ATACAND cpr 32 mg

Principi attivi

Candesartan cilexetilum

Sostanze ausiliarie

Atacand 4 mg, compresse

Lactosum monohydricum (93.4 mg per compressa), macrogolum 8000, carmellosum calcicum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, maydis amylum

Atacand 8 mg, compresse

Lactosum monohydricum (89.4 mg per compressa), macrogolum 8000, carmellosum calcicum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, maydis amylum, ossido di ferro rosso (E172)

Atacand 16 mg, compresse

Lactosum monohydricum (80.7 mg per compressa), macrogolum 8000, carmellosum calcicum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, maydis amylum, ossido di ferro rosso (E172)

Atacand 32 mg, compresse

Lactosum monohydricum (161.5 mg per compressa), macrogolum 8000, carmellosum calcicum, hydroxypropylcellulosum, magnesii stearas, maydis amylum, ossido di ferro rosso (E172)

Atacand compresse (con linea di frattura, divisibile): compressa da 4 mg di Candesartanum cilexetilum

Atacand compresse (con linea di frattura, divisibile): compressa da 8 mg di Candesartanum cilexetilum

Atacand compresse (con linea di frattura, divisibile): compressa da 16 mg di Candesartanum cilexetilum

Atacand compresse (con linea di frattura, divisibile): compressa da 32 mg di Candesartanum cilexetilum

Adulti

Ipertensione essenziale

Insufficienza cardiaca con una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%, quando gli ACE-inibitori non sono tollerati o come terapia aggiuntiva agli ACE-inibitori in pazienti affetti da insufficienza cardiaca sintomatica nonostante la terapia ottimale, quando gli antagonisti del recettore per mineralcorticoidi non sono tollerati.

Bambini e adolescenti

Ipertensione in bambini e adolescenti 1-17 anni

Atacand viene assunto una volta al giorno con o senza pasti.

* Nei pazienti con riduzione insufficiente della pressione sanguigna a causa di Atacand, si raccomanda la combinazione con un diuretico tiazidico.

** Titolare a intervalli di almeno 2 settimane raddoppiando la rispettiva dose fino alla dose target di 32 mg o alla massima dose tollerata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti concomitanti

Atacand può essere impiegato in concomitanza con altri antipertensivi e con altri medicamenti per il trattamento dell'insufficienza cardiaca, compresi ACE-inibitori, beta-bloccanti, diuretici e digitalici, o una combinazione di questi medicamenti.

Indicazioni di posologia speciali

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento del dosaggio iniziale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata non è necessario alcun adeguamento del dosaggio iniziale (clearance della creatinina 30-89 ml/min/1,73 m² di superficie corporea). L'esperienza clinica nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m² di superficie corporea) è limitata. Il dosaggio iniziale deve essere di 4 mg (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La combinazione di un ACE-inibitore, un diuretico risparmiatore di potassio e Atacand non è raccomandata e deve essere considerata solo dopo un'attenta valutazione dei potenziali benefici e rischi.

Atacand non è stato testato nei bambini con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m².

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La titolazione del dosaggio è raccomandata nei pazienti con cronologie epatiche croniche da lievi a moderate. Si raccomanda un dosaggio iniziale di 4 mg. Atacand non deve essere somministrato a pazienti con grave compromissione epatica e/o colestasi (vedere «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

Atacand è controindicato in bambini di età inferiore a 1 anno (vedere «Controindicazioni»). La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti con insufficienza cardiaca non sono state valutate.

-Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti

-Grave insufficienza epatica e/o colestasi

-Gravidanza e allattamento

-Bambini di età inferiore a 1 anno

Il Candesartan è controindicato nei pazienti con angioedema ereditario o che hanno sviluppato un edema angioneurotico durante il trattamento precedente con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore per l'angiotensina II.

L'uso concomitante di ACE-inibitori o antagonisti del recettore per l'angiotensina II con medicamenti contenenti Aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o con funzione renale compromessa (GFR <60 ml/min/1,73 m²).

In generale

Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzione renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per esempio, pazienti con grave insufficienza cardiaca scompensata o patologia renale, compresa la stenosi dell'arteria renale) sono stati osservati cambiamenti come ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta con trattamento concomitante con medicamenti che agiscono su questo sistema.

