AZILECT cpr 1 mg

Principi attivi

Rasagilina (come mesilato)

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, amido di mais, amido pregelatinizzato, silice colloidale anidra, acido stearico e talco

Compresse da 1 mg di rasagilina.

Aspetto delle compresse

Compresse di colore bianco-biancastro, rotonde, piatte e leggermente smussate ai bordi e recanti le scritte in rilievo «GIL» su un lato e «1» sull'altro.

Azilect è indicato per il trattamento della malattia di Parkinson idiopatica (PD) sia in monoterapia (senza somministrazione concomitante di levodopa/inibitori della decarbossilasi) sia come terapia in associazione (con somministrazione concomitante di levodopa/inibitori della decarbossilasi) nei pazienti con fluttuazioni di fine dose.

Posologia abituale

Rasagilina è somministrata per via orale alla dose di 1 mg, una volta al giorno, associata o non associata alla terapia con levodopa/inibitori della decarbossilasi.

Il medicamento può essere assunto sia a digiuno sia a stomaco pieno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il medicamento non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave (cfr. «Controindicazioni»). Si raccomanda cautela all'inizio del trattamento con rasagilina in pazienti con lieve compromissione epatica poiché in questi pazienti è possibile rilevare un'alterazione della farmacocinetica per la rasagilina e possono verificarsi effetti collaterali (cfr. «Farmacocinetica», paragrafo «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). In caso di evoluzione dell'insufficienza epatica da lieve a moderata il trattamento con rasagilina va interrotto.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in presenza di compromissione renale.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Non è raccomandato l'uso di Azilect nei bambini e negli adolescenti poiché in questo gruppo di pazienti la sicurezza e l'efficacia non sono state esaminate.

Ipersensibilità alla rasagilina mesilato o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie contenute nella compressa (cfr. «Composizione»).

Trattamento concomitante con altri inibitori delle monoaminoossidasi (MAO) o con petidina (cfr. «Interazioni»). Bisogna attendere almeno 14 giorni tra l'interruzione del trattamento con rasagilina e l'inizio della terapia con inibitori delle MAO o petidina.

Uso concomitante di rasagilina e fluoxetina o fluvoxamina (cfr. «Interazioni»). A causa della lunga emivita della fluoxetina e del suo metabolita attivo, devono trascorrere almeno cinque settimane (circa 5 emivite) dopo la sospensione del trattamento con fluoxetina prima dell'inizio della terapia con rasagilina. Attendere almeno 14 giorni tra l'interruzione del trattamento con rasagilina e l'inizio della terapia con fluoxetina e fluvoxamina.

Il trattamento concomitante con medicamenti contenenti erba di San Giovanni è controindicato (cfr. «Interazioni»).

Insufficienza epatica da moderata a grave (cfr. «Posologia/impiego»).

Uso concomitante di rasagilina con altri medicamenti

Data l'attività di inibizione delle MAO di rasagilina, si consiglia di usare cautela in caso di trattamento con antidepressivi (cfr. «Interazioni»; per quanto riguarda la fluoxetina e la fluvoxamina cfr. «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di rasagilina con destrometorfano o simpaticomimetici, compresi i decongestionanti nasali e orali e medicamenti contro il raffreddore contenenti efedrina o pseudoefedrina non è raccomandata (cfr. «Interazioni»).

Uso concomitante di rasagilina e levodopa

Dal momento che rasagilina potenzia gli effetti della levodopa, gli effetti indesiderati della levodopa possono essere aumentati e la discinesia preesistente può essere aggravata. Ridurre la dose di levodopa può migliorare questo effetto indesiderato.

Ci sono state segnalazioni di effetti ipotensivi quando rasagilina viene assunta in concomitanza con la levodopa. I pazienti con malattia di Parkinson sono particolarmente vulnerabili agli effetti indesiderati dell'ipotensione a causa della presenza di problemi di deambulazione.

