OLMETEC Plus cpr pell 20/12.5

Principi attivi

Olmesartanum medoxomilum, Hydrochlorothiazidum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum substitutum humile (low substituted), Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Lactosum monohydricum (Olmetec Plus 20 mg/12.5 mg: 110.70 mg; Olmetec Plus 20 mg/25 mg: 98.20 mg; Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg: 233.90 mg; Olmetec Plus 40 mg/25 mg: 221.40 mg).

Film di rivestimento

Hypromellosum, Talcum, Titanii dioxidum (E 171), Ferrum oxydatum flavum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Olmetec Plus 20 mg/12.5 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di forma rotonda, colore giallo-rossastro, con «C22» impresso su un lato. Una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 20 mg/12.5 mg contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 12.5 mg di idroclorotiazide.

Olmetec Plus 20 mg/25 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di forma rotonda, colore rosa pallido, con «C24» impresso su un lato. Una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 20 mg/25 mg contiene 20 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide.

Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di forma ovale, colore giallo-rossastro, con «C23» impresso su un lato. Una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 12.5 mg di idroclorotiazide.

Olmetec Plus 40 mg/25 mg compresse rivestite con film: compresse rivestite con film di forma ovale, colore rosa pallido, con «C25» impresso su un lato. Una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 40 mg/25 mg contiene 40 mg di olmesartan medoxomil e 25 mg di idroclorotiazide.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

La combinazione fissa di Olmetec Plus è indicata nei pazienti con pressione arteriosa che non può essere adeguatamente controllata solo con olmesartan medoxomil o idroclorotiazide.

Posologia abituale

Adulti

Olmetec Plus si assume una volta al giorno all'incirca sempre alla stessa ora, indipendentemente dai pasti. Le compresse devono essere deglutite intere e con una sufficiente quantità di liquido (ad es. un bicchiere d'acqua).

Quando clinicamente appropriato, è possibile prendere in considerazione un passaggio diretto dalla monoterapia alla combinazione fissa.

Una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 20 mg/12.5 mg una volta al giorno è la dose iniziale per i pazienti nei quali Olmetec 20 mg da solo come monoterapia ottimale o idroclorotiazide da solo non consente un controllo adeguato della pressione arteriosa.

Quando è necessaria un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa, la posologia può essere aumentata a una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 20 mg/25 mg una volta al giorno.

Una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg una volta al giorno è la dose iniziale per i pazienti nei quali Olmetec 40 mg da solo non consente un controllo adeguato della pressione arteriosa.

Quando è necessaria un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa, la posologia può essere aumentata a una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 40 mg/25 mg una volta al giorno.

Olmetec Plus 40 mg/25 mg è adatto anche per i pazienti la cui pressione arteriosa diastolica in regime di monoterapia con olmesartan medoxomil 40 mg si mantiene ≥100 mmHg. Si raccomanda tuttavia di iniziare il trattamento con la combinazione a basso dosaggio Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg prima di effettuare il passaggio alla combinazione a più alto dosaggio Olmetec Plus 40 mg/25 mg.

Per semplificare il trattamento, nei pazienti che ricevono olmesartan medoxomil e idroclorotiazide in compresse separate è possibile il passaggio alle compresse di Olmetec Plus contenenti la stessa dose di questi componenti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani. La pressione arteriosa va tenuta sotto stretto monitoraggio. (Le istruzioni posologiche per i pazienti con compromissione della funzionalità renale vengono descritte nel prossimo capitolo).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min). Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità renale.

Olmetec Plus è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica. Occorre tuttavia cautela nell'utilizzo di Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg e 40 mg/25 mg in questi pazienti. La pressione arteriosa e la funzionalità renale dovrebbero essere monitorate con attenzione. Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica, la dose massima non dovrebbe superare una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 20 mg/25 mg una volta al giorno. Olmetec Plus è controindicato a tutti i dosaggi nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, colestasi e ostruzioni biliari.

Bambini e adolescenti

In assenza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia, Olmetec Plus non è raccomandato per l'uso nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni e negli adolescenti.

Controindicazioni assolute

• Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie o ad altri derivati sulfonamidici (poiché l'idroclorotiazide è un derivato sulfonamidico)
• Gravidanza (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»)
• Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min), anuria
• Ipokaliemia refrattaria alla terapia, ipercalcemia/iponatremia e iperuricemia sintomatica (gotta o calcoli di urato in anamnesi)
• Grave compromissione della funzionalità epatica (per Olmetec Plus 20 mg/12.5 mg e 20 mg/25 mg)
• Compromissione moderata e grave della funzionalità epatica (per Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg e 40 mg/25 mg)
• Colestasi epatica e ostruzioni biliari (cfr. rubrica «Farmacocinetica»)
• Angioedema ereditario o edema angioneurotico durante un precedente trattamento con un ACE-inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.
• L'utilizzo concomitante di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o con compromissione della funzionalità renale (GFR <60 ml/min/1.73 m²).

Ipersensibilità: Angioedema (cfr. rubrica «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Angioedema intestinale

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso olmesartan medoxomil, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono regrediti dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Qualora venga diagnosticato un angioedema intestinale, occorre interrompere la somministrazione di Olmetec Plus e avviare un monitoraggio adeguato fino alla completa regressione dei sintomi.

Deplezione di volume intravascolare

Nei pazienti con ipovolemia e/o iposodiemia a causa di un trattamento con diuretici ad alto dosaggio, una dieta povera di sodio, diarrea o vomito, può comparire un'ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la prima dose. Pertanto l'ipovolemia e/o l'iposodiemia dovrebbero essere compensate prima di utilizzare Olmetec Plus.

Altre condizioni con stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti con tono vascolare e funzionalità renale principalmente dipendenti dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o con malattia renale sottostante, inclusa la stenosi dell'arteria renale), un trattamento con altri medicamenti che influenzano questo sistema è stato associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, in rari casi, a insufficienza renale acuta. Non si può escludere la possibilità che effetti simili possano manifestarsi con l'assunzione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Ipertensione renovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale in caso di un singolo rene, trattati con medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone, sussiste un alto rischio di grave ipotensione e insufficienza renale.

