ZEMPLAR sol inj 5 mcg/ml

Principi attivi

Paracalcitolo

Sostanze ausiliarie

2 μg per 1 ml di soluzione: etanolo 170 mg, glicole propilenico 310 mg, acqua per preparazioni iniettabili

5 μg per 1 ml di soluzione: etanolo 170 mg, glicole propilenico 310 mg, acqua per preparazioni iniettabili

10 μg per 2 ml di soluzione: etanolo 340 mg, glicole propilenico 620 mg, acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione iniettabile: 

2 μg per 1 ml di soluzione.

5 μg per 1 ml di soluzione.

10 μg per 2 ml di soluzione

Trattamento dell'iperparatiroidismo secondario in pazienti affetti da insufficienza renale terminale e sottoposti a emodialisi cronica.

Dosaggio iniziale

La dose iniziale di Zemplar si calcola in base ai livelli basali dell'ormone paratiroideo (PTH) rispettivamente in base all'ormone paratiroideo intatto attivo (iPTH).

La dose iniziale dev'essere calcolata secondo la seguente formula:

Le iniezioni vengono somministrate per via endovenosa sotto forma di dose-bolo, in qualsiasi momento nel corso della seduta di emodialisi, con frequenza massima a giorni alterni.

Titolazione della dose: Qualora non si osserva una reazione soddisfacente al trattamento con Zemplar, la dose può essere aumentata con incrementi di 2-4 µg di paricalcitolo a intervalli di due-quattro settimane.

Durante la fase di aggiustamento della dose, devono essere monitorati strettamente i livelli sierici di calcio e fosforo. Se si dovesse riscontrare che i livelli sierici di calcio sono al di sopra della norma oppure il prodotto derivante da calcio e fosforo sierici (Ca x P) è superiore a 65 mg²/dl², si dovrà ridurre immediatamente la dose o interrompere la terapia fino a quando si siano normalizzati questi parametri. Successivamente, la terapia con Zemplar deve essere riavviata a un dosaggio inferiore. E'possibile che la dose debba essere ridotta perché i livelli di PTH sono più bassi in risposta alla terapia con Zemplar. Si deve pertanto procedere a un aumento graduale e individuale della dose.

Dosi >0,24 µg/kg non sono state sufficientemente esaminate negli studi clinici e non devono essere somministrate.

La tabella 1 contiene spiegazioni sulla procedura di titolazione della dose:

Tabella 1

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica (Child-Pugh A), si riscontrano concentrazioni libere di paracalcitolo simili a quelle osservate nei soggetti sani. Non è pertanto necessario un aggiustamento della dose in questa popolazione di pazienti. Non sono disponibili dati farmacocinetici a tale proposito per i pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica. L'impiego è sconsigliato.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Si dispone di una quantità limitata di esperienze con pazienti di età ≥65 anni negli studi di fase III. Durante questi studi, non sono state osservate differenze sostanziali in merito all'efficacia o alla sicurezza del paracalcitolo tra i pazienti di età ≥65 anni e i pazienti più giovani.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del paracalcitolo nei bambini non sono state studiate. Le esperienze di impiego del paracalcitolo soluzione iniettabile in pazienti di età inferiore a 18 anni sono limitate.

Zemplar non deve essere somministrato a pazienti con ipercalcemia o segni di tossicità da vitamina D.

E'controindicato anche in caso di ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Il sovradosaggio acuto di paracalcitolo può causare ipercalcemia e richiede cure di emergenza.

Nel corso del trattamento con Zemplar si può osservare un aumento dei livelli sierici di calcio, fosforo e di prodotto Ca-P.

Durante la fase iniziale della terapia con Zemplar, devono essere attentamente monitorati in particolare i livelli sierici di calcio e fosforo, ad esempio 2 volte alla settimana. Dopo l'aggiustamento del dosagio di paracalcitolo, i livelli sierici di calcio e fosforo devono essere determinati almeno una volta al mese. Si consiglia di controllare ogni tre mesi i livelli sierici e plasmatici di iPTH. Durante le fasi di aggiustamento della dose di paracalcitolo può rendersi necessario un monitoraggio più frequente dei parametri di laboratorio, incluso il valore iPTH.

