LUCRIN DEPOT PDS subst sèche 3.75 mg

Principi attivi

Leuprorelini acetas.

Sostanze ausiliarie

Gelatina ex osse bovi, mannitolum, poly(lactidum-co-glycolidum).

Camera con solvente: Mannitolum, carmellosum natricum corrisponde a sodio max. 0,54 mg/ml, polysorbatum 80, acidum aceticum glaciale, aqua ad injectabilia q.s. per 1 ml.

Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita (s.c.) o (i.m.).

Una siringa a doppia camera (prefilled dual chamber syringe = PDS) contiene 3,75 mg di leuprorelina acetato (corrispondenti a 3,57 mg di leuprorelina). Dopo la ricostituzione, viene ottenuta una sospensione per somministrazione sottocutanea o intramuscolare.

Carcinoma della prostata: trattamento sintomatico del carcinoma della prostata ormono-dipendente in stadio avanzato. Come trattamento alternativo nel caso in cui l'orchiectomia o la somministrazione di estrogeni non siano indicate o tollerabili per il paziente.

Carcinoma della mammella: terapia adiuvante del carcinoma della mammella precocemente operabile e terapia del carcinoma della mammella metastatico in stato avanzato in donne in premenopausa con tumori con recettori positivi e per i quali è indicata una terapia ormonale.

Endometriosi: endometriosi sintomatica, confermata tramite laparoscopia, se è indicata la soppressione della produzione di ormoni ovarici, a meno che la malattia non richieda principalmente una terapia chirurgica.

Si raccomanda una terapia add-back (cfr. «Proprietà/effetti») al fine di ridurre i sintomi della carenza di estrogeni (compresa l'osteoporosi, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pubertà precoce centrale (CPP):

I bambini devono soddisfare i seguenti criteri:

1. Deve essere stata stabilita una diagnosi clinica di pubertas praecox centralis (idiopatica o neurogenica), con insorgenza prima degli 8 anni di età nelle ragazze e prima dei 9 anni di età nei ragazzi; deve inoltre essere presente un rapido sviluppo di caratteristiche sessuali secondarie.

2. La diagnosi clinica deve essere confermata prima dell'inizio della terapia con un test di stimolazione GnRH positivo. La sensibilità e la metodologia di questo test devono essere comprese. Occorre inoltre confermare che l'età delle ossa sia superiore di almeno un anno rispetto all'età cronologica.
3. È necessario determinare i seguenti parametri di base:

• Altezza e peso
• Livello degli steroidi sessuali
• Livello degli steroidi surrenali per escludere l'iperplasia surrenale congenita
• Livello di gonadotropina beta-corionica umana per escludere i tumori secernenti gonadotropina corionica
• Esami ecografici del bacino, della corteccia surrenale e dei testicoli per escludere i tumori secernenti steroidi
• Esame tomografico computerizzato della testa per escludere i tumori intracranici.

Il sito di iniezione deve essere cambiato ogni mese (pelle addominale, glutei, cosce).

Si consiglia un ago da 25 gauge (ad es. 0,5 x 16 mm) per l'iniezione.

Carcinoma della prostata:

1 siringa a doppia camera da 3,75 mg per via sottocutanea o intramuscolare ogni 4 settimane.

Lucrin Depot deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto in terapia dei tumori. È opportuno prendere in considerazione la somministrazione supplementare di un antiandrogeno adatto nella fase iniziale del trattamento, al fine di alleviare le possibili conseguenze dell'aumento iniziale del testosterone e del peggioramento temporaneo dei sintomi clinici. Il trattamento con un analogo dello GnRH nei pazienti affetti da un carcinoma della prostata viene di solito fatto proseguire anche dopo aver raggiunto la resistenza alla castrazione. Devono essere rispettate le linee guida pertinenti.

Carcinoma della mammella:

1 siringa a doppia camera da 3,75 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane.

Per la terapia adiuvante del carcinoma della mammella, sono stati raccolti dati clinici con Lucrin Depot 3 mesi per un periodo di trattamento fino a 24 mesi. Nel determinare la durata del trattamento individuale, occorre tener conto del beneficio e della tollerabilità del trattamento. In caso di sospetto di una soppressione ormonale insufficiente, occorre determinare il livello degli estrogeni della paziente.

Non è stata studiata una durata di trattamento superiore ai 2 anni.

Endometriosi

1 siringa a doppia camera da 3,75 mg per via sottocutanea o intramuscolare ogni 4 settimane.

La prima iniezione deve avvenire intorno al 3° giorno delle mestruazioni al fine di escludere l'eventualità di una gravidanza già in atto. In caso di dubbio, si raccomanda un test di gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La durata dell'utilizzo non deve superare un periodo di 6 mesi. I trattamenti ripetuti devono essere effettuati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Ciò include la determinazione della densità ossea prima di iniziare una qualsiasi terapia ripetuta.

CPP

La dose deve essere adattata individualmente per ogni bambino e dipende dal peso corporeo. I bambini più piccoli hanno bisogno di dosi più elevate.

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata è di 0,3 mg/kg per quattro settimane (minimo 7,5 mg), somministrata una volta al mese per via sottocutanea o intramuscolare:

Nota: Ai bambini occorre somministrare un massimo di 2 ml di sospensione in una sola volta per iniezione. Se sono necessarie parrecchie iniezioni per ottenere la dose totale desiderata, queste devono essere somministrate contemporaneamente.

