ANGELIQ cpr pell

Principi attivi

Estradiolum, drospirenonum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: Lactosum monohydricum 48,2 mg, Maydis amylum, Amylum pregelificatum, Povidonum 25 000, Magnesii stearas.

Rivestimento della compressa: Hypromellosum, Macrogolum 6000, Talcum, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxydatum rubrum (E172), Aqua purificata.

Compressa rivestita con film rossa, rotonda, biconvessa; su un lato sono impresse le lettere DL all'interno di un esagono regolare.

Ogni compressa rivestita con film contiene: estradiolo 1,0 mg, drospirenone 2,0 mg.

Terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei disturbi e dei sintomi di una carenza estrogenica in donne non isterectomizzate, nelle quali l'ultima mestruazione risale ad almeno 1 anno prima.

Profilassi o rallentamento dell'osteoporosi indotta da una carenza estrogenica in donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture, per le quali un trattamento con altri medicamenti omologati per la prevenzione dell'osteoporosi non costituisce un'opzione, o in donne che presentano contemporaneamente sintomi di carenza estrogenica che necessitano di trattamento.

Per tutte le indicazioni si deve sempre utilizzare la più bassa posologia efficace e per la durata di trattamento più breve possibile. La terapia ormonale sostitutiva deve proseguire solamente fintanto che il beneficio supera il rischio per la singola paziente.

Inizio dell'assunzione

Le donne che passano da un preparato sequenziale ciclico o continuo ad Angeliq dovrebbero terminare il ciclo in corso prima di iniziare il trattamento con Angeliq.

Le donne che non assumono o utilizzano estrogeni e non hanno più il ciclo mestruale o le donne che passano da un prodotto combinato della preparati TOS continua ad Angeliq possono iniziare il trattamento in qualsiasi momento.

Posologia

Una compressa rivestita con film da assumere una volta al giorno.

Se Angeliq viene impiegato per la profilassi dell'osteoporosi, occorre assicurare un sufficiente apporto di calcio.

Ogni confezione blister è sufficiente per 28 giorni di trattamento. Il trattamento avviene in modalità continua, ovvero si prosegue con l'assunzione della confezione successiva senza alcuna pausa. Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere con un po' di liquido. L'assunzione può avvenire indipendentemente dai pasti. Le compresse rivestite con film devono essere assunte preferibilmente alla stessa ora ogni giorno.

Assunzione dimenticata

Se viene dimenticata una compressa rivestita con film, questa dovrebbe essere assunta non appena viene notata la dimenticanza. Se sono trascorse più di 24 ore dall'assunzione dell'ultima compressa, non si deve assumere alcuna compressa aggiuntiva, ma continuare a prendere la compressa all'ora abituale. Se vengono dimenticate diverse compresse rivestite con film, è possibile che si verifichino sanguinamenti.

Istruzioni posologiche speciali

Bambine e adolescenti

Angeliq non è indicato nelle bambine e nelle adolescenti.

Pazienti anziane

Non sono disponibili dati che indichino la necessità di un aggiustamento della dose nelle pazienti anziane.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di funzione epatica lievemente o moderatamente compromessa, è necessario un attento monitoraggio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In caso di malattie epatiche gravi, come tutti i preparati a base di ormoni sessuali, Angeliq non deve essere utilizzato (vedere anche «Farmacocinetica» e «Controindicazioni»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata (vedere anche «Farmacocinetica»). Angeliq è controindicato in presenza di malattie renali gravi.

• Presenza o sospetto di carcinoma mammario;
• Presenza o sospetto di malattia maligna o premaligna dipendente da ormoni sessuali;
• Iperplasia endometriale non trattata;
• Sanguinamento genitale anomalo, di natura non accertata;
• Tumori epatici (benigni o maligni) in corso o pregressi;
• Malattia epatica grave (anche nel'anamnesi) finché i valori di funzionalità epatica non si sono normalizzati;
• Malattia renale grave, in atto o pregressa, fintanto che i parametri della funzionalità renale si mantengono alterati;
• Eventi tromboembolici venosi in atto o pregressi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• Eventi tromboembolici arteriosi acuti o recenti (ad es. infarto miocardico, ictus);
• Presenza di fattori di rischio per l'insorgenza di trombosi venose o arteriose come, ad es., trombofilia nota (ad es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina);
• Ipertrigliceridemia grave;
• Porfiria;
• Gravidanza o allattamento;
• Ipersensibilità nota a uno dei componenti di Angeliq.

Prima di qualsiasi terapia ormonale sostitutiva devono essere effettuate una visita per valutare lo stato generale clinico e una visita ginecologica approfondita, da ripetere quantomeno una volta all'anno. Queste visite comprendono la misurazione della pressione arteriosa, l'esame del seno, dell'addome e degli organi pelvici, incl. l'esame citologico della cervice, e i pertinenti esami di laboratorio.

Ai fini dell'individuazione di possibili fattori di rischio si dovrebbe considerare anche l'anamnesi personale e familiare. È necessario escludere una gravidanza. Prima di qualunque terapia e per ogni singola paziente,

è necessario soppesare attentamente il rapporto rischio-beneficio.

Motivi di interruzione immediata

Nel corso della terapia ormonale sostitutiva occorre interrompere immediatamente il trattamento, se viene riscontrata una controindicazione o nelle seguenti situazioni:

• sintomi o sospetto di un evento tromboembolico venoso o arterioso, tra cui anche:
  • prima insorgenza di cefalea emicranica o insorgenza più frequente di una cefalea insolitamente forte
  • improvvisa perdita, parziale o completa, della capacità visiva
  • improvvisi disturbi dell'udito
• aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa
• ittero, epatite o peggioramento della funzionalità epatica
• crescita riconoscibile di miomi
• aumento delle crisi epilettiche
• gravidanza.