Disturbi della funzionalità renale e trapianto di rene

Olmetec Plus non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). Pertanto Olmetec Plus dovrebbe essere somministrato con cautela a questi pazienti. Si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale può subentrare azotemia associata a diuretici tiazidici. In caso di progressione evidente dell'insufficienza renale è necessaria un'attenta rivalutazione della terapia e si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione della terapia con i diuretici.

Non sono disponibili esperienze con la somministrazione di Olmetec Plus a pazienti sottoposti di recente a trapianto renale o a pazienti con insufficienza renale terminale (ovvero clearance della creatinina <12 ml/min).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'utilizzo concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Si sconsiglia pertanto un duplice blocco del RAAS attraverso l'utilizzo combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren.

Se la terapia con duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, dovrebbe essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei valori degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non dovrebbero essere utilizzati in concomitanza nei pazienti con nefropatia diabetica.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata o con patologia epatica in stadio avanzato, lievi variazioni del livello dei fluidi o degli elettroliti provocate dall'idroclorotiazide possono indurre coma epatico. È richiesta pertanto cautela nell'utilizzo di Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg e 40 mg/25 mg nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica la dose massima non deve superare una compressa rivestita con film di Olmetec Plus 20 mg/25 mg una volta al giorno. Olmetec Plus è controindicato a tutti i dosaggi nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica, colestasi e ostruzioni biliari (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Stenosi della valvola aortica o mitralica; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con gli altri vasodilatatori, è richiesta particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitralica o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario non rispondono generalmente agli antipertensivi il cui effetto si basa sull'inibizione del sistema renina-angiotensina. Pertanto l'utilizzo di Olmetec Plus in questi pazienti è sconsigliato.

Effetti metabolici ed endocrini

Il trattamento con un diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Nei pazienti con diabete può essere necessario un aggiustamento della dose di insulina o degli antidiabetici orali (cfr. rubrica «Interazioni»). Nel corso di una terapia a base di tiazidi un diabete mellito latente può diventare manifesto.

Ai diuretici tiazidici sono stati associati aumenti dei livelli di colesterolo e dei trigliceridi.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici, in alcuni pazienti possono subentrare un'iperuricemia o un attacco di gotta.

Alterazioni dell'equilibrio elettrolitico

Come per qualsiasi paziente che segue una terapia con diuretici, si dovrebbero effettuare determinazioni degli elettroliti sierici regolarmente e a intervalli appropriati.

I tiazidi, incluso l'idroclorotiazide, possono provocare un'alterazione dell'equilibrio idro-elettrolitico (incluse ipokaliemia, iponatremia, ipercalcemia, ipomagnesemia e alcalosi ipocloremica). Segni premonitori di alterazioni dell'equilibrio idro-elettrolitico includono: bocca secca, sete, debilità, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori o crampi muscolari, debolezza muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali come nausea e vomito (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Benché con l'assunzione di diuretici tiazidici possa subentrare un'ipokaliemia, il trattamento concomitante con olmesartan medoxomil può ridurre l'ipokaliemia indotta da diuretici.

Il rischio di ipokaliemia è massimo in pazienti con cirrosi epatica, in pazienti con diuresi forzata, in pazienti con insufficiente apporto orale di elettroliti e in pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o ACTH (cfr. rubrica «Interazioni»).

Per contro, a causa dell'antagonismo del componente olmesartan medoxomil di Olmetec Plus per il recettore dell'anggiotensina II (AT₁), può verificarsi un'iperkaliemia, soprattutto in pazienti con compromissione della funzionalità renale e/o insufficienza cardiaca e diabete mellito. Anche eventi intercorrenti, in particolare disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della funzionalità renale, improvviso peggioramento delle condizioni renali (ovvero malattie infettive), lisi cellulare (ad es. ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, trauma esteso), possono condurre a un'iperkaliemia. Nei pazienti a rischio si raccomanda un adeguato monitoraggio dei livelli sierici di potassio. I diuretici risparmiatori di potassio, i preparati a base di potassio o i preparati sostitutivi del sale contenenti potassio e altri medicamenti che possono aumentare il livello sierico di potassio (ad es. eparina) dovrebbero essere somministrati con cautela in concomitanza con Olmetec Plus (cfr. rubrica «Interazioni»).

Non vi sono evidenze che olmesartan medoxomil potrebbe ridurre o impedire un'iponatremia indotta da diuretici. Una carenza di cloruro è generalmente lieve e normalmente non necessita di trattamento.

I tiazidi possono ridurre l'escrezione renale del calcio e determinare un aumento lieve e transitorio del suo livello sierico, anche se non sono note alterazioni del metabolismo del calcio. Una marcata ipercalcemia può essere indicativa di un iperparatiroidismo latente. I tiazidi dovrebbero essere interrotti prima di effettuare un monitoraggio della funzionalità paratiroidea.

È dimostrato che i tiazidi aumentano l'escrezione renale del magnesio, il che può portare a un'ipomagnesemia.

Nei pazienti edematosi, con temperature meteo elevate può subentrare un'iponatremia da diluizione.

Litio

Come per altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, la somministrazione concomitante di Olmetec Plus e litio è sconsigliata (cfr. rubrica «Interazioni»).

Enteropatia simile alla sprue

In casi molto rari, in pazienti che hanno assunto olmesartan, in un periodo variabile tra alcuni mesi e anni dopo l'inizio della terapia, sono stati segnalati episodi di diarrea cronica grave con marcata perdita di peso dovuta probabilmente a una reazione di ipersensibilità ritardata, locale. Le biopsie intestinali di questi pazienti hanno evidenziato spesso un'atrofia dei villi. Se durante il trattamento con olmesartan un paziente sviluppa i sintomi descritti e in assenza di altre eziologie evidenti, il trattamento con olmesartan dovrebbe essere interrotto immediatamente. Il trattamento con olmesartan medoxomil non dovrebbe essere ripreso.

Qualora gli episodi di diarrea non migliorino entro una settimana dalla fine del trattamento, si dovrebbe valutare un consulto con uno specialista (ad es. gastroenterologo).

