FLUCONAX caps 150 mg

Principio attivo: fluconazolum

Sostanze ausiliarie per capsula:

50 mg: Maydis amylum pregelificatum, 16,6 mg lactosum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas, silica colloidalis dioxidum, natrii laurilsulfas E487 (corrisp. a 0,01 mg di sodio)

150 mg: Maydis amylum pregelificatum, 49,8 mg lactosum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas, silica colloidalis dioxidum, natrii laurilsulfas E487 (corrisp. a 0,04 mg di sodio)

200 mg: Maydis amylum pregelificatum, 49,8 mg lactosum, cellulosum microcristallinum, magnesii stearas, silica colloidalis dioxidum, natrii laurilsulfas E487 (corrisp. a 0.05 mg di sodio)

Rivestimento della capsula:

50 mg: Gelatina, titanii dioxidum (E171), chinolinum flavum (E104), ferrum oxydatum flavum (E172), blu patentato V (E131)

150 mg: Gelatina, titanii dioxidum (E171), chinolinum flavum (E104), 0,02 mg di giallo tramonto FCF (E110)

200 mg: Gelatina, titanii dioxidum (E171)

Capsule rigide da 50 mg, 150 mg, 200 mg di fluconazolum.

Candidiasi delle mucose, incluse l'infezione del tratto orofaringeo e dell'esofago nonché la candidiasi mucocutanea e orale atrofica cronica (irritazione nei portatori di dentiera).

Possono essere trattati sia pazienti senza malattie concomitanti sia pazienti con stato immunitario ridotto.

Candidiasi della vagina acuta o recidivante.

Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con tumori maligni predisposti a tali infezioni a seguito di chemioterapia citotossica o radioterapia.

Dermatomicosi incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, infezioni cutanee da Candida.

Pityriasis versicolor quando il trattamento topico non costituisce un'opzione o non è stato sufficientemente efficace.

L'uso nelle onicomicosi non è clinicamente testato.

Candidemia.

Meningite criptococcica e profilassi delle recidive di meningite criptococcica nei pazienti con AIDS. In una parte dei pazienti con meningite criptococcica, il fluconazolo agisce più lentamente, dal punto di vista micologico rispetto all'amfotericina B o alla combinazione di amfotericina B e flucitosina. Tuttavia, i tassi di guarigione non si differenziano in modo significativo.

Fluconax può essere impiegato anche in altre infezioni da criptococco (ad es. polmonari, cutanee). Anche i pazienti senza malattie concomitanti, i pazienti con AIDS, con trapianto d'organo e altri pazienti con immunosoppressione possono essere trattati con fluconazolo.

Fluconax non deve essere usato per il trattamento della tinea capitis nei bambini e negli adolescenti.

La dose giornaliera di fluconazolo deve essere determinata in funzione della tipologia e della gravità dell'infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidiasi della vagina risponde a un trattamento a dose unica. La terapia delle infezioni che richiedono dosi multiple deve essere proseguita fino a quando i parametri clinici o gli esami di laboratorio non dimostrano la risoluzione dell'infezione micotica in atto. Un trattamento di durata troppo breve può portare a recidive dell'infezione in atto. Durante il trattamento di micosi invasive occorre anche considerare le linee guida terapeutiche attualmente in vigore delle società scientifiche europee e americane. Inoltre, quando si stabilisce il trattamento occorre tenere conto anche della MIC della specie in questione.

Adulti

Modo di somministrazione

Il fluconazolo è disponibile sia per uso orale (capsule e polvere per sospensione) sia per uso endovenoso (soluzione per infusione). Il modo di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente.

Poiché la biodisponibilità con la somministrazione orale è comparabile a quella osservata con l'uso endovenoso, è possibile passare dalla forma di somministrazione endovenosa a quella orale (o viceversa) senza adeguamento della dose.

Fluconax può essere assunto con o senza cibo.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Le capsule di Fluconax non sono adatte per l'uso nei bambini.

Per i bambini devono essere utilizzati altri preparati a base di fluconazolo con una forma galenica appropriata (sospensione orale o soluzione per infusione). In particolare, si deve tenere presente che le raccomandazioni posologiche (in mg/kg) riportate di seguito non possono essere rispettate in tutti i casi con i dosaggi disponibili delle capsule, soprattutto in caso di basso peso corporeo.

La posologia nei bambini e negli adolescenti dipende dal peso corporeo (cfr. sotto).Non si deve superare una dose massima di mantenimento di 400 mg al giorno.

