KIVEXA cpr pell 600mg/300mg

Principi attivi

Abacavir (come abacavir solfato), lamivudina.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A) (corrisponde a 2,31 mg sodio/compressa rivestita con film), magnesio stearato.

Rivestimento della compressa: ipromellosa, biossido di titanio (E 171), macrogol 400, polisorbato 80, giallo arancio S (E 110) 1,7 mg/compressa rivestita con film.

Compresse rivestite con film da 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina.

Kivexa è una combinazione di due analoghi nucleosidici (abacavir e lamivudina). È indicato per la terapia antiretrovirale combinata dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV) in adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 25 kg.

I vantaggi dimostrati della terapia antiretrovirale combinata con abacavir/lamivudina sono basati principalmente sui risultati di studi con pazienti naïve alla terapia (vedere «Proprietà/effetti»).

La terapia dovrebbe essere istituita e monitorata da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Kivexa può essere assunto indipendentemente dai pasti (a digiuno o ai pasti/dopo i pasti).

Posologia abituale

Adulti e bambini con peso corporeo pari o superiore a 25 kg

La dose raccomandata di Kivexa è 1 compressa 1 volta al giorno.

Kivexa non dovrebbe essere somministrato a pazienti con peso corporeo inferiore a 25 kg, dal momento che contiene i principi attivi in combinazione fissa e non è possibile ridurre la posologia. Nel caso di pazienti di peso corporeo inferiore a 25 kg si dovrebbero somministrare i monopreparati con il rispettivo principio attivo abacavir e lamivudina.

Nei casi in cui siano indicati l'interruzione o l'aggiustamento della dose di Kivexa, si dovrebbe ricorrere all'assunzione di monopreparati con il rispettivo principio attivo abacavir o lamivudina. In questi casi il medico curante deve procedere conformemente alle specifiche Informazioni professionali di questi medicamenti.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini (di peso corporeo inferiore a 25 kg)

Kivexa non è raccomandato nei bambini di peso corporeo inferiore a 25 kg, dal momento che la dose non può essere aggiustata adeguatamente. Il medico curante deve procedere conformemente alle specifiche Informazioni professionali dei monopreparati contenenti il principio attivo abacavir o lamivudina.

Pazienti anziani

Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti di età superiore a 65 anni. Per questa fascia di età è richiesta particolare cautela a causa dei cambiamenti correlati all'età stessa, come la diminuita funzionalità renale e le alterazioni dei parametri ematologici.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Kivexa non è raccomandato per i pazienti con una clearance della creatinina <30 ml/min. Poiché Kivexa è un prodotto ad associazione fissa e non è possibile aggiustare i singoli principi attivi, si devono utilizzare i monopreparati se, a causa di un disturbo della funzionalità renale, si rende necessaria una riduzione della dose dei singoli principi attivi. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min l'esposizione a lamivudina è significativamente aumentata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati per l'impiego di Kivexa in pazienti con disturbo della funzionalità epatica. I dati raccolti per la lamivudina in pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a grave hanno dimostrato che tale condizione non compromette significativamente la farmacocinetica e non rende necessario un aggiustamento della dose. I dati raccolti per abacavir in uno studio di farmacocinetica eseguito su pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica hanno mostrato considerevoli oscillazioni della concentrazione (AUC) di abacavir. Pertanto, Kivexa non è raccomandato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, poiché potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di abacavir. Kivexa è controindicato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica da moderato o grave (vedere «Farmacocinetica»).

Kivexa è controindicato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave.

In questa rubrica sono elencate le avvertenze e le misure precauzionali rilevanti per abacavir e lamivudina. Non ci sono altre avvertenze e misure precauzionali rilevanti per Kivexa.

Con abacavir sussiste il rischio di reazioni di ipersensibilità (HSR) caratterizzate da febbre e/o eruzione cutanea e altri sintomi che indicano un coinvolgimento multiorgano. Le HSR possono essere pericolose per la vita e senza un adeguato trattamento possono avere anche esito fatale. Il rischio di HSR con abacavir è significativamente elevato nei portatori dell'allele HLA-B*5701. Tuttavia, le HSR si sono manifestate con minore frequenza anche in pazienti non portatori di questo allele.

Bisogna osservare i seguenti punti

• Se possibile, lo stato di HLA-B*5701 dovrebbe essere determinato prima di iniziare un trattamento con abacavir, così come prima di riprendere un trattamento con abacavir nei pazienti con stato di HLA-B*5701 sconosciuto che in precedenza hanno tollerato abacavir.
• Kivexa è controindicato nei portatori dell'allele HLA-B*5701 o nei pazienti che, in trattamento con un altro medicamento contenente abacavir (ad es. Ziagen, Trizivir, Triumeq), hanno presentato una sospetta HSR ad abacavir, indipendentemente dallo stato di HLA-B*5701.
• Ciascun paziente va esortato a leggere attentamente il foglietto illustrativo di Kivexa. I pazienti vanno avvisati che devono prelevare la scheda delle avvertenze dalla confezione e portarla sempre con sé.
• In tutti i pazienti trattati con Kivexa, la diagnosi clinica di una sospetta reazione di ipersensibilità deve rimanere la base per il processo decisionale clinico.
• In caso di sospetta HSR, Kivexa va interrotto immediatamente anche in pazienti non portatori dell'allele HLA-B*5701. Se il trattamento con Kivexa viene interrotto troppo tardi dopo la comparsa di una reazione di ipersensibilità, ciò può portare a una reazione pericolosa per la vita. Devono essere monitorate le condizioni cliniche, compresi i valori delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina.
• I pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità vanno avvertiti che devono smaltire le rimanenti compresse di Kivexa per evitare di assumere di nuovo abacavir.
• Alla ripresa del trattamento con preparati contenenti abacavir dopo un precedente sospetto di HSR ad abacavir, i sintomi possono ricomparire già entro poche ore e provocare un'ipotensione potenzialmente letale e morte.
• Indipendentemente dallo stato di HLA-B*5701, nel valutare una ripresa del trattamento con abacavir nei pazienti che per un motivo qualsiasi hanno interrotto il trattamento con un preparato contenente abacavir si deve accertare il motivo di tale precedente interruzione. Nel caso non possa essere esclusa una HSR, Kivexa o altri medicamenti contenenti abacavir (ad es. Ziagen, Trizivir, Triumeq) NON devono essere MAI PIÙ somministrati.
• Se, per contro, è esclusa una precedente reazione di ipersensibilità, è possibile riprendere il trattamento con Kivexa. In casi rari, anche in pazienti che avevano interrotto abacavir non a causa di sintomi di HSR, entro poche ore dalla ripresa del trattamento con abacavir sono comparse reazioni potenzialmente letali (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere informati che dopo la ripresa del trattamento con Kivexa o con qualsiasi altro medicamento contenente abacavir (ad es. Ziagen, Trizivir, Triumeq) possono comparire delle HSR e che un nuovo trattamento con Kivexa o con un altro medicamento contenente abacavir (ad es. Ziagen, Trizivir, Triumeq) può avvenire solo quando sia garantita una rapida assistenza medica.

Descrizione clinica di una HSR ad abacavir

Le HSR ad abacavir sono state ampiamente descritte nell'ambito degli studi clinici e della farmacovigilanza. I sintomi sono generalmente comparsi entro le prime sei settimane dall'inizio dell'assunzione di abacavir (tempo mediano alla comparsa dei sintomi: 11 giorni), anche se tali reazioni possono comparire in qualsiasi momento nel corso della terapia.

