insufficienza renale possono essere trattati con Emtriva in capsule aggiustando gli intervalli di somministrazione.

* Considerando una seduta di emodialisi di 3‑4 ore, tre volte alla settimana, con inizio almeno 12 ore dopo l'assunzione dell'ultima dose di emtricitabina.

Non sono stati esaminati pazienti con insufficienza renale terminale (ESRD [end stage renal disease]) trattati con altre forme di dialisi, come ad es. la dialisi peritoneale ambulatoriale, e non è possibile formulare una raccomandazione della dose.

Non sono disponibili dati che consentano una raccomandazione della dose per pazienti pediatrici con insufficienza renale.

Pazienti anziani

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia in pazienti di età superiore a 65 anni. Un aggiustamento della dose giornaliera raccomandata per gli adulti non dovrebbe essere tuttavia necessario, tranne che in presenza di insufficienza renale.

Bambini

L'utilizzo di Emtriva capsule in bambini con un peso corporeo <33 kg è sconsigliato.

Modo di somministrazione

Emtriva capsule possono essere assunti in concomitanza con o indipendentemente da un pasto.

Emtriva capsule sono disponibili per adulti, adolescenti e bambini che pesano almeno 33 kg e che sono in grado di deglutire le capsule.

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Emtriva non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti emtricitabina e/o lamivudina.

Avvertenze generali

Emtricitabina è sconsigliata come monoterapia per il trattamento di un'infezione da HIV. Deve essere utilizzata in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. Si prega di fare riferimento anche alle informazioni professionali degli altri medicamenti antiretrovirali utilizzati per la terapia combinata.

I pazienti che ricevono emtricitabina o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni di un'infezione da HIV. Pertanto, è necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Trasmissione dell'HIV

Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non è possibile raggiungere e mantenere la soppressione virologica. I risultati di studi osservazionali mostrano l'insussistenza del rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virologica viene raggiunta e mantenuta.

Funzionalità renale

Emtricitabina viene escreta principalmente per via renale tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L'esposizione a emtricitabina può essere notevolmente aumentata in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) che utilizzano 200 mg di emtricitabina in capsule al giorno. Pertanto, in tutti i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min occorre aggiustare l'intervallo di somministrazione. La sicurezza e l'efficacia delle linee guida per l'aggiustamento dell'intervallo di somministrazione in «Posologia/impiego» sono basate su dati di farmacocinetica dopo singola somministrazione e su modelli di calcolo e non sono state valutate clinicamente. Pertanto, la risposta clinica alla terapia e la funzionalità renale devono essere tenute sotto stretto controllo in tutti i pazienti cui viene somministrata emtricitabina con intervalli di somministrazione prolungati (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Occorre cautela quando emtricitabina è utilizzata in concomitanza con medicamenti che vengono escreti attraverso secrezione tubulare attiva poiché in tal caso la concentrazione sierica di emtricitabina o del medicamento utilizzato in concomitanza può aumentare a causa della competizione per questa via di eliminazione (cfr. «Interazioni»).

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una terapia antiretrovirale combinata (ART) con analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico, questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Peso e parametri metabolici

Nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici dovrebbe avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Funzionalità epatica

Nel corso di una ART, i pazienti con disturbo preesistente della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente disturbi della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. I pazienti con epatite B o C cronica sottoposti a trattamento ART presentano un rischio maggiore di insorgenza di effetti epatici indesiderati gravi, potenzialmente letali. Nel caso di una terapia antivirale concomitante per un'epatite B o C, si rimanda alle rispettive Informazioni professionali di questi medicamenti.

Qualora questi pazienti mostrino segni di esacerbazione della patologia epatica, occorre valutare una sospensione o un'interruzione del trattamento.

Pazienti con coinfezione da epatite B (HBV)

Emtricitabina è attiva in vitro contro l'HBV. Tuttavia, sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di emtricitabina (come capsula da 200 mg, una volta al giorno) in pazienti con coinfezione da HIV e HBV. L'utilizzo di emtricitabina in pazienti con HBV cronica induce lo stesso modello di mutazione nel motivo YMDD osservato con la terapia con lamivudina. La mutazione YMDD conferisce resistenza a emtricitabina e a lamivudina.

