VENTAVIS sol inhal 20 mcg/2ml 2 ml amp

Principi attivi

Iloprostum ut iloprosti trometamolum.

Sostanze ausiliarie

Trometamolum, ethanolum 0.75 mg/ml, natrii chloridum, acidum hydrochloricum, aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem.

Soluzione per un nebulizzatore: fiale da 20 µg di iloprost/2 ml (corrispondenti a 26,8 µg di iloprost trometamolo/2 ml).

Ipertensione polmonare primitiva di grado lieve e moderato (classe NYHA III-IV):

• ipertensione arteriosa polmonare idiopatica (IPAH)
• ipertensione arteriosa polmonare ereditaria

La terapia con Ventavis dovrebbe essere prescritta e monitorata solo da medici con esperienza nel trattamento dell'ipertensione polmonare.

Ventavis viene somministrato con un dispositivo di inalazione (nebulizzatore) adatto per cui la dose singola deve essere titolata individualmente sulla base dell'effetto clinico ed emodinamico.

Utilizzo/somministrazione della soluzione: vedere rubrica «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Una terapia precedente dovrebbe essere adattata alle esigenze individuali (vedere rubrica «Interazioni»).

Adulti

Il trattamento dovrebbe essere iniziato con 2,5 µg di iloprost inalato (dose rilasciata al boccaglio del nebulizzatore) per ogni singola inalazione e incrementato, a seconda del fabbisogno individuale e della tollerabilità, a 5 µg come dose di mantenimento per ogni singola inalazione.

In caso di scarsa tollerabilità, la dose di mantenimento dovrebbe essere ridotta a 2,5 µg.

L'esperienza indica che, a seconda del dispositivo, nella camera del nebulizzatore vengono versati 5-20 µg di iloprost.

Generalmente vengono somministrate 5-6 dosi singole al giorno, in base al fabbisogno individuale e alla tollerabilità.

La durata di una sessione di inalazione è dipendente dalla dose desiderata erogata al boccaglio e dal nebulizzatore adatto per l'inalazione di iloprost.

Durata della terapia

l'efficacia e la tollerabilità di Ventavis dovrebbero essere monitorate regolarmente dal medico curante e la durata del trattamento dovrebbe essere stabilita di conseguenza.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbo della funzionalità epatica

L'eliminazione di iloprost nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica è ridotta (vedere rubrica «Farmacocinetica»). Per evitare un accumulo indesiderato del prodotto nel corso della giornata, per questi pazienti si dovrebbe usare particolare cautela nella titolazione della dose iniziale. Si raccomanda un'attenta titolazione verso l'alto della dose iniziale di 2,5 µg con intervalli tra le somministrazioni di almeno 3 ore (ciò corrisponde a un massimo di 6 applicazioni al giorno). Successivamente è possibile accorciare con attenzione gli intervalli tra le somministrazioni, a seconda della tollerabilità individuale. Se è indicato un ulteriore aumento della dose a 5 µg, all'inizio si dovrebbero osservare nuovamente intervalli tra le somministrazioni di almeno 3 ore per poi accorciarli in base alla tollerabilità individuale. Un ulteriore accumulo indesiderato del medicamento dopo un trattamento di diversi giorni è improbabile per via dell'interruzione notturna della terapia.

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con clearance della creatinina >30 ml/min. I pazienti con clearance della creatinina ≤30 ml/min) non sono presi in esame negli studi clinici con Ventavis. Sulla base dei dati con iloprost somministrato per via endovenosa, l'eliminazione in pazienti con insufficienza renale necessitanti dialisi è ridotta (vedere rubrica «Farmacocinetica»). Le raccomandazioni posologiche corrispondono a quelle per i pazienti con un disturbo della funzionalità epatica.

Bambini e adolescenti

Attualmente sono disponibili solo segnalazioni isolate sull'utilizzo nei bambini e negli adolescenti. In assenza di dati corrispondenti, Ventavis non dovrebbe essere impiegato in pazienti sotto i 18 anni.