Effusione coroideale, miopia acuta e glaucoma secondario ad angolo chiuso

I sulfamidici così come i medicamenti a base di derivati sulfamidici possono provocare una reazione idiosincrasica che può portare a effusione coroideale con difetto del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi comprendono perdita di visus o dolore oculare a esordio acuto e si manifestano tipicamente nell'arco di ore fino a settimane dopo l'inizio della terapia. Se non trattato, il glaucoma ad angolo chiuso può portare a una perdita di visus permanente. La terapia primaria consiste nell'interruzione immediata del medicamento. Se la pressione intraoculare resta elevata, si deve valutare un trattamento medico immediato o un intervento chirurgico. I fattori di rischio per lo sviluppo di un glaucoma ad angolo chiuso possono essere la presenza in anamnesi di un'allergia ai sulfamidici o alle penicilline.

Tumori cutanei maligni non melanocitari

In due studi epidemiologici sulla base del registro nazionale danese dei tumori, con un'aumentata esposizione cumulativa all'idroclorotiazide (HCTZ) è stato osservato un aumentato rischio di tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC) sotto forma di carcinomi basocellulari e a cellule squamose (BCC e SCC). L'effetto fotosensibilizzante di HCTZ potrebbe essere implicato quale potenziale meccanismo nello sviluppo di NMSC.

I pazienti che utilizzano HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e avvisati che devono controllare regolarmente la pelle per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente qualsiasi alterazione cutanea sospetta. Ai pazienti si devono raccomandare misure preventive, come limitare l'esposizione alla luce solare/agli UV e fare uso di un'adeguata protezione solare in caso di esposizione al fine di minimizzare il rischio di tumore della pelle. Le alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, eventualmente sottoponendo le biopsie a esame istologico. Nei pazienti con NMSC in anamnesi occorre eventualmente riconsiderare l'utilizzo di HCTZ (cfr. anche il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. All'esordio i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento polmonare e ipotensione. Se si sospetta la diagnosi di ARDS, Olmetec Plus deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

Gravidanza

Cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento».

Altri

Come con tutti gli antipertensivi, un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti con malattia coronarica o patologia cerebrovascolare ischemica potrebbe causare infarto miocardico o ictus.

Reazioni di ipersensibilità all'idroclorotiazide possono manifestarsi in pazienti con o senza allergia o asma bronchiale in anamnesi, sono tuttavia più probabili in pazienti con anamnesi positiva.

Durante il trattamento con diuretici tiazidici sono stati riferiti casi di peggioramento o attivazione di lupus eritematoso sistemico.

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Differenze etniche

Come con tutti gli altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'effetto ipotensivo di olmesartan medoxomil è lievemente inferiore nei pazienti di carnagione nera rispetto a pazienti di carnagione non nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di un basso livello di renina nei pazienti ipertesi di questo gruppo di popolazione.

Test antidoping

L'utilizzo del medicamento Olmetec Plus può restituire risultati positivi ai controlli antidoping. L'utilizzo di Olmetec Plus come agente dopante può provocare danni di salute.

Altri antipertensivi

L'effetto ipotensivo di Olmetec Plus può essere potenziato dall'utilizzo concomitante di altri antipertensivi.

ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren

Cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Medicamenti che influenzano il bilancio del potassio

L'effetto kaliuretico dell'idroclorotiazide può essere potenziato da altri medicamenti che a loro volta possono provocare perdita di potassio e ipokaliemia (ad es. altri diuretici kaliuretici, lassativi, corticosteroidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, penicillina G sodica, derivati dell'acido salicilico).

Per contro, sulla base delle esperienze con altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, l'utilizzo concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, preparati a base di potassio, preparati sostitutivi del sale contenenti potassio e altri medicamenti che possono aumentare il livello sierico di potassio (ad es. eparina) può condurre a un aumento del livello sierico di potassio (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando in combinazione con Olmetec Plus vengono prescritti medicamenti che influenzano il livello di potassio, si raccomanda un monitoraggio regolare del potassio sierico.

Antiflogistici non steroidei (FANS)

In alcuni pazienti, la somministrazione di un antiflogistico non steroideo può indebolire l'effetto diuretico e natriuretico dei diuretici tiazidici e l'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici e degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. I FANS (compresi l'acido acetilsalicilico a una posologia >3 g/giorno e anche i COX-2 inibitori) e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II possono agire in modo sinergico riducendo il tasso di filtrazione glomerulare. Il rischio di un'assunzione concomitante di FANS e Olmetec Plus consiste nella comparsa di insufficienza renale acuta, in particolare in pazienti anziani e in pazienti che potrebbero essere disidratati. All'inizio del trattamento e in seguito su base regolare si dovrebbe raccomandare un controllo della funzionalità renale e un apporto regolare di liquidi per il paziente.

Antiacidi

Dopo il trattamento con un antiacido (magnesio alluminio idrossido) è stata osservata una modesta riduzione della biodisponibilità di olmesartan.

Alcol, barbiturici, narcotici o antidepressivi

Può verificarsi un potenziamento dell'ipotensione ortostatica.

Baclofen, amifostina

Può verificarsi un potenzialmento dell'effetto antipertensivo.

Resina di colestiramina e di colestipolo

L'assorbimento di idroclorotiazide in presenza di resine a scambio anionico è alterato.

Anticolinergici (ad es. atropina, biperidene)

Una riduzione della motilità gastrointestinale e un rallentamento dello svuotamento gastrico possono aumentare la biodisponibilità di diuretici di tipo tiazidico.

Litio

Quando il litio è stato somministrato in concomitanza con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina e in casi rari con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, è stato riferito un aumento reversibile delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicità. Inoltre i tiazidi riducono la clearance renale del litio con potenziale conseguente aumento del rischio di tossicità da litio. Pertanto la combinazione di olmesartan medoxomil e litio è sconsigliata (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se la combinazione si rivela necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio del livello del litio sierico.

Medicamenti influenzati da un'alterazione del bilancio del potassio sierico

Si raccomanda un monitoraggio regolare del potassio sierico e dell'ECG quando Olmetec Plus viene utilizzato in concomitanza con medicamenti il cui effetto risente di alterazioni dell'equilibrio sierico del potassio (ad es. glicosidi digitalici e antiaritmici) o con i seguenti medicamenti che inducono torsioni di punta (inclusi alcuni antiaritmici), tenendo conto che l'ipokaliemia è un fattore predisponente per le torsioni di punta:

• antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, idrochinidina, disopiramide),
• antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide),
• alcuni antipsicotici: (ad es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, aloperidolo, droperidolo),
• altri: (ad es. bepridile, cisapride, difemanile, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastina, pentamidina, sparfloxacina, terfenadina, vincamina per via endovenosa).