In caso di insorgenza di ipercalcemia clinicamente significativa, occorre ridurre la dose o interrompere la terapia con paracalcitolo. Nella somministrazione a lungo termine di paracalcitolo sussiste il rischio di sviluppo di ipercalcemia, di un aumento dei livelli sierici di un prodotto composto di calcio x fosforo (Ca x P) o di una calcificazione metastatica. L'ipercalcemia cronica può causare un deposito generalizzato di calcio nei vasi e in altri tessuti molli. Relativamente ai segni e sintomi di intossicazione da vitamina D associata a ipercalcemia come pure alle misure da adottare in questo caso vedere la rubrica «Posologia eccessiva».

Qualora i livelli di PTH venissero eccessivamente soppressi dalla terapia con paracalcitolo, possono verificarsi lesioni ossee adinamiche.

Zemplar soluzione iniettabile contiene il 20% (v/v) di alcol, ossia fino a 538 mg di etanolo nel dose massima giornaliera (MDD), corrispondenti a 13,4 ml di birra e a 5,6 ml di vino nel MDD. Rischio per la salute per i pazienti affetti da alcolismo. È necessario tenerne conto nelle donne in stato di gravidanza e in fase di allattamento e nei pazienti con un rischio aumentato a causa di una patologia epatica o epilessia.

Questo medicamento contiene 309,9 mg di propilene glicole per 2 µg o 5 µg di paracalcitolo in 1 ml di volume di dosaggio, rispettivamente 619,8 mg di propilene glicole per 10 µg di paracalcitolo in 2 ml di volume di dosaggio.

Non sono disponibili esperienze in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi (Child-Pugh B + C). Occorre particolare cautela in questi pazienti.

Non si prevede che il paracalcitolo inibisca la clearance di sostanze metabolizzate attraverso CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A né aumenti la clearance di sostanze metabolizzate attraverso CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A.

Non sono stati eseguiti studi d'interazione specifici con Zemplar soluzione iniettabile.

Uno studio d'interazione con dosi multiple di ketoconazolo e paracalcitolo in capsule ha mostrato che il ketoconazolo all'incirca raddoppiava la AUC0_-∞ del paracalcitolo (vedere la rubrica «Proprietà/effetti», «Farmacocinetica»). Poiché il paracalcitolo viene parzialmente metabolizzato attraverso il CYP3A e il ketoconazolo è un forte inibitore del CYP3A, il paracalcitolo deve essere impiegato con cautela in concomitanza con il ketoconazolo o altri forti inibitori del CYP3A.

I medicamenti contenenti fosfato o i preparati analoghi alla vitamina D non devono essere assunti in concomitanza a Zemplar poiché sussiste un maggiore rischio di ipercalcemia e di aumento del prodotto di Ca x P.

La tossicità da digitale è potenziata dalla presenza di ipercalcemia di qualsiasi origine, cosicché occorre cautela nella prescrizione di preparati a base di digitale in concomitanza con Zemplar.

Il glicole propilenico neutralizza l'efficacia dell'eparina. Zemplar contiene glicole propilenico come sostanza ausiliaria e non deve essere somministrato in concomitanza a eparina.

La somministrazione concomitante di elevate dosi di medicamenti a base di calcio o di diuretici tiazidici insieme al paracalcitolo possono aumentare il rischio di ipercalcemia.

I medicamenti contenenti magnesio (soprattutto gli antiacidi) non devono essere assunti in concomitanza a preparati a base di vitamina D poiché può insorgere ipermagnesemia.

I medicamenti contenenti alluminio (soprattutto antiacidi, chelanti degli ioni fosfato) non devono essere assunti per un periodo prolungato in concomitanza a medicamenti contenenti vitamina D poiché potrebbero manifestarsi livelli aumentati di alluminio nel sangue e una tossicità ossea da alluminio.

Non sono disponibili dati clinici sull'impiego in gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità indiretta a dosi maternotossiche con effetti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo del feto e/o sullo sviluppo postnatale. Non è noto il potenziale rischio per l'uomo. Zemplar non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Poiché non sono disponibili dati sul passaggio del paracalcitolo nel latte materno, non si deve allattare al seno durante il trattamento con Zemplar.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati dagli studi clinici di fase II-IV controllati con placebo e con sostanza attiva

Zemplar è stato somministrato a 290 pazienti in studi clinici di fase II-IV controllati con placebo o sostanza attiva.