• Ipersensibilità a iloprost o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione
• Situazioni con aumentato rischio di sanguinamento (ad es. malattia ulcerosa attiva, traumatismo, emorragie intracraniche)
• Malattia coronarica grave o angina pectoris instabile
• Infarto miocardico negli ultimi sei mesi; insufficienza cardiaca scompensata se non sotto stretto controllo medico
• Aritmie gravi
• Presunta congestione polmonare
• Eventi cerebrovascolari (ad es. attacchi ischemici transitori, ictus) negli ultimi 3 mesi
• Ipertensione polmonare dovuta a un'occlusione del flusso venoso o secondaria a una malattia polmonare ostruttiva cronica
• Difetti valvolari congeniti o acquisiti con disturbi clinicamente rilevanti della funzione miocardica non associati a ipertensione polmonare.

Rischio di sincopi

I medici dovrebbero prestare attenzione a circostanze concomitanti o a medicamenti somministrati in concomitanza che potrebbero aumentare il rischio di sincopi (v. rubrica «Interazioni»).

Le sincopi sono anche un sintomo frequente della malattia stessa. I pazienti che soffrono di sincopi in associazione a un'ipertensione polmonare dovrebbero evitare sforzi straordinari, ad es. durante l'attività fisica. Prima dell'attività fisica può essere opportuno effettuare un'inalazione. L'effetto di vasodilatazione polmonare di iloprost assunto per inalazione sul polmone è di breve durata (1-2 ore). L'aumentata insorgenza di sincopi può essere indicativa di lacune terapeutiche e/o di un aggravamento della malattia. In questo caso si dovrebbe considerare la necessità di adattare o modificare la terapia.

Rischio di ipertensione

All'inizio della terapia con Ventavis si dovrebbero monitorare i parametri vitali.

In pazienti con bassa pressione sistemica si dovrebbe prestare attenzione a evitare un ulteriore calo pressorio. Ventavis non deve essere utilizzato in pazienti con pressione sistolica inferiore a 85 mmHg.

Broncospasmi

Con l'inalazione di Ventavis sussiste il pericolo di indurre broncospasmi, soprattutto in pazienti con iperreattività bronchiale.

Il beneficio di Ventavis in pazienti affetti da malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD) e asma grave non è stato esaminato. I pazienti che presentano concomitanti infezioni polmonari acute, COPD e asma grave dovrebbero essere monitorati attentamente.

Ipertensione venosa polmonare

Se, con l'inalazione di iloprost, pazienti affetti da ipertensione polmonare manifestano segni di edema polmonare, deve essere considerata la possibilità di un'associata malattia veno-occlusiva polmonare. In questo caso il trattamento deve essere interrotto.

Gravidanza

Le donne con ipertensione polmonare devono evitare una gravidanza, poiché questa può determinare un peggioramento potenzialmente fatale della malattia.

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di Ventavis in gravidanza. Pertanto, durante il trattamento con Ventavis le donne potenzialmente fertili dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo efficace. Qualora ciò nonostante abbia inizio una gravidanza, l'utilizzo di Ventavis dovrebbe proseguire solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Contatto con la pelle e gli occhi

La soluzione di Ventavis non deve entrare a contatto con la pelle o gli occhi. Un assorbimento orale deve essere assolutamente evitato. Durante la sessione di nebulizzazione si dovrebbero evitare maschere facciali utilizzando solo un boccaglio (vedere rubrica «Altre indicazioni»).

Effeto rebound

Se il trattamento con Ventavis viene interrotto, non è possibile escludere del tutto il rischio di un effetto rebound. Se il trattamento con iloprost per inalazione viene interrotto, il paziente deve essere monitorato attentamente e nei pazienti in condizioni critiche occorre prendere in considerazione un trattamento alternativo.

Questo medicamento contiene 0,375 mg di alcol (etanolo) in ogni dose singola, che è equivalente a 0,005 mg/kg di peso corporeo. La quantità in 3 ml di questo medicamento è equivalente a meno di 0,1 ml di birra o 0,02 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicamento non produrrà effetti rilevanti.

Iloprost può potenziare l'azione ipotensiva di principi attivi vasodilatatori e antipertensivi (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). È richiesta cautela nell'utilizzo concomitante di Ventavis e medicamenti vasodilatatori o antipertensivi poiché potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose.

