COMBIGAN gtt opht

Principi attivi: Brimonidina tartrato, timololo maleato.

Sostanze ausiliarie: 0,05 mg di cloruro di benzalconio, diidrogenofosfato di sodio monoidrato, idrogenofosfato di disodio eptaidrato, acido cloridrico o idrossido di sodio per la regolazione del pH, acqua depurata.

Collirio, soluzione oftalmica.

1 ml di soluzione contiene:

2,0 mg di brimonidina tartrato, equivalente a 1,3 mg di brimonidina.

6,8 mg di timololo maleato, equivalente a 5,0 mg di timololo.

Riduzione della pressione intraoculare in pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto (incluso il glaucoma pseudoesfoliativo) o ipertensione oculare che non rispondono sufficientemente ai beta-bloccanti topici.

Adulti:

La dose raccomandata è di 1 goccia di Combigan^® nell'occhio da trattare, 2 volte al giorno, con un intervallo di tempo di circa 12 ore. Qualora fosse necessario l'impiego di più di un prodotto oftalmico, i farmaci devono essere somministrati ad un intervallo di almeno 5 minuti l'uno dall'altro.

Per ridurre il possibile riassorbimento sistemico, si raccomanda di comprimere il condotto naso-lacrimale per 1 minuto (occlusione del puntino lacrimale). Tale operazione deve essere effettuata immediatamente dopo l'instillazione di ciascuna goccia di collirio.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con insufficienza renale e epatica

Combigan^® non è stato studiato in pazienti con ridotta funzionalità renale ed epatica. È quindi necessario procedere con cautela nel trattamento di questi pazienti.

Bambini e adolescenti

Combigan^® è controindicato nei neonati e negli infanti (di età inferiore ai 2 anni) (vedere anche "Controindicazioni", "Avvertenze e precauzioni", «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

La sicurezza e l'efficacia di Combigan^® in bambini e adolescenti (da 2 a 17 anni) non sono state ancora analizzate; pertanto, l'uso di Combigan^® non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti (vedere anche «Avvertenze e precauzioni» e «Effetti indesiderati»).

•Malattie da iperreattività delle vie aeree in atto o pregresse, inclusa asma bronchiale, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave

•Bradicardia sinusale, sindrome del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di 2° o 3° grado non controllato con pacemaker, insufficienza cardiaca manifesta, shock cardiogeno

•Impiego nei neonati e negli infanti (di età inferiore ai 2 anni) (vedere anche «Effetti indesiderati»)

•Pazienti in trattamento con inibitori delle monoaminossidasi (MAO)

•Pazienti che assumono antidepressivi che agiscono sulla trasmissione noradrenergica (es. antidepressivi triciclici e mianserina)

•Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno degli eccipienti secondo la composizione

I bambini dai 2 anni in su, in particolare i bambini dai 2-7 anni e/o di peso pari o inferiore a 20 kg, devono essere trattati con cautela e monitorati attentamente a causa dell'elevata incidenza e della gravità della sonnolenza. La sicurezza e l'efficacia di Combigan^® in bambini e adolescenti (da 2 a 17 anni) non sono state dimostrate (vedere anche paragrafo «Posologia/modo di somministrazione» ed «Effetti indesiderati»).

I principi attivi del Combigan^® possono essere riassorbiti a livello sistemico. Non è stato osservato un aumento dell'assorbimento sistemico dei singoli principi attivi laddove somministrati congiuntamente in un preparato combinato.

Sono state riportate reazioni tardive di ipersensibilità oculare a seguito di assunzione di soluzione oftalmica di brimonidina tartrato allo 0,2%. Alcune di queste sono state associate ad un aumento della pressione intraoculare.

A causa della componente beta-adrenergica (timololo), può verificarsi lo stesso tipo di reazioni avverse cardiovascolari, polmonari e altri effetti indesiderati analoghi a quelli che si verificano con i beta-bloccanti sistemici.

È necessario usare cautela nel trattamento di pazienti con malattie cardiovascolari (ad es. cardiopatie coronariche, angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione arteriosa. L'insufficienza cardiaca deve essere adeguatamente monitorata prima di iniziare il trattamento. I pazienti con malattie cardiovascolari nella loro anamnesi medica devono essere monitorati per quanto concerne i segni di peggioramento di queste patologie. Al primo segno o sintomo di insufficienza cardiaca, è necessario interrompere la somministrazione di Combigan^®. In seguito alla somministrazione di timololo maleato sono state segnalate reazioni cardiache e respiratorie, incluso il decesso per broncospasmo negli asmatici e raramente il decesso per insufficienza cardiaca.