Quasi tutte le HSR ad abacavir sono accompagnate da febbre e/o eruzione cutanea, che fanno parte della sindrome. Altri segni e sintomi comparsi nell'ambito di una HSR ad abacavir sono stati tra l'altro di tipo respiratorio e gastrointestinale, e possono condurre alla diagnosi errata, confondendo una HSR con una patologia respiratoria (polmonite, bronchite, faringite) o una gastroenterite (vedere «Effetti indesiderati»). I sintomi correlati alle HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosi per la vita. Questi sintomi si risolvono generalmente dopo l'interruzione di abacavir.

Insufficienza renale

Somministrazione nei soggetti con compromissione renale moderata

I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min trattati con Kivexa possono andare incontro ad un'esposizione a lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina ≥50 ml/min. Non ci sono dati di sicurezza provenienti da studi randomizzati, controllati che confrontano Kivexa con i singoli componenti nei pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min che hanno ricevuto lamivudina ad una dose aggiustata. Negli studi di omologazione originali di lamivudina in combinazione con zidovudina, esposizioni più elevate di lamivudina sono state associate a tassi più elevati di tossicità ematologiche (neutropenia e anemia), sebbene le interruzioni dovute a neutropenia o anemia si siano verificate in <1% dei soggetti. Possono verificarsi altri effetti collaterali correlati a lamivudina (come disturbi gastrointestinali ed epatici).

I pazienti con una clearance della creatinina persistente tra 30 e 49 ml/min che vengono trattati con Kivexa devono essere monitorati per gli effetti collaterali correlati a lamivudina, in particolare le tossicità ematologiche. Se si manifestano neutropenia o anemia o un peggioramento delle stesse, si raccomanda un aggiustamento della dose di lamivudina, secondo l'informazione professionale di lamivudina, che non può essere ottenuto con Kivexa. Kivexa deve essere sospeso e devono essere usati i singoli componenti per ricostituire il regime di trattamento.

Acidosi lattica: durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata riportata la comparsa di acidosi lattica, di regola associata a epatomegalia e steatosi epatica. I primi segni (iperlattatemia sintomatica) comprendono disturbi digestivi benigni (nausea, vomito e dolori addominali), malessere aspecifico, inappetenza, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione rapida e/o profonda) o sintomi neurologici (compresa la debolezza motoria).

L'acidosi lattica è correlata a mortalità elevata e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale.

L'acidosi lattica compare generalmente dopo pochi o diversi mesi di trattamento.

Il trattamento con analoghi nucleosidici dovrebbe essere interrotto al manifestarsi di iperlattatemia sintomatica e acidosi metabolica/acidosi lattica (con e senza epatite), epatomegalia progressiva o aumento rapido dei livelli delle transaminasi.

È necessario esercitare cautela quando si somministrano analoghi nucleosidici a pazienti (soprattutto donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per malattie epatiche e steatosi epatica (compresi determinati medicamenti e alcool). I pazienti con coinfezione da epatite C trattati con interferone alfa e ribavirina costituiscono un particolare gruppo a rischio.

I pazienti ad alto rischio devono essere strettamente monitorati.

Lipidi sierici e glucosio ematico: durante una terapia antiretrovirale si può verificare un aumento delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. A ciò possono concorrere anche il controllo della malattia e cambiamenti dello stile di vita. Si dovrebbe prendere in considerazione la determinazione delle concentrazioni dei lipidi sierici e del glucosio ematico. I disturbi del metabolismo lipidico vanno trattati a seconda delle esigenze cliniche.

Pancreatite: è stata riferita pancreatite, ma un nesso causale con lamivudina e abacavir non è certo.

Studi clinici: il beneficio di una combinazione di abacavir e lamivudina una volta al giorno si basa principalmente su uno studio condotto con la loro somministrazione in combinazione con efavirenz in pazienti adulti non precedentemente trattati con antiretrovirali (vedere «Proprietà/effetti»).

Terapia con tre nucleosidi: vi sono segnalazioni di un elevato tasso di fallimento virologico e della comparsa di resistenza in uno stadio precoce, quando abacavir e lamivudina sono stati combinati con tenofovir disoproxil fumarato in somministrazione una volta al giorno.

Patologie epatiche: qualora lamivudina venga utilizzata contemporaneamente per il trattamento di un'infezione da HIV e di un'infezione da HBV, nell'Informazione professionale di Zeffix sono disponibili ulteriori dati sull'uso della lamivudina nel trattamento delle infezioni da virus dell'epatite B.

La sicurezza e l'efficacia di Kivexa nei pazienti con sottostanti disturbi significativi della funzionalità epatica non sono state finora dimostrate. Kivexa è controindicato nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da moderata a grave (vedere «Controindicazioni»).

I pazienti con epatite B o C cronica trattati con una terapia antiretrovirale combinata presentano un aumentato rischio di effetti collaterali epatici gravi a decorso potenzialmente fatale. In caso di concomitante trattamento antivirale dell'epatite B o C, leggere le rispettive Informazioni professionali di tali medicamenti.

Se Kivexa viene interrotto in pazienti con concomitante infezione da epatite B, si raccomanda di eseguire un controllo periodico dei valori della funzionalità epatica e dei marker di replicazione dell'HBV, dal momento che un'interruzione di lamivudina può causare un'esacerbazione acuta dell'epatite (vedere Informazione professionale di Zeffix).

Durante una terapia antiretrovirale combinata, i pazienti con un preesistente disturbo della funzionalità epatica, inclusa un'epatite cronica attiva, presentano un'aumentata frequenza di disturbi della funzionalità epatica e dovrebbero essere monitorati secondo la prassi clinica. Se compaiono segni di un peggioramento della patologia epatica in questi pazienti, si deve prendere in considerazione una sospensione o un'interruzione del trattamento.

Disfunzione mitocondriale: è stato dimostrato in vitro e in vivo che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano danni mitocondriali di diversa entità. In bambini piccoli HIV negativi esposti in utero e/o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici sono state segnalate disfunzioni mitocondriali. Gli eventi avversi principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, aumento dei valori di lipasi sierica). Questi eventi sono stati perlopiù transitori. Sono stati segnalati alcuni disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è noto attualmente se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Tutti i bambini esposti in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche i bambini HIV-negativi, devono essere sottoposti a controlli clinici dei parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, devono essere esaminati per possibili disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non hanno alcun influsso sulle attuali raccomandazioni nazionali sull'uso della terapia antiretrovirale durante la gravidanza ai fini della prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria: nei pazienti con infezione da HIV e deficienza immunitaria grave, al momento dell'istituzione di una terapia antiretrovirale (ART) combinata può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue, che causa condizioni cliniche gravi o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o nei primi mesi dopo l'inizio della ART. Esempi rilevanti sono la retinite da CMV, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jirovecii (spesso denominata PCP o PJP). Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un trattamento.

Nel contesto di una riattivazione immunitaria è stata riportata l'insorgenza di patologie autoimmuni (come morbo di Basedow, polimiosite e sindrome di Guillain-Barré), tuttavia il tempo all'insorgenza dei sintomi è più variabile. Questi possono comparire molti mesi dopo l'inizio del trattamento e manifestarsi talvolta in maniera atipica.