L'evento indesiderato osservato più frequentemente con Zemplar era l'ipercalcemia (4,1% dei pazienti). L'insorgenza di ipercalcemia dipende dal livello di sovrasoppressione di PTH e può essere ridotta al minimo mediante corretta titolazione della dose.

I effetti indesiderati che possono essere correlati alla somministrazione di paracalcitolo sono elencati in base alla frequenza nella Tabella 2.

Frequenza: molto comune ≥10%, comune (>1%, ≤10%); non comune (>0,1%, ≤1%), raro (≥0,01%, <0,1%), molto raro (<0,01%), non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Effetti indesiderati dagli studi clinici

*Palpitazioni, emorragia gastrointestinale e brividi sono effetti indesiderati (causalità valutata dall'investigatore come «non correlata») riscontrati con maggiore frequenza rispetto al placebo.

Altri effetti indesiderati dagli studi clinici di fase IV, da altri studi clinici o dall'esperienza post-marketing

Infezioni ed infestazioni

Sepsi, infezioni vaginali

Patologie del sistema emolinfopoietico

Linfoadenopatia

Disturbi del sistema immunitario

Ipersensibilità, angioedema, edema laringeo

Patologie endocrine

Iperparatiroidismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Iperkaliemia

Patologie del sistema nervoso

Aumentata soglia di stimolazione

Patologie dell'occhio

Glaucoma, iperemia dell'occhio

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Disturbi dell'orecchio

Patologie cardiache

Aritmia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Respiro affannoso (wheezing)

Patologie gastrointestinali

Disfagia, gastrite, nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Irsutismo, sudorazione notturna, esantema (rash), orticaria

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Malessere al torace, dolore toracico, edema, disturbi della sensibilità, extravasazione nella sede di iniezione, edema periferico, dolore, sete

Esami diagnostici

Tempo di sanguinamento prolungato, aritmia cardiaca

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Finora non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto accidentale.

Il sovradosaggio acuto di paracalcitolo può causare ipercalcemia, ipercalciuria, iperfosfatemia ed eccessiva soppressione dell'ormone paratiroideo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Segni e sintomi di una ipercalcemia associata a intossicazione da vitamina D sono:

Sintomi acuti: debolezza, cefalea, sonnolenza, nausea, vomito, bocca secca, costipazione, dolori muscolari, dolore osseo, gusto metallico.

Sintomi tardivi: anoressia, perdita di peso corporeo, congiuntivite (calcificante), pancreatite, fotofobia, rinorrea, prurito, ipertermia, perdita della libido, aumento dell'azoto ureico (BUN), ipercolesterolemia, aumento dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e dell'aspartato aminotransferasi (AST), calcificazione ectopica, ipertensione, aritmie cardiache, sonnolenza, decesso e raramente psicosi.

La terapia dei pazienti con ipercalcemia clinicamente significativa consiste nell'immediata riduzione della dose rispettivamente nell'interruzione della terapia con paracalcitolo. Inoltre, deve essere prescritta una dieta a basso contenuto di calcio e devono essere sospesi eventuali integratori a base di calcio. Il paziente deve essere mobilizzato e occorre evitare uno squilibrio del bilancio elettrolitico e dei liquidi. L'elettrocardiogramma deve essere costantemente monitorato, soprattutto nei pazienti trattati con digitale, e avviare un'emodialisi o una dialisi peritoneale al bisogno con dialisato privo di calcio. La concentrazione di paracalcitolo nell'organismo non viene tuttavia significativamente ridotta mediante la dialisi.

I livelli sierici di calcio devono essere attentamente monitorati fino a normalizzazione della calcemia (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dopo normalizzazione dei livelli sierici di calcio, il paracalcitolo può essere nuovamente iniziato a basso dosaggio. Se si verifica un persistente e marcato aumento dei livelli di calcio sierico, devono essere prese in considerazione alternative terapeutiche.

Codice ATC

H05BX02

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Il paracalcitolo è un analogo sintetico del calcitriolo, la forma biologicamente attiva della vitamina D, con modifiche chimiche alle catene laterali (D2) e all'anello A (19-nor). Si è potuto dimostrare che la vitamina D e il paracalcitolo abbassano le concentrazioni dell'ormone paratiroideo (PTH) nell'organismo.

