ARIXTRA sol inj 7.5 mg/0.6ml

Principi attivi

Fondaparinuxum natricum.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, natrii hydroxidum (per regolare il pH), acidum hydrochloridum dilutum (per regolare il pH), aqua ad iniectabile.

Contenuto totale di sodio: massimo 4,9 mg/ml.

Soluzione iniettabile in siringa preriempita per uso sottocutaneo.

Soluzione iniettabile (0,3 ml) da 1,5 mg di fondaparinuxum natricum.

Soluzione iniettabile (0,5 ml) da 2,5 mg di fondaparinuxum natricum.

Soluzione iniettabile (0,4 ml) da 5 mg di fondaparinuxum natricum.

Soluzione iniettabile (0,6 ml) da 7,5 mg di fondaparinuxum natricum.

Soluzione iniettabile (0,8 ml) da 10 mg di fondaparinuxum natricum.

• Profilassi degli eventi tromboembolici venosi (TEV) negli interventi di chirurgia ortopedica maggiore.
• Profilassi degli eventi tromboembolici venosi in pazienti ad alto rischio di TEV immobilizzati a causa di una patologia acuta come insufficienza cardiaca, insufficienza respiratoria acuta o infezione o infiammazione acuta.
• Profilassi degli eventi tromboembolici venosi in pazienti sottoposti a intervento di chirurgia addominale ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche.
• Trattamento della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare acuta in associazione a una terapia anticoagulante con un derivato cumarinico in pazienti non sottoposti a trombolisi o embolectomia.
• Trattamento della sindrome coronarica acuta con angina pectoris instabile o infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI).
• Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) in associazione a trombolisi o nei casi in cui una trombolisi o un'angioplastica coronarica percutanea (PCI) primaria non è un'opzione.
• Trattamento di adulti con trombosi venosa superficiale sintomatica spontanea acuta degli arti inferiori in assenza di trombosi venosa profonda concomitante.

Posologia

Profilassi negli interventi di chirurgia ortopedica e nella chirurgia addominale

2,5 mg una volta al giorno per via sottocutanea.

Nel post-operatorio, la dose iniziale deve essere somministrata non prima di 6 ore dopo la fine dell'intervento e dopo aver verificato l'emostasi locale. Questa procedura deve essere osservata rigorosamente soprattutto in pazienti ad alto rischio di sanguinamento.

Il trattamento deve proseguire finché non sussiste più il rischio di tromboembolia. In generale, il paziente viene trattato per l'intera fase di immobilizzazione, ma in ogni caso per almeno 7 ± 2 giorni dopo un intervento chirurgico. Nei pazienti a rischio, il trattamento con Arixtra deve essere prolungato di 24 giorni.

Profilassi in pazienti immobilizzati ad alto rischio di TEV

2,5 mg una volta al giorno per via sottocutanea.

Negli studi clinici è stata esaminata una durata di trattamento di 6-14 giorni.

Trattamento delle trombosi venose profonde e dell'embolia polmonare

La dose raccomandata di Arixtra è di 7,5 mg (in pazienti con peso corporeo ≥50 kg e ≤100 kg) una volta al giorno da somministrare mediante iniezione sottocutanea. Nei pazienti con peso corporeo <50 kg, la dose raccomandata è di 5 mg, nei pazienti con peso >100 kg di 10 mg.

Il trattamento deve proseguire per almeno 5 giorni fino al raggiungimento di un anticoagulazione orale adeguata (rapporto internazionale normalizzato [INR] di 2-3). La terapia anticoagulante orale con un antagonista della vitamina K (acenocumarolo, fenprocumone) deve essere iniziato quanto prima, al più tardi 72 ore dopo la prima somministrazione di Arixtra. La durata media di somministrazione di Arixtra negli studi clinici è stata di 7 giorni. Le esperienze cliniche relative a un trattamento di durata superiore a 10 giorni sono limitate.