Durante il trattamento con Atacand, i pazienti con insufficienza cardiaca rischiano di ammalarsi di ipotensione. Come descritto per altri agenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'ipotensione può verificarsi in pazienti con carenza di volume. L'ipovolemia deve essere corretta prima di iniziare la terapia e l'inizio del trattamento deve avvenire sotto stretto controllo medico.

Come con tutti gli agenti antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione sanguigna può provocare infarti miocardici o ictus in pazienti affetti da malattia cardiaca ischemica o malattia cerebrovascolare arteriosclerotica.

Ipersensibilità/angioedema

Nei pazienti trattati con il Candesartan, in casi molto rari è stato constatato un edema angioneurotico del viso, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe. In questi casi, sospendere immediatamente la somministrazione di Atacand e monitorare attentamente il paziente fino a quando il gonfiore è scomparso. I pazienti che hanno un'anamnesi di angioedema non associato alla terapia antipertensiva potrebbero avere un rischio maggiore di sviluppare un angioedema associato alla terapia con Atacand (vedere «Controindicazioni»).

Angioedema intestinale

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, ivi compreso candesartan cilexetil, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Tali pazienti hanno manifestato dolori addominali, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi una volta interrotto il trattamento con gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Qualora venga diagnosticato un angioedema intestinale, è necessario sospendere il trattamento con candesartan cilexetil e avviare un adeguato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Alcune prove indicano che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore per l'angiotensina II o Aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il doppio blocco del RAAS con l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore per l'angiotensina II o Aliskiren è dunque sconsigliato (vedere sezione «Interazioni»).

Se la terapia con il doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere somministrata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione sanguigna.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore per l'angiotensina II (per esempio Atacand) non devono essere usati contemporaneamente in pazienti affetti da nefropatia diabetica.

Si sconsiglia anche una tripla combinazione di un ACE-inibitore, un antagonista del recettore per i corticoidi minerali e Atacand. Una simile combinazione può essere somministrata solo sotto la supervisione di uno specialista e con un attento monitoraggio della funzione renale, dei livelli elettrolitici e della pressione sanguigna (vedere sezione «Interazioni»).

Pazienti con stenosi dell'arteria renale

Altri medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, come gli ACE-inibitori, possono aumentare i livelli di urea nel sangue e di creatinina nel siero in pazienti affetti da stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria di un singolo rene. Ciò potrebbe verificarsi anche con gli antagonisti del recettore per l'angiotensina II.

Insufficienza renale

Come con altri agenti che inibiscono il sistema renina-angiotensina-aldosterone, i cambiamenti nella funzione renale possono essere previsti in pazienti sensibili a cui viene somministrato Atacand.

Nei pazienti ipertesi con grave insufficienza renale trattati con Atacand occorre considerare un monitoraggio periodico dei livelli di potassio e creatinina. Nei pazienti affetti da insufficienza renale grave è opportuno adattare la posologia (vedere «Posologia/impiego»). L'esperienza in pazienti con insufficienza renale molto grave o con una patologia renale allo stadio finale (ad esempio, clearance della creatinina <15 ml/min/1,73 m² BSA) è limitata.

Controllare periodicamente la funzione renale dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca. Durante la titolazione della dose, si raccomanda il monitoraggio della creatinina sierica e del potassio.

Pazienti pediatrici affetti da insufficienza renale: Atacand non è stato testato nei bambini con una velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min/1,73 m².

Trapianto di reni

L'esperienza clinica nell'uso di Atacand in pazienti sottoposti a trapianto renale è limitata.

Stenosi della valvola aortica e mitrale o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per l'uso di altri vasodilatatori, prestare particolare cautela nei pazienti affetti da una stenosi della valvola aortica o mitrale emodinamicamente rilevante o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Iperkaliemia

Sulla base dell'esperienza con altri medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'uso di diuretici risparmiatori di potassio, medicamenti contenenti potassio (per l'integrazione o la sostituzione del sale di potassio), e altre sostanze che aumentano le concentrazioni di potassio (ad esempio, eparina, cotrimoxazolo) somministrati in concomitanza con Atacand può provocare un aumento dei livelli di potassio nel siero in pazienti ipertesi.