Effetti dopaminergici

Eccessiva sonnolenza diurna (EDS = Excessive Daytime Sleepiness) ed episodi di sonno ad esordio improvviso (SOS = Sudden Sleep Onset)

Rasagilina può causare stordimento, sonnolenza e, occasionalmente, addormentamento durante le attività quotidiane diurne – specialmente se usata con altri medicamenti dopaminergici. I pazienti devono esserne informati e avvertiti di usare cautela durante la guida di veicoli o l'uso di macchine nel corso del trattamento con rasagilina. I pazienti che hanno manifestato sonnolenza e/o un episodio improvviso di sonno devono astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchine (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Disturbi del controllo degli impulsi (Impulse Control Disorders, ICD)

Gli ICD possono verificarsi in pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o trattamenti dopaminergici. Analoghe segnalazioni di disturbi del controllo degli impulsi (ICD) sono state ricevute, durante il periodo dopo l'introduzione sul mercato, relativamente a pazienti trattati con rasagilina. I pazienti devono essere controllati con regolarità in relazione allo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli dei sintomi comportamentali dei disturbi del controllo degli impulsi osservati in pazienti trattati con rasagilina, tra cui comportamento compulsivo, pensieri ossessivi, gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, comportamento impulsivo e spese o acquisti compulsivi.

Melanoma

Durante il programma di sviluppo clinico sono stati osservati alcuni casi di melanoma che potrebbero suggerire una possibile associazione con rasagilina. I dati raccolti indicano che la malattia di Parkinson, e non un medicamento in particolare, si associa ad un rischio più elevato di tumore cutaneo (non solo melanoma). In caso di lesione cutanea sospetta consultare uno specialista.

Compromissione epatica

Si raccomanda cautela all'inizio del trattamento con rasagilina in pazienti con lieve insufficienza epatica (cfr. «Posologia/impiego»).

Rasagilina è controindicata in associazione con altri inibitori delle MAO poiché esiste il rischio di un'inibizione non selettiva delle MAO con possibile insorgenza di crisi ipertensive (cfr. «Controindicazioni»).

Rasagilina è controindicata in associazione con medicamenti contenenti erba di San Giovanni (cfr. «Controindicazioni») poiché possono verificarsi gravi effetti collaterali.

Effetti collaterali gravi sono stati segnalati con l'uso concomitante di petidina e inibitori delle MAO, compresi gli inibitori selettivi delle MAO-B. È controindicata la somministrazione concomitante di rasagilina e petidina (cfr. «Controindicazioni»).

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina e norepinefrina (SNRI) e antidepressivi triciclici e tetraciclici sono stati somministrati in studi clinici insieme a rasagilina (in particolare amitriptilina, trazodone, citalopram, sertralina e paroxetina). Effetti collaterali gravi sono stati tuttavia segnalati con l'uso concomitante di SSRI, SNRI, antidepressivi triciclici e/o tetraciclici e inibitori delle MAO, compresi gli inibitori selettivi delle MAO-B. Data l'attività di inibizione delle MAO di rasagilina, si consiglia, quindi, di usare cautela in caso di trattamento con antidepressivi.

Per l'uso concomitante di rasagilina e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)/inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina e norepinefrina (SNRI) oggetto di valutazione nell'ambito di studi clinici, cfr. «Effetti indesiderati».

Negli studi clinici, non è stato permesso l'uso concomitante di rasagilina e fluoxetina a causa dell'emivita farmacodinamica di rasagilina e della lunga emivita farmacocinetica di fluoxetina e del suo metabolita attivo. È controindicato, quindi, il trattamento concomitante con rasagilina e fluoxetina (cfr. «Controindicazioni»).

Negli studi clinici, non è stato permesso l'uso concomitante di rasagilina e fluvoxamina, perché quest'ultima è un SSRI ed è anch'essa (come la rasagilina) metabolizzata dal CYP1A2 (cfr. «Controindicazioni»). Di conseguenza, questo uso concomitante è controindicato.