Il fluconazolo viene generalmente somministrato una volta al giorno.

Per l'adeguamento della dose nei pazienti pediatrici con funzionalità renale ridotta cfr. la sezione «Pazienti con disturbi della funzionalità renale».

Come negli adulti, la durata della terapia dipende dalla risposta clinica e micologica della relativa infezione.

Adolescenti di età pari o superiore a 12 anni

I bambini presentano una clearance del fluconazolo più alta rispetto agli adulti (cfr. «Farmacocinetica», sezione «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Nei bambini, con dosi da 3, 6 e 12 mg/kg si ottiene un'esposizione comparabile a quella osservata negli adulti con dosi da 100, 200 e 400 mg. Negli adolescenti di età >12 anni è necessario valutare caso per caso, sulla base del peso corporeo e dello stadio di sviluppo puberale, se per il paziente sia più adatta la dose da adulti o se sia necessario un adeguamento della dose. In caso di adeguamento della dose si raccomandano le seguenti posologie:

* Per il trattamento delle candidiasi invasive si raccomanda lo schema posologico per i pazienti pediatrici al fine di ottenere un'esposizione comparabile a quella degli adulti, ossia per mantenere un'AUC di 400-800 mg*h/l.

Pazienti anziani

Se la funzionalità renale non è ridotta (cfr. la rubrica corrispondente), non è necessario alcun adeguamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il fluconazolo è escreto principalmente in forma immodificata con le urine. Se viene somministrata un'unica dose, non è necessario alcun adeguamento posologico.

Nel caso di somministrazioni multiple di Fluconax, i pazienti con funzionalità renale ridotta devono ricevere una dose iniziale compresa tra 50 e 400 mg. Successivamente la dose giornaliera (a seconda dell'indicazione) deve essere aggiustata come segue.

Se sono noti solo i valori di creatinina sierica (C_cr), la clearance (CI) della creatinina può essere stimata con la seguente formula:

Donne: 0,85 × valore sopraindicato.

Questo adeguamento in funzione della clearance della creatinina vale anche per i bambini e gli adolescenti (cfr. anche le raccomandazioni posologiche per «Bambini e adolescenti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché sono disponibili solo dati limitati sui pazienti con funzionalità epatica ridotta, il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

•Ipersensibilità nota al fluconazolo o a una delle sostanze ausiliarie di Fluconax e ad altri composti azolici.

•Trattamento concomitante con medicamenti metabolizzati dall'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e in grado di prolungare l'intervallo QT come ad es. amiodarone, chinidina, eritromicina o sertindolo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durata del QT

Non è disponibile uno studio approfondito del QT con fluconazolo. Tuttavia, alcuni azoli sono stati associati a un prolungamento dell'intervallo QT all'ECG e dopo l'introduzione sul mercato del fluconazolo sono stati riportati molto raramente casi di prolungamento del QTc e torsioni di punta. Il fluconazolo deve quindi essere usato con cautela in presenza di fattori di rischio potenzialmente proaritmici. Questi fattori di rischio includono un prolungamento del QT congenito o acquisito, cardiomiopatie (soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca), aritmie sintomatiche preesistenti, bradicardia sinusale e alterazioni dell'equilibrio elettrolitico (in particolare come l'ipokaliemia). Il rischio è aumentato anche in caso di uso concomitante di altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc. Ciò vale in particolare per i substrati del CYP3A4 con potenziale di prolungamento del QT e per gli antiaritmici come l'amiodarone.

Pertanto, il trattamento concomitante con tali medicamenti è controindicato (cfr. anche «Interazioni» e «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio e durante il trattamento con fluconazolo occorre monitorare l'equilibrio elettrolitico e correggere eventuali disturbi come ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia.

Epatotossicità

Durante il trattamento con fluconazolo sono stati osservati rari casi di grave epatotossicità, inclusi casi con esito fatale, prevalentemente in pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associati al fluconazolo non è stata riscontrata alcuna correlazione evidente con la dose giornaliera totale, la durata del trattamento, il sesso o l'età dei pazienti. L'epatotossicità del fluconazolo è risultata generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Durante il trattamento con fluconazolo devono essere eseguite regolarmente prove di funzionalità epatica.

I pazienti che durante il trattamento con fluconazolo sviluppano valori di funzionalità epatica anomali devono essere monitorati per l'eventuale sviluppo di un danno epatico grave. Il fluconazolo deve essere interrotto se si manifestano segni clinici di una patologia epatica riconducibile al fluconazolo.