Trattamento dell'angina pectoris instabile o dell'infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI)

La dose raccomandata di Arixtra è di 2,5 mg s.c. una volta al giorno. Una volta posta la diagnosi, il trattamento deve essere iniziato quanto prima e non deve essere somministrato per più di 8 giorni.

Trattamento dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI)

La dose raccomandata di Arixtra è di 2,5 mg una volta al giorno. La prima dose di Arixtra viene somministrata mediante bolo endovenoso o iniezione endovenosa nell'arco di 2 minuti, tutte le dosi successive vengono somministrate per via sottocutanea. Una volta posta la diagnosi, il trattamento deve essere iniziato quanto prima e non deve essere somministrato per più di 8 giorni.

Intervento coronarico in presenza di NSTEMI e STEMI

Per il trattamento con PCI, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/Effetti».

Il momento in cui riprendere la somministrazione sottocutanea di Arixtra dopo la rimozione del catetere deve essere stabilito sulla base di una valutazione clinica.

La somministrazione di Arixtra non deve riprendere prima di 3 ore dopo la PCI.

Nei pazienti che devono sottoporsi a intervento chirurgico di bypass, Arixtra non deve essere somministrato nelle 24 ore precedenti l'intervento. Dopo l'intervento, Arixtra può essere risomministrato a distanza di 48 ore dall'intervento.

Trattamento delle trombosi venose superficiali

La dose raccomandata di Arixtra è di 2,5 mg una volta al giorno, somministrata mediante iniezione sottocutanea. I pazienti eleggibili al trattamento con Arixtra 2,5 mg devono manifestare una trombosi venosa superficiale spontanea, acuta, sintomatica e isolata degli arti inferiori, di lunghezza pari ad almeno 5 cm e documentata da indagine ecografica o da altri esami obiettivi. Una volta posta la diagnosi, Il trattamento deve essere iniziato quanto prima e dopo aver escluso una trombosi venosa profonda concomitante o una trombosi venosa superficiale entro 3 cm dalla giunzione safeno-femorale. Il trattamento deve essere somministrato per un minimo di 30 giorni e fino a un massimo di 45 giorni nei pazienti ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/Effetti»).

Ai pazienti si può raccomandare l'autoiniezione del medicamento quando a giudizio del medico essi vogliano farlo e ne siano in grado. In questo caso, il medico deve fornire chiare istruzioni per l'autoiniezione.

Pazienti che devono sottoporsi a intervento chirurgico o altre procedure invasive

Nei pazienti con trombosi venose superficiali che devono sottoporsi a intervento chirurgico o ad altre procedure invasive, Arixtra, laddove possibile, non deve essere somministrato durante le 24 ore precedenti all'intervento chirurgico. La somministrazione di Arixtra può ricominciare dopo almeno 6 ore dall'intervento chirurgico sempre che sia stata ottenuta l'emostasi.

Particolari gruppi di pazienti

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia di Arixtra in pazienti pediatrici non sono dimostrate (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose. In pazienti di età ≥75 anni, Arixtra deve essere usato con cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), rispettando rigorosamente il momento previsto per la somministrazione della prima iniezione dopo l'intervento.

Insufficienza renale

Profilassi di TEV

Non sono necessarie riduzioni della dose in pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min, per i quali a giudizio del medico il beneficio di una profilassi antitrombotica supera il rischio, si raccomanda la posologia di 1,5 mg una volta al giorno. Arixtra non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min (cfr. «Controindicazioni»). Nel post-operatorio, la dose iniziale deve essere somministrata non prima di 6 ore dopo la fine dell'intervento e dopo aver verificato l'emostasi locale. Questa procedura deve essere osservata rigorosamente soprattutto in pazienti ad alto rischio di sanguinamento.