Poiché iloprost inibisce la funzione piastrinica, l'utilizzo concomitante con anticoagulanti (come eparina, anticoagulanti cumarinici) o altri inibitori dell'aggregazione piastrinica (come acido acetilsalicilico, antiflogistici non steroidei, clopidrogel, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa, inibitori non selettivi della fosfodiesterasi [come teofillina, pentossifillina, dipiridamolo, trapidil (non omologato in Svizzera), ibudilast (non omologato in Svizzera)], inibitori selettivi della fosfodiesterasi 3 [come amrinone (non omologato in Svizzera), enoximone (non omologato in Svizzera), milrinone, cilostazolo (non omologato in Svizzera), anagrelide] e nitrovasodilatatori) può aumentare l'inibizione piastrinica mediata da iloprost e aumentare pertanto il rischio di sanguinamento (vedere rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono anticoagulanti o altri inibitori dell'aggregazione piastrinica dovrebbero essere monitorati attentamente secondo la prassi medica generalmente riconosciuta.

Il potenziale di interazioni tra iloprost e digossina o un l'attivatore del plasminogeno tissutale (t-PA) dopo infusione endovenosa non è stato esaminato. I risultati dimostrano che le infusioni di iloprost nell'essere umano non influenzano né la farmacocinetica della digossina dopo somministrazione di dosi orali multiple né la farmacocinetica del t-PA somministrato in concomitanza. Studi sugli animali hanno constatato che iloprost può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica di t-PA allo steady-state.

In studi sugli animali l'azione vasodilatatoria di iloprost viene attenuata quando gli animali vengono pre-trattati con glucocorticoidi, mentre l'azione di inibizione sull'aggregazione piastrinica resta invariata. La rilevanza di queste risultanze per l'utilizzo di Ventavis nell'essere umano non è stata ancora chiarita.

Studi in vitro

Sulla base di studi in vitro sul potenziale d'inibizione di iloprost sugli enzimi del citocromo P450, non si prevede alcuna inibizione rilevante del metabolismo del principio attivo da parte di iloprost tramite questo sistema enzimatico. Non sono stati effettuati studi clinici n merito.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Negli studi sugli animali è stata riscontrata una tossicità per la riproduzione (per maggiori informazioni cfr. il capitolo «Dati preclinici»).

Il rischio potenziale per l'essere umano non è noto. È vietato somministrare il medicamento durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Pertanto, le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento. Qualora ciò nonostante abbia inizio una gravidanza, l'utilizzo di Ventavis dovrebbe proseguire solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Allattamento

Non è noto se iloprost o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. Il passaggio nel latte è stato dimostrato nel ratto in seguito a somministrazione endovenosa. Ventavis non deve essere utilizzato durante l'allattamento. Se la somministrazione del preparato è imprescindibile, l'allattamento dovrebbe essere interrotto (vedere rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Dati preclinici»).

Ventavis ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Durante l'avvio della terapia si consiglia cautela fintanto che non sia possibile stimare la reazione della singola persona. In pazienti con sintomi di ipertensione come ad es. capogiri o cefalea, la capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine può essere fortemente ridotta.

Oltre a effetti locali che, come ad es. la tosse, sono riconducibili all'utilizzo di iloprost per inalazione,

gli effetti indesiderati di iloprost sono correlati alle proprietà farmacologiche delle prostacicline. Gli effetti collaterali più comuni (≥20%) osservati nell'ambito di studi clinici, sono vasodilatazione, cefalea e tosse. Gli effetti indesiderati più gravi sono stati ipotensione, complicanze emorragiche e broncospasmi.

Sono stati segnalati stati potenzialmente fatali e/o decessi.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'utilizzo di Ventavis, elencati secondo le classi sistemico-organiche MedDRA. Per descrivere una reazione, si sceglie il termine MedDRA meglio adatto, che include anche i sinonimi e le reazioni correlate.

Gli effetti indesiderati elencati si basano su dati aggregati di studi clinici di fase 2 e 3 con un totale di 131 pazienti e su dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato.

Le segnalazioni degli effetti indesiderati del medicamento risultanti da studi clinici sono classificate in base alla frequenza. La frequenza degli effetti collaterali è definita come segue:

molto comune (>1/10);

comune (>1/100, <1/10);

non comune (>1/1'000, <1/100);

raro (>1/10'000, <1/1'000);

molto raro (<1/10'000).

Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati osservati dopo l'introduzione sul mercato e per i quali non è stato possibile ricavare dagli studi dati sulla frequenza sono elencati non nota. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: complicanze emorragiche (15%).