Dose di mantenimento: In caso di mancata regolazione negativa completa, la dose deve essere aumentata secondo un incremento di 3,75 mg al mese. La dose deve essere titolata verso l'alto fino a quando, clinicamente e sulla base dei parametri chimici di laboratorio, non sia più possibile rilevare segni di CPP. La prima dose con cui venga ottenuta un'adeguata regolazione negativa può probabilmente essere mantenuta per tutta la durata della terapia nella maggior parte dei bambini.

La terapia con Lucrin Depot deve essere interrotta prima dell'età di 11 anni nelle ragazze e di 12 anni nei ragazzi.

Ipersensibilità al principio attivo, ai nonapeptidi o decapeptidi simili o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

Utilizzo in caso di carcinoma della prostata: Lucrin non è indicato se il carcinoma risulta essere indipendente dagli ormoni.

Utilizzo in caso di endometriosi, carcinoma della mammella e CPP: Lucrin Depot è controindicato nelle donne in gravidanza o nelle donne che potrebbero rimanere incinte (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

La leuprorelina acetato non deve essere somministrata in caso di sanguinamento vaginale irregolare di cui non sia stata chiarita l'origine.

Deve essere assolutamente evitata l'iniezione intra-arteriosa.

Apoplessia dell'ipofisi:

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing, è stata raramente segnalata apoplessia dell'ipofisi (sindrome clinica secondaria dell'infarto ipofisario) dopo la somministrazione di agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH). Nella maggior parte dei casi è stato diagnosticato un adenoma dell'ipofisi. La maggior parte di tali casi di apoplessia dell'ipofisi si è verificata entro 2 settimane, di cui alcuni casi entro la prima ora dopo la somministrazione della prima dose. In tali casi, l'apoplessia dell'ipofisi si è manifestata con cefalea improvvisa, vomito, alterazioni visive, oftalmoplegia, stato mentale alterato e talvolta collasso cardiovascolare. Si è resa necessaria un'assistenza medica immediata.

Per questo motivo, gli agonisti GnRH non devono essere somministrati a pazienti con adenoma dell'ipofisi noto.

Rischio di suicidio:

I pazienti con depressioni preesistenti possono presentare un rischio suicidario.

Densità ossea/rischio di fratture:

Durante uno stato ipo-estrogenico, possono verificarsi cambiamenti nella densità ossea. La diminuzione della densità ossea può essere reversibile dopo l'interruzione di Lucrin Depot.

Non sono disponibili dati a lungo termine sul decorso della mineralizzazione ossea dopo l'interruzione della terapia nei bambini.

A causa del deficit di androgeni risultante dal trattamento del carcinoma della prostata, il rischio di fratture può divenire maggiore anche negli uomini.

Crisi convulsive:

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing, è stata segnalata in particolare l'insorgenza di crisi convulsive in donne e bambini. Alcuni di questi erano pazienti con altri fattori di rischio di crisi convulsive (come ad es. anamnesi di epilessia, tumori intracranici, comedicazione con medicamenti con un rischio noto di crisi convulsive). Tuttavia, vi sono state anche segnalazioni da parte di pazienti che non presentavano tali fattori di rischio.

Reazioni di ipersensibilità ritardate:

Dopo l'introduzione sul mercato dalla terapia con leuprorelina acetato, sono state segnalate molto raramente reazioni di ipersensibilità ritardate, tra cui reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN) (cfr. «Effetti indesiderati»). Ai primi segni o sintomi di una reazione di ipersensibilità ritardata, è necessario interrompere il trattamento con leuprorelina acetato e trattare i pazienti secondo la pratica clinica standard.

Alterazioni metaboliche:

L'uso della terapia di deprivazione androgenica (ADT), inclusi gli agonisti di GnRH, può essere associato a un rischio aumentato di alterazioni metaboliche come iperglicemia, diabete, iperlipidemia e steatosi epatica non alcolica (NAFLD). L'iperglicemia può significare lo sviluppo del diabete mellito, o il peggioramento del controllo glicemico nei pazienti con diabete. I pazienti che ricevono un agonista di GnRH devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di sindrome metabolica, compresi i lipidi, la glicemia e/o l'emoglobina glicosilata (HbA1c), e trattati secondo la pratica clinica standard (cfr. «Effetti indesiderati»).

Fattori di rischio/malattie cardiovascolari:

Durante il trattamento con agonisti GnRH, è stato segnalato un maggior rischio di diabete mellito e/o eventi cardiovascolari. In particolare, diversi grandi studi epidemiologici hanno rilevato un aumento del rischio di infarto miocardico e di ictus del 20% circa nei pazienti affetti da carcinoma della prostata. I pazienti con altri fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad es. ipertensione, iperlipidemia) o con malattie cardiovascolari preesistenti devono essere quindi sottoposti a una valutazione particolarmente attenta del rapporto rischio/beneficio.

Prima di iniziare il trattamento con la leuprorelina, è necessario determinare la pressione sanguigna, la glicemia e il profilo lipidico. Durante il trattamento, i pazienti devono essere monitorati per questi fattori di rischio, così come per i possibili sintomi che suggeriscono lo sviluppo di malattie cardiovascolari. I fattori di rischio già esistenti (diabete, ipercolesterolemia, ipertensione) devono essere trattati adeguatamente, ovvero secondo le pertinenti linee guida.

Effetti sull'intervallo QT:

La privazione di androgeni può causare il prolungamento dell'intervallo QT. Nei pazienti con un'anamnesi di prolungamento del QT o che presentano un rischio di prolungamento del QT, così come nei pazienti che ricevono in concomitanza medicamenti che possono causare il prolungamento del QT (cfr. «Interazioni»), è necessario prendere in considerazione il rapporto rischio/beneficio, inclusa la possibile insorgenza di torsioni di punta, prima di iniziare il trattamento con leuprorelina acetato.