Trattamento di TEV

Non sono necessarie riduzioni della dose in pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min. Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min, la posologia deve essere ridotta a 1,5 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Arixtra non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, poiché le esperienze a riguardo sono limitate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

UA/NSTEMI o STEMI

Arixtra non deve essere usato se la clearance della creatinina è <20 ml/min (cfr. «Controindicazioni»). I dati clinici disponibili sull'impiego di fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 30 ml/min sono limitati. Pertanto, il medico deve valutare se il beneficio atteso dal trattamento sia superiore ai rischi (cfr. «Farmacocinetica»).

Se la clearance della creatinina è ≥20 ml/min, Arixtra può essere utilizzato senza riduzioni della dose.

Trattamento delle trombosi venose superficiali

Arixtra non deve essere usato nei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min (cfr. «Controindicazioni»). Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min la posologia deve essere ridotta a 1,5 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina >50 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose. La sicurezza e l'efficacia di Arixtra 1,5 mg non è stata esaminata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza epatica

Profilassi di TEV e trattamento di UA/NSTEMI e STEMI

Non sono necessarie riduzioni della dose in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Arixtra deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica grave (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento delle trombosi venose superficiali

La sicurezza e l'efficacia di Arixtra non sono state esaminate in pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto, l'uso di Arixtra non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Basso peso corporeo

Profilassi di TEV e trattamento dell'angina pectoris instabile o dell'infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI e STEMI)

Pazienti con peso corporeo sotto i 50 kg: Arixtra deve essere usato con cautela.

Trattamento delle trombosi venose superficiali

La sicurezza e l'efficacia di Arixtra non sono state esaminate in pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. Pertanto, l'uso di Arixtra non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Arixtra è controindicato in caso di:

• forte sanguinamento
• ipersensibilità nota a fondaparinux o a una delle sostanze ausiliarie
• endocardite batterica acuta
• grave insufficienza renale

Non somministrare Arixtra mediante iniezione intramuscolare!

PCI e rischio di formazione di trombi nel catetere guida

L'uso di Arixtra prima e durante la PCI in pazienti con STEMI sottoposti a PCI primaria non è raccomandato.

In pazienti con UA/NSTEMI e STEMI trattati con fondaparinux che devono sottoporsi a PCI, nel corso della PCI occorre somministrare eparina non frazionata (UFH) secondo lo standard vigente nella prassi, tenendo conto del potenziale rischio di sanguinamento per il paziente, incluso il tempo intercorso dall'ultima dose di fondaparinux. In uno studio clinico comparativo di due schemi posologici di UFH durante una PCI non primaria, i pazienti con UA/NSTEMI in terapia con fondaparinux sono stati randomizzati a ricevere UFH «a dosaggio standard» (dose mediana di 85 UI/kg) o «a basso dosaggio» (dose mediana di 50 UI/kg). La frequenza dei sanguinamenti rilevanti peri-PCI è stata dell'1,2% con UFH «a dosaggio standard» e dell'1,4% con UFH «a basso dosaggio» (cfr. «Proprietà/Effetti, Trattamento di UA/NSTEMI»).

La somministrazione di Arixtra non deve riprendere prima di 3 ore dopo la PCI.

Nell'ambito degli studi clinici è emerso un rischio minimo, ma comunque aumentato, di formazione di trombi nel catetere guida in pazienti trattati con fondaparinux nel corso di una PCI. L'incidenza di formazione di trombi nei pazienti trattati con fondaparinux rispetto ai controlli è stata dell'1,0% vs. 0,3% in presenza di NSTEMI (studio OASIS-5) e dell'1,2% vs. 0% in presenza di STEMI (studio OASIS-6). Nei pazienti con UA/NSTEMI trattati con fondaparinux e randomizzati a UFH «a dosaggio standard» o «a basso dosaggio» durante una PCI non primaria, è stata osservata formazione di trombi del catetere nello 0,1% vs. 0,5% dei casi (cfr. «Proprietà/Effetti, Trattamento di UA/NSTEMI»).