Infezioni opportunistiche: i pazienti devono essere informati che Kivexa o un'altra terapia antiretrovirale non guarisce l'infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche o altre complicanze di un'infezione da HIV. I pazienti dovrebbero pertanto continuare a essere strettamente monitorati da medici con esperienza nel trattamento dei pazienti con infezione da HIV.

Trasmissione dell'HIV: i risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Debolezza motoria generalizzata: molto raramente, in pazienti trattati con una terapia antiretrovirale combinata, compresi abacavir e lamivudina, è stata osservata una debolezza motoria generalizzata. Molti casi, ma non tutti, si sono verificati nel quadro di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia i sintomi possono eventualmente permanere o peggiorare ulteriormente (vedere anche «Effetti indesiderati»).

Infarto miocardico

Diversi studi epidemiologici osservazionali hanno messo in evidenza una correlazione tra impiego di abacavir e aumento del rischio di infarto miocardico. Dalle metanalisi di studi controllati randomizzati non è emerso alcun aumento del rischio di infarto miocardico con abacavir. Fino ad oggi, non è noto alcun meccanismo biologico accertato che potrebbe spiegare un possibile aumento del rischio.

Nel complesso, i risultati degli studi osservazionali e degli studi clinici controllati non sono univoci e non offrono quindi alcuna evidenza definitiva di un nesso causale tra il trattamento con abacavir e il rischio di infarto miocardico.

Come misura precauzionale, nella prescrizione di terapie antiretrovirali, compreso abacavir, si dovrebbe tener conto del rischio di base di coronaropatia e si dovrebbero adottare delle misure per minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo).

La somministrazione concomitante di abacavir e riociguat può condurre a livelli superiori di riociguat e a un rischio aumentato di ipotensione (vedere la rubrica «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie: Kivexa contiene il colorante azoico giallo arancio S, che può causare reazioni allergiche.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente «privo di sodio».

Dal momento che Kivexa contiene abacavir e lamivudina, tutte le interazioni riportate per i singoli principi attivi sono rilevanti anche per Kivexa. Gli studi clinici hanno dimostrato che tra abacavir e lamivudina non vi sono interazioni clinicamente significative.

Abacavir e lamivudina non vengono metabolizzati in misura significativa dagli enzimi del citocromo P450 (come CYP 3A4, CYP 2C9 o CYP 2D6) e non inducono questi sistemi enzimatici.

La lamivudina non inibisce gli enzimi del citocromo-P450. L'abacavir dimostra un potenziale limitato di inibizione del metabolismo mediato dal CYP3A4 e in vitro ha dimostrato di non inibire gli enzimi CYP2C9 o CYP 2D6. Studi in vitro hanno dimostrato che abacavir può potenzialmente inibire il citocromo P450 1A1 (CYP1A1). Per questo motivo, la probabilità di interazioni con inibitori della proteasi antiretrovirali, analoghi non nucleosidici e altri medicamenti che vengono degradati dai più importanti enzimi del citocromo P450 è bassa.

Effetto di abacavir su altri medicamenti

Abacavir esplica in vitro effetti inibitori deboli o nulli sulle molecole di trasporto OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistant protein) o Pgp (glicoproteina P) ed esercita un basso effetto inibitorio su OCT1 (organic cation transporter 1), OCT2 e MATE2-K (multidrug and toxin extrusion protein 2-K). Pertanto, abacavir non dovrebbe avere alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di principi attivi che sono substrati di questi trasportatori di principi attivi.

Abacavir si è dimostrato in vitro un inibitore di MATE1; la probabilità che in caso di esposizione terapeutica al principio attivo (fino a 600 mg) ciò si ripercuota sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati di MATE1è tuttavia bassa.

Effetto di altri medicamenti sull'abacavir

In vitro, abacavir non è un substrato di OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, MATE1, MATE2-K, MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2) o MRP4; quindi, è improbabile che i principi attivi a effetto modulante su questi trasportatori esercitino effetti sulle concentrazioni plasmatiche di abacavir.

Sebbene abacavir si dimostri in vitro un substrato di BCRP e Pgp, negli studi clinici con somministrazione di abacavir in concomitanza con lopinavir/ritonavir (inibitori di Pgp e BCRP) non è stato possibile dimostrare variazioni significative della farmacocinetica di abacavir.

Interazioni con abacavir

Le interazioni elencate di seguito non dovrebbero essere considerate esaustive, bensì rappresentative delle classi farmacologiche con le quali è indicata una cautela particolare.

Per il loro effetto sulla UDP-glucuroniltransferasi, forti induttori enzimatici quali rifampicina, fenobarbital e fenitoina possono ridurre lievemente le concentrazioni plasmatiche di abacavir.

Il metabolismo di abacavir viene alterato dal consumo concomitante di alcol, il che porta a un aumento del 41% dell'AUC di abacavir. Questi risultati vengono tuttavia considerati non significativi dal punto di vista clinico. Abacavir non ha effetti sulla metabolizzazione dell'etanolo.

I composti retinoidi vengono eliminati tramite l'alcol deidrogenasi. Sono possibili interazioni con abacavir, ma non sono state studiate.

In uno studio di farmacocinetica, l'utilizzo concomitante di 600 mg di abacavir 2 volte al giorno con metadone ha portato a una riduzione del 35% della C_max di abacavir e a un prolungamento di un'ora della T_max, mentre la AUC è rimasta invariata. Le variazioni della farmacocinetica di abacavir non vengono considerate clinicamente rilevanti. In questo studio, abacavir ha aumentato del 22% la clearance sistemica media del metadone. Per questo motivo, non si può escludere un'induzione di enzimi che metabolizzano i medicamenti. I pazienti che vengono trattati con metadone e abacavir dovrebbero essere monitorati per rilevare eventuali sintomi da astinenza indicativi di un sottodosaggio, perché talvolta può essere necessario reimpostare la dose di metadone.

Tipranavir/Ritonavir: la combinazione tipranavir/ritonavir (250 mg/200 mg due volte al giorno) ha ridotto del 44% sia la AUC che la C_max plasmatiche di abacavir. La rilevanza clinica di questa interazione non è nota. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per la somministrazione concomitante di abacavir e tipranavir/ritonavir.

Riociguat: in vitro, abacavir inibisce il CYP1A1. La somministrazione concomitante di una singola dose di riociguat (0,5 mg) a pazienti con infezione da HIV che ricevevano la combinazione di abacavir/dolutegravir/lamivudina (600mg/50mg/300mg una volta al giorno) ha portato ad una AUC (0-∞) di riociguat approssimativamente tre volte superiore rispetto alla AUC (0-∞) storica di riociguat riportata nei soggetti sani.

L'aumento dell'esposizione a riociguat dovuta ad abacavir è accompagnato dal rischio di ipotensione. Se si avvia il trattamento con riociguat in pazienti che assumono dosi stabili di abacavir, bisogna prendere in considerazione una riduzione della dose di riociguat. Per le raccomandazioni posologiche consultare l'informazione professionale di riociguat. I pazienti in trattamento concomitante con abacavir e riociguat devono essere monitorati per segni e sintomi di ipotensione. Nei pazienti che assumono dosi stabili di riociguat l'avvio di una terapia con abacavir non è raccomandato.