I pazienti con coinfezione da HIV e da HBV devono essere tenuti sotto attento monitoraggio a livello clinico e tramite esami di laboratorio, per via di possibili esacerbazioni dell'epatite, ancora diversi mesi dopo la fine del trattamento con emtricitabina. Tali esacerbazioni sono state osservate a seguito della sospensione del trattamento con emtricitabina in pazienti con infezione da HBV senza concomitante infezione da HIV e sono state rilevate principalmente attraverso un aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) sierica e la ricomparsa dell'HBV DNA. In alcuni di questi pazienti la riattivazione dell'HBV è stata associata a una patologia epatica più grave, inclusi lo scompenso e l'insufficienza epatica. Non vi sono evidenze sufficienti per stabilire se la ripresa del trattamento con emtricitabina modifichi il decorso di un'esacerbazione post trattamento dell'epatite.

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Ci sono state segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in infanti HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni riguardavano prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. I principali effetti indesiderati segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici ad insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati dovrebbero essere tenuti in considerazione per ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici che presenta manifestazioni cliniche severe di eziologia non nota, in particolare manifestazioni neurologiche. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche bambini HIV negativi, deve essere riesaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono sulle attuali raccomandazioni nazionali di usare la terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire una trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV affetti da deficienza immunitaria grave al momento dell'istituzione di una ART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche severe o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi rilevanti includono, tra l'altro, la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato avviando, se necessario, un trattamento.

Nel contesto della riattivazione immunitaria sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., il morbo di Basedow e l'epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l'eziologia sia considerata multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, un'immunosoppressione severa, un elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o l'utilizzo a lungo termine di una ART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

In vitro emtricitabina non ha inibito il metabolismo mediato da una qualsiasi delle seguenti isoforme del CYP450 umano: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Emtricitabina non ha inibito i sistemi enzimatici responsabili della glucuronidazione. Sulla base di questi risultati in vitro e della via di eliminazione nota di emtricitabina, il potenziale di interazioni mediate dal CYP450 tra emtricitabina e altri medicamenti è basso.

Non esistono interazioni clinicamente significative quando emtricitabina viene utilizzata in concomitanza con indinavir, zidovudina, stavudina, famciclovir o tenofovir disoproxil fumarato.

Poiché gli analoghi nucleosidici non hanno un effetto significativo sul sistema dell'enzima P450, non sono necessari aggiustamenti posologici per emtricitabina in caso di utilizzo concomitante con tripanavir.

Emtricitabina viene escreta principalmente attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l'eccezione di famciclovir e tenofovir disoproxil fumarato, non è stato esaminato l'utilizzo concomitante di emtricitabina e di altri medicamenti escreti per via renale o medicamenti che compromettono la funzionalità renale. L'utilizzo concomitante di emtricitabina e di medicamenti eliminati attraverso secrezione tubulare attiva può comportare un aumento della concentrazione sierica di emtricitabina o del medicamento utilizzato in concomitanza, a causa della competizione per questa via di eliminazione.

Non vi sono ancora valori clinici esperienziali sull'utilizzo concomitante con analoghi della citidina. Per questo motivo, al momento non è possibile raccomandare la combinazione di emtricitabina e lamivudina nell'ambito della terapia di un'infezione da HIV.

Gravidanza

Un numero moderato di dati nelle donne in gravidanza (tra 300 e 1000 esiti di gravidanza) non indica un rischio di malformazioni né tossicità fetale/neonatale associati a emtricitabina. Studi sugli animali non hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione. L'utilizzo di emtricitabina durante la gravidanza può essere considerato, se necessario.

Allattamento

È stato dimostrato che emtricitabina passa nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina su neonati/bambini. Pertanto, Emtriva non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare.

Non sono stati effettuati studi in merito con emtricitabina.

I pazienti dovrebbero essere informati che durante l'utilizzo di emtricitabina sono stati segnalati capogiri.