Le complicanze emorragiche (prevalentemente epistassi ed emottisi) sono risultate molto comuni, come era da attendersi in questa popolazione di pazienti con una percentuale elevata di soggetti trattati in concomitanza con anticoagulanti. Il rischio di sanguinamenti può essere aumentato in pazienti trattati contemporaneamente con inibitori dell'aggregazione piastrinica o anticoagulanti (vedere rubrica «Interazioni»).

Non nota: casi letali di emorragie cerebrali e intracraniche, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (26%).

Comune: capogiri.

Patologie cardiache e vascolari

Molto comune: vasodilatazione (27%), edemi periferici (12,2%).

Negli studi clinici, edemi periferici sono stati segnalati nel 12,2% dei pazienti trattati con iloprost e nel 16,2% dei pazienti del gruppo placebo. Gli edemi periferici sono un sintomo molto comune della patologia di base, ma possono essere correlati anche alla terapia.

Comune: ipotensione, sincopi, tachicardia, palpitazioni

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (36%), dolori toracici (13%).

Comune: dispnea, dolore faringolaringeo/irritazioni in gola.

Non nota: broncospasmo, respirazione ansimante, congestione nasale.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (13%).

Comune: vomito, diarrea, irritazione/dolore a livello di bocca e lingua.

Non nota: disgeusia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore alla mandibola/trisma (12%).

Comune: dolore dorsale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Sono stati riferiti casi di sovradosaggio.

I sintomi osservati di frequente in seguito a sovradosaggio sono capogiri, cefalea, arrossamento del viso, nausea, dolore alla mascella o dolore dorsale. Possono manifestarsi anche ipotensione, aumento della pressione sanguigna, bradicardia o tachicardia, vomito, diarrea e dolori articolari.

Trattamento

Non è noto uno antidoto specifico.

In caso di sintomi di sovradosaggio si raccomanda di interrompere l'inalazione, di tenere sotto osservazione il paziente e di avviare misure dirette ai sintomi.

Codice ATC

B01AC11

Meccanismo d'azione

loprost, il principio attivo contenuto in Ventavis, è un analogo sintetico della prostaciclina. Sono stati osservati i seguenti effetti farmacologici:

• inibizione dell'aggregazione, dell'adesione e della reazione di rilascio delle piastrine
• dilatazione di arteriole e venule
• aumento della densità dei capillari e riduzione di un aumento permeabilità vascolare dovuto a mediatori come serotonina o istamina nel microcircolo
• stimolazione del potenziale fibrinolitico endogeno
• effetti antinfiammatori come un'inibizione dell'adesione dei leucociti dopo lesioni endoteliali e dell'accumulo dei leucociti in lesioni tissutali nonché un ridotto rilascio del fattore di necrosi tumorale

Farmacodinamica

Gli effetti farmacologici dopo inalazione di Ventavis comprendono:

vasodilatazione diretta del flusso polmonare arterioso con conseguente miglioramento significativo della pressione arteriosa polmonare, riduzione della resistenza vascolare polmonare, aumento della gittata cardiaca nonché aumento della saturazione venosa mista dell'ossigeno. Gli effetti sulla resistenza vascolare sistemica e sulla pressione arteriosa sistemica sono stati di rilevanza secondaria.

Non sono disponibili dati di studi clinici sul confronto diretto nei pazienti tra le osservazioni della reazione emodinamica acuta dopo somministrazione endovenosa di iloprost e dopo inalazione. L'emodinamica osservata dopo inalazione suggerisce una risposta acuta con effetto preferenziale sui vasi polmonari. L'effetto vasodilatatorio a livello polmonare diminuisce entro 1-2 ore dopo ogni inalazione singola. Il potere predittivo di questi dati emodinamici acuti è tuttavia limitato, poiché la reazione acuta non risulta in tutti i casi correlata con il beneficio a lungo termine del trattamento con iloprost per inalazione.