Glicosidi digitalici

L'ipokaliemia indotta da tiazidi o l'ipomagnesemia possono favorire l'insorgenza di aritmie cardiache da digitale. Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica della digossina.

Antidiabetici (medicamenti orali e insulina)

Il trattamento con un diuretico tiazidico può compromettere la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un aggiustamento della dose dell'antidiabetico (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La metformina dovrebbe essere utilizzata con cautela poiché all'idroclorotiazide è associato il rischio di acidosi lattica indotta da una possibile insufficienza renale funzionale.

Beta-bloccanti e diazossido

Sussiste un aumentato rischio di insorgenza di iperglicemia nel caso in cui i diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, vengano somministrati in concomitanza con beta-bloccanti. I diuretici tiazidici, incluso l'idroclorotiazide, possono potenziare l'effetto iperglicemizzante del diazossido.

Simpaticomimetici (ad es. noradrenalina)

L'effetto dei simpaticomimetici può essere attenuato.

Miorilassanti non depolarizzanti (ad es. tubocurarina)

L'effetto dei miorilassanti non depolarizzanti può essere potenziato dall'idroclorotiazide.

Medicamenti impiegati per il trattamento della gotta (probenecid, sulfinpirazone e allopurinolo)

Può essere necessario un aggiustamento della dose dei medicamenti uricosurici poiché l'idroclorotiazide può determinare un aumento del livello sierico di acido urico. Può essere necessario un aumento della dose di probenecid o sulfinpirazone. La somministrazione concomitante di un tiazidico può portare un'aumentata incidenza delle reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

Sali di calcio

A causa di una ridotta escrezione, i diuretici tiazidici possono aumentare i livelli sierici del calcio. Qualora sia necessaria la prescrizione di preparati integratori di calcio, si dovrebbero monitorare i livelli serici del calcio e aggiustare di conseguenza la posologia del calcio.

Amantadina

I tiazidi possono aumentare il rischio di effetti collaterali dell'amantadina.

Sostanze citotossiche (ad es. ciclofosfamide, metotrexato)

I tiazidici possono ridurre l'escrezione renale dei medicamenti citotossici e potenziarne l'effetto mielosoppressivo.

Anticoagulanti

Olmesartan medoxomil non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di warfarin. Non sono state esaminate potenziali interazioni tra olmesartan medoxomil e gli anticoagulanti orali acenocumarolo e fenprocumone.

Metildopa

Durante l'utilizzo concomitante di idroclorotiazide e metildopa vi sono state segnalazioni isolate di anemia emolitica.

Ciclosporina

Il trattamento concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e complicanze di tipo gottoso.

In soggetti sani l'utilizzo concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei due componenti.

Olmesartan non ha dimostrato in vitro effetti inibitori clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, e nei ratti ha evidenziato un effetto di induzione minimo o nullo sull'attività del citocromo P450. Pertanto non sono stati effettuati studi d'interazione in vivo con inibitori e induttori enzimatici noti del citocromo P450 e non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti tra olmesartan e medicamenti metabolizzati dai succitati enzimi del citocromo P450.

Gravidanza

L'utilizzo di Olmetec Plus è controindicato in gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Olmesartan medoxomil

L'utilizzo di antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza. L'utilizzo di antagonisti del recettore dell'angiotensina II è controindicato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Non sono disponibili dati epidemiologici conclusivi su un rischio di teratogenicità a seguito dell'utilizzo di ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia non è possibile escludere un lieve aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, è possibile che esistano rischi comparabili per questa classe di medicamenti. Qualora una prosecuzione della terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II non sia considerata necessaria, per le pazienti che intendono iniziare una gravidanza si dovrebbe effettuare il passaggio a una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza adeguato per le donne durante la gravidanza. Se viene accertata una gravidanza, occorre interrompere immediatamente il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II e, se necessario, avviare una terapia alternativa.

È noto che nell'essere umano una terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza ha effetti fetotossici (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) ed effetti di tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (cfr. anche la rubrica «Dati preclinici»).

Nel caso di un'esposizione ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomandano monitoraggi ecografici della funzionalità renale e del cranio.

I neonati esposti in uteroad antagonisti del recettore dell'angiotensina II dovrebbero essere attentamente seguiti per l'insorgenza di ipotensione (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

Idroclorotiazide

Le esperienze con l'utilizzo di idroclorotiazide durante la gravidanza, in particolare nel corso del primo trimestre, sono limitate. I risultati di studi sugli animali sono insufficienti.

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare. Dato il meccanismo d'azione farmacologico dell'idroclorotiazide, con l'utilizzo durante il secondo e il terzo trimestre possono verificarsi un'alterazione della perfusione feto-placentare ed effetti fetali e neonatali come ittero, alterazione dell'equilibrio elettrolitico e trombocitopenie.

Allattamento

Poiché l'idroclorotiazide viene escreto nel latte materno e può sopprimere l'allattamento, le madri che allattano dovrebbero rinunciare a utilizzarlo.

Olmetec Plus è sconsigliato poiché non sono disponibili dati sul suo utilizzo durante l'allattamento; si deve preferire una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza più adatto per l'uso durante l'allattamento, soprattutto per l'allattamento di neonati o prematuri.

I lattanti le cui madri hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II dovrebbero essere esaminati ripetutamente in merito all'insorgenza di ipotensione.

Non sono stati effettuati studi in merito.

A causa dei possibili effetti indesiderati (capogiri, stanchezza) è richiesta cautela nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

In studi clinici nell'ambito dei quali 1'155 pazienti sono stati trattati con la combinazione olmesartan medoxomil e idroclorotiazide a posologie di 20 mg/12.5 mg o 20 mg/25 mg e 466 pazienti hanno ricevuto placebo per periodi fino a 21 mesi, la frequenza complessiva di eventi avversi osservata con la terapia di combinazione è risultata comparabile a placebo ed è apparsa indipendente dall'età (<65 anni versus ≥65 anni), dal sesso o dall'appartenenza etnica, benché la frequenza dei capogiri nei pazienti di età >75 anni fosse leggermente aumentata.

Anche le interruzioni dello studio a causa di eventi avversi sono risultate comparabili per olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 20 mg/12.5 mg – 20 mg/25 mg (2%) e placebo (3%).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nel trattamento con Olmetec Plus sono cefalea (2.9%), capogiro (1.9%) e stanchezza (1.0%).