I pazienti affetti da insufficienza cardiaca trattati con Atacand sono a rischio di iperkaliemia. Si raccomanda di controllare periodicamente il potassio sierico nei pazienti con insufficienza cardiaca durante il trattamento con Atacand, specialmente se ACE-inibitori e diuretici risparmiatori di potassio come spironolattone vengono assunti in concomitanza.

Anestesia e interventi chirurgici

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore per l'angiotensina II può insorgere ipotensione a causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina durante l'anestesia e gli interventi chirurgici. Molto raramente, l'ipotensione può essere così grave da giustificare la somministrazione endovenosa di liquidi e/o di un vasopressore.

Lattosio

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Alcuni studi di interazione in vitro indicano che CYP2C9 e CYP3A4 non risultano inibiti dal Candesartan.

Sulla base dei dati in vitro, non sono previste interazioni in vivo con farmaci il cui metabolismo dipende dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4.

I principi attivi che sono stati studiati in studi farmacocinetici in clinica includono idroclorotiazide, warfarin, digossina, contraccettivi orali (ad esempio, etinilestradiolo/levonorgestrel), glibenclamide, nifedipina ed enalapril. In questi studi non sono state riscontrate interazioni di rilevanza clinica.

Poiché gli enzimi coinvolti nel metabolismo dell'acenocumarolo e del fenprocumone sono in gran parte sconosciuti e l'interazione con il Candesartan cilexetil non è stata studiata, occorre prestare cautela in caso di assunzione del Candesartan cilexetil in concomitanza con i suddetti anticoagulanti. Un attento monitoraggio della coagulazione (tempo di protrombina) è essenziale, almeno all'inizio del trattamento, nonché in caso di interruzione della terapia e di adeguamento delle dosi.

Un aumento reversibile della concentrazione di litio nel siero e la tossicità del litio sono stati osservati con la somministrazione concomitante di litio e ACE inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II tra cui Atacand. Si raccomanda quindi uno stretto monitoraggio delle concentrazioni di litio nel siero in caso di assunzione concomitante. L'assunzione concomitante di diuretici e Atacand può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità del litio.

La somministrazione concomitante di antagonisti del recettore per l'angiotensina II, incluso Atacand, insieme a medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS) inclusi gli inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico o altri FANS non selettivi, può provocare una riduzione della pressione sanguigna.

La combinazione di ACE-inibitori o antagonisti del recettore per l'angiotensina II con FANS non steroidei può comportare un aumento del rischio di peggioramento della funzione renale, compresa l'insufficienza renale acuta. Può anche verificarsi un aumento dei livelli di potassio nel siero, in particolare nei pazienti con insufficienza renale esistente. La combinazione di medicamenti di cui sopra deve essere somministrata con cautela, soprattutto nei pazienti anziani. I pazienti devono essere adeguatamente idratati e la funzione renale deve essere monitorata periodicamente all'inizio e durante il trattamento.

L'effetto antipertensivo di Atacand può essere potenziato da altri farmaci antipertensivi somministrati in concomitanza.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

(vedere sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

La biodisponibilità del Candesartan non è influenzata dall'alimentazione.

Nei bambini e adolescenti (1-17 anni) non sono stati condotti studi di interazione.

L'uso di Atacand in gravidanza è controindicato (vedere «Controindicazioni»). Le pazienti in trattamento con Atacand devono essere avvisate prima di prendere in considerazione una gravidanza, in modo da poter discutere le opzioni appropriate con il medico curante. Se viene rilevata una gravidanza, interrompere immediatamente il trattamento con Atacand e iniziare una terapia alternativa appropriata.

Gli antagonisti del recettore per l'angiotensina II sono noti per indurre effetti tossici dell'uomo nel feto (insufficienza renale, oligoidramnios, ossificazione cranica ritardata) e nel neonato (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Allattamento: non è noto se il Candesartan giunge nel latte materno negli esseri umani. In un esperimento condotto sui ratti, sono state trovate tracce di Candesartan nel latte. Non somministrare Atacand durante l'allattamento. Per escludere potenziali effetti avversi sul bambino in allattamento, si raccomanda lo svezzamento se il trattamento con Atacand nella madre è essenziale (vedere «Controindicazioni»).