In relazione all'utilizzo degli agonisti GnRH, è stato segnalato anche un aumento del rischio di morte cardiaca improvvisa negli uomini.

Carcinoma della prostata:

La terapia con leuprorelina acetato porta inizialmente ad un aumento a breve termine dei livelli sierici di testosterone, che può essere accompagnato da un temporaneo peggioramento di alcuni sintomi della malattia (ad es. debolezza muscolare, peggioramento o nuova insorgenza di dolori ossei, ostruzione del tratto urinario, compressione del midollo spinale, edema). Pertanto, i pazienti con possibili complicanze neurologiche, metastasi spinali od ostruzione del tratto urinario, devono essere monitorati in modo continuo durante le prime settimane di trattamento, se possibile in regime stazionario.

Il peggioramento iniziale dei sintomi si risolve solitamente in modo spontaneo, senza la necessità di interrompere Lucrin Depot. Successivamente si manifestano sintomi di astinenza da testosterone (cfr. «Effetti indesiderati»).

La risposta alla leuprorelina acetato deve essere monitorata tramite la misurazione dei livelli sierici di testosterone e dell'antigene prostatico specifico.

Lucrin non causa un'ulteriore riduzione dei livelli di testosterone in seguito a castrazione chirurgica.

Endometriosi e carcinoma della mammella:

Il trattamento con Lucrin Depot dell'endometriosi e del carcinoma della mammella è fondato sulla soppressione degli ormoni sessuali femminili. Nella fase iniziale della terapia vi è un aumento dell'estradiolo sierico a breve termine, seguito da un calo a livelli di solito riscontrabili in postmenopausa. Durante la fase iniziale è quindi possibile un peggioramento dei sintomi clinici. Con un dosaggio adeguato, tali sintomi si attenuano nel corso di un ulteriore trattamento.

Nella maggior parte dei casi, il sanguinamento vaginale si verifica durante le prime settimane di trattamento. Nell'ambito del trattamento di leiomiomi sottomucosi dell'utero, sono stati segnalati casi di grave emorragia vaginale che hanno richiesto un intervento chirurgico o medicamentoso.

L'utilizzo sicuro di leuprorelina acetato in gravidanza non è stato clinicamente provato. Si raccomanda di esaminare la paziente per un'eventuale gravidanza prima di iniziare il trattamento con Lucrin Depot. La leuprorelina acetato non è un contraccettivo. Qualora sia necessario adottare una contraccezione, occorre usare metodi contraccettivi non ormonali. Non è prevedibile l'ulteriore inizio di una gravidanza a causa della diminuzione del livello degli ormoni sessuali.

Carcinoma della mammella:

All'inizio della terapia, leuprorelina acetato, come altri analoghi dello GnRH, porta ad un aumento a breve termine dell'estradiolo sierico e quindi ad una possibile stimolazione della crescita tumorale. In alcune pazienti con carcinoma mammario metastatico, ciò può causare l'aggravamento temporaneo dei sintomi correlati al tumore, in particolare un peggioramento del dolore dovuto alle metastasi scheletriche (il cosiddetto «tumor flare»), così come l'ipercalcemia. È pertanto indicato un attento monitoraggio dei pazienti, soprattutto nelle prime 4 settimane di trattamento.

Nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella, il rischio di stimolare il tumore è elevato se non viene mantenuta la soppressione ovarica per tutto il periodo di trattamento. In caso di sospetto di una soppressione ormonale insufficiente, occorre quindi determinare il livello degli estrogeni della paziente.

Pseudotumor cerebri/ipertensione endocranica idiopatica:

Sono stati riportati pseudotumor cerebri (PTC)/ipertensione endocranica idiopatica in pazienti trattati con leuprorelina acetato. I pazienti devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di PTC inclusi mal di testa, papilledema, visione offuscata, visione doppia, perdita della vista, dolore retro-oculare o con il movimento oculare, tinnito, vertigini e nausea. Per confermare la diagnosi di papilledema, i pazienti devono essere inviati a un oftalmologo. Se è stato confermato un PTC, il paziente deve essere trattato in conformità con le linee guida di trattamento esistenti e si deve interrompere definitivamente l'uso di leuprorelina acetato.

CPP:

A causa dell'effetto fisiologico della leuprorelina acetato, durante la fase iniziale della terapia si verifica un aumento delle gonadotropine e degli steroidi sessuali. Ciò può portare ad un temporaneo peggioramento dei sintomi clinici.

Da uno a due mesi dopo l'inizio della terapia o dopo una modifica della posologia, occorre effettuare un test di stimolazione GnRH, una valutazione degli ormoni sessuali e una classificazione secondo Tanner (determinazione della dimensione del seno nelle ragazze e della dimensione dei testicoli nei ragazzi, esame della dimensione dell'utero e delle ovaie mediante ecografia) per confermare la regolazione negativa. L'età ossea deve essere esaminata ogni 6-12 mesi.

Qualora la posologia sia insufficiente, i livelli degli steroidi sessuali possono aumentare o addirittura superare i normali livelli prepubertari. Una volta raggiunta un'adeguata posologia, i livelli delle gonadotropine e degli steroidi sessuali si riducono a livelli prepuberali.