L'idroclorotiazide può provocare o potenziare una deplezione di volume che può condurre a squilibri elettrolitici (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inoltre la sicurezza di Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg e 40 mg/25 mg è stata esaminata nell'ambito di studi clinici su 3'709 pazienti trattati con olmesartan medoxomil in combinazione con idroclorotiazide.

Tumori cutanei maligni non melanocitari (BCC e SCC): sulla base dei dati disponibili di studi epidemiologici è stata osservata un'associazione dipendente dalla dose cumulativa tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC (cfr. anche i paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Nella tabella seguente sono riepilogati sia gli effetti indesiderati di Olmetec Plus riscontrati nell'ambito di studi clinici, di studi PASS (di sicurezza post-autorizzazione) e provenienti da segnalazioni spontanee sia gli effetti indesiderati delle singole sostanze olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, sulla base dei loro noti profili di sicurezza.

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

*Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con una latenza che variava da pochi mesi ad anni, i quali si sono risolti dopo la sospensione di olmesartan.

Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in relazione temporale con l'assunzione di antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili informazioni specifiche sull'effetto di un sovradosaggio o del trattamento con Olmetec Plus.

Trattamento

Il paziente dovrebbe essere monitorato attentamente e il trattamento dovrebbe essere sintomatico e di supporto. Il trattamento dipende dal tempo intercorso dall'assunzione e dalla gravità dei sintomi. Le misure raccomandate comprendono, tra l'altro, l'induzione del vomito e/o una lavanda gastrica. Il carbone attivo può essere utile nel trattamento di un sovradosaggio. Gli elettroliti sierici e la creatinina sierica dovrebbero essere monitorati frequentemente. Qualora intervenga un'ipotensione, il paziente dovrebbe essere posto in posizione supina con rapida integrazione di volume e di sali.

Segni e sintomi

I sintomi più probabili di un sovradosaggio da olmesartan sono ipotensione e tachicardia; potrebbe manifestarsi anche bradicardia. Un sovradosaggio con idroclorotiazide è associato a perdita di elettroliti (ipokaliemia, ipocloremia) e a disidratazione dovuta a eccessiva diuresi. I più frequenti segni e sintomi di sovradosaggio sono nausea e sonnolenza. L'ipokaliemia può determinare spasmi muscolari e/o accentuare aritmie cardiache associate alla somministrazione concomitante di glicosidi digitalici o a determinati antiaritmici.

Non sono disponibili dati sulla dializzabilità di olmesartan o idroclorotiazide.

Codice ATC

C09DA08

Categoria farmacoterapeutica

Antagonisti del recettore dell'angiotensina II e diuretici

Meccanismo d'azione/Effetti farmacodinamici

Olmetec Plus è una combinazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II, olmesartan medoxomil, e di un diuretico tiazidico, idroclorotiazide. La combinazione di questi principi attivi ha un effetto antipertensivo additivo con riduzione della pressione arteriosa superiore a quella ottenuta singolarmente con ciascun componente.

Una somministrazione di Olmetec Plus una volta al giorno consente una riduzione efficace e costante della pressione arteriosa nell'intervallo posologico delle 24 ore.

Olmesartan medoxomil

Meccanismo d'azione

Olmesartan medoxomil è un antagonista selettivo del recettore dell'angiotensina II (tipo AT₁) efficace per via orale. Si presume che vengano bloccati tutti gli effetti dell'angiotensina II mediati dal recettore AT₁, indipendentemente dall'origine o dalla via di sintesi dell'angiotensina II.

L'antagonismo selettivo del recettore dell'angiotensina II (AT₁) determina un aumento del livello plasmatico della renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II nonché una minore diminuzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Farmacodinamica

L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo significativo nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa tramite il recettore di tipo 1 (AT₁).

Nell'ipertensione, olmesartan medoxomil determina una riduzione persistente, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Dopo la conclusione della terapia non sono emerse evidenze di ipotensione dopo la prima somministrazione, tachifilassi durante trattamenti di lungo corso o ipertensione di rimbalzo.

Una somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno consente una riduzione efficace e costante della pressione arteriosa nell'intervallo posologico delle 24 ore. La monosomministrazione ha prodotto un calo pressorio analogo a quello della stessa dose giornaliera totale suddivisa in 2 somministrazioni singole.

Con un trattamento continuato, le riduzioni massime della pressione arteriosa vengono raggiunte entro le 8 settimane successive all'inizio della terapia, con una parte sostanziale dell'effetto ipotensivo che si osserva già dopo 2 settimane di trattamento.

L'effetto di olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità non è attualmente noto.

Efficacia clinica

Nello studio ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study), condotto su 4'447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato valutato se il trattamento con olmesartan possa ritardare la comparsa di microalbuminuria.

Durante il periodo di osservazione mediano di 3.2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri antipertensivi, esclusi ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Per l'endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio per il tempo fino alla comparsa di microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo l'aggiustamento delle differenze di pressione, questa riduzione del rischio non è più risultata statisticamente significativa. L'8.2% (178 su 2'160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9.8% (210 su 2'139) del gruppo placebo hanno sviluppato microalbuminuria.

Per gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4.3%) trattati con olmesartan e in 94 pazienti (4.2%) trattati con placebo. L'incidenza di mortalità cardiovascolare con olmesartan è risultata superiore a placebo (15 pazienti (0.7%) vs 3 pazienti (0.1%)), nonostante comparabili tassi di ictus non fatale (14 pazienti (0.6%) vs 8 pazienti (0.4%)), infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0.8%) vs 26 pazienti (1.2%)) e mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti (0.5%) vs 12 pazienti (0.5%)). La mortalità complessiva con olmesartan è risultata numericamente superiore (26 pazienti (1.2%) vs 15 pazienti (0.7%)) a causa principalmente di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.

Nello studio ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) sono stati esaminati gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti cinesi e giapponesi randomizzati con diabete di tipo 2 e nefropatia manifesta.

Nel corso di un periodo di osservazione mediano di 3.1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri antipertensivi, compresi gli ACE-inibitori.