Non sono stati effettuati studi in merito. A causa dei possibili effetti collaterali (vertigini, affaticamento), si deve prestare attenzione quando si guida o si utilizzano macchinari.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo le classi di organi del sistema MedDRA. La frequenza elencata è definita secondo i seguenti criteri:

Molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1'000); raro (<1/1'000, ≥1/10'000); molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Trattamento dell'ipertensione

Studi clinici controllati hanno dimostrato che l'Atacand ha un profilo di effetti indesiderati paragonabile al placebo. In generale, gli effetti indesiderati sono stati passeggeri e di entità lieve. Il verificarsi di effetti indesiderati non è legato al dosaggio, all'età o al sesso. L'interruzione del trattamento a causa di effetti indesiderati è stata approssimativamente la stessa per il Candesartan cilexetil (2,4%) e il placebo (2,6%).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti (1-17 anni)

Gli studi sugli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti con ipertensione hanno mostrato risultati comparabili agli studi sugli adulti. I dati disponibili sui bambini e gli adolescenti sono limitati.

Trattamento dell'insufficienza cardiaca

Il profilo degli effetti avversi di Atacand in pazienti con insufficienza cardiaca era coerente con la farmacologia del principio attivo e lo stato di salute dei pazienti. Nel programma di studi clinici CHARM, che ha confrontato l'Atacand a dosi fino a 32 mg (n=3803) con il placebo (n=3796), il 21% nel gruppo Candesartan cilexetil e il 16,1% nel gruppo placebo hanno interrotto il trattamento a causa di effetti avversi.

Infezioni ed infestazioni

Frequenti: infezioni del tratto respiratorio

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto rari: leucopenia, neutropenia, agranulocitosi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto rari: iperkaliemia*, iponatremia

Patologie del sistema nervoso

Frequenti: sonnolenza/capogiri, mal di testa

Molto rari: capogiri*

Patologie cardiache

Frequenti (solo nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca): ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto rari: tosse*

Patologie gastrointestinali

Molto rari: nausea, angioedema intestinale

Patologie epatobiliari

Molto rari: livelli elevati di enzimi epatici, funzione epatica anomala o epatite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto rari: angioedema, eruzioni cutanee, orticaria, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenti: mal di schiena

Molto rari: artralgia, mialgia

Patologie renali e urinarie

Molto rari: insufficienza renale*, inclusa l'insufficienza renale nei pazienti sensibili (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esami

Molto rari: livelli elevati di creatinina, urea e potassio*

* Questi effetti indesiderati sono stati osservati molto raramente nei pazienti ipertesi dopo l'introduzione sul mercato, ma frequentemente negli studi clinici in pazienti affetti da insufficienza cardiaca.

Altri effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici sull'ipertensione: dolore al petto, albuminuria, febbre, parestesia, tachicardia, palpitazioni, aumento dei livelli di creatina fosfochinasi, iperglicemia, ipertrigliceridemia, iperuricemia, epistassi, ansia, depressione, dispnea, ematuria, angina, edema e infarto miocardico.

Le relazioni causali di questi effetti indesiderati con il Candesartan cilexetil non sono chiare.

Laboratorio

In generale, Atacand non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sui valori di laboratorio determinati di routine. Come con altri inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone, è stata riscontrata una lieve diminuzione dell'emoglobina. Sono stati osservati aumenti di creatinina, urea o potassio e una diminuzione del sodio.

Un aumento dell'ALAT (S-GPT) nel siero è stato osservato leggermente più frequentemente con Atacand che con il placebo (1,3% rispetto a 0,5%). Nessun test di laboratorio di routine è richiesto per i pazienti ipertesi trattati con Atacand.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca si raccomanda il monitoraggio periodico della creatinina sierica e del potassio (vedi «Avvertenze e precauzioni»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sintomi

Sulla base di considerazioni farmacologiche, il sovradosaggio di Atacand è probabile che si manifesti come ipotensione e vertigini. In casi isolati con Candesartan cilexetil a dosi fino a 672 mg, i pazienti si sono ripresi.