A causa del loro effetto negativo sul tempo di conduzione, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti con blocco atrioventricolare di 1° grado.

I pazienti con patologie/disturbi circolatori periferici gravi (es. sindrome di Raynaud) o insufficienza cerebrovascolare devono essere trattati con cautela. Qualora si manifestino segni o sintomi che suggeriscono una riduzione del flusso sanguigno cerebrale dopo l'inizio del trattamento con Combigan^®, si dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione di una terapia alternativa.

I pazienti con broncopneumopatia polmonare cronica ostruttiva di lieve o moderata gravità (es. bronchite cronica, enfisema), malattia broncospastica o una malattia broncospastica preesistente (diversa dall'asma bronchiale o dall'asma bronchiale pregressa in cui il timololo è controindicato (vedere anche «Controindicazioni»)), non devono generalmente assumere beta-bloccanti, incluso Combigan^®.

L'uso di un beta-bloccante in concomitanza con farmaci anestetici può attenuare la tachicardia compensativa ed aumentare il rischio di ipotensione; pertanto, l'anestesista deve essere informato qualora il paziente fosse in trattamento con Combigan^®.

I betabloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipertiroidismo.

I beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela nei pazienti soggetti a ipoglicemia spontanea (specialmente nei pazienti con diabete instabile), dal momento che tali farmaci possono mascherare i segni e i sintomi di un'ipoglicemia acuta.

I beta-bloccanti oftalmici possono provocare secchezza oculare. I pazienti con patologie corneali devono essere trattati con cautela.

L'effetto sulla pressione intraoculare o gli effetti noti del beta-blocco sistemico possono essere potenziati in caso di somministrazione di timololo a pazienti già in trattamento con un beta-bloccante sistemico. La risposta di questi pazienti deve essere attentamente monitorata. L'uso di due agenti topici beta-bloccanti adrenergici non è raccomandato.

Sotto beta-bloccanti, i pazienti con reazioni anafilattiche possono non rispondere o rispondere in modo insufficiente al normale dosaggio di adrenalina impiegata. Si raccomanda pertanto cautela quando si trattano pazienti con atopia o reazioni anafilattiche gravi nella loro anamnesi.

I pazienti che assumono per via orale beta-bloccanti e che vengono inoltre trattati con Combigan^® dovrebbero essere monitorati localmente e sistematicamente per la possibile comparsa di effetti additivi dei beta-bloccanti.

È stato riportato il distacco della retina in concomitanza con la somministrazione di terapie che riducono la produzione di umore acqueo (es. timololo, acetazolamide) a seguito di procedure di chirurgia filtrante.

Pazienti con insufficienza renale o epatica, bambini e adolescenti: vedere «Posologia/modo di somministrazione».

Per i portatori di lenti a contatto

Il benzalconio cloruro contenuto in Combigan^® può essere assorbito dalle lenti a contatto. Ciò può causare irritazione oculare e scolorimento delle lenti a contatto morbide. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell'instillazione di Combigan^® e possono essere nuovamente applicate dopo almeno 15 minuti. È noto che il benzalconio cloruro può causare cheratite puntata e/o cheratite ulcerosa tossica; pertanto, in caso di uso frequente o prolungato di Combigan^®, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti con cheratocongiuntivite sicca o cornea predanneggiata.

Sebbene non siano stati condotti studi specifici relativi alle interazioni con Combigan^®, bisogna tuttavia tenere presente la possibilità di effetti additivi o di potenziamento quando somministrato in associazione a sostanze che deprimono il sistema nervoso centrale (alcool, barbiturici, oppiacei, sedativi o anestetici).

La somministrazione contemporanea di soluzioni oftalmiche di beta-bloccanti e bloccanti orali dei canali del calcio, guanetidina, antiaritmici (incluso amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpaticomimetici e altri beta-bloccanti può comportare effetti additivi, quali ipotensione e/o bradicardia marcata.

Sebbene il timololo abbia scarsi effetti sulle dimensioni della pupilla, è stata occasionalmente segnalata midriasi durante l'uso concomitante di timololo e sostanze midriatiche come l'adrenalina.

Durante l'assunzione dei beta-bloccanti può essere potenziata la reazione ipertensiva causata dalla sospensione improvvisa della clonidina.

Durante il trattamento contemporaneo con inibitori di CYP2D6 (es. chinidina, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)) e timololo, è stato riportato il potenziamento del blocco sistemico dei recettori beta (es. riduzione della frequenza cardiaca, depressione).