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati di tre studi con adulti (n = 1479) e di tre studi pediatrici (n = 169). Nell'ambito degli studi condotti con adulti, 1039 pazienti naïve alle terapie e 440 pazienti già sottoposti a terapia hanno ricevuto emtricitabina (n = 814) o un medicinale di confronto (n = 665) in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali per un periodo di 48 settimane. Nell'ambito dei tre studi pediatrici, pazienti pediatrici naïve alle terapie (n = 123) e già sottoposti a terapia (n = 46) di età compresa tra 4 mesi e 18 anni hanno ricevuto emtricitabina in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali.

Gli effetti indesiderati negli adulti, probabilmente (quantomeno possibilmente) associati al trattamento, sono ripartiti per classe di sistemi e organi e per frequenza assoluta. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100).

Infezioni ed infestazioni

Comune: eruzione cutanea pustolosa.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia.

Non comune: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipertrigliceridemia, iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, sogni anomali.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (10,2%).

Comune: capogiro.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (14,0%), nausea (10,0%).

Comune: vomito, dolore addominale, amilasi aumentata, lipasi aumentata, dispepsia.

Patologie epatobiliari

Comune: iperbilirubinemia, aspartato aminotransferasi aumentata, alanina aminotransferasi aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria, eruzione cutanea vescicolo-bollosa, eruzione cutanea maculo-papulosa, prurito, eruzioni cutanee, nonché iperpigmentazione cutanea dei palmi delle mani e/o delle piante dei piedi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: creatinfosfochinasi sierica aumentata (10,2%).

Debolezza motoria generalizzata: in casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che dal punto di vista clinico assomigliava al quadro patologico della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia, inclusa insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie sistemiche

Comune: astenia, dolori.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV affetti da deficienza immunitaria grave al momento dell'istituzione di una ART, può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come, ad es., il morbo di Basedow e l'epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o nell'utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

Oltre agli effetti indesiderati negli adulti, nei pazienti pediatrici le anemie sono state effetti indesiderati frequenti e le alterazioni del colore della pelle (iperpigmentazione) sono state effetti indesiderati molto frequenti.

Altra(e) popolazione(i) speciale(i)

Pazienti con coinfezione da HIV/HBV: il profilo degli effetti indesiderati nei pazienti con coinfezione da HBV è simile a quello di pazienti con infezione da HIV senza coinfezione da HBV. Tuttavia, come previsto per questa popolazione di pazienti, sono stati osservati più frequentemente valori di AST e ALT aumentati rispetto ai pazienti con sola infezione da HIV.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave possibile effetto collaterale attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In associazione alla somministrazione di emtricitabina fino a 1200 mg sono stati riferiti gli effetti indesiderati sopra elencati (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità, avviando all'occorrenza le corrispondenti misure di supporto standard previste.

Fino al 30% della dose di emtricitabina può essere eliminato per emodialisi. Non è noto se l'emtricitabina possa essere eliminata anche per dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AF09

Meccanismo d'azione

Emtricitabina è un analogo nucleosidico sintetico della citidina, con attività specifica nei confronti del virus dell'immunodeficienza umana (HIV‑1 e HIV‑2) e del virus dell'epatite B (HBV).

Emtricitabina è fosforilata dagli enzimi cellulari per formare emtricitabina 5'‑trifosfato, che inibisce competitivamente la transcrittasi inversa dell'HIV‑1, provocando l'interruzione della catena del DNA. Emtricitabina è un debole inibitore delle polimerasi α, β e ε del DNA dei mammiferi e della polimerasi γ del DNA mitocondriale.

In vitro emtricitabina non ha mostrato citotossicità nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC = peripheral blood mononuclear cells), nelle linee cellulari stabilite di linfociti e monociti macrofagi o nelle cellule staminali del midollo osseo. Non vi è stata evidenza di tossicità mitocondriale né in vitro né in vivo.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

La concentrazione di inibizione al 50% (IC₅₀) di emtricitabina per ceppi di laboratorio e isolati clinici dell'HIV‑1 è risultata compresa nell'intervallo tra 0,0013 e 0,5 μmol/l. Nell'ambito di studi di combinazione con emtricitabina e inibitori della proteasi, inibitori nucleosidici, nucleotidici e non nucleosidici della transcrittasi inversa dell'HIV, sono stati osservati effetti da additivi a sinergici. Solo un numero esiguo delle combinazioni citate è stato esaminato nell'essere umano.