Negli studi clinici, non è stata permessa la somministrazione concomitante di rasagilina e simpaticomimetici. L'uso concomitante di inibitori delle MAO, compresi gli inibitori selettivi delle MAO-B, e medicamenti simpaticomimetici ha dato luogo a fenomeni di interazione farmacologica. Data l'attività di inibizione delle MAO di rasagilina, il trattamento concomitante con rasagilina e simpaticomimetici, compresi i decongestionanti nasali e orali e i medicamenti contro il raffreddore, non è quindi raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anche la somministrazione concomitante di rasagilina e destrometorfano non è stata permessa negli studi clinici. Sono state riferite interazioni farmacologiche in caso di uso concomitante di destrometorfano e inibitori non selettivi delle MAO. Quindi, data l'attività di inibizione delle MAO di rasagilina, si sconsiglia la somministrazione concomitante con destrometorfano (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con malattia di Parkinson che ricevevano rasagilina come terapia di associazione con un trattamento cronico con levodopa, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo del trattamento con levodopa sulla clearance di rasagilina.

Studi in vitro hanno mostrato che il citocromo P450 1A2 (CYP1A2) è il principale enzima responsabile del metabolismo di rasagilina. La somministrazione concomitante di rasagilina e ciprofloxacina (un inibitore del CYP1A2) ha prodotto un aumento dell'83% dell'AUC di rasagilina. La somministrazione concomitante di rasagilina e teofillina (un substrato del CYP1A2) non ha avuto effetti sulla farmacocinetica dei due prodotti. Quindi, gli inibitori potenti del CYP1A2 possono alterare i livelli plasmatici di rasagilina e devono essere somministrati con cautela.

Studi in vitro hanno dimostrato che concentrazioni terapeutiche di rasagilina non hanno prodotto interferenze clinicamente significative con i substrati degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP4A).

La somministrazione contemporanea di rasagilina ed entacapone ha determinato un aumento del 28% nella clearance orale di rasagilina.

Interazione tiramina/rasagilina: I risultati di quattro studi di stimolazione con tiramina (in volontari e pazienti con malattia di Parkinson) e i dati derivanti dal monitoraggio a domicilio della pressione sanguigna dopo i pasti (in 464 pazienti trattati con 0,5 mg/die o 1 mg/die di rasagilina o placebo come terapia di associazione con levodopa per sei mesi senza restrizioni di tiramina), e l'assenza di segnalazioni di interazione tra tiramina e rasagilina negli studi clinici condotti senza restrizioni di tiramina, indicano che rasagilina può essere usata senza particolari accorgimenti dietetici in relazione all'assunzione alimentare di tiramina.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo in gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato una tossicità diretta o indiretta sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo del feto e/o sullo sviluppo postnatale.

Rasagilina non deve essere usata durante la gravidanza a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

I dati sperimentali hanno dimostrato che rasagilina può interferire con la secrezione di prolattina e quindi inibire la lattazione.

Non è noto se rasagilina venga escreta nel latte materno. Le donne non devono allattare durante il trattamento con rasagilina.

Rasagilina ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

I pazienti devono essere avvertiti del rischio di utilizzare macchine pericolose, inclusi i veicoli a motore, sino a quando non avranno accertato che rasagilina non ha effetti sulle loro capacità.

I pazienti in trattamento con rasagilina che presentano sonnolenza e/o episodi improvvisi di sonno devono essere informati di astenersi dalla guida di veicoli o dall'intraprendere attività (per es. usare macchine) in cui una ridotta attenzione può esporre loro stessi o gli altri a rischio di danno grave o morte, fino a quando non abbiano acquisito sufficiente esperienza con rasagilina e altre terapie dopaminergiche per valutare se influenzino in modo negativo le loro capacità cognitive e/o motorie.

Nel caso si manifestino un aumento della sonnolenza o nuovi episodi di addormentamento improvviso nel corso di attività diurne (per es. guardando la televisione, come passeggero in automobile, ecc.) in qualsiasi momento nel corso del trattamento, i pazienti non devono guidare veicoli o partecipare ad attività potenzialmente pericolose.

I pazienti non devono guidare veicoli, usare macchine o lavorare in quota se hanno manifestato in precedenza sonnolenza e/o si sono addormentati all'improvviso prima di usare rasagilina.