Se il trattamento con Lucrin Depot non viene eseguito correttamente o se non vengono utilizzate dosi sufficienti, il controllo dello sviluppo puberale può risultare inadeguato. Le conseguenze sono segni puberali come sanguinamento mensile, crescita del seno e dei testicoli. Non sono note le conseguenze a lungo termine di un inadeguato controllo della secrezione di steroidi gonadici, ma tra esse può esservi la riduzione delle dimensioni del corpo del paziente.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'aggiustamento della dose nei pazienti che aumentano di peso in modo significativo durante il trattamento. Si raccomanda pertanto di controllare che questi bambini siano sufficientemente regolati.

Durante il trattamento con agonisti GnRH, la densità minerale ossea può diminuire nei bambini affetti da CPP. Tuttavia, il successivo ulteriore aumento della massa ossea viene mantenuto dopo la fine del trattamento e il trattamento non sembra avere alcun effetto sulla massa ossea massima nella tarda adolescenza.

Informazioni per i genitori di bambini affetti da CPP

Prima di iniziare la terapia con Lucrin Depot, è necessario informare i genitori o il rappresentante legale del bambino sui seguenti punti:

• È assolutamente necessario attenersi alla somministrazione mensile per il buon esito della terapia. I genitori devono essere consci dell'importanza di un trattamento continuo.
• L'insorgenza di un'irritazione nel punto di iniezione deve essere segnalata al medico immediatamente.
• Nelle ragazze è possibile che si verifichino sanguinamenti mensili o spotting durante i primi due mesi di terapia. Qualora questi ultimi persistano dopo il 2° mese, è necessario informare il medico.
• È necessario informare il medico di ogni eventuale sintomo insolito.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa a doppia camera, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Nessuna nota finora.

Non sono stati condotti studi di interazione con Lucrin Depot. Tuttavia, il metabolismo della leuprorelina acetato lascia prevedere raramente interazioni, poiché la leuprorelina viene prevalentemente degradata tramite i peptidi e non attraverso il citocromo P 450, e ha solo un basso legame proteico plasmatico di circa il 46%.

Cancro della prostata

Poiché la privazione di androgeni può causare il prolungamento del QT, la somministrazione di leuprorelina acetato in concomitanza con medicamenti che possono causare torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), il metadone, la moxifloxacina, gli antipsicotici, ecc., deve essere ponderata attentamente. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Effetti sull'intervallo QT.

Studi sugli animali hanno mostrato effetti negativi sul feto, mentre non esistono studi sull'uomo. Pertanto, Lucrin Depot non deve essere somministrato a donne in gravidanza.

Deve essere esclusa una potenziale gravidanza prima di iniziare la terapia (cfr. «Controindicazioni»).

Lucrin Depot non deve essere somministrato durante l'allattamento poiché non è noto se la leuprorelina venga escreta nel latte materno.

Lucrin può ridurre la capacità di reazione. Per tale ragione, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine può essere compromessa. Ciò vale in misura maggiore in caso di uso concomitante di alcool.

La terapia con leuprorelina acetato porta inizialmente ad un aumento a breve termine dei livelli sierici di testosterone o di estradiolo. Successivamente si manifestano sintomi dell'astinenza ormonale.

Gli effetti indesiderati più comuni negli adulti in trattamento con leuprorelina acetato sono vasodilatazione/vampate di calore, sudorazione aumentata, cambiamenti di peso e calo della libido, nonché disturbi della potenza maschile.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati, per classi di sistemi e organi, osservati negli studi clinici e nell'esperienza post marketing in caso di trattamento con preparati a base di leuprorelina acetato a lento rilascio. Le frequenze sono definite come segue: molto comune ≥1/10; comune ≥1/100, <1/10; non comune ≥1/1000, <1/100; raro ≥1/10'000, <1/1'000; molto raro <1/10'000; non nota: frequenza basata esclusivamente sulle segnalazioni avvenute durante la sorveglianza post-marketing, non è possibile indicare la frequenza esatta.

Generale:

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione delle vie urinarie, faringite

Non comune: rinite

Non nota: polmonite

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Non nota: cancro della cute

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia

Non nota: aumento o diminuzione dei valori dei leucociti, diminuzione del numero di piastrine, prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazione da ipersensibilità

Non nota: reazione anafilattica

Patologie endocrine

Non nota: gozzo, infarto ipofisario (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: aumento ponderale (nelle donne: 80%, negli uomini: 22%), aumento dell'appetito (fino al 33% nelle donne), calo ponderale (fino al 25% nelle donne)

Comune: anoressia, iperglicemia

Non comune: disidratazione, ipoglicemia

Non nota: ipopotassiemia, aumento dell'urea, aumento della creatinina, ipercalemia, iperfosfatemia, ipoproteinemia, iperuricemia, iperlipidemia, diabete mellito

Disturbi psichiatrici

Molto comune: calo della libido (negli uomini: 47%, nelle donne: 11%), instabilità emotiva (nelle donne: 24%), nervosismo (fino al 22% nelle donne), sbalzi di umore (fino al 20% nelle donne), insonnia (19% nelle donne), depressione (18% nelle donne)

Comune: disturbi del sonno, ansia

Non comune: idee deliranti

Non nota: aumento della libido, letargia, tendenze suicide

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (fino al 38% nelle donne), capogiro (fino al 15% nelle donne)

Comune: sonnolenza, tremore, parestesia, ipestesia, sincope

Non comune: disturbi del gusto, amnesia

Non nota: crisi convulsive, neuropatia periferica, neuromiopatia, attacco ischemico transitorio, apoplessia, paralisi, perdita di coscienza, pseudotumor cerebri/ipertensione endocranica idiopatica