In test sull'attività verso ceppi di laboratorio dell'HBV, la concentrazione di inibizione al 50% (IC₅₀) di emtricitabina era compresa nell'intervallo tra 0,01 e 0,04 µmol/l.

Resistenza

La resistenza dell'HIV‑1 a emtricitabina si sviluppa a partire dalle mutazioni sul codone 184 della transcrittasi inversa propria dell'HIV, che induce la codifica della metionina al posto della valina (è stato osservato anche uno stadio intermedio dell'isoleucina). Questa mutazione dell'HIV‑1 è stata osservata sia in vitro sia in pazienti con infezione da HIV‑1.

I virus resistenti a emtricitabina hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma hanno conservato la sensibilità ad altri inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa (NRTIs) (zidovudina, stavudina, tenofovir, abacavir e didanosina), a tutti gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTIs) e tutti gli inibitori della proteasi (PIs). I virus resistenti alla zidovudina, alla didanosina e agli NNRTIs sono rimasti sensibili all'emtricitabina (IC₅₀=0,002 µmol/l a 0,08 µmol/l).

Efficacia clinica

È stato dimostrato che emtricitabina in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali, inclusi gli analoghi nucleosidici, gli analoghi non nucleosidici e gli inibitori della proteasi, è efficace nel trattamento dell'infezione da HIV in pazienti naïve alle terapie e già sottoposti a terapia con controllo virologico stabile. Non sono disponibili valori esperienziali sull'utilizzo di emtricitabina in pazienti con fallimento della terapia in corso o con un vissuto di fallimenti terapeutici multipli. Non sono disponibili dati sull'utilizzo di emtricitabina in infanti di età inferiore ai 4 mesi.

È stato effettuato uno studio multicentrico, in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 48 settimane, in 571 adulti naïve agli antiretrovirali che ha confrontato Emtriva (200 mg una volta al giorno) in combinazione con didanosina ed efavirenz versus stavudina, didanosina ed efavirenz. I pazienti avevano un'età media di 36 anni (intervallo 18‑69), l'85% di essi era di sesso maschile, 52% caucasici, 16% afro-americani e 26% ispano-americani. I pazienti presentavano una conta delle cellule CD4+ media basale di 318 cellule/mm³ (intervallo 5‑1317) e un livello plasmatico medio di RNA HIV‑ al basale di 4,9 log₁₀ copie/ml (intervallo 2,6‑7,0). Il 38% dei pazienti presentava una carica virale al basale >100'000 copie/ml e il 31% aveva una conta delle cellule CD4+ <200 cellule/ml. I risultati del trattamento sono riportati nella tabella sottostante.

Risultati del trattamento randomizzato dopo la settimana 48 in pazienti naïve agli antiretrovirali

¹ I pazienti hanno raggiunto o mantenuto livelli confermati di RNA dell'HIV <400 copie/ml (<50 copie/ml) fino alla settimana 48.

² Inclusi i pazienti che non avevano raggiunto la soppressione virologica o che sono recidivati dopo aver raggiunto una soppressione virologica.

³ Inclusi i pazienti persi al follow-up, che si erano ritirati, non aderenti, che avevano commesso violazioni del protocollo e altri motivi.

L'aumento medio della conta delle cellule CD4+ al basale è risultato pari a 168 cellule/mm³ per il braccio trattato con Emtriva e a 134 cellule/mm³ per il braccio trattato con stavudina.

Nell'arco delle 48 settimane, 5 pazienti (1,7%) del gruppo Emtriva sono stati interessati da un nuovo evento CDC di classe C rispetto a 7 pazienti (2,5%) del gruppo stavudina.

In uno studio multicentrico, in aperto, con controllo attivo, della durata di 48 settimane, Emtriva (200 mg una volta al giorno) è stato confrontato con lamivudina in 440 pazienti, in combinazione con stavudina (d4T) o zidovudina (ZDV) e un inibitore della proteasi (PI) o un NNRTI. I pazienti seguivano una triplice terapia antiretrovirale contenente lamivudina da almeno 12 settimane prima dell'ingresso nello studio e presentavano livelli di RNA dell'HIV‑1 ≤400 copie/ml.