Efficacia clinica

Pazienti adulti

L'efficacia di Zemplar sulla riduzione dei livelli plasmatici o sierici dell'ormone paratiroideo attivo, biologicamente intatto (livelli di iPTH) è stata determinata in più di 600 pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) in emodialisi in studi di fase II e III. Sono stati inoltre condotti tre studi cardine di fase III, multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata massima di 12 settimane, con una somministrazione 3 volte alla settimana, di una dose iniziale di 0,04 µg/kg di paracalcitolo, aumentata fino a una dose massima di 0,24 µg/kg. Si sono osservate riduzioni più elevate e statisticamente significative dell'ormone paratiroideo attivo, biologicamente intatto (iPTH) nei pazienti trattati con Zemplar (riduzione media complessiva di 379 pg/ml) rispetto ai pazienti trattati con placebo (riduzione media complessiva di 70 pg/ml). Nel corso dello studio, in un numero significativamente più elevato di pazienti rispetto al placebo si è raggiunta una riduzione di almeno il 30% rispetto ai livelli sierici basali di iPTH (88% vs. 61%). Durante o dopo la prima riduzione di ≥30% di iPTH, fra il gruppo trattato con placebo e quello trattato con sostanza attiva non si sono riscontrate differenze significative in relazione all'insorgenza di ipercalcemia e/o di aumento di un prodotto di calcio x fosforo sierici (Ca x P > 70).

In base a due studi cardine comparati e in doppio cieco, multicentrici, di fase III, sono stati confrontati il paracalcitolo e.v. con il calcitriolo e.v. in 460 pazienti con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) in emodialisi. Entrambi i preparati sono stati somministrati due o tre volte alla settimana. Zemplar è stato somministrato alla dose iniziale di 0,04 µg/kg con aumenti della dose di 0,04 µg/kg ogni 4 settimane (fino a una dose massima di 0,24 µg/kg). Il calcitriolo è stato somministrato alla dose iniziale di 0,01 µg/kg con aumenti della dose di 0,01 µg/kg (fino a una dose massima di 0,06 µg/kg). Gli aumenti delle dosi sono stati proseguiti fino al raggiungimento di una riduzione ≥50% rispetto ai livelli sierici basali di iPTH oppure al raggiungimento del quinto aumento di dose. La percentuale di pazienti che ha raggiunto almeno una riduzione di ≥50% rispetto ai livelli sierici basali di iPTH era all'incirca lo stesso nelle due terapie. Tuttavia, una percentuale lievemente superiore di pazienti trattati con paracalcitolo ha mostrato riduzioni durature rispetto ai livelli sierici basali di iPTH. Zemplar ha ridotto i livelli di iPTH statisticamente più rapidamente rispetto al calcitriolo.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia del paracalcitolo soluzione iniettabile è stata determinata in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 12 settimane su 29 pazienti pediatrici di età compresa fra 5 e 19 anni con insufficienza renale in stadio terminale (ESRD) in emodialisi. Quasi tutti i pazienti avevano ricevuto una forma di vitamina D prima dello studio. Il 76% dei pazienti erano maschi, i 52% erano caucasici e il 45% afroamericani. La dose iniziale di paracalcitolo era di 0,04 µg/kg tre volte alla settimana con un livello iPTH di <500 pg/ml, o 0,08 µg/kg tre volte alla settimana con un livello di iPTH di ≥500 pg/ml. La dose di paracalcitolo è stata aggiustata a intervalli di 0,04 µg/kg, in base ai valori sierici di iPTH, di calcio e di calcio x fosfato. Le dosi sono state titolate come segue: se l'iPTH era inferiore a 150 pg/ml o di >60% inferiore al valore basale, la dose veniva ridotta o temporaneamente sospesa. Se l'iPTH era di <30% inferiore al valore basale, il valore del calcio sierico era di ≤11,0 mg/dl e il calcio x fosfato era ≤75 mg²/dl², la dose veniva aumentata. Se l'iPTH era di <30%-60% inferiore al valore basale, il valore del calcio sierico era di ≤11,0 mg/dl e il calcio x fosfato era ≤75 mg²/dl², la dose veniva mantenuta. La dose veniva inoltre ridotta, se il calcio x fosfato era >75 mg²/dl². In caso di valori di calcio sierico di >11 mg/dl, la dose non veniva somministrata fino a riduzione dei valori di calcio a ≤10,5 mg/dl. Successivamente, si ricominciava dalla dose inferiore più prossima.