Effetto della lamivudina su altri medicamenti

La lamivudina presenta in vitro effetti inibitori deboli o nulli sui trasportatori di principi attivi OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) o Pgp (glicoproteina P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K o OCT3 (organic cation transporter 3). Pertanto, la lamivudina non dovrebbe avere alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche di principi attivi che sono substrati di questi trasportatori.

La lamivudina si è dimostrata in vitro un inibitore di OCT1 e OCT2, con valori di IC50 rispettivamente di 17 e 33 μM; la probabilità che in caso di esposizione terapeutica al principio attivo (fino a 300 mg) ciò si ripercuota sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati di OCT1 e OCT2 è tuttavia bassa.

Effetto di altri medicamenti sulla lamivudina

La lamivudina si dimostra in vitro un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2. È stato dimostrato che trimetoprim (un inibitore di queste molecole di trasporto) aumenta le concentrazioni plasmatiche della lamivudina; tuttavia, questa interazione non viene considerata clinicamente rilevante, perché non rende necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina.

La lamivudina è un substrato del trasportatore di assorbimento epatico OCT1. Siccome l'eliminazione epatica ha solo un ruolo minore nella clearance della lamivudina, le interazioni farmacologiche dovute all'inibizione di OCT1 non dovrebbero avere rilevanza clinica.

La lamivudina è un substrato di Pgp e BCRP; tuttavia, a causa della sua elevata biodisponibilità è improbabile che questi trasportatori esercitino un ruolo importante nell'assorbimento della lamivudina. La somministrazione concomitante di principi attivi che inibiscono questi trasportatori di efflusso non dovrebbe pertanto compromettere la disponibilità e l'eliminazione della lamivudina.

Interazioni con la lamivudina

La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa a causa della bassa metabolizzazione, del limitato legame con le proteine plasmatiche e della clearance renale quasi completa. È necessario prendere in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicamenti somministrati in concomitanza, soprattutto se questi medicamenti vengono eliminati principalmente mediante secrezione renale attiva in particolare tramite il sistema di trasporto per i cationi (ad es. il trimetoprim). Altri medicamenti (ad es. ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte attraverso questo meccanismo e non hanno presentato interazioni con la lamivudina. Gli analoghi nucleosidici (ad es. zidovudina e didanosina) non vengono eliminati mediante questo meccanismo, per cui sono improbabili interazioni con la lamivudina.

Sorbitolo: nell'adulto, la somministrazione di una soluzione di sorbitolo (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) in concomitanza con una singola dose da 300 mg di una soluzione di lamivudina per via orale ha determinato una riduzione dell'esposizione alla lamivudina dipendente dalla dose (AUC_∞) rispettivamente del 14%, del 32% e del 36%, nonché una riduzione della C_max della lamivudina rispettivamente del 28%, del 52% e del 55%. Se possibile, va evitata la somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo in concomitanza con lamivudina.

Trimetoprim: la somministrazione concomitante di trimetoprim/sulfametossazolo alla dose di 160 mg/800 mg porta a un aumento del 40% dei livelli plasmatici di lamivudina dovuto al componente trimetoprim. Tuttavia, in assenza di insufficienza renale non sono necessari aggiustamenti posologici della lamivudina (vedere «Posologia/impiego). La farmacocinetica di trimetoprim e di sulfametossazolo non viene influenzata. Se è indicato un utilizzo concomitante di cotrimossazolo, i pazienti dovrebbero essere posti sotto monitoraggio clinico. Si dovrebbe evitare la somministrazione di Kivexa in concomitanza con dosi elevate di cotrimossazolo per il trattamento della polmonite da Pneumocystis jiroveci e della toxoplasmosi.

Ganciclovir e.v., foscarnet e.v.: la somministrazione di lamivudina in concomitanza con ganciclovir o foscarnet per via endovenosa non è raccomandata fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni.

Emtricitabina: la lamivudina può inibire la fosforilazione intracellulare dell'emtricitabina, nel caso in cui i due medicamenti vengano utilizzati contemporaneamente. Oltre a ciò, il meccanismo della resistenza virale sia contro la lamivudina sia contro l'emtricitabina viene mediato tramite mutazione dello stesso gene della trascritttasi virale (M184V), e l'efficacia terapeutica di questi due medicamenti nella terapia combinata può essere limitata. Non è raccomandato un utilizzo di lamivudina in combinazione con emtricitabina o con combinazioni a dose fissa contenenti emtricitabina.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza e la sicurezza dell'uso di abacavir, lamivudina o Kivexa durante la gravidanza non è stata finora dimostrata. L'utilizzo di Kivexa durante la gravidanza può pertanto essere preso in considerazione solo se il beneficio atteso per la madre giustifica i possibili rischi per il feto.

Abacavir è stato esaminato nel registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale in oltre 2'000 donne durante la gravidanza e dopo il parto. I dati sull'essere umano tratti dal registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale non mostrano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita con abacavir rispetto all'incidenza di base (vedere «Esperienza clinica»). La lamivudina è stata esaminata nel registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale in oltre 11'000 donne durante la gravidanza e dopo il parto. I dati sull'essere umano tratti dal registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale non mostrano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita per la lamivudina rispetto all'incidenza di base (vedere «Esperienza clinica»).

Gli studi con abacavir e lamivudina sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»). Nei neonati e nei bambini esposti agli NRTI (inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa) in utero o durante il parto, sono stati segnalati aumenti lievi e transitori dei valori di lattato sierico, che potrebbero essere riconducibili a una disfunzione mitocondriale. La rilevanza clinica di questi valori temporaneamente aumentati di lattato sierico non è nota. Inoltre, sono stati riportati casi molto rari di ritardi dello sviluppo, convulsioni e altre malattie neurologiche. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun nesso causale tra la comparsa di questi disturbi e la somministrazione di NRTI. Questi dati non hanno alcun effetto sulle attuali raccomandazioni per l'uso di una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire una trasmissione materno-fetale dell'HIV.

Allattamento

Secondo le raccomandazioni degli esperti della sanità, se possibile, le donne con infezione da HIV non dovrebbero allattare al seno, al fine di evitare una trasmissione dell'HIV.

Diversi studi su madri che durante l'allattamento sono state trattate con lamivudina e abacavir e sui loro figli hanno dimostrato che nell'uomo la lamivudina e abacavir sono presenti nel latte materno in concentrazioni simili o addirittura superiori a quelle rilevate nel siero di sangue. Anche nel siero dei bambini allattati con latte materno è stato possibile rilevare basse concentrazioni di lamivudina. Le madri dovrebbero quindi essere avvertite di non allattare al seno durante il trattamento con lamivudina e abacavir.

Non sono stati effettuati studi riguardanti gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Nel valutare la capacità del paziente di guidare un veicolo o di utilizzare macchine, dovrebbero essere presi in considerazione le condizioni cliniche del paziente e il profilo di effetti collaterali di Kivexa.

Kivexa contiene abacavir e lamivudina, per cui è possibile che insorgano effetti indesiderati riconducibili a questi singoli componenti. Per molti di questi effetti indesiderati non è chiaro se siano correlati alla sostanza attiva del medicamento o a un altro medicamento tra quelli impiegati per la terapia dell'infezione da HIV, oppure se possano essere attribuiti al quadro patologico sottostante.