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con preesistenti disturbi della funzionalità epatica.

Reazioni cutanee

In rari casi, durante il trattamento con fluconazolo i pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee gravi come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, PEAG (pustolosi esantematica acuta generalizzata) o sindrome DRESS. La sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) è caratterizzata da tre o più dei seguenti sintomi: reazione cutanea (come esantema o dermatite esfoliativa), eosinofilia, febbre e linfoadenopatia nonché una o più complicanze sistemiche come epatite, miocardite, nefrite, pericardite, polmonite interstiziale o vasculite. La sindrome DRESS può manifestarsi con una latenza di diverse settimane.

Se un paziente in trattamento per un'infezione micotica superficiale manifesta un esantema riconducibile al fluconazolo, il trattamento deve essere interrotto. Se pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano esantemi, devono essere strettamente monitorati e, se compaiono alterazioni cutanee bollose, un eritema multiforme o altri sintomi sistemici come febbre o linfoadenopatia, il fluconazolo deve essere interrotto.

I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi.

Uso in donne in età fertile

Sono state riportate anomalie congenite in bambini le cui madri sono state esposte al fluconazolo durante la gravidanza (soprattutto nel primo trimestre) (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Sono stati riportati anche aborti spontanei. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia e per circa 1 settimana (ossia 5-6 emivite) dopo l'ultima dose.

Effetti endocrini

Con l'uso di antimicotici azolici (incluso il fluconazolo) è stata riportata insufficienza della corteccia surrenale, che nella maggior parte dei casi è risultata reversibile. A questo proposito devono essere monitorati in particolare i pazienti con preesistenti fattori di rischio per un'insufficienza della corteccia surrenale nonché quelli in terapia sistemica con glucocorticoidi.

Funzionalità renale ridotta

Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela in pazienti con disturbo della funzionalità renale (cfr. anche «Istruzioni posologiche speciali»).

Interazioni

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450 nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19. La somministrazione di fluconazolo a pazienti che assumono contemporaneamente sostanze metabolizzate da CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 può portare a un aumento dei livelli sierici di queste sostanze (cfr. «Interazioni»). Se queste sostanze hanno una finestra terapeutica ristretta, i pazienti devono essere attentamente monitorati.

Ipersensibilità

Raramente sono stati descritti casi di anafilassi.

Le capsule di Fluconax da 50/150/200 mg contengono 16,60/49,8/66,4 mg di lattosio per capsula. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Fluconax 150 mg contiene giallo tramonto FCF (E110) e può causare reazioni allergiche.

Interazioni farmacocinetiche

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi epatici CYP3A4 e CYP2C9 nonché un inibitore di CYP2C19. Date queste caratteristiche, il principio attivo presenta un notevole potenziale di interazione e non è possibile nominare nel presente documento tutte le sostanze con cui potrebbe potenzialmente interagire. In linea di principio, in caso di utilizzo concomitante di altri medicamenti si deve pertanto fare riferimento anche alla rispettiva informazione professionale per informazioni sulle relative vie metaboliche e sugli adeguamenti della dose (o altre misure) eventualmente necessari. Ciò vale in particolare per i pazienti con funzionalità epatica o renale ridotta nonché in caso di molteplici terapie concomitanti.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica del fluconazolo

Rifampicina

La somministrazione concomitante di fluconazolo con rifampicina, un potente induttore dell'enzima CYP, ha portato a una riduzione del 25% dell'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) del fluconazolo e a una riduzione del 20% dell'emivita del fluconazolo. In caso di terapia concomitante con rifampicina può pertanto essere necessario un aumento della dose di fluconazolo.

Non è stato esaminato l'effetto di altri induttori enzimatici. Tuttavia, non si prevede che una terapia concomitante con altri potenti induttori del CYP3A4 (come ad es. carbamazepina, fenitoina, mitotano, enzalutamide o preparati a base di erba di San Giovanni) porti a variazioni comparabili. Va tenuto presente che un'induzione enzimatica può persistere per almeno 4 settimane dopo l'interruzione dell'induttore in questione.

Idroclorotiazide

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide (dosi multiple) e fluconazolo ha portato a un aumento del 40% della concentrazione plasmatica di fluconazolo. Nei soggetti sani non è necessario alcun adeguamento della dose. Nei pazienti con insufficienza renale, questo aumento dell'esposizione a fluconazolo deve essere tuttavia considerato.