Situazioni che richiedono un particolare monitoraggio

È stata riferita l'insorgenza o il peggioramento delle seguenti malattie durante una TOS. Benché un nesso causale con una TOS non sia chiaro, le donne con queste malattie dovrebbero essere monitorate in modo specifico:

fattori di rischio per tumori ormono-dipendenti (ad es. carcinoma mammario in parenti di 1° grado);

iperplasia endometriale in anamnesi;

alterazioni benigne della mammella;

leiomioma o endometriosi;

fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere anche paragrafo «Malattie tromboemboliche» sotto);

emicrania;

ipertensione;

diabete mellito con o senza interessamento vascolare;

ipertrigliceridemia;

malattie del fegato (ad es. adenoma epatico) o della colecisti;

asma;

epilessia;

lupus eritematoso sistemico;

corea minor;

otosclerosi.

In caso di una nuova insorgenza o di un peggioramento dei seguenti stati o fattori di rischio, si dovrebbe ripetere un'analisi individuale del rapporto rischio-beneficio, prendendo eventualmente in considerazione anche un'interruzione del trattamento.

Patologie tumorali

Tumore della mammella

Studi randomizzati controllati e studi epidemiologici hanno evidenziato un aumentato rischio di tumore della mammella in donne che hanno utilizzato una TOS per diversi anni. Questo rischio è particolarmente aumentato in caso di utilizzo della TOS per un periodo superiore ai 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici, il rischio relativo nelle donne che avevano fatto uso di una TOS per un periodo pari o superiore a 5 anni è risultato di 1,35 (IC al 95% 1,21-1,49). In singoli studi, tuttavia, è stato osservato un rischio elevato anche in seguito a una terapia di durata inferiore (1-4 anni). Generalmente la terapia combinata estroprogestinica è stata associata ad un maggiore aumento del rischio rispetto alla monoterapia estrogenica.

Pertanto, prima di iniziare una TOS e successivamente ogni anno tutte le donne dovrebbero sottoporsi a visite senologiche dal medico e ripetere mensilmente l'autopalpazione del seno. A seconda dell'età e dei fattori di rischio presenti, può essere indicata anche una mammografia. Le utilizzatrici devono essere informate di quali alterazioni della mammella devono comunicare al proprio medico.

Due grandi metanalisi di studi epidemiologici hanno mostrato che il rischio di ammalarsi di tumore della mammella aumenta con la durata della TOS, per poi diminuire dopo la sua interruzione. Il tempo necessario affinché il rischio torni a quello di base della rispettiva fascia di età dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. In caso di utilizzo della TOS per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, ha evidenziato, per la TOS combinata con estrogeni coniugati e MPA, un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo trattato con estroprogestinici (rischio relativo 1,24 [IC al 95% 1,02-1,50]) rispetto a placebo dopo una durata media del trattamento di 5,6 anni. Per la monoterapia estrogenica, invece, il rischio non è aumentato (rischio relativo 0,77 [IC al 95% 0,59-1,01]).

Nel Million Woman Study, uno studio di coorte non randomizzato, sono state arruolate 1'084'110 donne con età media all'ingresso nello studio di 55,9 anni. La metà delle donne ha ricevuto una TOS prima e/o al momento dell'ingresso nello studio, le restanti donne non sono/erano mai state trattate con una TOS. Dopo un tempo di osservazione medio di 2,6 o 4,1 anni, sono stati registrati 9'364 casi di carcinoma mammario invasivo e 637 decessi a causa di tumore della mammella. Le donne che all'inclusione nello studio utilizzavano una TOS hanno evidenziato un aumentato rischio in relazione alla morbilità (1,66 [IC al 95% 1,58-1,75]) e possibilmente in misura inferiore anche per la mortalità a seguito di tumore della mammella (1,22 [IC al 95% 1,00-1,48]) rispetto a donne che non avevano mai utilizzato tale trattamento. Il rischio massimo è stato osservato durante la terapia combinata estroprogestinica (2,00 [IC al 95% 1,88-2,12]). Nel caso di una monoterapia estrogenica, il rischio relativo è risultato pari a 1,30 [IC al 95% 1,21-1,40]). I risultati sono stati simili per diversi estrogeni e progestinici, per diverse posologie e vie di somministrazione nonché per la terapia continua e quella sequenziale. Per tutte le tipologie di TOS il rischio è aumentato all'aumentare della durata di utilizzo.

Una TOS aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che può in alcuni casi compromettere la rilevazione radiologica di carcinomi mammari.

Carcinoma dell'endometrio

L'assunzione prolungata di estrogeno aumenta il rischio di sviluppare iperplasie e carcinomi dell'endometrio. Studi indicano che questo aumento del rischio può essere notevolmente ridotto mediante la somministrazione aggiuntiva di un progestinico (come il drospirenone nel caso di Angeliq).

Carcinoma ovarico

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che una TOS potrebbe essere associata a un aumentato rischio di sviluppare un carcinoma ovarico epiteliale. Un aumento del rischio è stato riscontrato sia per una monoterapia estrogenica sia per una TOS combinata. Mentre la maggioranza degli studi ha evidenziato un aumento del rischio solo con un utilizzo a lungo termine (ovvero per almeno 5 anni), in una meta-analisi pubblicata nel 2015 (che in totale ha preso in esame 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) tale associazione con la durata di utilizzo non è emersa.