Molti degli effetti indesiderati elencati nella tabella seguente si manifestano con frequenza comune (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzione cutanea) nei pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti che presentano uno o più di questi sintomi devono essere attentamente esaminati per l'eventuale presenza di una reazione di ipersensibilità. Se Kivexa è stato interrotto a causa di tali sintomi nel paziente e si decide di utilizzare nuovamente un medicamento contenente abacavir, ciò deve avvenire in una struttura in cui è garantita una rapida assistenza medica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). In casi molto rari sono stati segnalati eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, per i quali non è stato possibile escludere un'ipersensibilità ad abacavir. In questi casi, i medicamenti contenenti abacavir devono essere interrotti in via definitiva.

Gli effetti indesiderati che vengono classificati almeno come possibilmente correlati all'utilizzo di abacavir o lamivudina sono elencati per classi sistemico-organiche e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Con la somministrazione di analoghi nucleosidici sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, di solito associati a epatomegalia grave e steatosi epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata ad anomalie metaboliche quali ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino-resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con infezione da HIV e deficienza immunitaria grave, al momento dell'istituzione di una terapia antiretrovirale combinata può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante il trattamento con abacavir è stata osservata, in casi molto rari, una debolezza motoria generalizzata con quadro clinico simile alla sindrome di Guillain-Barré. Una siffatta debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia, inclusa l'insufficienza respiratoria (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Acidosi lattica»).

Popolazione pediatrica

Il database di sicurezza a supporto della posologia una volta al giorno di Kivexa in pazienti pediatrici deriva dallo studio clinico ARROW (COL105677), nel quale 669 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1 sono stati trattati con abacavir e lamivudina 1 o 2 volte al giorno (vedere «Proprietà/effetti»/«Esperienza clinica»). All'interno di questa popolazione, 104 soggetti pediatrici con infezione da HIV-1, di peso corporeo pari o superiore a 25 kg, hanno ricevuto abacavir e lamivudina come combinazione a dose fissa. Rispetto agli adulti, nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto una posologia una volta al giorno o due volte al giorno non è stato segnalato alcun ulteriore effetto collaterale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Dopo un sovradosaggio acuto con lamivudina o zidovudina non sono stati rilevati altri segni o sintomi specifici oltre a quelli descritti nella rubrica «Effetti indesiderati».

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni di intossicazione (vedere «Effetti indesiderati») e, se necessario, deve essere istituita la terapia di supporto necessaria. Dal momento che la lamivudina è dializzabile, nel trattamento del sovradosaggio può essere usata un'emodialisi, sebbene ciò non sia stato esaminato in modo mirato. Non è noto se abacavir possa essere eliminato con la dialisi peritoneale o con l'emodialisi.

Codice ATC

J05AR02

Meccanismo d'azione e resistenza

Abacavir e lamivudina sono inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa e potenti inibitori selettivi di HIV-1 e HIV-2. Sia abacavir sia lamivudina vengono metabolizzati in maniera sequenziale dalle chinasi intracellulari nei rispettivi 5'-trifosfati (TP), i loro metaboliti attivi. Lamivudina-TP e carbovir-TP (la forma trifosfato attiva di abacavir) sono sia substrati sia inibitori competitivi della trascrittasi inversa (RT) dell'HIV. Tuttavia, l'attività antivirale dipende principalmente dall'incorporazione del monofosfato nella catena di DNA virale, il che determina l'interruzione della catena stessa. Abacavir e lamivudina trifosfato presentano un'affinità significativamente ridotta per la DNA polimerasi delle cellule ospiti.

L'attività antivirale di abacavir in colture cellulari non è stata antagonizzata in combinazione con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) didanosina, emtricitabina, lamivudina, stavudina, tenofovir, zalcitabina o zidovudina, con l'inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) nevirapina o con l'inibitore della proteasi (PI) amprenavir. Nessun effetto antagonista è stato osservato in vitro con lamivudina e altre sostanze antiretrovirali (sostanze esaminate: abacavir, didanosina, nevirapina, zalcitabina e zidovudina).

Lo sviluppo di resistenza dell'HIV alla lamivudina comprende una mutazione della sequenza aminoacidica (M184V) vicina al centro attivo della trascrittasi inversa virale. Questa mutazione si manifesta sia in vitro sia nei pazienti con infezione da HIV-1 trattati con una terapia antivirale contenente lamivudina.

In vitro sono stati identificati isolati di HIV-1 resistenti ad abacavir, associati a specifiche alterazioni genotipiche nella regione che codifica per la trascrittasi inversa (RT) (codoni M184V, K65R, L74V e Y115F). La resistenza virale ad abacavir in vitro e in vivo si sviluppa con relativa lentezza e richiede una molteplicità di mutazioni per raggiungere, rispetto al virus wild-type, un aumento di 8 volte della IC₅₀ che possa essere considerato un valore clinicamente rilevante. Gli isolati resistenti ad abacavir possono mostrare anche una ridotta sensibilità a lamivudina, zalcitabina, tenofovir, emtricitabina e/o didanosina, ma rimangono sensibili alla zidovudina e alla stavudina.

Una resistenza crociata tra abacavir o lamivudina e i medicamenti antiretrovirali di altre classi, ad es. gli inibitori della proteasi o gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa è improbabile. Una ridotta sensibilità ad abacavir è stata rilevata in isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata, che erano stati trattati in precedenza con altri inibitori nucleosidici ai quali avevano mostrato resistenza.

È improbabile che isolati clinici resistenti a 3 o più degli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa disponibili siano sensibili ad abacavir. Una resistenza crociata mediata dalla mutazione M184V-RT rimane limitata ai principi attivi antiretrovirali della classe degli inibitori nucleosidici. Zidovudina, stavudina, abacavir e tenofovir mantengono la loro attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina. Abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina che presenta esclusivamente la mutazione M184V.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Pazienti naïve alla terapia

La combinazione di abacavir e lamivudina in somministrazione una volta al giorno è supportata da uno studio (CNA30021) multicentrico, controllato, in doppio cieco, della durata di 48 settimane, su 770 pazienti adulti con infezione da HIV non precedentemente trattati. Per la maggior partesi trattava di pazienti asintomatici con infezione da HIV (stadio CDC A). I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 600 mg di abacavir (ABC) una volta al giorno oppure 300 mg due volte al giorno, in combinazione con 300 mg di lamivudina una volta al giorno e 600 mg di efavirenz una volta al giorno. I risultati sono riassunti nella tabella seguente.

Risposta virologica in base a un HIV-1-RNA plasmatico <50 copie/ml alla 48^a settimana nella popolazione ITT (esposta)

Per entrambe le combinazioni è stata osservata una risposta clinica simile (stima puntuale per la differenza tra i trattamenti: -1,7; IC al 95%: -8,4, 4,9). Sulla base di questi risultati è possibile concludere, con una sicurezza del 95%, che la differenza reale non è maggiore dell'8,4% a favore della somministrazione due volte al giorno. Questa potenziale differenza è sufficientemente piccola per concludere nel complesso che abacavir una volta al giorno non è inferiore ad abacavir due volte al giorno.

È stata osservata una frequenza globale del fallimento virologico (carica virale >50 copie/ml) bassa e comparabile sia nel gruppo di trattamento con posologia una volta al giorno sia in quello con posologia due volte al giorno (rispettivamente 10% e 8%). In un campione di piccole dimensioni per l'analisi genotipica è emersa una tendenza verso un tasso maggiore di mutazioni associate agli NRTI nel gruppo con somministrazione una volta al giorno rispetto al gruppo due volte al giorno. Dal momento che i dati provenienti da questo studio sono limitati, non può essere tratta alcuna conclusione definitiva. I dati a lungo termine (oltre le 48 settimane) con abacavir in somministrazione una volta al giorno sono attualmente limitati.