Efficacia clinica

In uno studio di fase 3 controllato con placebo sono stati inclusi 203 pazienti di entrambi i sessi, di età compresa tra 18 e 70 anni, di classe III (58,6%) o IV (41,4%) secondo la classificazione NYHA. I pazienti sono stati stratificati prospetticamente per ipertensione arteriosa primitiva (PPH) – forme idiopatica o ereditaria dell'ipertensione arteriosa polmonare secondo la classificazione corrente – o ipertensione polmonare secondaria (SPH) e per classe NYHA III o IV. L'endpoint primario dello studio era un criterio combinato di risposta comprendente i seguenti fattori: miglioramento della capacità di prestazione fisica (test del cammino di 6 minuti) dopo 12 settimane di almeno il 10% rispetto al basale e miglioramento di almeno 1 classe NYHA dopo 12 settimane rispetto al basale e nessun peggioramento dell'ipertensione polmonare (PHT) o morte in qualsiasi momento nel corso delle 12 settimane.

Il trattamento con iloprost è risultato superiore a placebo. Il 16,8% dei pazienti trattati con iloprost ha raggiunto l'endpoint combinato di risposta, mentre solo il 4,9% dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto l'endpoint primario (test bilaterale di Mantel-Haenszel stratificato per diagnosi di PHT e classe NYHA: p = 0,007).

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint combinato di risposta è aumentata nel gruppo iloprost nel corso del tempo fino alla settimana 12, mentre è rimasta pressoché inalterata nel gruppo placebo.

L'effetto nella PPH è stato maggiore rispetto a quello del gruppo eterogeneo con SPH. Per la PPH, i risultati per gli endpoint secondari sono stati coerenti con il risultato primario dello studio.

Nel gruppo con SPH, gli endpoint secondari non sono stati tuttavia coerenti.

Assorbimento

Nella somministrazione di iloprost per inalazione a pazienti con ipertensione polmonare o a soggetti sani (dose di iloprost al boccaglio: 5 µg; tempo di inalazione: 4,6-10,6 min.) sono state osservate concentrazioni sieriche massime medie di circa 100-200 pg/ml alla fine dell'inalazione.

Distribuzione

Non sono stati eseguiti studi sulla distribuzione di iloprost dopo inalazione.

Dopo infusione endovenosa, il volume di distribuzione apparente allo steady-state in soggetti sani è risultato compreso tra 0,6 e 0,8 l/kg. Il legame totale di iloprost con le proteine plasmatiche (prevalentemente con l'albumina) è del 60% ca. a concentrazioni comprese nell'intervallo 0,03-3 ng/ml.

Metabolismo

Non sono stati eseguiti studi sul metabolismo di iloprost dopo inalazione.

Dopo infusione endovenosa, iloprost viene completamente metabolizzato, prevalentemente a livello epatico, per β-ossidazione della catena laterale carbossilica. Non viene escreta sostanza immodificata. Il metabolita principale è tetranor iloprost, che si ritrova nell'urina in forma libera e in forma coniugata sotto forma di 4 diastereoisomeri. Tetranor iloprost è farmacologicamente inattivo, come dimostrato in studi sugli animali. Studi in vitro suggeriscono che la metabolizzazione di iloprost a livello polmonare dopo somministrazione endovenosa e dopo inalazione è simile.

Eliminazione

Nella maggioranza dei casi, i livelli plasmatici di iloprost diminuiscono con andamento bifasico, con emivite medie di 3-5 minuti e 15-30 minuti. Dopo somministrazione per inalazione i livelli sierici diminuiscono con emivite comprese tra ca. 5 e 25 minuti. Entro 30 minuti-2 ore dalla fine dell'inalazione, iloprost non è più rilevabile nel compartimento centrale (limite di rilevabilità quantitativa: 25 pg/ml). La clearance totale di iloprost è di ca. 20 ml/min/kg. L'eliminazione avviene sotto forma di metaboliti prevalentemente per via renale. È stato effettuato studio di bilancio di massa con ³H-iloprost in soggetti sani. Dopo infusione endovenosa il tasso di recupero della radioattività totale è stato dell'81% e i tassi di recupero corrispondenti nell'urina e nelle feci sono stati del 68% e del 12%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio sull'infusione endovenosa di iloprost, in pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a dialisi intermittente è stata dimostrata una clearance significativamente inferiore (CL media = 5 ± 2 ml/min/kg) a quella osservata in pazienti con insufficienza renale non trattati con dialisi intermittente (CL media = 18 ± 2 ml/min/kg).

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché iloprost viene ampiamente metabolizzato nel fegato, i livelli plasmatici del principio attivo sono influenzati da variazioni della funzionalità epatica. In uno studio sulla somministrazione endovenosa, sono stati acquisiti risultati relativi a 8 pazienti affetti da cirrosi epatica. La clearance media di iloprost è stimata a 10 ml/min/kg.