Nello studio WHI prospettico, randomizzato, controllato con placebo è stato osservato un aumento del rischio non statisticamente significativo (HR 1,41; IC al 95% 0, 75-2,66).

Poiché i carcinomi ovarici sono molto più rari del tumore della mammella, l'aumento assoluto del rischio in donne che utilizzano una TOS o che l'hanno utilizzata di recente, è minimo.

Tumori epatici

In rari casi, dopo l'utilizzo di principi attivi ormonali come quelli presenti in Angeliq, sono state osservate alterazioni benigne, ancor più raramente maligne, del fegato che in casi sporadici hanno determinato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. Se si presentano forti dolori addominali superiori, un ingrossamento epatico o segni indicativi di un sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere presa in considerazione anche la possibilità di un tumore epatico.

Patologie tromboemboliche

Malattia coronarica, ictus e altre tromboembolie arteriose.

Non si dovrebbe usare una TOS per la prevenzione di malattie cardiovascolari.

Ampi studi clinici non hanno evidenziato effetti favorevoli nella profilassi primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS) delle malattie cardiovascolari.

Lo studio WHI, un ampio studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, ha evidenziato, in oltre 8'000 donne anziane in post-menopausa (età all'inizio dello studio 50-79 anni, età media 63 anni) che hanno ricevuto una TOS orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per una media di 5,2 anni, un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (rischio relativo [RR] 1,24 1,00–1,54], aumento del rischio assoluto pari a 6 casi ogni 10'000 anni-persona) rispetto a placebo. Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,81 [IC al 95% 1,09-3,01]). All'aumentare del tempo intercorso dalla menopausa, il rischio aumentava (menopausa <10 anni, RR 0,89; menopausa 10-19 anni: RR 1,22; menopausa ≥20 anni: RR 1,71).

Nello studio WHI, anche il rischio cerebrovascolare durante la terapia combinata estroprogestinica è risultato aumentato (RR 1,31 [IC al 95% 1,02-1,68]).

Nel braccio in monoterapia estrogenica dello studio WHI non sono stati riscontrati effetti significativi sul rischio cardiovascolare (RR 0,91 [IC al 95% 0,75-1,12]). Per contro, il rischio di accidenti cerebrovascolari è risultato aumentato (RR 1,39 [IC al 95% 1,10-1,77]).

Lo Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo non ha evidenziato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in oltre 1'300 donne in postmenopausa con malattia coronarica preesistente (età media all'inclusione nello studio 67 anni), in trattamento con una TOS orale a base di estrogeni coniugati e MPA per una media di 4,1 anni (HERS) o 2,7 anni (HERS II). Il rischio relativo è risultato pari a 0,99 (IC al 95% 0,84-1,17). Il rischio è stato massimo nel primo anno dopo l'inizio della TOS (RR 1,52 [IC al 95% 1,01-2,29]).

Benché non sia chiaro in che misura i risultati di entrambi questi studi possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparati TOS con altri principi attivi (come, ad es., Angeliq), dovrebbero essere tenuti in considerazione dal medico nella prescrizione di una TOS. In donne che già presentano fattori di rischio per l'insorgenza di eventi cardiovascolari o cerebrovascolari, si dovrebbero prendere in considerazione terapie alternative.

Tromboembolia venosa

Una terapia ormonale sostitutiva (TOS) è associata a un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi (TEV) (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare).

Due studi randomizzati controllati (HERS e WHI) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di 2-3 volte in donne utilizzatrici di una TOS rispetto a donne che non avevano mai usato tale trattamento. Lo studio WHI ha dimostrato in particolare un'aumentata incidenza di embolie polmonari. L'aumento assoluto del rischio in donne trattate con una TOS è stato di 8 casi per 10'000 anni-persona (15 vs. 7), rischio relativo 2,13 (IC al 95% 1,39-3,25).

L'aumento del rischio è stato riscontrato solo in donne sotto TOS e non in donne che avevano utilizzato in precedenza una TOS. Il rischio sembra essere più alto nei primi anni di utilizzo.

Per le non utilizzatrici il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni è stato stimato a 3 ogni 1'000 donne per il gruppo di età dei 50-59 anni a 8 ogni 1'000 donne per il gruppo di età dei 60-69 anni. In donne in salute che seguono una TOS per 5 anni si manifestano, ogni 1'000 donne, da 2 a 6 casi aggiuntivi nel gruppo di età dei 50-59 anni e da 5 a 15 casi aggiuntivi nel gruppo di età dei 60-69 anni.

Qualora insorgano sintomi di TEV o in caso di sospetta TEV, il preparato deve essere interrotto immediatamente. Le pazienti con fattori di rischio per l'insorgenza di eventi tromboembolici devono essere monitorate attentamente. In queste donne, il rapporto rischio-beneficio deve essere valutato attentamente e, se possibile, devono essere prese in considerazione altre terapie. I fattori di rischio per le tromboembolie venose comprendono una corrispondente anamnesi personale o familiare, fumo, notevole sovrappeso, lupus eritematoso sistemico e patologie maligne. Inoltre, il rischio di TEV aumenta con l'età. La base di dati sulla possibile rilevanza delle vene varicose nella TEV non è univoca.

In caso di ripetuti aborti spontanei in anamnesi, si dovrebbero effettuare accertamenti al fine di escludere una predisposizione alla trombofilia. In donne con questa diagnosi l'utilizzo di una TOS è controindicato.

In donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore gravità di un singolo fattore di rischio si dovrebbe considerare che il rischio può risultare aumentato in misura sovradditiva, il che può in alcuni casi costituire una controindicazione a una terapia ormonale sostitutiva.

In donne che sono già in terapia anticoagulante, il rapporto rischio/beneficio deve essere valutato con particolare attenzione.

Il rischio di tromboembolie venose può risultare temporaneamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore o in seguito a un trauma grave. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione si dovrebbe valutare un'interruzione temporanea della TOS. In caso di interventi elettivi, ciò dovrebbe avvenire 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento dovrebbe essere ripreso solo dopo che la donna ha recuperato la piena mobilità.

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), un sottostudio del WHI, randomizzato, controllato con placebo, oltre 2'000 donne di età >65 anni (età media 71 anni) sono state trattate per via orale con estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato e monitorate per una media di 4 anni.

Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate con una monoterapia orale a base di estrogeni equini coniugati e monitorate per una media di 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia estrogenica hanno evidenziato un effetto favorevole sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di un disturbo delle funzioni cerebrali (probabile demenza) è risultato persino aumentato per la TOS combinata (rischio relativo 2,05 [IC al 95% 1,21-3,48]). In termini assoluti, ciò corrisponde su base annuale a 23 casi aggiuntivi ogni 10'000 donne trattate.

Benché non sia chiaro in che misura questi risultati possano essere estrapolati per una popolazione più giovane o per preparati TOS con altri principi attivi, dovrebbero essere tenuti in considerazione dal medico nella valutazione del rapporto rischio-beneficio di una TOS.

Altre patologie

In pazienti con insufficienza renale, l'escrezione del potassio può essere ridotta. Nell'ambito di uno studio clinico, l'assunzione di drospirenone in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata non ha evidenziato alcun effetto sulla concentrazione sierica di potassio. Si deve ipotizzare un rischio teorico di iperkaliemia solo per le pazienti che prima del trattamento presentavano valori sierici di potassio nel limite superiore dell'intervallo di riferimento e che utilizzano anche principi attivi risparmiatori di potassio.

Non esiste una relazione certa tra l'assunzione di una TOS e l'insorgenza di un'ipertensione clinica. Benché con l'uso di TOS siano stati segnalati aumenti trascurabili della pressione arteriosa, aumenti clinicamente rilevanti dei valori pressori si verificano raramente. Se durante una TOS si verifica un aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa (con misurazione ripetuta), la TOS dovrebbe essere interrotta.

In donne con ipertensione, Angeliq è potenzialmente in grado di ridurre la pressione arteriosa (vedere «Proprietà / effetti»). Ciò dovrebbe essere tenuto presente in pazienti in terapia antipertensiva. In donne normotese non sono attese variazioni clinicamente rilevanti della pressione arteriosa.

In donne con diabete mellito, i valori della glicemia dovrebbero essere controllati attentamente soprattutto all'inizio della terapia. Benché una TOS possa avere un effetto sull'insulinoresistenza periferica e sulla tolleranza al glucosio, una modifica dello schema terapeutico non è tuttavia generalmente necessaria.

In donne affette da preesistente ipertrigliceridemia (specialmente familiare), il rischio di pancreatite può essere aumentato.

La funzionalità epatica dovrebbe essere controllata regolarmente. Nel caso di disturbi della funzionalità epatica come iperbilirubinemia, sindrome di Dubin-Johnson o sindrome di Rotor, è necessario uno stretto monitoraggio. Se i parametri epatici peggiorano, la terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere interrotta (cfr. anche «Controindicazioni»).

Gli estrogeni possono aumentare la litogenicità della bile. Diversi studi epidemiologici hanno rilevato un aumento lieve ma statisticamente significativo di patologie della colecisti (soprattutto colelitiasi), con un'accentuata incidenza di colecistectomia, associato alla TOS. Ciò va tenuto in particolare considerazione nel caso di pazienti che presentano ulteriori fattori di rischio per la colelitiasi (come ad es. obesità, iperlipidemia).

In pazienti con prolattinoma preesistente è necessario uno stretto monitoraggio medico (inclusa la determinazione regolare del livello di prolattina), poiché in casi sporadici nel corso di una terapia estrogenica è stato segnalato un aumento di volume dei prolattinomi.

Nel corso di una TOS alcune pazienti possono sviluppare manifestazioni indesiderate della stimolazione estrogenica come sanguinamenti uterini anomali. Sanguinamenti uterini anomali frequenti o persistenti nel corso di una TOS richiedono un accertamento diagnostico (ev. anche una biopsia dell'endometrio) per escludere alterazioni maligne.

Sotto l'effetto degli estrogeni, i miomi uterini possono crescere. In tal caso, la TOS dovrebbe essere interrotta.

Se nel corso della TOS dovesse riattivarsi un'endometriosi, si raccomanda un'interruzione della terapia.

Occasionalmente può presentarsi un cloasma, soprattutto in donne con cloasma gravidico in anamnesi. Le donne con tendenza al cloasma non dovrebbero esporsi al sole o ad altri raggi ultravioletti durante la TOS.

Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi.

I rischi su indicati di una TOS sono stati descritti prevalentemente nel trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sull'applicabilità di queste esperienze a pazienti in menopausa precoce (ovvero perdita della funzione ovarica prima del compimento del 40° anno di età a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia oncologica ecc.) fino al raggiungimento della normale età della menopausa. In questo gruppo di età è necessaria un'apposita valutazione del rapporto rischio-beneficio, considerando anche l'eziologia (intervento chirurgico vs. altre cause) della menopausa precoce.