I valori di partenza medi di iPTH erano 841 pg/ml per i 15 pazienti trattati con paracalcitolo e 740 pg/ml per i 14 trattati con placebo. La dose media di paracalcitolo somministrata era di 4,6 µg (intervallo: 0,8 µg - 9,6 µg). 10 (67%) dei 15 pazienti trattati con paracalcitolo e 2 (14%) dei 14 pazienti trattati con placebo hanno completato lo studio. Dopo 4 settimane di trattamento, 10 (71%) dei pazienti trattati con placebo hanno interrotto lo studio a causa di eccessivo aumento dell'iPTH, definito come 2 valori iPTH consecutivi >700 pg/ml e a causa di valori aumentati rispetto ai livelli basali. Nell'analisi di efficacia primaria, 9 (60%) dei 15 pazienti del gruppo trattato con paracalcitolo presentavano due riduzioni consecutive del 30% dell'iPTH rispetto a 3 (21%) dei 14 pazienti trattati con placebo (IC 95% per la differenza fra i gruppi -1%, 63%). Nel corso dello studio, né nel gruppo trattato con paracalcitolo né in quello trattato con placebo sono state riscontrate ipercalcemie >11,2 mg/dl.

Le caratteristiche farmacocinetiche del paracalcitolo sono state esaminate in pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi.

Assorbimento

Non applicabile

Distribuzione

Il paracalcitolo viene somministrato come iniezione endovenosa in bolo.

Il paracalcitolo dimostra un forte legame alle proteine plasmatiche non saturabile (>99%) nel range di dosaggio terapeutico. Dopo una dose di 0,24 µg/kg e.v., il volume di distribuzione allo stato stazionario nei soggetti sani è di circa 23,8 l. Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale che necessitano di emodialisi e di dialisi peritoneale, il volume medio di distribuzione è di 31-35 l dopo somministrazione per via endovenosa di una dose di 0,24 µg/kg di paracalcitolo.

Metabolismo

Sono stati rilevati diversi metaboliti nelle urine e nelle feci. Nelle urine non è stato rilevato alcun paracalcitolo.

I dati in vitro suggeriscono che il paracalcitolo viene metabolizzato attraverso diversi enzimi epatici e non epatici, incluso il CYP24 mitocondriale nonché il CYP3A4 e UGT1A4. I metaboliti rilevati includono i prodotti dell'idrossilazione 24-R (presenza di valori bassi nel plasma) e della 24,28-diidrossilazione e della glucuronidazione diretta. A concentrazioni fino a 50 nM (21 ng/ml) il paracalcitolo non funge da inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A. Alle concentrazioni di paracalcitolo indicate, non si è verificata alcuna induzione rilevante di CYP2B6,CYP2C9 e CYP3A4 (induzione inferiore a 2 volte).

Eliminazione

Il paracalcitolo viene escreto principalmente per via epatobiliare, il 74% di una dose radiomarcata viene escreto nelle feci e il 16% nelle urine.

La maggior parte della radioattività rilevata nel plasma corrispondeva a paracalcitolo radiomarcato inalterato. Due metaboliti minori rispetto al paricalcitolo sono stati rilevati nel plasma umano. Un metabolita è stato identificato come 24-R-9-idrossiparacalcitolo; questo metabolita è meno attivo del paracalcitolo in un modello murino in vivo di soppressione del PTH.

Entro 2 ore dalla somministrazione di dosi comprese fra 0,04 e 0,24 µg/kg, le concentrazioni di paracalcitolo sono diminuite rapidamente. In seguito, le concentrazioni di paracalcitolo sono diminuite in modo logaritmicamente lineare con un'emivita di circa 15 ore negli emodializzati, 5-7 ore nei soggetti sani. Non si è osservato accumulo del principio attivo.

Tabella 3

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso, etnia

Non sono state riscontrate differenze correlate a età, sesso o etnia in relazione ai parametri farmacocinetici nei pazienti adulti analizzati.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La frazione di paricalcitolo non legato nei pazienti con insufficienza epatica lieve è circa la stessa a quella dei soggetti sani. Non è pertanto necessario un aggiustamento della dose in questa popolazione di pazienti. Non sono disponibili dati farmacocinetici a tale proposito per i pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica del paracalcitolo è stata analizzata in pazienti con insufficienza renale in stadio terminale che necessitano di emodialisi o di dialisi peritoneale. Rispetto ai soggetti sani, i pazienti con insufficienza renale in stadio terminale hanno mostrato una clearance ridotta (51%) e un aumento di circa 2 volte dell'emivita e dell'AUC (vedere Tabella 3).