Influsso del fluconazolo sulla farmacocinetica di altre sostanze

Il fluconazolo somministrato in concomitanza con medicamenti metabolizzati da CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 può portare a un aumento dei livelli sierici di queste sostanze. Pertanto, il rischio di effetti indesiderati può essere aumentato. Le risultanti conseguenze dipendono dal principio attivo in questione e dalla relativa finestra terapeutica. I pazienti in trattamento con tali terapie concomitanti devono pertanto essere attentamente, monitorati e, se necessario, deve essere considerato un adeguamento della dose. In tal caso va tenuto presente che gli effetti di inibizione enzimatica del fluconazolo persistono nei 4-5 giorni successivi all'interruzione del trattamento a causa della sua lunga emivita. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di sostanze con finestra terapeutica ristretta (come ad es. la ciclosporina) i rispettivi livelli plasmatici devono essere monitorati anche dopo l'interruzione del fluconazolo aggiustando, se necessario, la dose.

Occorre anche tenere presente che nel caso di medicamenti tramite i quali il principio attivo viene somministrato come profarmaco e convertito nella forma attiva con il coinvolgimento significativo di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19, l'utilizzo concomitante di un inibitore enzimatico come il fluconazolo può portare a una riduzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche della forma attiva e quindi a una ridotta efficacia. Ciò vale ad es. per il losartan. Nel caso di una terapia concomitante con fluconazolo, la pressione arteriosa di questi pazienti deve essere strettamente monitorata. Ulteriori esempi sono carbamazepina, clopidogrel, primidone o acido valproico.

Substrati del CYP3A4

In studi clinici, la somministrazione concomitante di fluconazolo con substrati del CYP3A4 ha portato a un aumento dell'esposizione ai substrati. L'uso di fluconazolo insieme a substrati del CYP3A4 che presentano un potenziale di prolungamento della durata del QT aumenta il rischio di tachiaritmie ventricolari, incluse le torsioni di punta. Pertanto, l'uso concomitante con tali principi attivi è controindicato. Ciò vale ad es. per amiodarone, chinidina, eritromicina o sertindolo.

Substrati del CYP2C9/CYP2C19

La somministrazione concomitante di fluconazolo con substrati di CYP2C9 e CYP2C19 può portare a un aumento dell'esposizione a tali principi attivi. I pazienti trattati in concomitanza con fluconazolo e substrati di questi isoenzimi devono essere strettamente monitorati per eventuali effetti indesiderati.

Nella tabella seguente sono riportati esempi di medicamenti la cui farmacocinetica può essere influenzata dal fluconazolo. L'elenco non ha alcuna pretesa di esaustività. In linea di principio, si deve pertanto consultare anche l'informazione professionale dei medicamenti usati in concomitanza con il fluconazolo. Effetti simili sono da attendersi anche per altri principi attivi non menzionati, anch'essi substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19.

Le seguenti raccomandazioni sono definite come segue:

•«Controindicato»: substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 con effetti indesiderati potenzialmente gravi e talvolta irreversibili (come ad es. torsioni di punta, rabdomiolisi ecc.). In nessun caso il medicamento può essere somministrato con il fluconazolo (cfr. «Controindicazioni»).

•«Non consigliato»: substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 le cui concentrazioni plasmatiche aumentate o ridotte sono associate a un rischio significativamente maggiore di effetti indesiderati clinicamente rilevanti o la cui efficacia, se ridotta, costituisce un rischio rilevante per il paziente. L'uso del medicamento in questione deve essere evitato durante il trattamento o nelle prime due settimane successive all'interruzione del fluconazolo, a meno che il beneficio non superi il potenziale aumento dei rischi. Qualora la somministrazione concomitante sia inevitabile a causa della mancanza di alternative o per un'intolleranza ai principi attivi alternativi, il paziente deve essere attentamente monitorato e, se necessario, la posologia del medicamento co-somministrato deve essere aggiustata. Per i principi attivi con concentrazioni target definite si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche (cosiddetto «Therapeutic Drug Monitoring», TDM).

•«Usare con cautela»: substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 le cui concentrazioni plasmatiche aumentate o ridotte possono costituire un rischio clinicamente rilevante. Se il medicamento viene usato in concomitanza con il fluconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio. Per i principi attivi con concentrazioni target definite si raccomanda un TDM. Se necessario, la posologia del medicamento somministrato in concomitanza deve essere aggiustata.