I pazienti devono essere avvertiti dei possibili effetti additivi di medicamenti sedativi, alcool o altri depressivi del sistema nervoso centrale (per es. benzodiazepine, antipsicotici, antidepressivi) in combinazione con rasagilina, o quando assumono in concomitanza medicamenti che aumentano i livelli plasmatici di rasagilina (per es. ciprofloxacina) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Monoterapia

Nell'elenco sottostante sono riportate le reazioni avverse riscontrate con maggiore incidenza rispetto al placebo in studi controllati verso placebo in pazienti in trattamento con 1 mg/die di rasagilina (gruppo in trattamento con rasagilina n = 149, gruppo placebo n = 151). L'incidenza dell'effetto collaterale (%) con rasagilina o placebo è indicata tra parentesi.

Gli effetti collaterali sono ordinati in base alla frequenza, usando le convenzioni seguenti: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: influenza (4,7% vs. 0,7%).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Comune: carcinoma cutaneo (1,3% vs. 0,7%), come i carcinomi a cellule basali e quelli a cellule squamose.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia (1,3% vs. 0%).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche (1,3% vs. 0,7%) quali allergie stagionali e orticaria.

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Non comune: appetito ridotto (0,7% vs. 0%).

Disturbi psichiatrici

Comune: depressione (5,4% vs. 2%), allucinazioni (1,3% vs. 0,7%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (14,1% vs. 11,9%).

Non comune: accidente cerebrovascolare (0,7% vs. 0%).

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite (2,7% vs. 0,7%).

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: capogiro (2,7% vs. 1,3%).

Patologie cardiache

Comune: angina pectoris (1,3% vs. 0%).

Non comune: infarto del miocardio (0,7% vs. 0%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: rinite (3,4% vs. 0,7%).

Patologie gastrointestinali

Comune: flatulenza (1,3% vs. 0%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: dermatite (2% vs. 0%).

Non comune: eruzione vescico-bollosa (0,7% vs. 0%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscolare (6,7% vs. 2,6%), dolore cervicale (2,7% vs. 0%), artrite (1,3% vs. 0,7%).

Patologie renali e urinarie

Comune: urgenza alla minzione (1,3% vs. 0,7%).

Patologie sistemiche

Comune: febbre (2,7% vs. 1,3%), malessere (2,0% vs. 0%).

Terapia combinata

Nell'elenco sottostante sono riportati gli effetti collaterali riscontrati con maggiore incidenza rispetto al placebo in studi controllati verso placebo in pazienti in trattamento con 1 mg/die di rasagilina (gruppo in trattamento con rasagilina n = 380, gruppo placebo n = 388). L'incidenza dell'effetto collaterale (%) con rasagilina o placebo è indicata tra parentesi.

Gli effetti collaterali sono ordinati in base alla frequenza, usando le convenzioni seguenti: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: melanoma cutaneo (0,5% vs. 0,3%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto (2,4% vs. 0,8%).

Disturbi psichiatrici

Comune: allucinazioni (2,9% vs. 2,1%), sogni anormali (2,1% vs. 0,8%).

Non comune: stati confusionali (0,8% vs. 0,5%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: discinesia (10,5% vs. 6,2%).

Comune: distonia (2,4% vs. 0,8%), sindrome del tunnel carpale (1,3% vs. 0%), disturbi dell'equilibrio (1,6% vs. 0,3%).

Non comune: accidente cerebrovascolare (0,5% vs. 0,3%).

Patologie cardiache

Non comune: angina pectoris (0,5% vs. 0%).

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica (3,9% vs. 0,8%).

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale (4,2% vs. 1,3%), costipazione (4,2% vs. 2,1%), nausea e vomito (8,4% vs. 6,2%), secchezza delle fauci (3,4% vs. 1,8%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (1,1% vs. 0,3%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia (2,4% vs. 2,1%), dolore cervicale (1,3% vs. 0,5%).