Nell'ambito di uno studio multicentrico, randomizzato, controllato su pazienti pediatrici con infezione da HIV è stato effettuato un confronto randomizzato tra gli schemi posologici con abacavir e lamivudina 1 volta al giorno rispetto a 2 volte al giorno. Nello studio ARROW (COL105677) sono stati inclusi 1206 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni e la posologia è stata basata sulle classi di peso conformemente alle raccomandazioni posologiche delle linee guida terapeutiche dell'OMS (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Dopo 36 settimane nel regime con abacavir e lamivudina 2 volte al giorno, 669 pazienti idonei sono stati randomizzati e hanno proseguito il trattamento con la posologia 2 volte al giorno o sono passati ad abacavir e lamivudina 1 volta al giorno per almeno 96 settimane. All'interno di questa popolazione, 104 pazienti di peso corporeo pari o superiore a 25 kg hanno ricevuto 600 mg di abacavir e 300 mg di lamivudina in combinazione a dose fissa 1 volta al giorno, con una durata mediana dell'esposizione di 596 giorni. I risultati sono riassunti nella tabella sottostante.

Risposta virologica (HIV-1 RNA <80 copie/ml) alle settimane 48 e 96 nello studio ARROW con randomizzazione ad abacavir + lamivudina 1 volta al giorno vs 2 volte al giorno (observed analysis)

Il gruppo con abacavir/lamivudina 1 volta al giorno si è dimostrato non inferiore al gruppo con posologia 2 volte al giorno in base al limite di non inferiorità prespecificato di -12% per l'endpoint primario di <80 copie/ml alla settimana 48 e alla settimana 96 (endpoint secondario) come anche per tutti gli altri valori soglia testati (<200 copie/ml, <400 copie/ml, <1000 copie/ml), che sono risultati tutti ben compresi in questo intervallo di non inferiorità. Le analisi di sottogruppo per testare l'eterogeneità tra la posologia una volta al giorno vs due volte al giorno non hanno mostrato alcun effetto significativo del sesso, dell'età o della carica virale alla randomizzazione. Il risultato avalla una non inferiorità a prescindere dal metodo di analisi.

Pazienti precedentemente trattati

Nello studio CAL30001, 182 pazienti precedentemente trattati, in fallimento virologico, sono stati randomizzati per 48 settimane a Kivexa 1 volta al giorno o abacavir 300 mg 2 volte al giorno più lamivudina 300 mg 1 volta al giorno, in entrambi i casi in combinazione con tenofovir e un inibitore della proteasi o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa. I risultati mostrano che, sulla base di simili riduzioni dei livelli di HIV-1 RNA misurati in base all'area media sotto la curva meno il valore basale, le quali indicano che il gruppo con Kivexa non è stato inferiore al gruppo con abacavir due volte al giorno (AAUCMB, rispettivamente -1,65 log₁₀ copie/ml e -1,83 log₁₀ copie/ml, IC al 95%: -0,13, 0,38). La percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml (50% vs 47%) e <400 copie/ml (54% vs 57%) è risultata simile tra i gruppi (popolazione ITT). Poiché tuttavia in questo studio sono stati inclusi pazienti solo moderatamente trattati in precedenza, con uno squilibrio tra i bracci di studio per quanto riguarda la carica virale, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela.

Nello studio ESS30008, 260 pazienti con malattia soppressa virologicamente tramite uno schema di trattamento di prima linea con abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg, entrambi somministrati 2 volte al giorno in combinazione con un inibitore della proteasi o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa, sono stati randomizzati per 48 settimane allo stesso schema di trattamento o a Kivexa più un inibitore della proteasi o un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa. I risultati indicano che, sulla base della percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml (rispettivamente 90% e 85%; IC al 90%: -1,4, 12,2), il gruppo trattato con Kivexa ha ottenuto una risposta virologica simile (non inferiore) a quella del gruppo trattato con abacavir più lamivudina.

Risultati degli studi clinici con il test di screening dell'allele B*5701

Nello studio prospettico CNA106030 (PREDICT-1), uno screening dell'allele HLA-B*5701 prima dell'inizio della terapia, assieme alla rinuncia alla somministrazione di abacavir a pazienti che presentavano questo allele, ha portato a una riduzione dell'incidenza di casi clinici sospetti di reazioni di ipersensibilità ad abacavir dal 7,8% (66 su 847) al 3,4% (27 su 803) (p<0,0001) e a una riduzione dell'incidenza di reazioni di ipersensibilità, confermate da patch test epicutanei, dal 2,7% (23 su 842) allo 0,0% (0 su 802) (p<0,0001). Sulla base di questo studio, si stima che il 48-61% dei pazienti positivi a HLA-B*5701 svilupperà una reazione di ipersensibilità durante il trattamento con abacavir rispetto allo 0-4% dei pazienti che non presentano l'allele HLA-B*5701.

Registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale

Al registro delle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale sono state segnalate prospetticamente più di 2000 gravidanze esposte ad abacavir che come esito hanno avuto nati vivi. Questi segnalazioni riguardano più di 800 esposizioni durante il 1° trimestre, con 27 difetti alla nascita, e più di 100 esposizioni durante il 2° e il 3° trimestre, con 32 difetti alla nascita. La prevalenza (IC al 95%) di malformazioni è stata del 3,1% (2,0%, 4,4%) nel primo trimestre e del 2,7% (1,9%, 3,9%) nel 2° e 3° trimestre. Nelle donne in gravidanza nella popolazione di riferimento, l'incidenza di base dei difetti alla nascita è del 2,7%. Nel registro sulle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale non è stata generalmente osservata alcuna associazione tra abacavir e i difetti alla nascita.

Al registro sulle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale sono stati segnalate prospetticamente più di 11'000 gravidanze esposte alla lamivudina, che come esito hanno avuto nati vivi. Queste segnalazioni riguardano più di 4'200 esposizioni durante il 1° trimestre, con 135 difetti alla nascita, e più di 6'900 esposizioni durante il 2° e il 3° trimestre, con 198 difetti alla nascita. La prevalenza (IC al 95%) di malformazioni è stata del 3,2% (2,6%, 3,7%) nel primo trimestre e del 2,8% (2,4%, 3,2%) nel 2° e nel 3° trimestre. Nelle donne in gravidanza nella popolazione di riferimento, l'incidenza di base dei difetti alla nascita è del 2,7%. Il registro sulle gravidanze in corso di terapia antiretrovirale non evidenzia alcun aumento del rischio di gravi difetti alla nascita con lamivudina rispetto all'incidenza di base.