Non sono disponibili dati sui livelli di catecolamine in circolazione dopo la somministrazione di Combigan^®; si raccomanda tuttavia cautela nei pazienti che assumono farmaci in grado di alterare il metabolismo e la captazione delle ammine circolanti (es. clorpromazina, metilfenidato, reserpina).

Si raccomanda inoltre di fare attenzione in caso di inizio (o variazione di dosaggio) di un trattamento concomitante con farmaci sistemici (indipendentemente dalla forma farmaceutica) che possono interagire con gli agonisti α-adrenergici o interferire con la loro attività (es. isoprenalina, prazosina).

Gravidanza

Non sono disponibili studi controllati nelle donne in gravidanza;

tuttavia, studi epidemiologici hanno mostrato un rischio di rallentamento della crescita intrauterina durante la somministrazione di beta-bloccanti sistemici. Inoltre, nel neonato sono stati osservati segni e sintomi del blocco dei recettori beta (es. bradicardia).

Studi di tossicologia riproduttiva negli animali: vedere «Dati preclinici».

Date le circostanze, Combigan^® non deve essere somministrato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

Il timololo viene secreto nel latte materno. Non è noto se la brimonidina tartrato sia escreta nel latte umano, ma viene escreta nel latte dei ratti in allattamento. Combigan^® non deve quindi essere usato dalle madri che allattano al seno.

L'instillazione di gocce oculari può causare un temporaneo offuscamento della vista, che può influire sulla capacità di guida o sull'uso di macchinari. Combigan^® può causare disturbi visivi, affaticamento e/o sonnolenza, che possono compromettere la capacità di guida o l'uso dei macchinari, in particolare di notte o in condizioni di luce diurna ridotta. Il paziente deve aspettare che questi sintomi siano passati prima di guidare o usare macchinari.

Sulla base di dati clinici a 12 mesi, le reazioni avverse al farmaco segnalate con maggiore frequenza sono state l'iperemia congiuntivale (15%) e la sensazione di bruciore oculare (11%).

Dopo 12 mesi, il tasso di interruzione totale dovuto agli effetti indesiderati è stato del 12,7%. L'effetto indesiderato più comune è stato l'iperemia congiuntivale, con percentuale di sospensione del 3,4%.

Durante gli studi clinici con Combigan^® sono state segnalate le seguenti reazioni avverse al farmaco. Le frequenze sono definite secondo le seguenti classi: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000).

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, cefalea.

Non comune: vertigine, sincope.

Patologie dell'occhio

Molto comune: iperemia congiuntivale, bruciore oculare.

Comune: dolore oculare localizzato, prurito oculare, congiuntivite allergica, follicolosi congiuntivale, disturbi della vista, blefarite, epifora, erosione corneale, cheratite puntata superficiale, secchezza oculare, secrezione oculare, dolore all'occhio, irritazione oculare, sensazione di corpo estraneo.

Non comune: riduzione dell'acuità visiva, edema congiuntivale, congiuntivite follicolare, congiuntivite, mosche volanti (o opacità del vitreo), astenopia, fotofobia, ipertrofia papillare, dolore palpebrale, pallore congiuntivale, edema corneale, infiltrati corneali, distacco del vitreo.

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: rinite, secchezza nasale.

Patologie gastrointestinali

Comune: secchezza delle fauci.

Non comune: alterazione del gusto, nausea, diarrea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: edema palpebrale, prurito palpebrale, eritema palpebrale.

Non comune: dermatite allergica da contatto.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Dopo l'introduzione sul mercato di Combigan^®, sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Patologie dell'occhio

Non nota: vista offuscata.

Patologie cardiache: aritmia (incluse bradicardia e tachicardia)

Malattie vascolari: ipotensione arteriosa.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota: eritema facciale.

Ulteriori effetti indesiderati sono stati osservati in concomitanza con l'assunzione di uno dei componenti e possono quindi verificarsi anche con Combigan^®:

Brimonidina

Disturbi psichiatrici: insonnia.

Patologie dell'occhio: irite, iridociclite (uveite anteriore), miosi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: sintomi a carico delle alte vie respiratorie, dispnea.

Patologie gastrointestinali: sintomi gastrointestinali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazioni cutanee, incluso eritema, edema facciale, prurito, eruzione cutanea e vasodilatazione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: reazioni allergiche di tipo sistemico.

Nei casi in cui la brimonidina sia stata utilizzata nell'ambito del trattamento medico del glaucoma congenito nei neonati e negli infanti (di età inferiore ai 2 anni), sono stati riportati sintomi di sovradosaggio da brimonidina, come perdita dello stato di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotensione, ipotonia, bradicardia, ipotermia, cianosi, pallore, insufficienza respiratoria e apnea (vedere anche «Controindicazioni»).