L'endpoint combinato primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, insufficienza renale terminale, morte per qualsiasi causa) si è verificato in 116 pazienti del gruppo olmesartan (41.1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45.4%) (HR 0.97 [IC 95% 0.75-1.24]; valore di p=0.791).

L'endpoint cardiovascolare secondario combinato si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14.2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18.7%). Questo endpoint cardiovascolare combinato si componeva di morte cardiovascolare in 10 pazienti (3.5%) trattati con olmesartan vs 3 pazienti (1.1%) trattati con placebo, mortalità complessiva 19 (6.7%) vs 20 (7.0%), ictus non fatale 8 (2.8%) vs 11 (3.9%) e infarto miocardico non fatale 3 (1.1%) vs 7 (2.5%).

Idroclorotiazide

Meccanismo d'azione

L'idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo alla base dell'effetto antipertensivo dei diuretici tiazidici non è del tutto noto. I tiazidi influenzano l'assorbimento elettrolitico nei tubuli renali, aumentando l'escrezione del sodio e del cloro in quantità all'incirca uguali. L'effetto diuretico dell'idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione dell'aldosterone, e di conseguenza la perdita urinaria di bicarbonato e potassio, e riduce il livello del potassio sierico. Attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di olmesartan può contrastare la perdita di potassio associata a questi diuretici.

Farmacodinamica

Con l'idroclorotiazide la diuresi inizia dopo ca. 2 ore, l'effetto massimo viene raggiunto dopo circa 4 ore e si mantiene per circa 6-12 ore.

Studi epidemiologici hanno mostrato che il trattamento a lungo termine con idroclorotiazide riduce il rischio di mortalità e morbilità cardiovascolare.

Efficacia clinica

Cfr. rubrica «Farmacodinamica».

Tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC):

sulla base dei dati disponibili di studi epidemiologici è stata osservata un'associazione dipendente dalla dose cumulativa tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC. Uno studio ha incluso una popolazione di 71'553 casi di BCC e 8'629 casi di SCC nonché rispettivamente 1'430'883 e 172'462 controlli corrispondenti. Una forte esposizione a HCTZ (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stata associata a un odds ratio (OR) corretto di 1.29 (IC al 95%: 1.23-1.35) per BCC e di 3.98 (IC al 95%: 3.68-4.31) per SCC. È stata osservata una chiara relazione dose cumulativa-risposta sia per BCC sia per SCC. Un ulteriore studio ha evidenziato una possibile associazione tra l'esposizione a HCTZ e il carcinoma delle labbra (SCC): sono stati confrontati 663 casi di carcinoma delle labbra con 63'067 controlli corrispondenti tramite la strategia «risk set sampling». È stata osservata una relazione dose cumulativa-risposta con un aumento dell'OR corretto da 2.1 (IC al 95%: 1.7-2.6) a 3.9 (IC al 95%: 3.0-4.9) per una dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e a 7.7 (IC al 95%: 5.7-10.5) per la dose cumulativa massima (≥100'000 mg). (Cfr. anche il paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica e sicurezza

Combinazione olmesartan medoxomil e idroclorotiazide

Farmacodinamica/Efficacia clinica

La combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide determina riduzioni additive della pressione arteriosa che generalmente aumentano in funzione del dosaggio di ogni singolo principio attivo. Nei dati aggregati di studi controllati con placebo, l'assunzione di 20 mg/12.5 mg e 20 mg/25 mg di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha determinato abbassamenti medi, corretti per il placebo, della pressione arteriosa sistolica/diastolica compresi tra 12/7 mmHg e 16/9 mmHg.

Nei pazienti con pressione arteriosa non sufficientemente controllata con 20 mg di olmesartan medoxomil in regime di monoterapia, l'assunzione aggiuntiva di 12.5 mg e 25 mg di idroclorotiazide ha evidenziato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica e diastolica nelle 24 ore di 7/5 mmHg e 12/7 mmHg, determinata mediante monitoraggi ambulatoriali nelle 24 ore. L'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica a 24 ore dall'ultima assunzione delle compresse rispetto al basale è risultata rispettivamente di 11/10 mmHg e 16/11 mmHg.

L'efficacia della terapia combinata con olmesartan medoxomil/idroclorotiazide si è mantenuta durante il trattamento di lungo corso (1 anno). L'interruzione di olmesartan medoxomil, con o senza terapia concomitante con idroclorotiazide, non ha indotto un'ipertensione di rimbalzo.

Le combinazioni fisse di olmesartan medoxomil/idroclorotiazide 40 mg/12.5 mg e 40 mg/25 mg sono state esaminate in 3 studi su 1'482 pazienti ipertesi.

Uno studio in doppio cieco su pazienti con ipertensione essenziale ha valutato l'efficacia della terapia combinata con Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg rispetto alla monoterapia con 40 mg di olmesartan medoxomil (Olmetec). Il parametro primario di efficacia era la riduzione media della pressione arteriosa diastolica da seduti. Dopo 8 settimane di trattamento, la pressione arteriosa sistolica/diastolica nel gruppo in trattamento combinato è risultata diminuita di 31.9/18.9 mmHg rispetto a 26.5/15.8 mmHg nel gruppo che ha ricevuto la monoterapia (p <0.0001).

In una seconda fase di questo studio, condotta in doppio cieco ma non controllata, la titolazione da Olmetec 40 mg a Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg e da Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg a Olmetec Plus 40 mg/25 mg in pazienti che non avevano mostrato una risposta sufficiente alla terapia corrente ha determinato un'ulteriore riduzione rilevante della pressione arteriosa sistolica/diastolica.

Un secondo studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco ha valutato l'efficacia di un utilizzo aggiuntivo di idroclorotiazide in pazienti con pressione arteriosa non sufficientemente controllata con Olmetec 40 mg in monoterapia per otto settimane. I pazienti hanno ricevuto solo Olmetec 40 mg o in aggiunta 12.5 mg o 25 mg di idroclorotiazide per altre 8 settimane. Un quarto gruppo ha ricevuto Olmetec Plus 20 mg/12.5 mg.

Rispetto al trattamento con solo Olmetec 40 mg, l'aggiunta di 12.5 mg o 25 mg di idroclorotiazide ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica rispettivamente di 5.2/3.4 mmHg (p <0,0001) e 7.4/5.3 mmHg (p <0.0001).