Patologie sistemiche

Comune: perdita di peso (4,5% vs. 1,5%), cadute (4,7% vs. 3,4%).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Nel periodo dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica associata ad agitazione, confusione, rigidità, piressia e mioclono in pazienti trattati con antidepressivi/SNRI in concomitanza con rasagilina.

Negli studi clinici, non è stato permesso il trattamento concomitante con fluoxetina o fluvoxamina e rasagilina, ma è stato autorizzato l'uso dei seguenti antidepressivi alle seguenti dosi: amitriptilina ≤50 mg/die, trazodone ≤100 mg/die, citalopram ≤20 mg/die, sertralina ≤100 mg/die e paroxetina ≤30 mg/die. Nell'ambito del programma clinico con rasagilina, in cui 115 pazienti sono stati trattati in concomitanza con rasagilina e antidepressivi triciclici e 141 pazienti hanno ricevuto contemporaneamente rasagilina e SSRI/SNRI, non si è verificato alcun caso di sindrome serotoninergica.

Nel periodo dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati casi di aumentata pressione arteriosa in pazienti in trattamento con rasagilina, inclusi rari casi di crisi ipertensive a seguito di ingestione in quantità non nota di cibi ricchi di tiramina.

L'uso concomitante di inibitori delle MAO con medicamenti simpaticomimetici ha dato luogo a fenomeni di interazione.

Nel periodo dopo l'introduzione sul mercato, è stato riportato un caso di aumentata pressione arteriosa in un paziente che utilizzava un vasocostrittore oftalmico a base di tetraidrozolina idrocloridrato durante il trattamento con rasagilina.

In studi clinici con rasagilina (a dose diversa o in studi senza controllo verso placebo) sono stati riportati altri effetti collaterali gravi per due pazienti: rabdomiolisi per l'uno e secrezione inadeguata di ADH (ormone antidiuretico) per l'altro (in entrambi i casi dopo caduta e immobilizzazione prolungata). La natura complicata di questi casi rende difficile esprimere valutazioni in merito al ruolo della rasagilina nella patogenesi di questi eventi.

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o sottoposti a terapia dopaminergica possono manifestarsi gioco d'azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, bulimia e alimentazione compulsiva. Durante il periodo dopo l'introduzione sul mercato, con rasagilina è stato registrato un analogo quadro di disturbi del controllo degli impulsi, ivi compresi comportamento compulsivo, pensieri ossessivi e comportamento impulsivo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eccessiva sonnolenza diurna (EDS = Excessive Daytime Sleepiness) ed episodi di sonno ad esordio improvviso (SOS = Sudden Sleep Onset)

Nei pazienti trattati con agonisti della dopamina e/o altri trattamenti dopaminergici possono verificarsi sonnolenza diurna eccessiva (ipersonnia, letargia, sedazione, attacchi di sonno, sonnolenza e insorgenza improvvisa di sonno). Durante il periodo dopo l'introduzione sul mercato, con rasagilina è stato registrato un analogo quadro di sonnolenza diurna eccessiva.

Sono stati segnalati casi di pazienti trattati con rasagilina o altra terapia dopaminergica che si sono addormentati mentre erano impegnati in attività di vita quotidiana. Anche se molti di questi pazienti hanno riferito sonnolenza durante il trattamento con rasagilina e altri medicamenti dopaminergici, alcuni non hanno avvertito segni premonitori, come sonnolenza eccessiva, e credevano di essere vigili immediatamente prima dell'evento. Alcuni di questi eventi sono stati segnalati a distanza di oltre un anno dopo l'inizio del trattamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

I sintomi riportati a seguito di sovradosaggio con rasagilina a dosi tra 3 mg e 100 mg comprendevano ipomania, crisi ipertensiva e sindrome serotoninergica.