Emorragie

Profilassi di TEV

Come altri antitrombotici, Arixtra deve essere usato con cautela in pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento, in particolare pazienti che presentano disturbi della coagulazione acquisiti o congeniti, ulcere gastrointestinali attive, emorragia intracranica recente o che hanno subito interventi di chirurgia cerebrale, spinale od oftalmica. In questi casi con aumentato rischio di sanguinamento occorre usare eparina non frazionata, poiché possiede una emivita di eliminazione breve e sussiste la possibilità di neutralizzazione rapida mediante protamina solfato.

Trattamento di UA/NSTEMI e STEMI

Nel trattamento di UA/NSTEMI e STEMI, Arixtra deve essere usato con cautela in pazienti trattati in concomitanza con altri agenti che aumentano il rischio di sanguinamento (come ad es. inibitori di GPIIb/IIIa o trombolitici).

Trattamento delle trombosi venose superficiali

Arixtra deve essere usato con cautela in pazienti trattati in concomitanza con altri medicamenti che aumentano il rischio di sanguinamento.

Pazienti con trombosi venose superficiali

Prima di iniziare un trattamento con Arixtra deve essere confermata la presenza di trombosi venosa superficiale a distanza maggiore di 3 cm dalla giunzione safeno-femorale e deve essere esclusa la presenza di una trombosi venosa profonda mediante compressione ultrasonografica o altre indagini obiettive. Non sono disponibili dati sull'uso di Arixtra 2,5 mg in pazienti con trombosi venosa superficiale associata a trombosi venosa profonda concomitante o con trombosi venosa superficiale entro 3 cm dalla giunzione safeno-femorale (cfr. «Posologia/Impiego» e «Proprietà/Effetti»).

La sicurezza e l'efficacia di Arixtra 2,5 mg non sono state esaminate nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti con trombosi venosa superficiale secondaria a terapia sclerosante o come conseguenza di una complicazione di una infusione endovenosa, pazienti con una storia di trombosi venosa superficiale nei precedenti 3 mesi, pazienti con storia di una malattia tromboembolica venosa nei precedenti 6 mesi o pazienti con un tumore attivo (cfr. «Posologia/Impiego» e «Proprietà/Effetti»).

Anestesia spinale/epidurale

In pazienti trattati con Arixtra sottoposti ad anestesia spinale o epidurale o a puntura lombare non è possibile escludere la formazione di ematomi epidurali o spinali con paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi rari eventi può aumentare con l'uso post-operatorio prolungato di cateteri epidurali o con la somministrazione concomitante di altri medicamenti che agiscono sull'emostasi.

Pazienti anziani

I pazienti anziani presentano un aumentato rischio di sanguinamento. Dal momento che l'età comporta generalmente un deterioramento della funzionalità renale, i pazienti anziani possono presentare una ridotta eliminazione e un'aumentata concentrazione plasmatica di fondaparinux (cfr. «Farmacocinetica»). Si raccomanda cautela nell'uso di Arixtra in pazienti anziani (cfr. «Posologia/Impiego»).

Basso peso corporeo

Profilassi di TEV e trattamento di UA/NSTEMI e STEMI

I pazienti con peso inferiore a 50 kg presentano un aumentato rischio di sanguinamento. L'eliminazione di fondaparinux diminuisce al diminuire del peso corporeo. In questi pazienti si raccomanda una generale cautela nell'uso di Arixtra (cfr. «Posologia/Impiego»).

La posologia raccomandata per il trattamento della trombosi venosa profonda in pazienti con peso inferiore a 50 kg è di 5 mg (cfr. «Posologia/Impiego»).

Trattamento delle trombosi venose superficiali

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Arixtra per il trattamento delle trombosi venose superficiali in pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg. Pertanto, l'uso di Arixtra non è raccomandato in questi pazienti (cfr. «Posologia/Impiego»).