Sono stati randomizzati in rapporto 1:2 alla continuazione del trattamento con lamivudina (150 mg due volte al giorno) o al passaggio a Emtriva (200 mg una volta al giorno). Tutti i pazienti hanno proseguito la loro terapia di base senza modifiche. I pazienti avevano un'età media di 42 anni (intervallo 22‑80), l'86% di essi era di sesso maschile, 64% caucasici, 21% afro-americani e 13% ispano-americani. I pazienti presentavano una conta delle cellule CD4+ media basale di 527 cellule/mm³ (intervallo 37‑1909) e un livello plasmatico mediano di RNA HIV al basale di 1,7 log₁₀ copie/ml (intervallo 1,7‑4,0).

La durata media della precedente terapia antiretrovirale era di 27,6 mesi.

Risultati del trattamento randomizzato dopo la settimana 48 in pazienti già sottoposti a terapia

¹ I pazienti hanno raggiunto o mantenuto livelli confermati di RNA dell'HIV <400 copie/ml (<50 copie/ml) fino alla settimana 48.

² Inclusi i pazienti che non avevano raggiunto la soppressione virologica o che sono recidivati dopo aver raggiunto una soppressione virologica.

³ Inclusi i pazienti persi al follow-up, che si erano ritirati, non aderenti, che avevano commesso violazioni del protocollo e altri motivi.

L'aumento medio della conta delle cellule CD4+ al basale è risultato pari a 29 cellule/mm³ per il braccio trattato con Emtriva e a 61 cellule/mm³ per il braccio trattato con lamivudina.

Nell'arco delle 48 settimane, 2 pazienti (0,7%) del gruppo Emtriva sono stati interessati da un nuovo evento CDC di classe C rispetto a 2 pazienti (1,4%) del gruppo lamivudina.

Inoltre, in un secondo studio, adulti trattati stabilmente con terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) basata su un PI sono stati attribuiti per randomizzazione a una terapia contenente emtricitabina una volta al giorno o alla continuazione della HAART contenente un PI. Dopo 48 settimane di trattamento, con la terapia contenente emtricitabina rispetto alla prosecuzione della HAART contenente un PI è stata osservata una percentuale simile di pazienti con carica virale di RNA dell'HIV <400 copie/ml (94% con emtricitabina versus 92%) e una percentuale superiore di pazienti con valori di RNA dell'HIV <50 copie/ml (95% con emtricitabina versus 87%).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Nei infanti e nei bambini a partire da 4 mesi, i livelli plasmatici di RNA dell'HIV-1 nell'arco di 48 settimane sono scesi o si sono mantenuti al di sotto della soglia di rilevabilità nella maggioranza dei pazienti (l'89% ha raggiunto ≤400 copie/ml e il 77% ha raggiunto ≤50 copie/ml).

Assorbimento

Dopo assunzione orale, emtricitabina viene assorbita rapidamente ed ampiamente e raggiunge concentrazioni plasmatiche massime a 1-2 ore dall'assunzione. In 20 partecipanti allo studio con infezione da HIV, che avevano ricevuto 200 mg di emtricitabina una volta al giorno in capsule, allo stato stazionario le concentrazioni plasmatiche massime di emtricitabina (C_max) sono risultate di 1,8 ± 0,7 µg/ml, le concentrazioni minime (C_min) di 0,09 ± 0,07 µg/ml e l'area sotto la curva della concentrazione plasmatica in funzione del tempo (AUC) nell'arco di un intervallo di somministrazione di 24 ore di 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. Le concentrazioni plasmatiche minime allo stato stazionario hanno raggiunto valori all'incirca quattro volte superiori ai valori di CI₉₀ in vitro per l'attività anti HIV.

La biodisponibilità assoluta di emtricitabina da Emtriva capsule è stata stimata essere del 93%.

Effetti dell'assunzione di cibo

Poiché l'esposizione sistemica (AUC_0‑∞) a emtricitabina non viene compromessa se Emtriva capsule vengono assunte in concomitanza con un pasto ad alto contenuto di grassi, Emtriva capsule possono essere assunte in concomitanza con o indipendentemente da un pasto.