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi della vista (ad es. visione offuscata), ambliopia

Non nota: occhi secchi

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, dolore alle orecchie

Non nota: ipoacusia

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, aritmia, extrasistole ventricolari, angina pectoris

Non comune: bradicardia, insufficienza cardiaca

Non nota: soffi cardiaci, alterazioni dell'ECG (ad es. segni di ischemia miocardica), blocco AV, infarto miocardico, prolungamento del QT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»)

Patologie vascolari

Molto comune: vasodilatazione (donne: 83%, uomini: 57%), vampate di calore (donne: 83%, uomini: 52%)

Comune: tromboflebite, ipertensione, linfedema

Non nota: ipotensione, trombosi, embolia polmonare

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, dispnea, epistassi, emottisi

Non nota: sfregamento pleurico, versamento pleurico, infiltrazione polmonare, fibrosi polmonare, malattia polmonare interstiziale (in donne e uomini)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (fino al 14% nelle donne)

Comune: bocca secca, flatulenza, costipazione, diarrea, vomito, gastrite (in donne e uomini)

Non nota: disfagia, ulcere gastroduodenali, emorragie gastrointestinali, polipi rettali

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dell'AST (fino al 20% negli uomini)

Comune: disturbi epatici (ad es. aumento dell'ALT, aumento della gamma GT)

Non nota: danni epatici gravi (in donne e uomini), iperbilirubinemia, ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: cute secca, eruzione cutanea (incluso esantema maculopapuloso), prurito, orticaria, alterazioni della peluria (specialmente aumento o diminuzione della peluria del corpo), alopecia, ecchimosi, disturbi della pigmentazione

Non comune: reazioni di fotosensibilità

Non nota: eritema multiforme, dermatite, dermatite bollosa, dermatito esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, lesioni cutanee

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolori ossei (fino al 14% negli uomini), artralgia (fino al 14% nelle donne), mal di schiena (fino al 14% nelle donne), debolezza muscolare (fino all'11% negli uomini)

Comune: mialgia, spasmi muscolari, artropatia

Non nota: riduzione della densità ossea, gonfiore osseo, tenosinovite, spondilite anchilosante

È stata inoltre segnalata osteoporosi in caso di terapia a lungo termine (6-12 mesi).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: nicturia (fino al 17% negli uomini)

Comune: pollachiuria, disuria, ematuria

Non comune: incontinenza urinaria

Non nota: aumento della minzione urgente, spasmi della vescica, ostruzione del tratto urinario

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: indurimento nel sito di iniezione (fino al 31% nelle donne), aumento della sudorazione (donne: 78%; uomini: fino al 42%), astenia (fino al 14% nelle donne), stanchezza (fino al 13% negli uomini), eritema nel punto di iniezione (fino al 13% negli uomini), dolore nel punto di iniezione (fino al 13% nelle donne), edema periferico (fino al 12,5% negli uomini)

Comune: altre reazioni nel sito di iniezione (come prurito, gonfiore, ematoma, infiammazione, ascesso), aumento della sete, malessere, attacchi di sudorazione, sudorazione notturna, febbre, brividi, edema, dolore toracico

Non nota: fibrosi nella zona pelvica, necrosi nel sito di iniezione

Uomini:

Negli studi clinici o nella sorveglianza post-marketing sono stati inoltre osservati i seguenti effetti indesiderati negli uomini:

Infezioni ed infestazioni

Comune: bronchite

Non comune: candidosi, infezione fungina sulla cute

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercalcemia, aumento dell'AP

Patologie del sistema nervoso

Non comune: disturbo dell'andatura

Patologie cardiache

Non nota: morte cardiaca improvvisa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie vascolari

Molto comune: Rossore (34%)

Non comune: disturbi circolatori periferici

Non nota: ipotensione ortostatica

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: asma bronchiale, edema polmonare acuto, enfisema

Non comune: malattia polmonare ostruttiva cronica

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento di LDH nel siero (29%)

Non comune: danno epatocellulare, epatite colestatica

Non nota: steatosi epatica non alcolica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: disturbi della crescita dei capelli

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore agli arti

Patologie renali e urinarie

Non comune: poliuria

Raro: disturbi della minzione, ritenzione urinaria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: disturbi della potenza maschile (45%)

Comune: ginecomastia, atrofia testicolare, aumento del PSA

Molto raro: sensazione di tensione o dolore al petto, tumefazione del pene, dolore nell'area della prostata

Non nota: dolore testicolare

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: secchezza delle mucose

Esami diagnostici

Non comune: proteine nelle urine, aumento del valore dei reticolociti

Donne:

Nella maggior parte dei casi, si verifica un sanguinamento durante le prime settimane di trattamento.