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale, in particolare quelli con clearance della creatinina <30 ml/min, presentano un aumentato rischio di sanguinamenti gravi e TEV. La clearance plasmatica di fondaparinux diminuisce all'aumentare della gravità dell'insufficienza renale ed elevati livelli di fondaparinux sono associati a un aumentato rischio di sanguinamento.

Trattamento delle trombosi venose superficiali

Arixtra non deve essere usato in pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min (cfr. «Controindicazioni»). Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 20 e 50 ml/min, la posologia deve essere ridotta a 1,5 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia di Arixtra 1,5 mg non sono state esaminate.

Insufficienza epatica grave

Profilassi di TEV e trattamento di UA/NSTEMI e STEMI

Arixtra deve essere usato con cautela, poiché questi pazienti presentano un aumentato rischio di sanguinamento a causa del deficit di fattori della coagulazione (cfr. «Posologia/Impiego»).

Trattamento delle trombosi venose superficiali

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di Arixtra per il trattamento delle trombosi venose superficiali in pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto, l'uso di Arixtra non è raccomandato per il trattamento delle trombosi venose superficiali in questi pazienti (cfr. «Posologia/Impiego»).

Trombocitopenia indotta da eparina (HIT)

Non sono disponibili studi clinici in pazienti con trombocitopenia indotta da eparina. In questi casi, fondaparinux non deve essere utilizzato. Raramente sono stati riferiti casi spontanei di HIT in pazienti trattati con fondaparinux. Ad oggi non sono state confermate associazioni causali tra l'impiego di fondaparinux e l'insorgenza di HIT.

Allergia al lattice

Il cappuccio protettivo delle siringhe preriempite contiene gomma di lattice di origine naturale che in persone con ipersensibilità al lattice può provocare reazioni allergiche.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

L'uso concomitante di anticoagulanti orali (warfarin), antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico), FANS (piroxicam) e digossina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di Arixtra. Inoltre, Arixtra non ha influenzato l'azione di warfarin sull'INR, né il tempo di sanguinamento con acido salicilico o piroxicam, né la farmacocinetica di digossina allo stato stazionario.

Prima di iniziare il trattamento con Arixtra occorre interrompere i medicamenti che aumentano il rischio di sanguinamento. Qualora la terapia combinata fosse inevitabile, è necessario uno stretto monitoraggio.

In vivo, non sono attese interazioni tra fondaparinux e altri medicamenti dovute all'inibizione del citocromo P450.

Poiché fondaparinux si lega selettivamente all'AT III, non si prevedono interazioni con altri medicamenti dovute allo spiazzamento del suo legame proteico.

Gravidanza

Gli studi sperimentali sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale o fetale, sul parto e/o sullo sviluppo postnatale. Non sono disponibili esperienze da studi clinici sull'uso in gravidanza. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di Arixtra in gravidanza, in particolare con riguardo a possibili conseguenze di un'inibizione della coagulazione.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sull'escrezione di fondaparinux nel latte materno. Pertanto, Arixtra deve essere prescritto con cautela alle madri in fase di allattamento.

Non sono stati effettuati studi in merito.

La tollerabilità di Arixtra 2,5 mg è stata esaminata in studi clinici su circa 5000 pazienti sottoposti a interventi di chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori e interventi di chirurgia addominale e in pazienti medici ad alto rischio di trombosi, nonché in oltre 20'000 pazienti con UA/NSTEMI e oltre 12'000 pazienti con STEMI. Il trattamento con Arixtra 7,5 mg è stato esaminato in circa 2500 pazienti con tromboembolia venosa.

Gli effetti indesiderati osservati ritenuti dagli sperimentatori potenzialmente correlati ad Arixtra e ulteriori effetti indesiderati comuni con nesso causale incerto sono stati classificati in base alla loro frequenza, come indicato di seguito: comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, trombocitopenia, porpora, sanguinamento (in sede di intervento, oculare, gastrointestinale, utero-vaginale, polmonare, ematuria, ematoma), emottisi, emartrosi, epistassi.