L'iter diagnostico e l'avvio della terapia nelle pazienti in menopausa precoce dovrebbero avvenire possibilmente in un centro specializzato, con esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Angeliq non è un contraccettivo.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Al fine di individuare potenziali interazioni, si dovrebbe consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti su Angeliq

Induttori enzimatici

Un'aumentata clearance degli ormoni sessuali a seguito di un'induzione di enzimi epatici può ridurre le concentrazioni plasmatiche di estrogeni e/o progestinici e in tal modo diminuire l'efficacia clinica nonché provocare eventualmente sanguinamenti irregolari. Ciò vale, ad es., per barbiturici, bosentan, carbamazepina, felbamato, modanafil, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Un'induzione enzimatica può essere osservata già dopo alcuni giorni e può persistere per un minimo di 4 settimane o più dopo l'interruzione di questi medicamenti.

Inibitori enzimatici

Inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (per es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (claritromicina, eritromicina), diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche degli estrogeni e/o dei progestinici e pertanto determinare una maggiore insorgenza di effetti indesiderati.

In uno studio a dosi multiple con una combinazione di drospirenone (3 mg/die) ed estradiolo (1,5 mg/die), con la somministrazione concomitante del potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo per 10 giorni è stato osservato un aumento dell'AUC_{(0-24 h)} del drospirenone fino a 2,68 volte (IC al 90%: 2,08, 2,54). Per l'estradiolo non sono state riscontrate variazioni, ma la AUC_{(0-24 h)} del metabolita estrone è aumentata di 1,39 volte (IC al 90%: 1,27, 1,52).

Principi attivi con differenti effetti sulla clearance degli ormoni sessuali

Diversi inibitori delle proteasi dell'HIV/HCV e della trascrittasi inversa non nucleosidica possono indurre un aumento o una riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'estrogeno o dei progestinici, se utilizzati in concomitanza con una TOS. In alcuni casi queste variazioni possono essere clinicamente rilevanti.

Effetti di Angeliq su altri medicamenti

Il drospirenone ha dimostrato in vitro un'inibizione da debole a moderata degli enzimi del citocromo P450 CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4. Secondo i risultati di studi clinici d'interazione con omeprazolo, simvastatina o midazolam quali substrati marker, sono tuttavia improbabili interazioni clinicamente rilevanti del drospirenone con il metabolismo dipendente dal citocromo P450 di altri medicamenti.

Gli ormoni sessuali possono influenzare anche la farmacocinetica di altri medicamenti. Pertanto le loro concentrazioni plasmatiche possono aumentare (ad es. ciclosporina) o diminuire (ad es. lamotrigina, cfr. sotto).

Uno studio d'interazione con lamotrigina, un antiepilettico, e un contraccettivo orale combinato (30 µg di etinilestradiolo/150 µg di levonorgestrel) ha evidenziato un aumento clinicamente rilevante della clearance di lamotrigina con un corrispondente calo significativo del livello plasmatico di lamotrigina, se questo medicamento viene somministrato in concomitanza. Una simile riduzione delle concentrazioni plasmatiche può accompagnarsi a un minore controllo delle convulsioni. Può essere necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina.

Altri contraccettivi ormonali e altre TOS non sono stati esaminati. Ci si attende tuttavia che tali preparati presentino un potenziale d'interazione comparabile. Pertanto, se una paziente che assume lamotrigina inizia ex novo un trattamento con Angeliq, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di lamotrigina, e all'inizio della terapia si devono monitorare attentamente le concentrazioni di lamotrigina.

Con l'interruzione di Angeliq, i livelli di lamotrigina possono tornare ad aumentare, pertanto anche in questa fase occorre monitorare la paziente riducendo eventualmente la dose di lamotrigina.

Interazioni farmacodinamiche

Antipertensivi e antiflogistici non steroidei (FANS): Le donne con pressione arteriosa alta che ricevono Angeliq in concomitanza con un trattamento antipertensivo come, ad es., ACE-inibitori, antagonisti dell'angiotensina II o idroclorotiazide, possono eventualmente presentare un ulteriore calo della pressione arteriosa.

Con l'utilizzo concomitante di Angeliq e antipertensivi o antiflogistici non steroidei è improbabile un aumento del potassio sierico.

Se invece tutte queste tre terapie vengono assunte contemporaneamente, può verificarsi un lieve aumento del potassio sierico, in particolare in diabetiche.

Interazioni con meccanismo non noto

Nell'ambito di studi clinici, con la somministrazione concomitante di contraccettivi combinati contenenti etinilestradiolo insieme a determinate combinazioni di principi attivi (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir; glecaprevir/pibrentasvir; sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir) impiegata nella terapia delle infezioni da HCV è stato osservato un aumento dell'ALT con frequenza significativamente maggiore (incl. i casi di un aumento fino a più di cinque volte il limite superiore della norma) rispetto a pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali, mentre con l'utilizzo di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato) l'incidenza di un aumento delle transaminasi non è risultata superiore rispetto a pazienti non in terapia estrogenica. Considerato il numero limitato di donne che assumevano altri medicamenti estrogenici di questo tipo, in linea di generale è richiesta tuttavia cautela nella somministrazione concomitante di estrogeni con una delle combinazioni di principi attivi sopra riportate.