•«Uso possibile»: nessuna interazione clinicamente rilevante. L'uso concomitante del principio attivo con il fluconazolo è possibile e un adeguamento della dose non è necessario.

In caso d'uso concomitante di combinazioni di antivirali (HIV o HCV) va tenuto presente che l'effetto netto dell'interazione prevista è fortemente dipendente dalle proprietà farmacocinetiche dei principi attivi utilizzati (substrati, induttori, inibitori enzimatici).

Per i medicamenti per i quali sono disponibili specifici studi d'interazione con il fluconazolo, i risultati sono riportati in dettaglio nella tabella seguente.

^a Se disponibile: rapporto test/riferimento (variazioni della media geometrica [geometric mean changes]) con intervallo di confidenza al 90% o al 95%; diversamente, variazione percentuale del parametro corrispondente.

^b «V_ss»: volume di distribuzione allo stato stazionario.

^c «k_el»: costante della velocità di eliminazione (elimination rate constant).

«QD»: una volta al giorno, «BID»: due volte al giorno, «TID»: tre volte al giorno.

Interazioni farmacodinamiche

Antagonisti della vitamina K

Uno studio d'interazione su volontari sani ha evidenziato un aumento del 12% del tempo di protrombina in caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin. Non sono disponibili studi con acenocumarolo o fenprocumone. Dopo l'omologazione sul mercato, in pazienti trattati in concomitanza con fluconazolo e warfarin, è stato descritto un aumento del tempo di protrombina con eventi di sanguinamento (epistassi, ematuria, melena, emorragie gastrointestinali). Se i pazienti in trattamento anticoagulante con antagonisti della vitamina K vengono trattati in concomitanza con fluconazolo, occorre effettuare uno stretto monitoraggio dell'INR e, se necessario, aggiustare la dose degli anticoagulanti.

Amfotericina B

In vitro è emerso un antagonismo tra l'amfotericina B e i derivati azolici. Il meccanismo d'azione degli imidazoli si basa sull'inibizione della sintesi dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina. L'amfotericina B si lega agli steroidi nella membrana cellulare e ne modifica la permeabilità. Un effetto simile può verificarsi con l'amfotericina B liposomiale. La rilevanza clinica di questo antagonismo finora non è nota.

Negli studi sugli animali, la somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B a topi infetti immunosoppressi o immunocompetenti, ha evidenziato i seguenti risultati: antagonismo dei due principi attivi nell'infezione sistemica da A. fumigatus; nessuna interazione nell'infezione intracranica da Cryptococcus neoformans; lieve effetto antimicotico additivo nell'infezione sistemica da C. albicans. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Gravidanza

L'uso del fluconazolo durante la gravidanza deve essere evitato, tranne in presenza di infezioni micotiche gravi o potenzialmente letali, in cui il beneficio previsto superi il possibile rischio per il feto. Prima di iniziare la terapia si deve escludere una gravidanza. (Per l'uso in donne in età fertile cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono state riportate anomalie congenite multiple in bambini le cui madri sono state trattate con dosi elevate di fluconazolo (400-800 mg/giorno) per tre mesi o più durante la gravidanza (soprattutto nel primo trimestre). Si tratta di un raro modello caratteristico di malformazioni che comprendeva le seguenti anomalie: brachicefalia, palatoschisi e altre malformazioni facciali, sviluppo anormale della volta cranica, ossa lunghe, coste sottili, curvatura del femore e artrogriposi nonché difetti cardiaci congeniti. Non è possibile escludere una correlazione tra l'impiego del fluconazolo e questi eventi indesiderati.

Aborti spontanei e anomalie congenite (in particolare del sistema cardiovascolare) sono stati riportati anche nei bambini le cui madri sono state trattate con soli 150 mg di fluconazolo in dose unica o multipla nel primo trimestre.

Negli studi sugli animali, effetti indesiderati per il fete si sono verificati anche a posologie tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Il fluconazolo è escreto nel latte materno. Nel latte materno sono state rilevate concentrazioni di fluconazolo simili a quelle rilevate nel plasma (cfr. «Farmacocinetica»). L'assorbimento giornaliero stimato di fluconazolo nel lattante attraverso il latte materno (con l'assunzione di 150 ml/kg/giorno di latte materno) è circa del 40% della dose neonatale raccomandata (per i lattanti di età inferiore alle 2 settimane) o del 13% della dose raccomandata per i lattanti con candidiasi delle mucose.

L'allattamento non è consigliato durante l'uso di fluconazolo, soprattutto a dosi elevate.