In bambini di età superiore ai 2 anni, specialmente quelli in età compresa tra 2 e 7 anni e/o con peso ≤20 kg, è stata osservata un'alta incidenza e gravità della sonnolenza (vedere anche «Avvertenze e precauzioni di impiego»).

Timololo

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche sistemiche inclusi angioedema, orticaria, eruzione cutanea localizzata e generalizzata, prurito, reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici: insonnia, incubi, allucinazioni, ansia, perdita di memoria.

Patologie del sistema nervoso: apoplessia, peggioramento dei segni e dei sintomi della miastenia grave, parestesia, ischemia cerebrale, confusione.

Patologie dell'occhio: distacco retinico, edema maculare cistoide, ridotta sensibilità corneale, diplopia, cheratite, ptosi, alterazioni refrattarie, pseudo-pemfigoide.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: tinnito.

Patologie cardiache: blocco cardiaco, arresto cardiaco, insufficienza cardiaca, peggioramento dell'angina pectoris, edema, blocco atrioventricolare, angina pectoris.

Patologie vascolari: claudicatio, fenomeno di Raynaud, mani e piedi freddi.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: broncospasmo (prevalentemente in pazienti con preesistente malattia broncospastica), dispnea, tosse, insufficienza respiratoria.

Patologie gastrointestinali: dispepsia, anoressia, vomito, dolore addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, eruzione psoriasiforme o esacerbazione della psoriasi, eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: lupus eritematoso sistemico, mialgia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: malattia di Peyronie, disfunzione sessuale, fibrosi retroperitoneale, diminuzione della libido.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: affaticamento.

Molto raramente sono stati riportati casi di calcificazione della cornea associati all'uso di colliri contenenti fosfati in pazienti con cornea significativamente danneggiata.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono disponibili dati limitati su un sovradosaggio di Combigan^® negli esseri umani. Sono stati segnalati casi di bradicardia quando è stata utilizzata una dose superiore a quella raccomandata. Il trattamento del sovradosaggio include una terapia di supporto sintomatica. Devono essere mantenute libere le vie respiratorie del paziente.

Brimonidina

Sovradosaggio oftalmico (adulti):

Nei casi riportati, gli eventi segnalati sono stati generalmente quelli già indicati alla voce «Effetti indesiderati».

Sovradosaggio sistemico causato da ingestione accidentale (adulti):

Sono disponibili informazioni molto limitate sull'ingestione accidentale di brimonidina negli adulti. L'unica reazione avversa segnalata fino ad oggi è stata l'ipotensione. È stato riferito che l'episodio ipotensivo è stato seguito da un rebound ipertensivo. Il sovradosaggio orale con altri α2-agonisti ha provocato sintomi come ipotensione, astenia, vomito, letargia, sedazione, bradicardia, aritmia, miosi, apnea, ipotonia, ipotermia, depressione respiratoria e convulsioni.

Bambini:

Sono state pubblicate o riportate ad Allergan diverse segnalazioni di gravi effetti indesiderati a seguito di ingestione involontaria di brimonidina da parte di bambini. I soggetti avevano manifestato sintomi di depressione del SNC, tipicamente coma temporaneo o basso livello di coscienza, letargia, sonnolenza, ipotonia, bradicardia, ipotermia, pallore, depressione respiratoria ed apnea, con conseguente ricovero in terapia intensiva e, laddove necessario, intubazione. Per tutti i soggetti è stato registrato un recupero completo entro 6-24 ore.

Timololo

I sintomi di sovradosaggio da timololo per via sistemica includono: bradicardia, ipotensione, cefalea, vertigini, broncospasmo e arresto cardiaco. Uno studio condotto su alcuni pazienti ha dimostrato che il timololo non viene dializzato rapidamente.

Codice ATC: S01ED51

Meccanismo d'azione

Combigan^® è costituito da 2 principi attivi: brimonidina tartrato e timololo maleato. Questi due componenti riducono la pressione intraoculare elevata (IOP) grazie a dei meccanismi d'azione complementari. L'effetto combinato porta ad una riduzione della IOP maggiore rispetto alla somministrazione dei singoli componenti. Combigan^® agisce rapidamente.

La brimonidina tartrato è un agonista dei recettori α₂-adrenergici, 1000 volte più selettivo nei confronti degli α₂-adrenorecettori rispetto agli α₁-adrenorecettori. Questa selettività recettoriale fa sì che non venga causata midriasi. Nell'esperimento con xenoplanti umani della retina non si osserva alcuna vasocostrizione a livello dei microvasi.

Si ritiene che la brimonidina tartrato riduca la IOP aumentando il deflusso uveosclerale e riducendo la produzione di umore acqueo.