Angeliq non deve essere utilizzato durante la gravidanza e l'allattamento. Qualora venga iniziata una gravidanza durante il trattamento con Angeliq, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

Non sono disponibili dati nell'essere umano sull'utilizzo di Angeliq durante una gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l'allattamento (vedere «Dati preclinici»). Tuttavia, i risultati di studi epidemiologici non hanno evidenziato effetti teratogeni in caso di esposizione involontaria di donne incinta a combinazioni di estroprogestinici.

Il medicamento non dovrebbe essere usato durante l'allattamento poiché la produzione di latte può risultare ridotta e la qualità del latte materno alterata, e nel latte materno possono passare minime concentrazioni dei principi attivi.

Non sono stati effettuati studi in merito. Per Angeliq non sono noti effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine (cfr. tuttavia la rubrica «Effetti indesiderati»).

Gli effetti indesiderati severi osservati in relazione all'utilizzo di una terapia ormonale sostitutiva vengono descritti anche nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Le indicazioni sulla sicurezza di Angeliq si basano sui dati di un totale di 2842 pazienti di 13 studi clinici di fase 2/3, nell'ambito dei quali è stata esaminata una combinazione di 1 mg di estradiolo con 0,5, 1, 2 o 3 mg di drospirenone. Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Angeliq sono stati dolore mammario e sanguinamenti genitali, osservati rispettivamente in ≥10% delle utilizzatrici.

La frequenza dei disturbi di sanguinamento diminuisce nel corso del trattamento. Con il trattamento continuo, la maggioranza delle pazienti diventa amenorreica entro 24 mesi (vedere paragrafo «Proprietà / Effetti, Drospirenone»).

Di seguito sono indicati per classificazione sistemica organica (MEDDRA) e frequenza gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (</10'000); non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere stimata).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: candidosi vaginale, infezione urinaria.

Tumori benigni, malingni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: carcinoma mammario.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità (ad es. eruzione cutanea, orticaria).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto o aumentato, aumento o calo ponderale.

Disturbi psichiatrici

Comune: labilità emotiva, nervosismo, depressione.

Non comune: alterazioni della libido, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea (inclusa emicrania).

Non comune: disturbi del sonno.

Raro: capogiri.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, eventi tromboembolici arteriosi e venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico, accidente cerebrovascolare).

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea.

Non comune: flatulenza, vomito.

Patologie epatobiliari

Non comune: alterazioni dei valori epatici.

Raro: colelitiasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema della cute, prurito, acne, alopecia, irsutismo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: crampi muscolari, dolore dorsale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: dolore mammario o sensazione di tensione mammaria (17%), sanguinamenti genitali (14%; incl. spotting).

Comune: fluor vaginale, ingrossamento della mammella, aumento di volume di miomi uterini, polipi cervicali.

Non comune: disturbi vulvovaginali (ad es. secchezza vaginale), dolori pelvici, alterazioni fibrocistiche della mammella, iperplasia endometriale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, edemi localizzati.

Non comune: malessere, dolore toracico.

Altri effetti indesiderati segnalati in associazione con un trattamento estroprogestinico includono: patologie maligne o premaligne dipendenti da ormoni sessuali, ipertrigliceridemia, cloasma, induzione o peggioramento di un angioedema ereditario, eritema nodoso, eritema multiforme, ittero colestatico (o prurito colestatico).

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nell'ambito di studi clinici che hanno esaminato Angeliq in pazienti con pressione arteriosa alta. Non sono possibili affermazioni su un possibile nesso causale.

Ipokaliemia, aumento dell'aldosterone sierico, fibrillazione atriale, cardiomegalia, insufficienza cardiaca, prolungamento del QT.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

A causa della bassa tossicità acuta dei principi attivi estradiolo e drosperinone, anche in caso di singola assunzione accidentale di un multiplo della posologia terapeutica necessaria non si prevede l'insorgenza di un'intossicazione acuta.

Un sovradosaggio acuto può accompagnarsi a cefalea, nausea, vomito, sensazione di tensione mammaria e sanguinamenti uterini.

In caso di sovradosaggio cronico occorre attendersi un aumento degli effetti indesiderati e dei rischi descritti in «Avvertenze e misure precauzionali».

Non esiste alcun antidoto specifico e l'eventuale trattamento deve essere diretto ai sintomi.

Codice ATC

G03FA17

Meccanismo d'azione

Angeliq contiene 17β-estradiolo, che è chimicamente e biologicamente identico all'estradiolo umano endogeno, nonché il progestinico sintetico drospirenone (DRSP).

Estradiolo

L'estradiolo presenta la più alta affinità per il recettore estrogenico ed è il più attivo tra gli estrogeni naturali. Gli organi target per gli estrogeni in particolare utero, vagina, torace, ipotalamo, ipofisi e ossa (osteoclasti).

La perdita della funzione ovarica viene accompagnata da una riduzione della produzione di estrogeno e progesterone e determina i caratteristici sintomi vasomotori-vegetativi e organici della menopausa. Per il trattamento di questi disturbi è indicata una terapia ormonale sostitutiva.

Drospirenone

Il DRSP è un potente progestinico con un effetto di inibizione centrale sull'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Possiede anche proprietà antimineralcorticoidi e antiandrogeniche.

Farmacodinamica

Sicurezza dell'endometrio: Una monoterapia estrogenica esplica un effetto stimolante, dose-dipendente, sulla mitosi e sulla proliferazione dell'endometrio e aumenta pertanto la frequenza di iperplasie endometriali e quindi il rischio di un carcinoma dell'endometrio. Per ridurre il rischio di iperplasia endometriale, è necessaria una combinazione con un progestinico.