Negli studi clinici o nella sorveglianza post-marketing, oltre ai summenzionati effetti indesiderati, sono stati osservati i seguenti effetti nelle donne:

Infezioni ed infestazioni

Comune: candidosi vulvovaginale, influenza

Non comune: pielonefrite, foruncoli

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: linfoadenopatia, coagulopatia

Patologie endocrine

Non nota: tiroidite

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: calo dell'appetito

Disturbi psichiatrici

Comune: inquietudine, ostilità, confusione, pensiero anormale

Non comune: apatia, euforia, disturbo della personalità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: emicrania (13%)

Comune: disturbi della coordinazione, ipercinesia, crampi locali

Non comune: atassia

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite

Non comune: dolore oculare

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni

Nelle pazienti trattate con leuprorelina sono stati segnalati casi di eventi tromboembolici venosi e arteriosi (come trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, attacco ischemico transitorio e apoplessia). Spesso, tuttavia, erano presenti in concomitanza altri fattori di rischio per lo sviluppo di tali eventi (comprese comedicazioni con un rischio corrispondente). Non è ancora possibile formulare alcuna dichiarazione rispetto a un possibile nesso causale con l'uso di agonisti GnRH.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: disfonia

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale superiore e inferiore, dispepsia, gengivite, stomatite, melena

Non comune: sanguinamento gengivale

Patologie epatobiliari

Non comune: dolorabilità epatica

Non nota: steatosi epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: acne (10%)

Comune: eritema, seborrea, eczema, irsutismo, alterazioni delle unghie

Non comune: disturbi della pigmentazione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore al collo, rigidità del collo, rigidità muscoloscheletrica, periartrite

Non comune: contrazione muscolare

Patologie renali e urinarie

Comune: dolore nell'area renale

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: vaginite (26%), dolore al seno (13%)

Comune: aumento delle dimensioni del seno, sintomi menopausali, dolore al basso addome, sensazione di tensione al seno, atrofia del seno, fluoro vaginale, dismenorrea, menorragia, metrorragia, galattorrea, dispareunia

Non comune: indurimento del seno, emorragia vaginale, tumore al seno

Non nota: secchezza vaginale, disturbi del ciclo mestruale

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: sensazione di calore (72%), deterioramento delle condizioni di salute generali (28%)

Comune: irritabilità, edema generalizzato

Non comune: edema facciale

Bambini:

I bambini hanno essenzialmente manifestato gli stessi effetti indesiderati degli adulti. Durante i primi due mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti mensili o spotting. Inoltre, nei bambini sono stati osservati i seguenti effetti:

Eventi psichiatrici:

Sono stati riportati casi di eventi psichiatrici in pazienti trattati con agonisti GnRH, tra cui Lucrin. Le osservazioni post-marketing di questa classe di medicamenti includono sintomi di labilità emotiva, come pianto, irritabilità, impazienza, rabbia e aggressività. Durante il trattamento con leuprorelina acetato, i pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo o il peggioramento di sintomi psichiatrici.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: sinusite

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Non comune: neoplasie cervicali

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: aumento degli anticorpi antinucleari

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: iperproteinemia

Disturbi psichiatrici

Comune: labilità emotiva

Molto raro: disturbi della personalità

Non nota: pianto, irritabilità, impazienza, rabbia, aggressività.

Patologie del sistema nervoso

Raro: ipercinesia

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: asma

Patologie gastrointestinali

Raro: gengivite, dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, odori corporei

Non comune: irsutismo, alterazioni delle unghie, strie, leucoderma, ipertrofia della cute, porpora

Molto raro: eritema multiforme

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: miopatia

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: sanguinamenti vaginali, alterazioni cervicali, femminilizzazione nei ragazzi

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore generale, crescita ritardata

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati osservati finora sintomi di intossicazione.

Negli studi clinici, agli adulti sono state somministrate dosi fino a 20 mg/die per due anni. Gli effetti indesiderati con questo dosaggio elevato non differiscono da quelli osservati con somministrazione di 1 mg/die.

Codice ATC

L02AE02

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Il principio attivo leuprorelina acetato è un analogo sintetico della gonadorelina naturale (analogo GnRH), che controlla il rilascio degli ormoni gonadotropici LH e FSH dalla ghiandola pituitaria anteriore. Questi ormoni a loro volta stimolano la sintesi di steroidi testicolari e ovarici.

Al contrario della gonadorelina fisiologica, che viene rilasciata pulsatile dall'ipotalamo, la leuprorelina acetato blocca in modo continuo i recettori della gonadorelina della ghiandola pituitaria durante l'uso terapeutico a lungo termine e ne provoca la desensibilizzazione (regolazione negativa) dopo un'iniziale stimolazione a breve termine. Negli adulti ciò si traduce, dopo due o quattro settimane, in una soppressione pituitaria reversibile del rilascio di gonadotropina, a cui si aggiungono un calo concomitante del testosterone a valori riscontrabili dopo una castrazione o dei livelli di estrogeni ai valori riscontrabili dopo ovarectomia o in post-menopausa (<30 pg/ml), e l'assenza di mestruazioni.

Tale abbassamento dei livelli di testosterone e degli estrogeni viene mantenuto per tutta la durata della terapia. Ciò porta all'inibizione della crescita dei tumori ormono-dipendenti, quali il carcinoma della prostata o della mammella, così come anche del tessuto uterino ed endometriale. Nel corso del trattamento, ciò porta ad un miglioramento della sintomatologia.

La somministrazione ripetuta si traduce in un sostenuto abbassamento del livello di testosterone a valori riscontrabili dopo una castrazione, senza che insorga un aumento temporaneo del livello di testosterone come dopo la prima iniezione.

Dopo l'interruzione della terapia raccomandata di sei mesi per l'endometriosi, le mestruazioni riprendono in media dopo tre mesi.

Efficacia clinica

Nella terapia del carcinoma della mammella con analoghi GnRH, l'obiettivo del trattamento farmacodinamico è quello di ridurre i livelli di estradiolo a valori post-menopausali (<30 pg/ml). Ciò è stato dimostrato in due studi clinici che hanno confrontato la formulazione a lento rilascio di 1 mese e quella di 3 mesi per entrambe le forme a lento rilascio nell'arco di 24 settimane di trattamento.