Non comune: trombocitosi, variazioni piastriniche, disturbi della coagulazione.

Raro: sanguinamenti intracranici/intracerebrali o retroperitoneali.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni allergiche (incluse segnalazioni molto rare di angioedemi, reazioni anafilattoidi/anafilattiche).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia.

Raro: iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Raro: ansia, sonnolenza, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: capogiri, stordimento, cefalea.

Raro: sincope.

Patologie cardiache

Non comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Raro: tosse.

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea, vomito, dolore addominale, dispepsia, costipazione, gastrite, diarrea.

Patologie epatobiliari

Comune: enzimi epatici aumentati.

Raro: bilirubinemia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema maculo-papuloso, efflorescenza bollosa localizzata.

Non comune: esantema, prurito, reazione in sede di iniezione.

Raro: rossore.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore alle gambe.

Patologie renali e urinarie

Comune: infezione delle vie urinarie.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: febbre, edema periferico, trasudazione della ferita chirurgica, dolore toracico.

Raro: stanchezza, infezioni post-operatorie di ferite.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Se somministrato a una dose più elevata di quella raccomandata, Arixtra può aumentare il rischio di sanguinamento.

In caso di sovradosaggio associato a complicazioni emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e deve essere ricercata l'origine del sanguinamento.

Occorre prendere in considerazione l'avvio di un trattamento appropriato, ad es. emostasi chirurgica, trasfusione di sangue intero o di plasma fresco o plasmaferesi.

Codice ATC

B01AX05

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Fondaparinux è un pentasaccaride completamente sintetico appartenente alla classe dei glicosaminoglicani. Non contiene componenti di origine animale. Fondaparinux si lega in maniera specifica alla antitrombina III, attivandola. Contrariamente all'eparina, che agisce anch'essa tramite l'antitrombina III, l'azione antitrombotica di fondaparinux si basa sulla sola inibizione selettiva del fattore Xa. In presenza di fondaparinux, l'inibizione fisiologica del fattore Xa mediata dall'AT III viene catalizzata e accelerata di 300 volte, mentre la trombina (fattore IIa) non viene inibita. Fondaparinux non ha effetti sui trombociti. Alla posologia raccomandata non influisce sull'attività fibrinolitica né sul tempo di sanguinamento. Alla dose di 10 mg utilizzata negli studi di interazione, Arixtra non ha avuto effetti sull'azione anticoagulante di warfarin.

Non sono state rilevate reazioni crociate con fondaparinux nel siero di pazienti che presentavano trombocitopenia indotta da eparina.

Efficacia clinica

Profilassi di eventi tromboembolici venosi dopo interventi di chirurgia ortopedica maggiore

In studi clinici controllati di fase II e III sono stati esaminati oltre 8000 pazienti (età 17-101 anni, peso corporeo 30-226 kg) sottoposti a intervento di chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori.

In tutti gli studi, il principale criterio di efficacia era rappresentato dalla percentuale di pazienti che avevano sviluppato un evento tromboembolico venoso (TEV) [trombosi venosa profonda confermata da flebografia, trombosi venosa profonda sintomatica, embolia polmonare fatale e/o non fatale].

Due studi che hanno indagato la relazione dose-risposta per fondaparinux (0,75-8 mg 1 volta al giorno) in interventi di protesi d'anca e in interventi di chirurgia maggiore del ginocchio hanno evidenziato un significativo effetto della dose nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi. Questi studi hanno permesso di fissare a 2,5 mg la dose giornaliera di fondaparinux per il programma di sviluppo clinico della fase III.

Dei 7344 pazienti randomizzati ne sono stati valutati 5385, 2682 dei quali (popolazione dell'analisi primaria di efficacia) hanno ricevuto Arixtra in quattro studi comparativi di fase III in doppio cieco per interventi di chirurgia ortopedica degli arti inferiori: PENTHIFRA (frattura dell'anca, n=626), PENTAMAKS (protesi di ginocchio, n=361), PENTATHLON 2000 (protesi d'anca, n=787) ed EPHESUS (protesi d'anca, n=908).