Attività antimineralcorticoide: Il drospirenone (DRSP) possiede proprietà antialdosteroniche competitive.

Per queste proprietà antimineralcorticoidi, il drospirenone può influenzare il livello sierico di potassio. Un rischio di iperkaliemia sussiste tuttavia presumibilmente solo in pazienti con concentrazione di potassio nel limite superiore dell'intervallo di riferimento prima di iniziare il trattamento e che utilizzano anche principi attivi risparmiatori di potassio.

In pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve o moderato non è stato riscontrato alcun effetto sul livello sierico di potassio. Anche in caso di insufficienza epatica moderata (Child Pugh B), nonostante l'aumentata esposizione al drospirenone in questi casi, non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti della concentrazione di potassio rispetto a donne sane. Anche in presenza di diabete mellito e trattamento concomitante con spironolattone (due fattori che possono predisporre a un'iperkaliemia), non è stato osservato alcun aumento della concentrazione sierica di potassio al di sopra del limite superiore della norma.

Metabolismo lipidico: Angeliq sembra attenuare l'aumento dei livelli di trigliceridi causato dal trattamento con il solo estradiolo (1 mg). Dopo il trattamento con 1 mg di estradiolo nel corso di un anno, i livelli di trigliceridi delle pazienti sono risultati mediamente del 18% superiori alla linea di base rispetto a un aumento medio del 5% con Angeliq.

Efficacia clinica

Il trattamento con Angeliq per due anni ha determinato un aumento medio della densità minerale ossea del 3-5%, mentre dopo il trattamento con placebo è stata osservata una riduzione media di ca. lo 0,5%. Sia in pazienti osteopeniche che in pazienti non osteopeniche è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa della densità minerale dell'anca tra il trattamento attivo e il placebo. Un aumento della densità minerale ossea nel gruppo in trattamento attivo è stato rilevato anche nella colonna lombare e in tutto il corpo.

Dati sul trattamento a lungo termine con una terapia ormonale sostitutiva hanno mostrato una riduzione del rischio di fratture periferiche in donne in post-menopausa non osteoporotiche.

Angeliq viene somministrato come terapia ormonale sostitutiva combinata continua con l'intento di ovviare ai consueti sanguinamenti da sospensione che si manifestano con preparati ormonali sostitutivi combinati sequenziali o ciclici. Durante i primi mesi di trattamento, sanguinamenti e perdite mestruali sono piuttosto frequenti ma diminuiscono con il tempo. Con Angeliq, il tasso di amenorrea è aumentato rapidamente all'81% già nel 6° ciclo, all'86% nel 12° ciclo e al 91% nel 24° ciclo.

Il drospirenone contenuto in Angeliq contrasta lo sviluppo di un'iperplasia endometriale estrogeno-indotta. Dopo 12 mesi di trattamento con Angeliq, il 71-77% delle donne presentava un endometrio atrofico/inattivo.

Drospirenone

Assorbimento

Il drospirenone viene assorbito rapidamente dopo assunzione orale; la biodisponibilità assoluta è del 76-85%. Livelli sierici massimi vengono raggiunti dopo circa 1 ora dalla somministrazione e dopo una dose singola si attestano su 21,9 ng/ml e su 35,9 ng/ml allo steady state. L'AUC dopo una dose singola è di 161 ng/ml e allo steady state aumenta a 408 ng/ml.

La biodisponibilità del DRSP non viene influenzata dall'assunzione concomitante di cibo.

Il DRSP presenta una cinetica di assorbimento lineare nell'intervallo di dose di 1-4 mg.

Con Angeliq, lo steady state viene raggiunto dopo ca. 10 giorni di trattamento. Rispetto a una dose singola, per via della lunga emivita i livelli sierici allo steady state sono aumentati di 2-3 volte.

Distribuzione

Il DRSP si lega all'albumina sierica, e non alla SHBG (globulina legante gli ormoni sessuali) o alla CBG (globulina legante i corticoidi). Solo il 3-5% della concentrazione sierica totale è presente come steroide libero. Il volume di distribuzione del DRSP è pari a 3,7 ± 4,2 l/kg.

Metabolismo

Il DRSP viene metabolizzato quasi completamente. I metaboliti principali nel plasma sono la forma acida del DRSP, risultante dall'apertura dell'anello di lattone, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, a sua volta formato per riduzione e successiva solfatazione. Il DRSP è soggetto anche a una trasformazione ossidativa catalizzata dal CYP3A4.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, i livelli sierici del DRSP diminuiscono con andamento bifasico.

La clearance metabolica totale del DRSP nel siero è di circa 1,2-1,5 ml/min/kg. Il DRSP viene escreto immodificato soltanto in tracce. I suoi metaboliti vengono escreti con le feci e con l'urina in rapporto 1,2-1,4; l'emivita di eliminazione è di 35-40 ore.

Estradiolo

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, l'estradiolo viene assorbito rapidamente e completamente. Durante la fase di assorbimento e il primo passaggio epatico l'estradiolo subisce un ampio metabolismo, il che riduce la biodisponibilità assoluta dell'estrogeno dopo somministrazione orale a circa il 5% della dose. Concentrazioni massime di ca. 22 pg/ml vengono raggiunte 6-8 ore dopo una singola dose orale di Angeliq. Rispetto all'assunzione a digiuno, la contemporanea assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità dell'estradiolo.