In uno studio clinico di fase III con n=537 pazienti in pre- e perimenopausa affette da carcinoma della mammella (tumore di dimensioni T_1-3, con linfonodi locali positivi (N+) ma senza metastasi a distanza (M₀)), l'efficacia della terapia adiuvante Lucrin Depot 3 mesi è stata confrontata con quella di CMF (ciclofosfamide, metotrexato e 5-fluorouracile). I livelli di estradiolo osservati durante il trattamento con Lucrin Depot nell'arco di 24 mesi sono riportati nella tabella seguente.

Nei bambini affetti da pubertà precoce centrale, sia le gonadotropine basali che quelle stimolate si sono ridotte a livelli prepubertali; analogamente, anche i livelli di testosterone e di estradiolo si sono successivamente ridotti a livelli prepubertali. Tale riduzione delle gonadotropine consente una crescita e uno sviluppo fisiologico normale. Dopo l'interruzione della leuprorelina acetato, il processo di maturazione naturale prosegue non appena le gonadotropine raggiungono nuovamente i livelli puberali.

In tali bambini, con l'utilizzo continuo di leuprorelina acetato sono stati osservati i seguenti effetti fisiologici:

1. Crescita scheletrica: È possibile registrare un aumento misurabile delle dimensioni finali del corpo, poiché viene evitata la chiusura prematura delle articolazioni epifisarie.
2. Crescita organica: Gli organi riproduttivi raggiungono nuovamente uno stadio prepuberale.
3. Mestruazioni: Le mestruazioni, se presenti, si arrestano.

Studi clinici in pazienti affette da endometriosi

In uno studio in doppio cieco, a quattro braccia, in pazienti affette da endometriosi n=201 con sintomi dolorosi da moderati a gravi, sono state messe a confronto una monoterapia con 3,75 mg di leuprorelina ogni 4 settimane per un periodo di trattamento di 12 mesi e una terapia add back con 5 mg di noretisterone acetato (NETA)/die, 5 mg NETA + 0,625 mg di estrogeni coniugati equini (CEE) o 5 mg NETA + 1,25 mg CEE. Lo studio includeva sia pazienti che erano naïve alle terapie, sia pazienti con sintomi persistenti o recidivanti dopo un intervento chirurgico o una terapia medicamentosa. Oltre all'efficacia (miglioramento dei sintomi del dolore secondo la scala Biberoglu & Behrman), tale studio ha esaminato anche la densità ossea (BMD, tramite metodo DEXA) dopo 6 e 12 mesi (e fino a 24 mesi dopo la fine della terapia) e i sintomi vasomotori. In tutti e quattro i bracci di trattamento, c'è stato un significativo miglioramento dei sintomi dell'endometriosi rispetto al basale, sebbene il miglioramento ottenuto con terapia add back di 5 mg NETA + 1,25 mg CEE sia stato leggermente meno marcato rispetto agli altri gruppi. Le pazienti sottoposte a terapia add back con 5 mg NETA/die hanno riportato vampate di calore in modo significativamente inferiore rispetto alle pazienti sottoposte a monoterapia con leuprorelina (60% vs. 88%, p<0,05). La BMD, esaminata solo come endpoint secondario, è diminuita del 6,3% in 12 mesi con la monoterapia con leuprorelina, mentre è rimasta ampiamente stabile nei gruppi trattati con terapia add back (5 mg NETA: riduzione dello 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg CEE: riduzione dello 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg CEE: aumento dello 0,6%). Al termine del periodo di follow-up di 24 mesi, le pazienti dei gruppi trattati con terapia add back avevano riacquistato i loro valori iniziali, mentre nel braccio trattato con monoterapia la BMD era ancora inferiore dell'1% circa rispetto a prima dell'inizio della terapia.

In un secondo studio condotto in aperto e non controllato su n=136 pazienti affette da endometriosi, è stato studiato come endpoint primario l'effetto di un trattamento con GnRH della durata di 12 mesi con terapia add back di 5 mg NETA/die sulla densità ossea. Al termine della terapia, la BMD era diminuita dell'1%. Al termine del periodo di follow-up di 12 mesi, le pazienti erano tornate nuovamente ai loro valori di BMD iniziali.

Carcinoma della prostata resistente alla castrazione

Studi clinici hanno dimostrato il beneficio della somministrazione di un principio attivo supplementare, come ad es. gli inibitori dell'asse androgeno arbiraterone acetato ed enzalutamide, i taxani docetaxel e cabazitaxel e il radiofarmaco Ra-223, oltre agli agonisti GnRH come leuprorelina acetato, in pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione.

Assorbimento

Dopo l'iniezione di Lucrin Depot, la leuprorelina acetato viene rilasciata in modo continuo dal copolimero costituito da acido glicolico e acido lattico in un rapporto 1:3 per un periodo di un mese. Il copolimero viene riassorbito in modo analogo al materiale impiegato per le suture chirurgiche.

La biodisponibilità negli adulti è del 98% per gli uomini e di circa il 75% nelle donne. Non vi è alcuna differenza significativa tra l'applicazione sottocutanea e quella intramuscolare. La leuprorelina acetato non viene riassorbita dopo somministrazione orale.

Negli adulti, entro un'ora dall'iniezione si misurano livelli sierici pari a 13 ng/ml. I livelli sierici sono rilevabili fino a 35 giorni dopo l'ultima applicazione.