È stata dimostrata la bioequivalenza tra la combinazione fissa di abacavir/lamivudina (FDC) e la somministrazione concomitante dei monopreparati lamivudina e abacavir. Ciò è stato dimostrato in uno studio di bioequivalenza in crossover a tre bracci su volontari (n = 30) dopo singola somministrazione, nel quale è stata testata la combinazione fissa a digiuno rispetto ad abacavir 300 mg in compresse 2 volte al giorno più lamivudina 150 mg in compresse 2 volte al giorno a digiuno e rispetto alla combinazione fissa dopo somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi. Dopo somministrazione a digiuno non è stata osservata alcuna differenza significativa nel grado di assorbimento, valutato sulla base dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e della concentrazione plasmatica massima (C_max) per ciascun componente. Dopo somministrazione della combinazione fissa a digiuno o a stomaco pieno non è stato osservato alcun effetto clinicamente significativo dell'assunzione di cibo. Questi risultati indicano che la combinazione fissa può essere assunta con o senza cibo. Le proprietà farmacocinetiche della lamivudina e di abacavir sono descritte di seguito.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, abacavir e lamivudina vengono assorbiti bene e rapidamente dal tratto gastrointestinale. Negli adulti la biodisponibilità assoluta di abacavir e di lamivudina somministrati per via orale è rispettivamente di circa l'83% e l'80-85%. Il tempo medio alla concentrazione sierica massima (t_max) è di circa 1,5 ore per abacavir e 1,0 ore per lamivudina. Dopo singola somministrazione di 600 mg di abacavir, il valore medio della C_max (coefficiente di variazione) è risultato pari a 4,26 µg/ml (28%) e il valore medio della AUC_∞ è risultato pari a 11,95 µg^.h/ml (21%). Dopo somministrazione multipla per via orale di 300 mg di lamivudina da una volta al giorno per sette giorni, il valore medio della C_max (coefficiente di variazione) allo steady-state è risultato pari a 2,04 μg/ml (26%) e il valore medio della AUC_24h (coefficiente di variazione) è risultato pari a 8,87 μg^.ora/ml (21%).

Distribuzione

Da studi in seguito a somministrazione endovenosa è noto che il volume di distribuzione apparente medio di abacavir e lamivudina è pari rispettivamente a 0,8 l/kg e 1,3 l/kg. Studi in vitro sul legame con le proteine plasmatiche indicano che abacavir alla concentrazione terapeutica presenta un legame da basso a moderato (~49%) con le proteine plasmatiche umane. La lamivudina presenta una farmacocinetica lineare nell'intervallo posologico terapeutico e un ridotto legame con le proteine plasmatiche in vitro (<36%). Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicamenti a per spiazzamento dal legame con le proteine plasmatiche.

I dati mostrano che abacavir e lamivudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e sono rilevabili nel liquido cerebrospinale. Gli studi con abacavir mostrano che il rapporto AUC liquor/plasma è compreso fra il 30% e il 44%. Le concentrazioni di picco osservate sono risultate 9 volte più elevate della IC₅₀ di abacavir (0,08 μg/ml o 0,26 μM) quando abacavir è stato somministrato a una posologia di 600 mg due volte al giorno. Il rapporto medio della concentrazione di lamivudina nel liquor e nel siero dopo 2-4 ore dalla somministrazione orale è risultato di circa il 12%. Non sono note né la precisa entità della penetrazione della lamivudina nel SNC né la sua correlazione con un'efficacia clinica.

Metabolismo

Abacavir viene metabolizzato principalmente per via epatica e circa il 2% della dose somministrata viene escreto per via renale in forma immodificata. Le principali vie metaboliche nell'uomo portano, attraverso l'alcool deidrogenasi e la glucuronidazione, alla formazione di acido 5'-carbossilico e di 5'-glucuronide, che rappresentano circa il 66% della dose somministrata. Questi metaboliti vengono eliminati attraverso le urine.

La metabolizzazione svolge un ruolo minore nell'eliminazione della lamivudina. La lamivudina viene eliminata soprattutto in forma immodificata per via renale. Data la limitata metabolizzazione epatica (5-10%), la probabilità di interazioni metaboliche della lamivudina con altri medicamenti è bassa.

Eliminazione

L'emivita media di abacavir è di circa 1,5 ore. Dopo somministrazione orale ripetuta di 300 mg di abacavir due volte al giorno, non si riscontra un accumulo significativo di abacavir. L'eliminazione di abacavir avviene per metabolizzazione epatica con successiva escrezione dei metaboliti principalmente nelle urine. Circa l'83% di una dose di abacavir somministrato viene eliminato nelle urine sotto forma di metaboliti e di abacavir immodificato. La restante parte viene eliminata nelle feci.

L'emivita di eliminazione osservata per la lamivudina è di 18-19 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 litri/ora/kg, principalmente per clearance renale mediante secrezione tubulare attiva (>70%). Gli studi su pazienti con compromissione della funzionalità renale mostrano che l'eliminazione di lamivudina è influenzata negativamente da un disturbo della funzionalità renale. Per i pazienti con una clearance della creatinina <30 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Farmacocinetica intracellulare

In uno studio su 20 pazienti con infezione da HIV, che avevano ricevuto 300 mg di abacavir due volte al giorno, dopo somministrazione di solo una dose da 300 mg assunta prima dell'inizio del periodo di misurazione di 24 ore, la media geometrica dell'emivita terminale intracellulare di carbovir-TP allo steady-state è risultata di 20,6 ore. A titolo di confronto, nello stesso studio la media geometrica dell'emivita plasmatica di abacavir è risultata di 2,6 ore.

Le caratteristiche farmacocinetiche di abacavir allo steady-state sono state esaminate in uno studio in crossover su 27 pazienti con infezione da HIV, trattati in base allo schema posologico di 600 mg di abacavir 1 volta al giorno rispetto allo schema posologico di 300 mg di abacavir 2 volte al giorno. I livelli intracellulari di carbovir-TP nelle cellule mononucleate del sangue periferico e con 600 mg di abacavir 1 volta al giorno sono risultati più alti che con 300 mg di abacavir 2 volte al giorno. I parametri farmacocinetici sono riassunti nelle tabelle sottostanti.

GLS mean ratio: geometric least square mean ratio

Trattamento A: abacavir 300 mg 2 volte al giorno

Trattamento B: abacavir 600 mg 1 volta al giorno

NA: non applicabile

Confronti tra donne e uomini basati sui valori medi dei trattamenti A e B per i singoli pazienti.

GLS mean ratio: geometric least square mean ratio

Trattamento A: abacavir 300 mg 2 volte al giorno

Trattamento B: abacavir 600 mg 1 volte al giorno

La AUC(0-24) adattata al peso del paziente viene calcolata come AUC(0-24) * peso (kg)/70 kg

NA: non applicabile

Confronti tra donne e uomini basati sui valori medi dei trattamenti A e B per i singoli pazienti.

In questo studio, gli effetti collaterali gastrointestinali con lo schema posologico di 600 mg 1 volta al giorno si sono manifestati con frequenza doppia rispetto allo schema posologico di 300 mg 2 volte al giorno.

Nei pazienti che hanno ricevuto 300 mg di lamivudina una volta al giorno, l'emivita intracellulare di lamivudina-TP è risultata prolungata a 16-19 ore rispetto all'emivita di 18-19 ore della lamivudina nel plasma.