Età e sesso

Il sesso non ha alcuna rilevanza clinica sulla farmacocinetica di iloprost. Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini, negli adolescenti e nei pazienti anziani.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. In studi preclinici sono stati osservati effetti solo a posologie superiori in misura massiccia alla dose massima utilizzata nell'essere umano.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Infusioni continue endovenose/sottocutanee di iloprost fino a 26 settimane, in roditori e non roditori, a dosi 14-47 volte superiori all'esposizione sistemica terapeutica (sulla base dei livelli plasmatici) nell'essere umano non hanno avuto effetti organotossici. Sono stati osservati solo effetti farmacologici attesi come ipotensione, arrossamento cutaneo, dispnea, aumento della motilità intestinale.

In studi su ratti e cani non sono emerse evidenze di effetti tossici dopo somministrazione enterale, parenterale e inalatoria (ratti).

La somministrazione a lungo termine di iloprost clatrato per via orale a cani per un periodo fino a un anno ha evidenziato un lieve aumento dei livelli di glucosio sierico a digiuno. Non si può escludere che in caso di trattamento prolungato con Ventavis ciò riguardi anche l'essere umano.

Potenziale genotossico, cancerogenicità

Da studi in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di effetti genotossici.

In studi sulla cancerogenicità su ratti e topi non è stato dimostrato alcun potenziale cancerogeno per iloprost.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla tossicità embrionale e fetale nei ratti, la somministrazione endovenosa continua di iloprost ha provocato, indipendentemente dalla dose somministrata, anomalie in singole falangi delle zampe anteriori di alcuni feti/giovani animali.

Con ogni probabilità queste alterazioni sono da ricondurre a un ritardo di crescita provocato da iloprost nella fase tardiva di organogenesi a causa di modificazioni emodinamiche nell'unità fetoplacentare.

In studi comparabili di embriotossicità in conigli e scimmie, tali anomalie delle dita o altre anomalie macroscopiche non sono state osservate fino alla dose massima testata.

Nei ratti è stato osservato un passaggio minimo di iloprost e/o dei metaboliti nel latte materno (meno dell'1% della dose somministrata per via endovenosa).

In animali allattati non sono stati osservati disturbi dello sviluppo postnatale e del comportamento riproduttivo.

Tollerabilità locale, sensibilizzazione da contatto e potenziale antigenico

In studi di inalazione condotti sui ratti, la somministrazione di iloprost mediante aerosol a una concentrazione di 20 µg/ml fino a 26 settimane non ha provocato reazioni di intolleranza delle vie aeree superiori e inferiori.

Studi su cavie non hanno evidenziato proprietà di sensibilizzazione.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicinali.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione per nebulizzatore che non viene interamente consumata in un'inalazione deve essere gettata.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

In linea generale, i nebulizzatori adatti che possono essere utilizzati per la terapia inalatoria con la soluzione di Ventavis recano il marchio CE e funzionano ad aria compressa, a ultrasuoni o con tecnologia a membrana vibrante. I nebulizzatori adatti per l'inalazione di iloprost dovrebbero erogare circa 2,5 µg o 5 µg di iloprost al boccaglio in ca. 4-10 minuti. Il diametro aerodinamico di massa mediano (MMAD) dell'aerosol è di 1-5 µm. Il passaggio a un altro tipo di nebulizzatore dovrebbe essere monitorato dal medico curante.

Per ogni singola inalazione si dovrebbe usare una nuova una fiala di Ventavis. La soluzione per il nebulizzatore deve essere versata immediatamente nella camera del nebulizzatore. La soluzione di Ventavis non deve entrare a contatto con la pelle o gli occhi. Un assorbimento orale deve essere assolutamente evitato. Durante la sessione di nebulizzazione si dovrebbero evitare maschere facciali utilizzando solo un boccaglio.

Al fine di minimizzare un'esposizione accidentale si raccomanda di somministrare Ventavis con nebulizzatori dotati di un filtro o sistemi a inalazione controllata e di aerare a sufficienza l'ambiente.

Inoltre devono essere osservate le istruzioni relative all'igiene e alla pulizia del dispositivo fornite dal rispettivo fabbricante.

56213 (Swissmedic).

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurigo.

Luglio 2020.