Misure

In caso di insorgenza di ipotensione, occorre avviare un trattamento sintomatico e monitorare le funzioni vitali. Il paziente deve essere messo in posizione supina e le gambe devono essere sollevate. Se questo non è sufficiente, occorre aumentare il volume plasmatico con un'infusione, ad esempio con una soluzione salina isotonica. Se tutte queste misure si rivelano inefficaci, può essere somministrato un simpaticomimetico.

Il Candesartan non può essere espulso tramite emodialisi.

Codice ATC

C09CA06

Meccanismo d'azione

L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione, dell'insufficienza cardiaca e di altre malattie cardiovascolari. Svolge un ruolo importante anche nella patogenesi dell'ipertrofia e dei danni agli organi terminali. I principali effetti fisiologici dell'angiotensina II, come la vasocostrizione, la stimolazione dell'aldosterone, la regolazione dell'equilibrio di sale e acqua e la stimolazione della crescita cellulare, sono innescati dai recettori di tipo 1 (AT1).

Candesartan cilexetil è un parafarmaco adatto alla somministrazione orale. Viene rapidamente convertito nel principio attivo Candesartan mediante idrolisi dell'estere durante l'assorbimento nel tratto gastrointestinale. Il Candesartan è un antagonista dei recettori per l'angiotensina II, selettivo per i recettori AT1 e privo di attività agonistica. Il Candesartan presenta uno stretto legame e una lenta dissociazione dal recettore.

Il Candesartan non inibisce l'ACE, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e decompone la bradichinina. Poiché non vi è alcun effetto sulla decomposizione delle chinine o sul metabolismo di altre sostanze come la sostanza P, è improbabile che gli antagonisti del recettore per l'angiotensina II siano associati alla tosse. Questo è stato confermato in studi clinici controllati con Atacand rispetto agli ACE-inibitori. Il Candesartan non lega o blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nel controllo cardiovascolare.

L'effetto antagonista del recettore per l'angiotensina II (AT1) provoca un aumento dipendente dal dosaggio dei livelli plasmatici di renina, angiotensina I e angiotensina II. La concentrazione plasmatica di aldosterone si riduce.

Farmacodinamica

Ipertensione

Adulti

Nell'ipertensione, Atacand produce una riduzione dipendente dal dosaggio e di lunga durata della pressione arteriosa. L'effetto antipertensivo è dovuto a una riduzione della resistenza periferica totale, mentre la frequenza cardiaca, il volume sistolico e la gittata cardiaca non sono influenzati. Non ci sono indicazioni di ipotensione grave o eccessiva alla prima dose o di effetto rebound dopo l'interruzione del trattamento.

Dopo la somministrazione di una singola dose, l'effetto antipertensivo si instaura generalmente entro 2 ore. Con un trattamento continuato, la massima riduzione della pressione sanguigna viene raggiunta con ogni dose entro 4 settimane e può essere mantenuta con un trattamento a lungo termine. Atacand produce un efficace abbassamento della pressione sanguigna durante l'intervallo di dosaggio di 24 ore con un rapporto trough/peak che conferma la somministrazione una volta al giorno. Atacand può essere prescritto come monoterapia o in combinazione con altri agenti antipertensivi, come diuretici tiazidici e calcio antagonisti diidropiridinici, se la reazione è inadeguata. Atacand ha gli stessi effetti indipendentemente dal sesso e dall'età.

Atacand possiede effetti emodinamici nei reni. Aumenta il flusso sanguigno renale e mantiene o aumenta la velocità di filtrazione glomerulare mentre riduce la resistenza vascolare renale e la frazione di filtrazione.

Nei pazienti ipertesi affetti da diabete mellito di tipo II, 12 settimane di trattamento con Atacand 8 mg a 16 mg non mostrano alcuna ripercussione sulla glicemia o sul profilo lipidico.

Lo studio SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly) ha valutato gli effetti del trattamento antipertensivo con Candesartan cilexetil sulla morbilità e mortalità cardiovascolare, la funzione cognitiva e la qualità della vita in 4.937 pazienti anziani (età 70-89 anni) con ipertensione (pressione sistolica 160-179 mmHg e/o pressione diastolica 90-99 mmHg).