Per contro, l'allattamento può essere continuato dopo una singola dose da 150 mg di fluconazolo. Si raccomanda tuttavia di tirare il latte ed eliminarlo nelle prime 48 ore dopo l'assunzione.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli. Il fluconazolo può tuttavia portare a effetti indesiderati come vertigini e, occasionalmente, a crisi convulsive, che possono ridurre la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Durante il trattamento con fluconazolo, i seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con le seguenti frequenze: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro ( ≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza esatta non può essere definita in maniera affidabile sulla base di segnalazioni perlopiù spontanee provenienti dalla sorveglianza del mercato).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: anafilassi, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipokaliemia, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: vertigini, parestesie, disgeusia, crisi convulsive.

Raro: tremore.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine rotatoria.

Patologie cardiache

Raro: prolungamento del QT, torsioni di punta.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: bocca secca, flatulenza, dispepsia.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento di ALT e/o AST, aumento della fosfatasi alcalina.

Non comune: iperbilirubinemia, ittero, colestasi.

Raro: epatite, necrosi epatocellulare, insufficienza epatica (in singoli casi con esito fatale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema.

Non comune: prurito, orticaria, sudorazione aumentata, eruzione da farmaci (inclusa eruzione fissa da farmaci).

Raro: alopecia, edema della faccia, dermatite esfoliativa, reazioni cutanee gravi (ad es. sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, PEAG e sindrome DRESS; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia.

Patologie generali

Non comune: stanchezza, malessere, astenia, febbre.

Nel corso del trattamento con fluconazolo o preparati comparabili, in alcuni pazienti, in particolare in quelli con gravi patologie di base come l'AIDS o tumori maligni, sono stati osservati valori renali ed epatici patologici nonché disturbi ematologici, come eosinofilia e anemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), la cui rilevanza clinica e correlazione con il trattamento con fluconazolo non sono tuttavia chiari.

Popolazione pediatrica

Negli studi clinici, il profilo e la frequenza degli effetti indesiderati (incluse alterazioni dei valori di laboratorio) nei bambini sono risultati comparabili con quelli degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

A seguito di posologia eccessiva di fluconazolo (con dosi presumibilmente fino a 8'200 mg) sono stati riportati casi di allucinazioni e/o comportamento paranoide.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Se del caso deve essere effettuato un trattamento sintomatico (con misure di supporto e, se necessario, una lavanda gastrica).

Il fluconazolo è escreto principalmente nelle urine; è probabile che una diuresi forzata di volume aumenti l'escrezione. Un'emodialisi di 3 ore riduce la concentrazione plasmatica circa del 50%.

Codice ATC:

J02AC01

Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

Meccanismo d'azione

Il fluconazolo, un antimicotico triazolico, è un inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini. Il fluconazolo presenta una maggiore selettività per gli enzimi del citocromo P450 fungino che per i sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

Farmacodinamica

Microbiologia/sviluppo di resistenza

In vitro, lo spettro d'azione antimicotica del fluconazolo comprende la maggior parte delle specie clinicamente rilevanti di Candida (come, in particolare, C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis).

La concentrazione minima inibitoria (MIC) per C. glabrata è tendenzialmente più elevata.

Lo stesso vale per C. dubliniensis e C. guilliermondii. Non sono disponibili sufficienti evidenze che confermino un'efficacia adeguata del fluconazolo per queste specie.

C. krusei è intrinsecamente resistente al fluconazolo.

Tendenzialmente, C. auris è relativamente resistente al fluconazolo.

Sono state descritte superinfezioni da specie non albicans poco sensibili o insensibili al fluconazolo (ad es. C. krusei). In questi casi potrebbe essere necessaria una terapia antimicotica alternativa.

In vitro, il fluconazolo si dimostra inoltre efficace contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii.

Sono possibili resistenze crociate con altri antimicotici azolici.

Breakpoint EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Sulla base di un'analisi dei dati farmacocinetici/farmacodinamici e dei dati riguardanti la sensibilità in vitro e la risposta clinica, l'EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) ha stabilito i breakpoint del fluconazolo per le specie di Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – v. 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, antifungal agents, breakpoint tables for interpretation of MICs, v. 10.0, 04.02.2020). Questi breakpoint sono riportati nella tabella seguente:

Efficacia clinica

Non sono disponibili dati provenienti da studi clinici.