In 11 pazienti in premenopausa affette da carcinoma della mammella, i livelli sierici di leuprorelina acetato dopo l'applicazione di Lucrin Depot 3,75 mg sono stati misurati per un periodo di 12 settimane. Dopo quattro settimane, i livelli medi di leuprorelina acetato erano superiori a 0,1 ng/ml e sono rimasti stabili anche dopo le nuove iniezioni (dopo 8 e 12 settimane). Non è stata osservata alcuna tendenza all'accumulo di principio attivo.

Distribuzione

Negli uominisani, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario dopo iniezione endovenosa in bolo è di 27 l. Il legame delle proteine plasmatiche in vitro è compreso tra il 43 e il 49%.

Metabolismo

Negli studi sugli animali la leuprorelina con etichetta ¹⁴C è stata metabolizzata nei seguenti peptidi più piccoli e inattivi: pentapeptide (metabolite-I), tripeptide (M-II e M-III), dipeptide (M-IV). I frammenti peptidici possono essere ulteriormente degradati.

Da due a sei ore dopo l'iniezione della sospensione di leuprorelina acetato a lento rilascio, in 5 pazienti affetti da carcinoma della prostata sono state misurate le concentrazioni plasmatiche massime del metabolita principale (M-I). Ciò corrisponde a circa il 6% della concentrazione massima di leuprorelina acetato. Una settimana dopo l'iniezione, la concentrazione plasmatica media di M-I era circa il 20% della concentrazione media di leuprorelina.

Eliminazione

In seguito a somministrazione a 3 pazienti di 3,75 mg di sospensione di leuprorelina acetato a lento rilascio per un periodo di 27 giorni, meno del 5% della dose somministrata è stata escreta nelle urine in forma invariata o sotto forma di M-I.

Negli uomini sani, la clearance sierica media dopo iniezione endovenosa di 1 mg di leuprorelina in bolo è di 7,6 l/h, con un'emivita di eliminazione terminale di circa 3 ore (modello a 2 comparti).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica e renale

In pazienti con compromissione della funzione renale sono stati talvolta rilevati livelli sierici più elevati di leuprorelina acetato, mentre è stato rilevato un calo di tali livelli in pazienti con compromissione della funzione epatica. Non è nota la rilevanza clinica di tali osservazioni.

Pazienti anziani

La farmacocinetica nei pazienti più anziani non differisce in modo rilevante da quella dei giovani adulti.

Bambini e adolescenti

Ai bambini affetti da CPP (n=55) sono state somministrate dosi di leuprorelina i.m. ogni 4 settimane secondo la categoria di peso. I livelli di plasmatologia sono stati determinati in 22 bambini come segue:

Mutagenicità

Gli studi sulla mutagenicità (su cellule batteriche e di mammiferi) non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno della leuprorelina.

Cancerogenicità

Topi e ratti sono stati trattati con leuprorelina per 2 anni nell'ambito di studi sulla cancerogenicità. In seguito a somministrazione sottocutanea di 0,6 fino a 4 mg/kg, nei ratti è stato osservato un aumento dose-dipendente di iperplasie pituitarie benigne e adenomi dopo 24 mesi. Inoltre, è stato osservato un aumento dose-indipendente di adenomi delle cellule dell'isolotto pancreatico nelle femmine di ratto e delle cellule testicolari interstiziali nei maschi. Nei topi, dosi fino a 60 mg/kg, somministrate anche per un periodo di 2 anni, non hanno causato tumori indotti da leuprorelina o anomalie dell'ipofisi.

I pazienti trattati per via sottocutanea con 10 mg/die di leuprorelina per 3 anni o 20 mg/die per 2 anni non hanno evidenziato anomalie dell'ipofisi.

Tossicità per la riproduzione

Studi condotti in regime di somministrazione sottocutanea di leuprorelina nei ratti a dosi fino a 10 µg/kg e nei conigli a dosi fino a 1 µg/kg non hanno evidenziato alcun potenziale teratogeno. Sono stati osservati effetti embriotossici/embrioletali nel ratto a dosi di 10 µg/kg e nel coniglio a dosi superiori a 0,1 µg/kg.

Incompatibilità

Nessuna nota finora.

Influenza su metodi diagnostici

Nelle donne, la somministrazione di leuprorelina acetato a lento rilascio porta alla soppressione del circuito di controllo pituitario-gonadiale. Solitamente, ne viene ripristinato il normale funzionamento entro 3 mesi dalla sospensione di leuprorelina acetato. Pertanto, è possibile che i risultati dei test diagnostici della funzione pituitaria, gonadotropica e gonadica durante e fino a 3 mesi dopo l'interruzione dell'assunzione di leuprorelina acetato siano fuorvianti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Non utilizzare il prodotto in caso di colorazione della sostanza secca e/o di intorbidamento del solvente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15 -25 °C). Non congelare. Conservare nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della sospensione:

Siringa a doppia camera: Per la sospensione, può essere utilizzato solo il solvente dato in dotazione. Premendo lentamente il pistone nel cilindro, il mezzo/l'agente di suspensione viene rilasciato nella camera con le microparticelle. Con una miscelazione accurata viene prodotta una sospensione omogenea e lattiginosa.

La sospensione deve essere gettata se non viene applicata subito dopo la preparazione, poiché Lucrin Depot non contiene conservanti.

Si consiglia un ago da 25 gauge (ad es. 0,5 x 16 mm) per l'iniezione.

51903 (Swissmedic).

AbbVie AG, 6330 Cham

Maggio 2025

Per una corretta manipolazione della siringa a doppia camera preriempita Lucrin Depot, le chiediamo di leggere e di attenersi correttamente alle seguenti istruzioni.