La tabella mostra i risultati dello studio per l'endpoint primario (eventi cardiovascolari gravi) e i suoi componenti. Entrambi i regimi di trattamento hanno portato a riduzioni efficaci della pressione sanguigna sistolica e diastolica e sono stati generalmente ben tollerati. Entrambi i bracci dello studio hanno mostrato un buon mantenimento della funzione cognitiva e della qualità della vita.

* Qualsiasi trattamento antipertensivo precedente è stato regolato in modo standard a idroclorotiazide 12,5 mg una volta al giorno prima della randomizzazione. In caso di valori persistenti di pressione sistolica ≥160 mmHg e/o diastolica ≥90 mmHg, è stata somministrata una terapia antipertensiva aggiuntiva oltre ai farmaci dello studio in doppio cieco (Candesartan cilexetil 8 16 mg o placebo una volta al giorno). Questo trattamento aggiuntivo è stato somministrato al 49% dei pazienti nel gruppo Candesartan cilexetil e al 66% dei pazienti nel gruppo di controllo, rispettivamente.

Bambini e adolescenti

L'effetto antipertensivo di Atacand è stato valutato in bambini e adolescenti ipertesi (1 - 6 anni e 6 - 17 anni) in due studi randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, di quattro settimane.

93 bambini tra 1 e 6 anni di età, il 74% dei quali era affetto da una malattia renale, sono stati randomizzati a una dose di Candesartan cilexetil in sospensione orale a 0,05, 0,20, o 0,40 mg/kg una volta al giorno. Questo studio ha esaminato il cambiamento della pressione sanguigna sistolica in funzione della dose. Poiché non c'era un gruppo placebo, la differenza dal basale rispetto all'effettiva riduzione della pressione sanguigna è stata probabilmente sovrastimata. Tuttavia, la pressione sanguigna sistolica e la pressione diastolica sono state ridotte dal basale da 6,0/5,2 a 12,0/11,1 mmHg (su tutta la gamma di dosi di Candesartan).

In un secondo studio, 240 bambini tra i 6 e i 17 anni di età sono stati randomizzati a placebo, una dose bassa, una dose media o una dose elevata di Atacand in un rapporto 1:2:2:2. I bambini con un peso corporeo inferiore a 50 kg hanno ricevuto una dose di 2, 8 o 16 mg di Atacand una volta al giorno. I bambini con un peso corporeo superiore a 50 kg hanno ricevuto una dose di 4, 16 o 32 mg di Atacand una volta al giorno. Il 47% dei bambini era di colore, il 29% di sesso femminile. L'età media era di 12,9 anni.

L'effetto placebo corretto di ogni pressione sistolica / diastolica da seduti variava da 4,9/3,0 a 7,5/7,2 mmHg ai diversi dosaggi.

Nel gruppo dei bambini tra i 6 e i 17 anni di età, nei soggetti di colore è stato osservato un effetto minore sulla pressione sanguigna rispetto agli altri pazienti. La stessa cosa non può essere confermata per il gruppo di età da 1 a 6 anni, poiché un numero esiguo di bambini di questo gruppo di età ha partecipato allo studio.

Insufficienza cardiaca

In uno studio emodinamico in 174 pazienti con insufficienza cardiaca cronica (CHF) e ridotta funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra LVEF ≤40%), Atacand ha ridotto la resistenza vascolare sistemica e la pressione capillare polmonare.

L'effetto del Candesartan sulla mortalità e la morbilità è stato valutato in due studi multinazionali, controllati con placebo e in doppio cieco in pazienti con insufficienza cardiaca (classe NYHA II-IV e LVEF ≤40%) trattati con Candesartan (n=2028) o una combinazione di Candesartan e ACE-inibitori (n=2548). I pazienti in terapia ottimale di base sono stati randomizzati a placebo o Atacand (titolato da 4 mg o 8 mg una volta al giorno a 32 mg una volta al giorno o la più alta dose tollerata, 23 mg in media) e seguiti per una media di 40 mesi. Dopo 6 mesi di trattamento, il 60% dei pazienti che assumevano ancora Candesartan cilexetil (89%) ha ricevuto la dose target di 32 mg.