Con la somministrazione orale giornaliera di Angeliq, le concentrazioni di estradiolo raggiungono lo steady state dopo circa cinque giorni. I livelli sierici di estradiolo aumentano di circa il doppio. Con un intervallo della dose di 24 ore, i livelli sierici medi dell'estradiolo allo steady state oscillano nell'intervallo di 20-43 pg/ml.

Distribuzione

L'estradiolo si lega in maniera non specifica all'albumina sierica e in maniera specifica alla SHBG. Solo l'1-2% circa dell'estradiolo circolante è presente come steroide libero, il 40-45% si lega alla SHBG. L'estradiolo somministrato per via orale induce la formazione di SHBG, il che influisce sulla distribuzione delle proteine sieriche, aumentando la frazione legata alla SHBG e riducendo la frazione legata all'albumina. Ciò indica una farmacocinetica non lineare dell'estradiolo dopo l'assunzione di Angeliq.

Il volume di distribuzione dell'estradiolo dopo una singola dose endovenosa è di circa 1 l/kg.

Metabolismo

L'estradiolo viene metabolizzato rapidamente; oltre all'estrone e all'estrone solfato viene formato un ampio numero di ulteriori metaboliti e coniugati. L'estrone e l'estriolo sono noti come metaboliti farmacologicamente attivi dell'estradiolo. Solo l'estrone compare in concentrazioni rilevanti nel plasma, con livelli sierici che raggiungono circa 6 volte quelli dell'estradiolo, ma è meno attivo. I livelli sierici dei coniugati dell'estrone sono circa 26 volte superiori alle corrispondenti concentrazioni dell'estrone libero.

Eliminazione

La clearance metabolica è di ca. 30 ml/min/kg. I metaboliti dell'estradiolo vengono escreti con l'urina e bile e sono soggetti a ricircolo enteroepatico. L'emivita è di circa un giorno.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di una singola dose orale di 3 mg di DRSP in combinazione con 1 mg di estradiolo è stata esaminata in 10 pazienti con insufficienza epatica moderata (Child Pugh B) rispetto a 10 donne sane. Nelle pazienti con insufficienza epatica la clearance orale apparente è risultata ridotta di ca. il 50% rispetto alle donne sane, come evidenziato da un aumento doppio dell'esposizione (AUC) e da un prolungamento dell'emivita di eliminazione di un fattore di 1,8. Per contro, le concentrazioni di picco (C_max) sono risultate comparabili tra i gruppi.

Disturbi della funzionalità renale

In donne con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina [CL_cr] 50–80 ml/min), i livelli sierici di drospirenone allo steady state sono risultati comparabili con quelli di donne con normale funzionalità renale (Cl_cr >80 ml/min). In donne con insufficienza renale moderata (CL_cr 30-50 ml/min) i livelli sierici di drospirenone (AUC_{0–24 h}) sono stati mediamente più elevato del 37% rispetto a quelli di donne con normale funzionalità renale.

Un'analisi di regressione lineare ha evidenziato un aumento della AUC di drospirenone del 3,5% con una riduzione della clearance della creatinina di 10 ml/min. Si presume che questo piccolo aumento non sia clinicamente rilevante.

I dati preclinici degli studi convenzionali su tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In studi di tossicità sugli animali con somministrazione ripetuta non sono stati osservati effetti indicativi di un rischio inatteso nell'essere umano.

Mutagenicità

Benché in studi in vitro e in vivo su ratti siano emerse interazioni tra il drospirenone e il DNA di cellule epatiche, che suggeriscono un potenziale genotossico, non è stato possibile effettuare tale osservazione in vitro in cellule epatiche umane. Inoltre, i test di mutagenicità non hanno fornito evidenze di un potenziale mutagenico del principio attivo. Allo stato attuale delle conoscenze, sulla base di queste informazioni non è possibile constatare alcun potenziale mutageno rilevante.

Cancerogenicità

Da studi a lungo termine sulla tossicità dopo somministrazione di dosi multiple non sono emerse evidenze di potenziale tumorigenico. Occorre tuttavia considerare che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di determinati tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Embriotossicità/teratogenicità

Da studi di embriotossicità e di teratogenicità nonché dalla valutazione degli effetti del drospirenone da solo o della combinazione di DRSP ed etinilestradiolo sulla fertilità degli animali parentali, sullo sviluppo fetale, sull'allattamento e sulla capacità riproduttiva dei giovani animali non sono emerse evidenze di un rischio rilevante. Nei ratti, le proprietà antiandrogeniche del drospirenone provocano un effetto di femminizzazione in feti maschili dopo il trattamento di animali gravidi durante la sensibile fase di differenziazione sessuale fetale, ma questo effetto è insorto solo dopo esposizioni a drospirenone sostanzialmente più elevate di quelle osservate nelle utilizzatrici di Angeliq.

Influenza su metodi diagnostici

L'utilizzo di steroidi sessuali può influenzare i risultati di determinati esami di laboratorio (inclusi i parametri biochimici del fegato, della tiroide, delle funzioni surrenali e renali, i livelli plasmatici di proteine (carrier), ad es. la globulina legante gli ormoni sessuali e le frazioni lipidiche/lipoproteiche, e i parametri della coagulazione e la fibrinolisi). Le variazioni si mantengono generalmente entro l'intervallo di riferimento. La tolleranza al glucosio non viene influenzata dall'utilizzo di Angeliq.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

56275 (Swissmedic).

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Luglio 2024.