Nel modello animale, dopo somministrazione sia endovenosa sia orale è stata dimostrata l'efficacia contro le seguenti infezioni micotiche:

•infezioni da Candida spp., inclusa candidiasi sistemica in animali immunodepressi,

•infezioni da Cryptococcus neoformans, incluse infezioni intracraniche,

•infezioni da Microsporum spp.,

•infezioni da Trichophyton spp.

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Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili dopo somministrazione sia endovenosa sia orale. Dopo somministrazione orale, il fluconazolo è ben assorbito; i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica sono superiori al 90% delle concentrazioni plasmatiche raggiunte dopo somministrazione e.v.

Le concentrazioni plasmatiche mostrano un andamento proporzionale alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di picco dopo una singola dose orale da 100 mg e 400 mg di fluconazolo sono pari a 1.9 mg/l e 6.7 mg/l. La somministrazione orale per un periodo di 6-10 giorni porta a un aumento della concentrazione plasmatica massima pari a 2.5 volte rispetto alla somministrazione unica.

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte nell'arco di 5-10 giorni con la somministrazione orale di 50-400 mg una volta al giorno. Se la dose viene raddoppiata il primo giorno di trattamento, il 90% della concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunto già al 2° giorno.

L'assorbimento orale non è compromesso dall'assunzione concomitante di cibo. A digiuno, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo circa 0.5-1.5 ore dall'assunzione del medicamento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è prossimo all'acqua corporea totale (0.8 l/kg). Il legame con le proteine plasmatiche è basso (12%). Le concentrazioni nella saliva e nell'espettorato sono simili alle concentrazioni plasmatiche. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquor sono pari all'80% dei livelli plasmatici. In assenza di infiammazione delle meningi, le concentrazioni di liquor sono pari al 60% delle concentrazioni plasmatiche.

Nello strato corneo, nell'epidermide e nelle ghiandole sudoripare della cute vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo, superiori ai livelli sierici. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una singola dose giornaliera da 50 mg per 12 giorni, le concentrazioni di fluconazolo nello strato corneo dopo 12 giorni erano pari 73.3 µg/g ed erano ancora pari a 5.8 µg/g dopo sette giorni dall'interruzione del trattamento. Con una posologia di 150 mg una volta alla settimana per 2 settimane, la concentrazione massima nello strato corneo al 7° giorno era pari a 23.4 µg/g e ancora pari a 7.1 µg/g a 7 giorni dalla seconda dose.

Il fluconazolo attraversa la barriera placentare ed è escreto nel latte materno. In uno studio condotto in n=10 volontarie, il fluconazolo è stato rilevato nel latte materno per 48 ore dopo la somministrazione di una singola dose da 150 mg. La concentrazione media nel latte materno corrispondeva circa al 98% di quella rilevata nel plasma materno.

Metabolismo

Non sono stati trovati metaboliti circolanti.

Eliminazione

L'emivita plasmatica è di circa 30 ore. Il fluconazolo è escreto principalmente per via renale; l'80% della dose somministrata è escreto in forma immodificata nelle urine. La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina.

La lunga emivita plasmatica consente la somministrazione unica di una singola dose nella candidiasi della vagina e la somministrazione una volta al giorno o una volta alla settimana nel trattamento delle altre indicazioni.

Il fluconazolo agisce in maniera specifica sugli enzimi fungini dipendenti dal citocromo P450. Il fluconazolo non ha mostrato effetti sulle concentrazioni plasmatiche del testosterone negli uomini e sulle concentrazioni degli steroidi nelle donne in età fertile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

La clearance sistemica nei bambini è circa il doppio di quella degli adulti. Di conseguenza l'emivita nei bambini, pari a circa 20 ore, è più breve di quella negli adulti. Con la somministrazione una volta al giorno, nei bambini lo stato stazionario è stato raggiunto dopo circa 4-5 giorni.

Il volume di distribuzione è più elevato nei bambini che negli adulti: 950 ml/kg in bambini con età media di 6 mesi e 880 ml/kg in bambini con età media di 10 anni.