L'endpoint combinato di mortalità cardiovascolare o prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica è stato significativamente ridotto con Candesartan (hazard ratio [HR] 0,77, 95% CI 0,67-0,89, p<0,001) e con Candesartan in combinazione con un ACE inibitore (HR 0,85, 95% CI 0,75-0,96, p=0,011). Ciò corrisponde a una riduzione del rischio relativo del 23% e del 15%, rispettivamente.

Anche l'endpoint combinato della mortalità complessiva o della prima ospedalizzazione per insufficienza cardiaca cronica è stato significativamente ridotto con Candesartan (HR 0,80, 95% CI 0,70-0,92, p<0,001) e con Candesartan in combinazione con un ACE-inibitore (HR 0,87, 95% CI 0,78-0,98, p=0,021).

La mortalità per tutte le cause nell'analisi combinata di entrambi gli studi ha rivelato i seguenti dati: HR 0,88, 95% CI 0,79-0,98, p=0,018.

Il trattamento con Atacand ha portato a un miglioramento della classe funzionale NYHA in entrambi gli studi (p=0,008, rispettivamente p=0,020).

Efficacia clinica

Nessuna informazione

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, il Candesartan cilexetil viene convertito nel principio attivo candesartan. La biodisponibilità assoluta media di candesartan dopo la somministrazione orale di una soluzione di Candesartan cilexetil si attesta al 40% circa. La biodisponibilità relativa della formulazione in compresse rispetto alla soluzione è del 34% circa con una variabilità molto ridotta.

Distribuzione

Il picco medio della concentrazione sierica (Cmax) viene raggiunto da 3 a 4 ore dopo l'assunzione della compressa. La concentrazione sierica di candesartan aumenta linearmente con l'aumento del dosaggio nell'intervallo di dosaggio terapeutico. Non sono state osservate differenze dipendenti dal sesso nella farmacocinetica del candesartan. L'area sotto la curva della concentrazione sierica rispetto al tempo (AUC) di candesartan non è significativamente influenzata dall'alimentazione.

Il candesartan è legato alle proteine plasmatiche per più del 99%. Il volume apparente di distribuzione è di 0,1 l/kg.

Metabolismo

Il candesartan viene espulso essenzialmente invariato attraverso le urine e la bile e viene eliminato solo in misura minore dal metabolismo epatico (CYP2C9). L'emivita terminale del candesartan è di circa 9 ore. Non vi è alcun accumulo dopo dosaggi multipli.

Dopo la somministrazione orale di Candesartan cilexetil marcato con ¹⁴C, circa il 26% della dose viene escreto nelle urine come candesartan e il 7% come metabolita inattivo. Circa il 56% della dose somministrata si trova nelle feci come candesartan e il 10% come metabolita inattivo.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale del candesartan è di circa 0,37 ml/min/kg, con una clearance renale di circa 0,19 ml/min/kg. L'eliminazione renale avviene sia per filtrazione glomerulare che per secrezione tubulare attiva.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti affetti da insufficienza renale

Adulti: in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata, con somministrazioni ripetute è stato osservato un aumento di circa il 50% del valore C_max e di circa il 70% dell'AUC di candesartan rispetto ai soggetti con funzione renale normale. Tuttavia, l'emivita terminale non è risultata superiore.

Nei pazienti con funzione renale gravemente ridotta, è stato osservato un aumento di circa il 50% del valore C_max e di circa il 110% dell'AUC. L'emivita terminale è risultata essere doppia in questi pazienti.

Nei pazienti in emodialisi, la farmacocinetica è paragonabile a quella dei pazienti con funzione renale gravemente compromessa (vedere «Posologia/impiego»).

Bambini e adolescenti (1-17 anni): la farmacocinetica di Atacand non è stata determinata nei bambini e negli adolescenti con insufficienza renale.

Pazienti affetti da insufficienza epatica

Adulti: nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh Score 6-9) è stato osservato un aumento medio del valore C_max del 64% e un aumento dell'AUC pari al 78%.