Distribuzione

Il legame in vitro di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane era <4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo di concentrazione da 0,02 a 200 µg/ml. Il rapporto di concentrazione medio sangue/plasma era approssimativamente 1,0 e il rapporto di concentrazione medio liquido seminale/plasma era approssimativamente 4,0.

Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione endovenosa di emtricitabina era di 1,4 ± 0,3 l/kg, indicando che emtricitabina è ampiamente distribuita in tutto l'organismo sia nei comparti fluidi intracellulari sia extracellulari.

Metabolismo

Emtricitabina viene metabolizzata solo in misura limitata. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione del gruppo tiolico per formare 3'-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'-O-glucuronide (circa 4% della dose).

In vitro, l'emtricitabina non ha inibito la metabolizzazione di medicamenti mediata da uno dei seguenti isoenzimi del CYP450 umano: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4.

Inoltre, emtricitabina non ha inibito l'uridina 5'-difosfoglucuronil transferasi , l'enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Emtricitabina viene eliminata principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con l'urina (ca. 86%) e con le feci (ca. 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è stata ritrovata nell'urina sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è stata in media di 307 ml/min (4,03 ml/min/kg). In seguito a somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di emtricitabina è proporzionale alla dose in un intervallo di dose di 25‑200 mg, dopo somministrazione singola o ripetuta.

Farmacocinetica intracellulare

In uno studio clinico, l'emivita intracellulare di emtricitabina trifosfato nei monociti del sangue periferico è risultata pari a 39 ore. I livelli di trifosfato intracellulare sono aumentati con la dose, ma hanno raggiunto la stabilità a dosaggi di 200 mg o superiori.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

In generale, la farmacocinetica di emtricitabina nei infanti, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella degli adulti.

L'AUC media osservata in 77 infanti, bambini e adolescenti che ricevevano 200 mg di emtricitabina una volta al giorno sotto forma di capsula era comparabile all'AUC media di 10 µg•h/ml osservata in 20 adulti che assumevano una capsula da 200 mg al giorno.

Non sono disponibili dati farmacocinetici su persone anziane.

Sebbene la C_max e la C_min media fossero approssimativamente più alte del 20% e l'AUC media era più alta del 16% nelle donne rispetto ai pazienti di sesso maschile, questa differenza non è stata considerata clinicamente significativa. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative all'etnia.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di emtricitabina in pazienti senza infezione da HBV che presentavano differenti gradi di insufficienza epatica non è stata esaminata. In generale la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti con infezione da HBV è risultata simile a quella di volontari sani e di volontari con infezione da HIV.

Disturbi della funzionalità renale

Adulti

I parametri farmacocinetici sono stati determinati in 30 pazienti senza infezione da HIV che presentavano differenti gradi di insufficienza renale dopo utilizzo di una dose singola da 200 mg di emtricitabina in capsule. All'inizio dello studio, i soggetti sono stati suddivisi in gruppi sulla base della clearance della creatinina (Cl_cr) (funzionalità renale normale >80 ml/min; disturbo lieve della funzionalità renale 50‑80 ml/min; disturbo moderato della funzionalità renale 30‑49 ml/min, disturbo grave della funzionalità renale <30 ml/min e soggetti anefrici funzionali con dipendenza da emodialisi <15 ml/min).

L'esposizione sistemica a emtricitabina (media ± deviazione standard) è risultata di 11,8 ± 2,9 µg•h/ml nei pazienti con funzionalità renale normale ed è aumentata a 19,9 ± 1,1µg•h/ml nei pazienti con disturbo lieve della funzionalità renale, a 25,0 ± 5,7 µg•h/ml nei pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale e a 34,0 ± 2,1 µg•h/ml nei pazienti con disturbo grave della funzionalità renale.

In pazienti con ESRD in emodialisi, il 30% circa della dose di emtricitabina è stato ritrovato nel dializzato dopo 3 ore di dialisi iniziata 1,5 ore dall'assunzione di emtricitabina (portata del flusso ematico di 400 ml/min e portata del flusso del dializzato di circa 600 ml/min).

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. In studi a lungo termine su topi e ratti, emtricitabina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

56880 (Swissmedic).

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug.

Aprile 2024