Un confronto tra pazienti che hanno ricevuto Olmetec Plus 20 mg/12.5 mg e Olmetec Plus 40 mg/12.5 mg ha evidenziato una differenza statisticamente significativa pari a 2.6 mmHg (p = 0.0255) nella riduzione della pressione arteriosa sistolica a favore di una più alta combinazione di dosi. Per la riduzione della pressione arteriosa diastolica, la differenza osservata è stata di 0.9 mmHg. Monitoraggi ambulatoriali della pressione arteriosa basati sulle variazioni medie dei valori della pressione sistolica e diastolica nell'arco di 24 ore, diurna e notturna, hanno confermato i risultati delle misurazioni convenzionali.

Un ulteriore studio randomizzato, in doppio cieco ha confrontato l'efficacia del trattamento combinato con Olmetec Plus 20 mg/25 mg e Olmetec Plus 40 mg/25 mg in pazienti con pressione arteriosa non sufficientemente controllata dopo una terapia di otto settimane con Olmetec 40 mg.

Dopo 8 settimane di terapia combinata, la pressione arteriosa sistolica/diastolica è risultata significativamente ridotta di 17.1/10.5 mmHg nel gruppo in trattamento con Olmetec Plus 20 mg/25 mg e di 17.4/11.2 mmHg nel gruppo in trattamento con Olmetec Plus 40 mg/25 mg rispetto al basale. La differenza tra i due gruppi di trattamento non è risultata statisticamente significativa con la misurazione convenzionale della pressione arteriosa, il che può essere spiegato con il noto andamento piatto della relazione dose-risposta degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II come olmesartan medoxomil.

Tuttavia con il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa è stata osservata una differenza clinicamente importante e statisticamente significativa della pressione diastolica e sistolica, diurna e notturna, a favore di Olmetec Plus 40 mg/25 mg rispetto a Olmetec Plus 20 mg/25 mg.

L'effetto ipotensivo di Olmetec Plus è risultato indipendente dall'età o dal sesso e comparabile in pazienti con o senza diabete.

Ulteriori informazioni

Due ampi studi randomizzati, controllati («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'utilizzo concomitante di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio «ONTARGET» è stato effettuato in pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare in anamnesi o con diabete mellito di tipo 2 con evidenza di danno d'organo. Lo studio «VA NEPHRON-D» è stato effettuato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno dimostrato alcun vantaggio significativo in termini di effetto sulla mortalità e sugli endpoint renali e/o cardiovascolari, mentre è stato osservato un aumentato rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Sulla base di proprietà farmacodinamiche comparabili, questi risultati sono trasferibili anche ad altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Per questo motivo gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non dovrebbero essere utilizzati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ha esaminato se l'utilizzo di aliskiren in aggiunta a una terapia standard con un ACE-inibitore o con antagonisti del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica e/o malattia cardiovascolare costituisse un beneficio aggiuntivo. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumentato rischio di eventi avversi. Sia i decessi per cause cardiovascolari sia i casi di ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo, così come gli eventi avversi e particolari eventi avversi gravi (iperkaliemia, ipotensione e disturbo della funzionalità renale).

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di olmesartan dipendenti dal sesso.

Combinazione a dose fissa

A seguito della somministrazione orale combinata di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide, il tempo medio al raggiungimento delle concentrazioni massime di idroclorotiazide è stato di 1.5-2 ore.

La disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide quando somministrato con olmesartan medoxomil è ridotta del 20% circa; questa riduzione moderata non è tuttavia di rilevanza clinica. La cinetica di olmesartan non viene influenzata dalla somministrazione concomitante di idroclorotiazide.

Assorbimento

Olmesartan medoxomil

Olmesartan medoxomil è un pro-farmaco che durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dalle esterasi presenti nella mucosa intestinale e nella circolazione portale. Nel plasma o nelle feci non sono state ritrovate tracce di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale di medoxomil intatta.

La biodisponibilità assoluta media di olmesartan a partire da una preparazione in compresse è risultata del 25.6%.

La concentrazione plasmatica massima media (C_max) di olmesartan viene raggiunta entro circa 2 ore dalla somministrazione orale di olmesartan medoxomil, e le concentrazioni plasmatiche di olmesartan aumentano in maniera pressoché lineare all'aumentare delle singole dosi orali fino a circa 80 mg.

Il cibo ha avuto un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan. Pertanto olmesartan medoxomil può essere somministrato con o senza cibo.

Idroclorotiazide

In caso di somministrazione orale, la biodisponibilità dell'idroclorotiazide è del 70% circa. Le variazioni nell'assorbimento osservate a digiuno o dopo assunzione di cibo hanno rilevanza clinica trascurabile. In caso di insufficienza cardiaca, l'assorbimento è ridotto.

Dopo assunzione orale di una singola dose, le concentrazioni massime medie nel plasma vengono raggiunte dopo 2 ore. Nell'intervallo posologico terapeutico, la disponibilità sistemica dell'idroclorotiazide è proporzionale alla dose.

Distribuzione

Olmesartan medoxomil

Olmesartan mostra un forte legame con le proteine plasmatiche (99.7%), ma il potenziale di interazioni clinicamente significative da spiazzamento tra olmesartan e altri medicamenti somministrati in via aggiuntiva con elevato legame proteico è basso (come confermato anche dall'assenza di un'interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame di olmesartan con le cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16-29 l).

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide è legato per il 68% alle proteine plasmatiche e il volume di distribuzione apparente è di 0.83-1.14 l/kg.

Metabolismo

Olmesartan medoxomil

Dopo somministrazione di una singola dose orale di olmesartan medoxomil marcato con 14C, il 10-16% della radioattività somministrata è stata eliminata con le urine (la parte nettamente maggiore nelle 24 ore successive alla somministrazione); la restante radioattività è stata eliminata con le feci. Sulla base della biodisponibilità sistemica del 25.6%, si può calcolare che olmesartan assorbito viene eliminato per via renale (ca. 40%) ed epatobiliare (ca. 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Nel plasma o negli escreti non sono state ritrovate tracce di olmesartan medoxomil intatto o della catena laterale di medoxomil intatta. Non sono stati identificati altri metaboliti significativi. Il riassorbimento enteroepatico di olmesartan è minimo. Poiché una grande parte di olmesartan viene eliminata per via biliare, l'uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (cfr. rubrica «Controindicazioni»).