Dati farmacocinetici di bambini e adolescenti

* Determinata l'ultimo giorno.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di una singola dose orale da 50 mg di fluconazolo è stata esaminata in 22 volontari di età ≥65 anni. 10 di questi pazienti hanno ricevuto in concomitanza diuretici. Rispetto ai dati delle popolazioni di adulti più giovani, la concentrazione plasmatica massima era circa 1.4 volte più alta ed è stata raggiunta dopo 1.2 ore dall'assunzione. Rispetto ai più giovani, l'AUC media era circa 2.2 volte, più alta, l'emivita circa 2.1 volte più lunga. Inoltre, nei volontari anziani la clearance renale stimata e la percentuale di sostanza immodificata nelle urine sono risultate più basse rispetto ai soggetti più giovani. In generale, nei volontari anziani anche la clearance della creatinina era diminuita (in media a 74 ml/min). Questi risultati suggeriscono che la variazione nella farmacocinetica del fluconazolo nei pazienti anziani rispetto a quelli più giovani è dovuta a una riduzione della funzionalità renale.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica del fluconazolo è fortemente influenzata da una riduzione della funzionalità renale. L'emivita di eliminazione mostra un andamento opposto alla clearance della creatinina. In caso di insufficienza renale, in alcune circostanze può rendersi necessaria una riduzione della dose di Fluconax (cfr. «Istruzioni posologiche speciali», sezione «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Emodialisi: un'emodialisi di 3 ore riduce la concentrazione plasmatica circa del 50%.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica del fluconazolo non è stata esaminata in pazienti con insufficienza epatica.

Genotossicità

Studi di genotossicità condotti con fluconazolo, con o senza attivazione metabolica, sono risultati negativi in quattro ceppi di S. typhimurium e sul sistema di linfoma di topo L5178Y. Studi citogenetici in vivo (cellule di midollo osseo di topi dopo somministrazione orale di fluconazolo) e studi in vitro (linfociti umani in fluconazolo 1'000 µg/ml) non hanno fornito evidenze di mutazioni cromosomiche.

Cancerogenicità

Studi a lungo termine condotti in topi e ratti che hanno ricevuto fluconazolo per 24 mesi a dosi orali giornaliere da 2.5 mg/kg, 5 mg/kg o 10 mg/kg (circa 2–7 volte la dose raccomandata nell'uomo) non hanno fornito prove di un potenziale cancerogeno del fluconazolo.

Ratti maschi trattati con 5 mg e 10 mg di fluconazolo/kg/giorno hanno evidenziato un'aumentata incidenza di adenomi epatocellulari.

Fertilità

La somministrazione giornaliera di 5 mg, 10 mg o 20 mg di fluconazolo p.o. o di 5 mg, 25 mg o 75 mg di fluconazolo/kg e.v. non ha influito sulla fertilità nei ratti maschi e femmine, benché con dosi orali da 20 mg/kg la gestazione sia risultata leggermente più lunga.

Tossicità per la riproduzione

In studi di embriotossicità condotti nei ratti, posologie da 5 o 10 mg/kg non hanno avuto alcuna influenza sui feti. A posologie da 25 mg/kg e 50 mg/kg o più sono state osservate più frequentemente anomalie anatomiche (coste soprannumerarie, dilatazione della pelvi renale) nonché ritardo nell'ossificazione. Nei ratti che hanno ricevuto dosi comprese tra 80 mg/kg (circa 20-60 volte la dose raccomandata nell'uomo) e 320 mg/kg si sono spesso verificate anomalie fetali come coste ondulate, palatoschisi e disturbo dell'ossificazione cranio-facciale. Inoltre il tasso di mortalità è risultato aumentato. Questi effetti sono associati a un'inibizione della sintesi dell'estrogeno nei ratti ed è possibile che siano la conseguenza dell'effetto noto della riduzione dell'estrogeno su gravidanza, organogenesi e parto.

In coniglie gravide, una compromissione dell'aumento ponderale si è verificata con tutti i dosaggi di fluconazolo. A posologie superiori a 20 mg/kg si sono verificati aborti.

In uno studio perinatale con ratti trattati con 5 mg, 20 mg e 40 mg di fluconazolo e.v./kg, distocia e prolungamento del parto si sono verificati in alcuni animali trattati con 20 mg/kg (circa 5-15 volte la posologia raccomandata nell'uomo) e 40 mg/kg, ma non con 5 mg/kg.

A queste dosi la complicazione del parto è stata accompagnata da un lieve aumento dei nati morti e da una riduzione del numero dei nati vivi. L'effetto sul parto nei ratti può essere ricondotto all'effetto antiestrogenico, specie-specifico di dosi elevate di fluconazolo. Questi effetti di alterazione ormonale non sono stati osservati in donne trattate con fluconazolo.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare fuori dalla portata dei bambini e nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25 °C).

Indicazioni per la manipolazione

Le capsule devono essere deglutite intere.

57182 (Swissmedic)

Drossapharm AG, Basilea

Luglio 2025.