Il sovradosaggio può essere associato ad una significativa inibizione delle MAO-A e MAO-B. Volontari sani sono stati trattati con 20 mg/die di rasagilina in uno studio a singola dose, oppure con 10 mg/die in uno studio della durata di dieci giorni. Gli effetti collaterali osservati sono stati valutati come lievi o moderati e non correlati al trattamento con rasagilina. In uno studio con aumento progressivo della dose, condotto in pazienti in terapia cronica con levodopa e trattati con 10 mg/die di rasagilina, sono stati riportati effetti collaterali cardiovascolari (inclusa ipertensione e ipotensione posturale) che sono scomparsi dopo l'interruzione del trattamento. Tali sintomi sono simili a quelli osservati per gli inibitori non selettivi delle MAO.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, monitorare i pazienti e intervenire con un'adeguata terapia sintomatica e di supporto.

Codice ATC

N04BD02

Meccanismo d'azione

Rasagilina induce un'inibizione selettiva e irreversibile delle monoaminoossidasi di tipo B (MAO-B).

Farmacodinamica

Si ritiene che l'effetto antiparkinsoniano della rasagilina sia in parte riconducibile alla sua inibizione delle MAO-B, che può determinare un aumento dei livelli extracellulari di dopamina nello striato. L'aumento dei livelli di dopamina ed il conseguente aumento dell'attività dopaminergica possono essere responsabili degli effetti benefici osservati con rasagilina nei modelli di disfunzione motoria su base dopaminergica.

Efficacia clinica

L'efficacia di rasagilina è stata documentata dai risultati di tre studi: in monoterapia nello studio I e in terapia di associazione con levodopa negli studi II e III.

Monoterapia

Nello studio I, 404 pazienti sono stati randomizzati e trattati in doppio cieco per 26 settimane con placebo (138 pazienti), con rasagilina 1 mg/die (134 pazienti) o rasagilina 2 mg/die (132 pazienti).

In questo studio, la misura primaria di efficacia era la variazione rispetto al basale del punteggio totale della Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS, parti I-III). La differenza tra la variazione media tra il valore basale e quello alla settimana 26/fine dello studio (LOCF, Last Observation Carried Forward) è risultata statisticamente significativa (per rasagilina 1 mg rispetto a placebo –4,2, IC 95% [–5,7, –2,7]; p<0,0001; mentre per rasagilina 2 mg rispetto a placebo –3,6, IC 95% [–5,0, –2,1]; p <0,0001).

Terapia di associazione con levodopa/inibitore della decarbossilasi

Nello studio II, 687 pazienti sono stati randomizzati ai seguenti tre gruppi di trattamento e trattati in doppio cieco per 18 settimane: placebo (229 pazienti) o rasagilina 1 mg/die (231 pazienti) o entacapone 200 mg (un inibitore della catecol-O-metiltransferasi [COMT]) per ogni somministrazione di levodopa (227 pazienti), ciascuno dei quali assunto insieme alla dose programmata di levodopa (LD)/inibitore della decarbossilasi.

Nello studio III, 472 pazienti sono stati randomizzati e trattati in doppio cieco, oltre alla terapia con levodopa/inibitore della decarbossilasi, con placebo (159 pazienti), rasagilina 0,5 mg/die (164 pazienti) o rasagilina 1 mg/die (149 pazienti) per 26 settimane.

In entrambi gli studi, la misura primaria di efficacia era la variazione tra il basale e il periodo di trattamento nel numero medio di ore trascorse in stato «off» durante il giorno (stabilito sulla base di diari redatti a casa per 24 ore e compilati per 3 giorni prima di ogni visita di valutazione).

Nello studio II la differenza media nel numero di ore trascorse in stato «off» per rasagilina 1 mg rispetto al placebo è stata di –0,78 ore, IC 95% [–1,18, –0,39], p=0,0001. La riduzione media totale giornaliera del tempo in stato «off» osservata nel gruppo con entacapone (-0,80 ore, IC 95% [–1,20, –0,41], p<0,0001) è stata simile a quella riscontrata nel gruppo in trattamento con rasagilina 1 mg. Nello studio III la differenza media per rasagilina 1 mg rispetto a placebo è risultata –0,94 ore (IC 95% [–1,36, –0,51], p<0,0001). Anche il gruppo trattato con rasagilina 0,5 mg ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al gruppo placebo, tuttavia di minore entità (–0,49 ore, IC 95% [–0,91, –0,08], p<0,0001).