L'emivita di eliminazione terminale di olmesartan è risultata compresa tra le 10 e le 15 ore successive a una somministrazione orale ripetuta. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo poche assunzioni e non è stato rilevato altro accumulo dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance plasmatica totale è risultata generalmente pari a 1.3 l/h (CV 19%) e relativamente bassa rispetto alla circolazione epatica (ca. 90 l/h). La clearance renale è risultata di circa 0.5-0.7 l/h e indipendente dalla dose.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide non viene metabolizzato e viene escreto quasi completamente nelle urine come principio attivo immodificato. Oltre il 60% della dose orale viene eliminato entro 48 ore come principio attivo immodificato. La clearance renale è di circa 250-300 ml/min. L'emivita di eliminazione terminale di idroclorotiazide è di 10-15 ore.

Eliminazione

Olmesartan medoxomil

Cfr. rubrica «Metabolismo».

Idroclorotiazide

Cfr. rubrica «Metabolismo».

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni)

Olmesartan medoxomil

Nei pazienti ipertesi, l'AUC di olmesartan allo stato stazionario è risultata superiore di ca. il 35% nei pazienti anziani (età 65-75 anni) rispetto a un gruppo più giovane e di ca. il 44% in pazienti molto anziani (età ≥75 anni) (cfr. rubrica «Posologia/impiego»).

Idroclorotiazide

Dati limitati suggeriscono che la clearance sistemica dell'idroclorotiazide è ridotta in persone anziane, sia sane sia ipertese, rispetto a soggetti sani giovani.

Disturbi della funzionalità renale

Olmesartan medoxomil

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve, moderata o grave, l'AUC allo stato stazionario è aumentata rispettivamente del 62%, 82% e 179% rispetto al gruppo dei controlli sani (cfr. rubrica «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Olmesartan medoxomil è sconsigliato in presenza di grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min.).

Idroclorotiazide

Nei disturbi della funzionalità renale le concentrazioni massime medie nel plasma e i valori dell'AUC di idroclorotiazide risultano aumentati e l'escrezione urinaria è ridotta. Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min), l'emivita media di eliminazione è quasi raddoppiata; la clearance renale dell'idroclorotiazide è notevolmente ridotta.

Disturbi della funzionalità epatica

Olmesartan medoxomil

Dopo singola somministrazione orale, i valori di AUC per olmesartan nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado lieve o moderato sono risultati del 6% e del 65% più elevati rispetto a quelli osservati nel gruppo comparatore di controlli sani. La frazione libera di olmesartan a 2 ore dall'assunzione è risultata dello 0.26% nei soggetti sani, dello 0.34% nei pazienti con compromissione lieve della funzionalità epatica e dello 0.41% nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità epatica. Dopo somministrazione ripetuta, anche i valori dell'AUC media per olmesartan nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato sono risultati del 65% più elevati rispetto a quelli osservati nel corrispondente gruppo dei controlli sani. Le concentrazioni plasmatiche massime medie (C_max) di olmesartan nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e nei soggetti sani sono risultate comparabili. Per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado moderato o severo, si raccomanda una dose iniziale da 10 mg di olmesartan medoxomil; la posologia massima non dovrebbe superare i 20 mg una volta al giorno.

Non sono disponibili studi su olmesartan medoxomil in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Idroclorotiazide

Una compromissione della funzionalità epatica non ha effetti significativi sulla farmacocinetica dell'idroclorotiazide.

Il potenziale tossico di Olmetec Plus è stato esaminato in studi di tossicità su ratti e cani con somministrazione orale ripetuta della combinazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide per un periodo fino a 6 mesi.

L'organo bersaglio tossicologico è risultato essere il rene. La combinazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha provocato alterazioni funzionali a carico dei reni (aumenti dell'azoto ureico sierico e della creatinina sierica). Nei ratti e nei cani, posologie elevate hanno provocato degenerazioni e rigenerazioni dei tubuli renali, presumibilmente per un'alterazione dell'emodinamica renale (ridotta perfusione renale per effetto dell'ipotensione con ipossia tubulare e degenerazione cellulare tubulare). Inoltre la combinazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide ha determinato una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina ed ematocrito) e una riduzione ponderale del cuore. Questi effetti sembrano essere dovuti agli effetti farmacologici di posologie elevate di olmesartan medoxomil e si verificano anche con altri antagonisti del recettore AT₁ e con ACE-inibitori. La rilevanza di questi riscontri per l'utilizzo di posologie terapeutiche della combinazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide nell'essere umano non è chiara.

Non sono emerse evidenze di attività genotossica rilevante in condizioni cliniche. Al test di mutazione batterica inversa, la combinazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide in rapporto 20:12.5 fino alla concentrazione in piastra massima raccomandata per i test standard è risultata negativa. L'attività clastogenica di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide è stata esaminata singolarmente per ciascun componente e in combinazione con rapporto 40:12.5, 20:12.5 e 10:12.5 al test in vitro delle aberrazioni cromosomiche nei polmoni di criceto cinese. Come previsto, il risultato è stato positivo singolarmente per ciascun componente e per ogni rapporto della combinazione. Tuttavia per nessun rapporto della combinazione è stato osservato un sinergismo in rapporto all'attività clastogenica tra olmesartan medoxomil e idroclorotiazide. Olmesartan medoxomil/idroclorotiazide, somministrati per via orale in rapporto 20:12, hanno restituito risultati negativi al test in vitro del micronucleo in eritrociti di midollo osseo di topo a posologie fino a 1935/1209 mg/kg.

Il potenziale cancerogeno della combinazione di olmesartan medoxomil e idroclorotiazide non è stato esaminato poiché non esistono evidenze di effetti cancerogeni rilevanti dei due componenti singoli alle condizioni di utilizzo clinico.

Non sono emerse evidenze di teratogenicità in topi o ratti trattati con la combinazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide. Come previsto per questa classe di sostanze, è stata osservata tossicità fetale nei ratti (riduzione significativa del peso corporeo del feto) quando il trattamento con la combinazione olmesartan medoxomil/idroclorotiazide è stato somministrato durante la gravidanza (cfr. rubriche «Controindicazioni» e «Gravidanza, allattamento»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

57'038 (Swissmedic)

Daiichi Sankyo (Schweiz) AG, Zurigo

Maggio 2025