In uno studio in crossover su 60 volontari sani, i parametri farmacocinetici di lamivudina-TP intracellulare con lo schema posologico di 300 mg di lamivudina una volta al giorno sono risultati simili (AUC24,ss e C_max24,ss) o inferiori (Ctrough-24%) a quelli osservati con lo schema posologico di 150 mg di lamivudina due volte al giorno per 7 giorni. La variabilità interindividuale per le concentrazioni di lamivudina-TP intracellulare è risultata maggiore dei livelli minimi plasmatici. Questi dati avallano l'utilizzo di 300 mg di lamivudina e 600 mg di abacavir una volta al giorno per il trattamento dei pazienti con infezione da HIV. Inoltre, l'efficacia e la sicurezza di questa combinazione somministrata una volta al giorno è stata dimostrata in uno studio di omologazione (CNA30021, vedere «Esperienza clinica»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I dati di farmacocinetica per l'utilizzo di Kivexa in pazienti pediatrici con peso corporeo pari o superiore a 25 kg sono limitati. Le raccomandazioni posologiche per questa popolazione si basano soprattutto sui dati di sicurezza ed efficacia rilevati in uno studio controllato in cui è stata utilizzata la combinazione di 3TC e Ziagen oppure Kivexa. Per informazioni sulla farmacocinetica dei singoli preparati nei pazienti pediatrici, consultare l'Informazione professionale di 3TC e Ziagen (vedere «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati», «Esperienza clinica»).

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Kivexa in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Sono disponibili dati di farmacocinetica per i singoli componenti abacavir e lamivudina.

I dati di pazienti con disturbo della funzionalità epatica da moderata a grave mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non viene influenzata significativamente da tale disturbo.

Abacavir viene metabolizzato principalmente per via epatica. La farmacocinetica di abacavir è stata studiata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (Child-Pugh grado 5-6) che hanno ricevuto una dose singola da 600 mg. I risultati hanno evidenziato un aumento medio di 1,89 volte (1,32; 2,70) della AUC e di 1,58 volte (1,22; 2,04) dell'emivita di eliminazione di abacavir. A causa dell'alta variabilità della disponibilità sistemica di abacavir non è possibile fornire una raccomandazione per una riduzione della dose in pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica (vedere «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Sono disponibili solo dati di farmacocinetica per i singoli componenti abacavir e lamivudina. Abacavir viene metabolizzato principalmente per via epatica; circa il 2% viene eliminato immodificato nelle urine. La farmacocinetica di abacavir nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale è simile a quella di pazienti con funzionalità renale normale. Studi con la lamivudina mostrano che nei pazienti con compromissione della funzionalità renale le concentrazioni plasmatiche (AUC) risultano aumentate a causa della ridotta eliminazione. I pazienti con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min trattati con Kivexa possono andare incontro ad un'esposizione a lamivudina (AUC) da 1,6 a 3,3 volte superiore rispetto ai pazienti con una clearance della creatinina ≥50 ml/min (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere «Posologia in pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti anziani

La farmacocinetica non è stata esaminata in pazienti di età superiore a 65 anni.

Sesso

In uno studio in crossover su 27 pazienti con infezione da HIV, che ha esaminato le proprietà farmacocinetiche di abacavir all'equilibrio dinamico con lo schema posologico di 600 mg di abacavir 1 volta al giorno rispetto allo schema posologico di 300 mg di abacavir 2 volte al giorno, i livelli intracellulari di carbovir-TP e l'esposizione plasmatica di abacavir nelle donne sono risultati più elevati che negli uomini. L'AUC(0-24) plasmatica di abacavir e l'AUC(0-24) adattata in base al peso corporeo nelle donne sono risultate più alte rispettivamente del 60% e del 38% che negli uomini (vedere «Farmacocinetica intracellulare»).

Non sono disponibili dati sugli effetti della combinazione di abacavir e lamivudina negli animali, ad eccezione di un test del micronucleo in vivo con esito negativo nel ratto.

Mutagenicità

Né abacavir né lamivudina hanno effetti mutageni nei test batterici ma, come molti altri analoghi nucleosidici, presentano un'attività negli studi in vitro sulle cellule di mammifero, come nel test del linfoma nel topo. Questi risultati rispecchiano l'attività nota di altri analoghi nucleosidici. Un test del micronucleo in vivo nel ratto con abacavir e lamivudina in combinazione ha dato risultati negativi.

La lamivudina non ha mostrato alcuna attività genotossica negli studi in vivo a posologie che hanno prodotto concentrazioni plasmatiche fino a 30-40 volte superiori alle consuete concentrazioni plasmatiche cliniche. Sia in vitro sia in vivo, abacavir ad alte concentrazioni presenta un basso potenziale di causare danni cromosomici.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di una combinazione di abacavir e lamivudina non è stato esaminato. Negli studi a lungo termine di cancerogenicità dopo utilizzo orale nei ratti e nei topi, la lamivudina non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Gli studi di cancerogenicità con somministrazione orale di abacavir nei topi e nei ratti hanno evidenziato un aumento dell'incidenza di tumori maligni e benigni. Tumori maligni sono comparsi nel tessuto ghiandolare del prepuzio degli animali maschi e nel tessuto ghiandolare del clitoride degli animali femmine di entrambe le specie, nella tiroide del maschio e nel fegato, nella vescica, nei linfonodi e nel tessuto sottocutaneo dei ratti femmine.

La maggior parte di questi tumori si è manifestata alle dosi massime di abacavir di 330 mg/kg/giorno nei topi e di 600 mg/kg/giorno nei ratti. Un'eccezione era costituita dai tumori del tessuto ghiandolare del prepuzio, che nei topi sono comparsi a una dose di 110 mg/kg. L'esposizione sistemica senza effetti nei topi e nei ratti è risultata rispettivamente di 3 e 7 volte superiore all'esposizione sistemica attesa nell'uomo durante un trattamento. Benché il potenziale cancerogeno nell'uomo sia sconosciuto, questi dati suggeriscono che un possibile rischio di cancerogenesi nell'uomo viene compensato dal beneficio clinico.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità è emerso che il trattamento con abacavir determina un aumento del peso del fegato nei ratti e nelle scimmie. La rilevanza clinica di questo dato non è nota. Sulla base degli studi clinici non vi sono evidenze che abacavir sia epatotossico. Nell'uomo non è stata osservata autoinduzione della metabolizzazione di abacavir o induzione della metabolizzazione di altri medicamenti metabolizzati a livello epatico.

A livello cardiaco, nei topi e nei ratti è stata osservata una lieve degenerazione miocardica dopo 2 anni di utilizzo di abacavir. Le esposizioni sistemiche sono risultate 7-24 volte superiori all'esposizione sistemica attesa nell'uomo. La rilevanza clinica di questo dato non è stata determinata.

Tossicità per la riproduzione

In studi di tossicità per la riproduzione negli animali è emerso che la lamivudina e abacavir attraversano la placenta.

La lamivudina non si è dimostrata teratogena negli studi sugli animali, ma vi sono state evidenze di un incremento delle morti embrionali precoci nei conigli a esposizioni sistemiche relativamente basse, comparabili a quelle ottenute nell'uomo. Un effetto simile non è stato osservato nei ratti, anche a esposizioni sistemiche molto alte.

È stato dimostrato che abacavir ha effetti tossici sullo sviluppo embrionale e fetale nei ratti ma non nei conigli. Queste osservazioni comprendevano una diminuzione del peso corporeo del feto, edemi fetali e un incremento delle anomalie/malformazioni dello scheletro, morti intrauterine precoci e nati morti. Sulla base di questa tossicità embrio-fetale non può essere tratta alcuna conclusione sul potenziale teratogeno di abacavir.

Uno studio di fertilità nei ratti ha dimostrato che abacavir non ha alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale e tenere fuori dalla portata dei bambini.

56977 (Swissmedic).

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Luglio 2023