L'esperienza in pazienti con malattia epatica grave (Child-Pugh Score >9) e/o colestasi trattati con Atacand è limitata (vedere «Controindicazioni»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (oltre 65 anni di età), il valore C_max di candesartan è aumentata di circa il 50% e il valore dell'AUC di circa l'80% rispetto ai pazienti più giovani. La risposta della pressione sanguigna e l'incidenza degli effetti indesiderati dopo la somministrazione di Atacand sono comparabili nei pazienti più giovani e più anziani.

Pazienti pediatrici

Nei bambini e negli adolescenti (1-17 anni), i livelli plasmatici al picco (dopo circa 4 ore) sono più di 10 volte superiori a quelli registrati 24 ore dopo una singola dose.

Nei bambini di 1-6 anni di età che ricevono 0,2 mg/kg, i livelli plasmatici sono risultati simili a quelli degli adulti che ricevono 8 mg.

Nei bambini di età superiore ai 6 anni, i livelli plasmatici sono risultati simili a quelli degli adulti che ricevono la stessa dose.

Sulla base di studi di dosaggio con Candesartan cilexetil, è stata osservata una relazione tra il dosaggio e l'aumento delle concentrazioni plasmatiche di candesartan.

La farmacocinetica (C_max e AUC) non è cambiata con l'età, il sesso o il peso corporeo.

La farmacocinetica di Candesartan cilexetil non è stata studiata in bambini di età inferiore a 1 anno.

Tossicità

In dosi clinicamente rilevanti, non è stata registrata alcuna evidenza di tossicità sistemica anormale o di tossicità per gli organi bersaglio. In studi preclinici di sicurezza, il candesartan ad alte dosi in topi, ratti, cani e scimmie ha mostrato effetti sui reni e sulla conta dei globuli rossi. Il candesartan ha provocato una diminuzione dei parametri dipendenti dai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito). Gli effetti sui reni (come nefrite interstiziale, allargamento dei tubuli, tubuli basofili, aumento delle concentrazioni plasmatiche di urea e creatinina) sono stati indotti dal candesartan. Questo potrebbe essere una conseguenza secondaria dell'effetto antipertensivo che porta a cambiamenti nel flusso sanguigno renale. Inoltre, il candesartan ha indotto l'iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari. Si suppone che questi cambiamenti siano dovuti all'effetto farmacologico del candesartan. Per le dosi terapeutiche di candesartan nell'uomo, l'iperplasia/ipertrofia delle cellule juxtaglomerulari renali non sembra essere rilevante.

Tossicità riproduttiva

In studi con Candesartan cilexetil condotti su animali sono stati riscontrati danni renali fetali e neonatali tardivi. Si ritiene che il meccanismo sottostante sia farmacologicamente mediato dagli effetti sul sistema renina-angiotensina-aldosterone.

Potenziale mutageno e tumorale

I dati dei test di mutagenicità in vitro e in vivo indicano che il candesartan non ha effetti mutageni o clastogenici in condizioni cliniche. Non sono state rilevate prove di cancerogenicità.

Il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo renale. Nei topi giovani, i blocchi nel RAAS hanno dimostrato di provocare anomalie nello sviluppo dei reni. La somministrazione di medicamenti che influenzano direttamente il RAAS può avere effetti sul normale sviluppo dei reni. Pertanto, Atacand non deve essere somministrato a bambini di età inferiore a 1 anno.

Stabilità

Atacand non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e enere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Sospensione per somministrazione orale

Per i bambini che non sono in grado di deglutire le compresse, è possibile sospendere la somministrazione di Atacand in compresse.

La sospensione di Atacand per somministrazione orale può essere preparata in concentrazioni che vanno da 0,1 a 2,0 mg/ml. Solitamente, una concentrazione di 1 mg/ml è sufficiente per la dose prescritta. Qualsiasi dosaggio delle compresse di Atacand può essere utilizzata per preparare la sospensione, a condizione che la somma totale dei principi attivi e il volume del vettore (ad esempio Ora-Plus^®, Ora-Sweet SF^® o Ora-Blend SF^®) siano calcolati per produrre una sospensione della concentrazione corretta.

54230 (Swissmedic)

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Aprile 2025