Il timololo blocca in modo non selettivo i recettori adrenergici β₁- e β₂ ed è privo di significativa attività simpaticomimetica intrinseca, come pure di effetto sedativo diretto a livello del miocardio o azione anestetica locale (stabilizzante di membrana). Il timololo abbassa la IOP diminuendo la produzione dell'umore acqueo.  L'esatto meccanismo d'azione non è stato stabilito chiaramente.

Efficacia clinica

In 3 studi clinici controllati, in doppio cieco, Combigan^® (2 volte al giorno) ha portato a una diminuzione additiva clinicamente significativa della IOP media diurna rispetto al timololo (2 volte al giorno) e alla brimonidina (2 volte al giorno) somministrati in monoterapia.

Studi in doppio cieco hanno dimostrato che l'abbassamento della IOP ottenuto con Combigan^® si mantiene costante fino a 12 mesi.

Combigan^®

Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina e timololo sono state determinate in uno studio incrociato e confrontando i trattamenti con le monoterapie e Combigan^® in volontari sani. Non sono state evidenziate differenze statisticamente significative nell'“Area sotto la curva“ (AUC) della brimonidina o del timololo confrontando Combigan^® e i rispettivi trattamenti in monoterapia. Dopo la somministrazione di Combigan^®, i valori medi delle concentrazioni plasmatiche massime (C_max) della brimonidina e del timololo sono stati, rispettivamente, 0,0327 e 0,406 ng/ml.

Brimonidina

Le concentrazioni plasmatiche di brimonidina nell'uomo sono risultate basse dopo somministrazione oculare di collirio allo 0,2%. La brimonidina non è metabolizzata in modo rilevante nell'occhio umano e il legame con le proteine plasmatiche è pari al 29% circa. Dopo somministrazione topica nell'uomo, l'emivita apparente media nella circolazione sistemica è stata pari a circa 3 ore.

Dopo somministrazione orale nell'uomo, la brimonidina è ben assorbita ed eliminata rapidamente. La maggior parte della dose (circa il 74%) viene escreta nelle urine sotto forma di metaboliti nell'arco di 5 giorni; nelle urine non si riscontra nessun principio attivo non modificato. Studi in vitro, condotti su fegato animale e umano, indicano che il metabolismo è mediato prevalentemente dall'aldeide ossidasi e dal citocromo P450; pertanto, l'eliminazione sistemica sembra essere affidata principalmente al metabolismo epatico.

Nei tessuti oculari la brimonidina si lega in modo rilevante e reversibile alla melanina senza che ciò determini effetti indesiderati. In assenza di melanina non si verifica accumulo.

Il metabolismo della brimonidina nell'occhio umano non è rilevante. La massima concentrazione di brimonidina tartrato nell'umore acqueo a seguito dell'applicazione di collirio allo 0,2% nei conigli è stata pari a 0,647 µg/ml dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Le concentrazioni di brimonidina scendono poi bifasicamente con un'emivita iniziale di 1 ora, seguito da una fase terminale di eliminazione più lenta di 6-24 ore dopo la somministrazione.

Timololo

La massima concentrazione di timololo nell'umore acqueo a seguito dell'applicazione di collirio allo 0,25% in soggetti umani è stata pari a 1,56 µg/ml dopo circa 1 ora dalla somministrazione. Parte della dose viene assorbita per via sistemica e quindi metabolizzata principalmente a livello epatico. L'emivita plasmatica del timololo è di circa 7 ore. Il timololo e i suoi metaboliti vengono escreti dai reni. Il timololo non si lega in modo rilevante al plasma.

Il profilo di sicurezza oculare e sistemico dei singoli componenti è stato accuratamente valutato. I dati preclinici non hanno rilevato alcun rischio specifico per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia della sicurezza, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Tossicologia riproduttiva

Brimonidina tartrato

La brimonidina tartrato non ha mostrato effetti teratogeni negli animali. Ha tuttavia provocato aborti nei conigli e riduzione della crescita postnatale nei ratti a livelli di esposizione sistemica pari rispettivamente a circa 37 e 134 volte quelli che si hanno nell'uomo durante il trattamento.

Timololo

Gli studi di teratogenicità condotti nei topi, nei ratti e nei conigli, a dosi orali fino a 4200 volte la dose giornaliera nell'uomo, non hanno mostrato segni di malformazione fetale.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «Exp» sul contenitore.

Dopo l'apertura, consumare entro 4 settimane.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C). Conservare il flacone contagocce nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

56947 (Swissmedic)

AbbVie AG, 6330 Cham

Giugno 2019