Interazioni

Uno studio in vitro ha dimostrato che il paracalcitolo a concentrazioni fino a 50nM (21 ng/ml, circa 20 volte più elevati di quelle ottenibili con le dosi testate) non inibisce CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A. Negli epatociti freschi, direttamente coltivati, a concentrazioni di paricalcitolo fino a 50 nM, è stata osservata un'induzione inferiore a 2 volte del CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A, mentre con i controlli attivi è stata ottenuta un'induzione da 6 a 19 volte. Sulla base di questi risultati, non si prevede che il paracalcitolo inibisca o induca in misura clinicamente significativa la clearance di sostanze che vengono metabolizzate attraverso questi enzimi.

Le interazioni con paracalcitolo soluzione iniettabile non sono state analizzate in vivo.

Ketoconazolo: L'effetto di dosi multiple (200 mg due volte al giorno per 5 giorni) di ketoconazolo sulla farmacocinetica delle capsule di paracalcitolo somministrato per via orale sono stati studiati su soggetti sani. La C_max del paracalcitolo è stata influenzata in misura esigua. La AUC_0-∞ era pressoché raddoppiata in presenza di ketoconazolo. L'emivita media del paracalcitolo era di 17,0 ore con ketoconazolo rispetto a 9,8 ore quando il paracalcitolo viene somministrato da solo. L'interazione con il paracalcitolo somministrato per via parenterale non è stata studiata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si è osservata alcuna influenza del paracalcitolo sulla fertilità dei ratti (maschi o femmine) dopo somministrazione per via endovenosa di dosi massime fino a 20 µg/kg (corrispondente a 13 volte la dose massima raccomandata nell'uomo [0,24 µg/kg] in considerazione del dosaggio rispetto alla superficie corporea in mg/m²).

Il paricalcitolo ha dimostrato di causare una minima compromissione (5%) dello sviluppo fetale quando è stato somministrato quotidianamente a conigli e ratti. La dose giornaliera nei coniglii era 0,5 volte la dose (0,24 µg/kg) nell'uomo (calcolata sulla superficie corporea in mg/m²). La dose giornaliera nel ratto era il doppio della dose (0,24 µg/kg) nell'uomo (in base ai livelli plasmatici di esposizione). Alle dosi più elevate di paracalcitolo testate sul ratto (20 µg/kg tre volte alla settimana, corrispondenti a 13 volte la dose massima nell'uomo calcolata sulla dose per superficie corporea in mg/m²), nel quale erano già manifestati sintomi di tossicità materna sotto forma di ipercalcemia, è stato osservato un aumento significativo della mortalità dei neonati. Non sono stati riportati altri effetti sullo sviluppo dei feti. Alle dosi analizzate, il paracalcitolo non ha effetti teratogeni.

Negli studi sulla cancerogenicità su ratti e topi, il paracalcitolo non ha avuto alcuna influenza sulle incidenze di tumori, eccezione fatta per i tumori causati da effetti calcemici cronici. Il paracalcitolo non ha dimostrato genotossicità in vitro con o senza attivazione metabolica nel test Ames, test di mutagenicità del linfoma nel topo (L5178Y) o nel test delle aberrazioni cromosomiche dei linfociti umani. Non è stata inoltre riscontrata alcuna evidenza di tossicità genetica in un test del micronucleo in vivo nel topo.

Incompatibilità

Poiché non sono stati effettuati studi di compatibilità, Zemplar non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Non è nota un'influenza di Zemplar sui metodi diagnostici.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Indicazioni per la manipolazione

Zemplar soluzione iniettabile è destinato all'uso da parte del medico.

Zemplar, in quanto preparato da impiegare per via parenterale, deve essere controllato visivamente per verificare l'eventuale presenza di particelle in sospensione o scolorimento prima della somministrazione.

Zemplar non contiene conservanti. La stabilità in uso non è stata studiata. Pertanto, il preparato deve essere utilizzato subito dopo l'apertura.

Si raccomanda di smaltire i medicamenti non inutilizzati o i materiali di scarto in conformità con le normative locali.

56312 (Swissmedic)

AbbVie AG, 6330 Cham

Dicembre 2020