Le misure di efficacia secondarie prevedevano la valutazione globale del grado di miglioramento da parte del medico sperimentatore, il punteggio delle sottoscale del Activities of Daily Living (ADL) in stato «off» e il punteggio UPDRS in stato «on». Rispetto a placebo, il trattamento con rasagilina ha determinato un beneficio statisticamente significativo.

Assorbimento

Rasagilina viene assorbita rapidamente, raggiungendo la concentrazione plasmatica di picco (C_max) in circa 0,5 ore. La biodisponibilità assoluta di rasagilina in dose singola è di circa il 36%.

Il cibo non influisce sul T_max di rasagilina, anche se si registra una diminuzione di C_max e dell'esposizione (AUC) di circa il 60% e 20%, rispettivamente, se il medicamento viene assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. Poiché l'AUC non viene modificata in modo significativo, rasagilina può essere assunta sia con che senza cibo.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di rasagilina dopo somministrazione endovenosa di una dose singola è di 243 litri, un dato che dimostra che il legame tissutale della rasagilina è di gran lunga maggiore rispetto al suo legame alle proteine plasmatiche. Dopo dose orale singola di rasagilina marcata con ¹⁴C, il legame alle proteine plasmatiche della radioattività (ivi compresi rasagilina e materiale correlato) è circa il 60-70% a 12 ore dalla somministrazione.

Metabolismo

Prima di essere escreta, rasagilina viene pressoché completamente metabolizzata a livello epatico. Le vie metaboliche principali di rasagilina sono due: N-dealchilazione e/o idrossilazione con formazione di 1-aminoindano, 3-idrossi-N-propargil-1-aminoindano e 3-idrossi-1-aminoindano. Gli esperimenti in vitro indicano che entrambe le vie metaboliche di rasagilina dipendono dal sistema del citocromo P450; CYP1A2 è il principale isoenzima coinvolto nel metabolismo di rasagilina. È stato inoltre riscontrato che la coniugazione di rasagilina e dei suoi metaboliti è una delle principali vie di eliminazione con formazione di glucuronidi.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di rasagilina marcata con ¹⁴C, il medicamento è eliminato principalmente attraverso le urine (62,6%) e secondariamente attraverso le feci (21,8%) con un recupero totale dell'84,4% della dose su un periodo di 38 giorni. Meno dell'1% di rasagilina è escreto nelle urine in forma immodificata.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica di rasagilina è lineare per dosi comprese nel range 0,5 e 2 mg. La sua emivita finale è di 0,6–2 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione epatica lieve, l'AUC e la C_max erano aumentate dell'80% e 38%, rispettivamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In pazienti con compromissione epatica moderata, l'AUC e la C_max erano aumentate del 568% e 83%, rispettivamente (cfr. «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di rasagilina in pazienti con compromissione renale da lieve (CLcr 50–80 ml/min) a moderata (CLcr 30–49 ml/min) è risultata simile a quella dei soggetti sani.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità cronica e tossicità per la riproduzione.

Mutagenicità

Rasagilina non ha mostrato potenziale genotossico in vivo ed in numerosi sistemi di test in vitro basati su batteri o epatociti. In presenza di attivazione metabolica, rasagilina induce un aumento delle aberrazioni cromosomiche a concentrazioni citotossiche eccessive che non sono raggiungibili nelle condizioni di uso clinico.

Cancerogenicità

Rasagilina non è risultata cancerogena nei ratti con un'esposizione sistemica di 84-339 volte maggiore della concentrazione plasmatica attesa nell'uomo con la dose di 1 mg/die. Nel topo è stato osservato un aumento nell'incidenza di adenoma e/o carcinoma bronchiolo/alveolare combinato, con un'esposizione sistemica di 144-213 volte maggiore della concentrazione plasmatica attesa nell'uomo con la dose di 1 mg/die.

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

57065 (Swissmedic).

Teva Pharma AG, Basel.

Luglio 2019.

Numero interno della versione: 3.1