Complessivamente, Arixtra ridotto di oltre il 50% la frequenza degli eventi tromboembolici venosi (TEV) rispetto al comparatore

Nello studio PENTHIFRA, il tasso di TEV con Arixtra è risultato dell'8,3% rispetto al 19,1% con enoxaparina (p<0,0001). Nello studio PENTAMAKS, il tasso di TEV con Arixtra è risultato del 12,5% rispetto al 27,8% con enoxaparina (p<0,0001). Nello studio PENTATHLON, il tasso di TEV con Arixtra è risultato del 6,1% rispetto all'8,3% con enoxaparina (p<0,099). Nello studio EPHESUS, il tasso di TEV con Arixtra è risultato del 4,1% rispetto al 9,2% con enoxaparina (p<0,0001).

Negli studi clinici, il 4,4% dei pazienti ha sviluppato anticorpi diretti contro fondaparinux (positività all'ELISA). Il 16,5% di questi pazienti è risultato positivo al test di rilascio della serotonina. Non è stata riscontrata alcuna correlazione con la trombocitopenia o l'embolia polmonare.

Profilassi degli eventi tromboembolici venosi per un periodo di 24 giorni dopo la profilassi iniziale di 1 settimana in pazienti sottoposti a intervento chirurgico per frattura d'anca

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco (Penthifra plus), 737 pazienti sottoposti a intervento per frattura d'anca sono stati trattati con Arixtra 2,5 mg una volta al giorno per un periodo di 7 ± 1 giorni. Al termine di questo periodo di trattamento, 656 pazienti sono stati randomizzati a ricevere Arixtra 2,5 mg una volta al giorno o placebo per un ulteriore periodo di 21 ± 2 giorni.

I pazienti partecipanti allo studio avevano un'età compresa tra 23 e 96 anni. L'età media era di 79 anni, con il 16,5% dei pazienti di età <65 anni, il 19,5% di età compresa tra 65 e 75 anni e il 63,8% di età ≥75 anni.

Fondaparinux ridotto in misura altamente significativa (96%) il tasso di eventi tromboembolici venosi (TEV) (IC 95%: 87-100%) [3 pazienti (1,4%) vs. 77 pazienti (35%)]. In parallelo, con fondaparinux il tasso di TEV sintomatici (trombosi venose profonde, embolie polmonari fatali e non fatali) è diminuito in misura significativa dell'89% rispetto al placebo (IC 95%: 68-100%) [0,3% vs. 2,7%].

Sanguinamenti maggiori, tutti in ambito chirurgico, sono stati osservati in 8 (2,4%) pazienti trattati con Arixtra 2,5 mg rispetto a 2 (0,6%) pazienti trattati con placebo (p=0,063).

• Due pazienti trattati con Arixtra e un paziente del gruppo placebo hanno interrotto anticipatamente la terapia.
• In entrambi i gruppi, 2 di questi sanguinamenti maggiori (0,6%) hanno comportato un nuovo intervento chirurgico.

Nel gruppo di trattamento con Arixtra 2,5 mg si sono verificati 5 decessi (1,5%) rispetto a 7 (2,1%) nel gruppo placebo. La causa dei due decessi in più osservati nel gruppo placebo è stata un'embolia polmonare.

Profilassi degli eventi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti medici a rischio di complicazioni tromboemboliche a causa di una ridotta mobilità durante una patologia acuta

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, 839 pazienti sono stati trattati con Arixtra 2,5 mg una volta al giorno o con placebo per un periodo di 6-14 giorni. A questo studio hanno partecipato pazienti di età ≥60 anni, immobilizzati a causa di insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III/IV e/o malattia respiratoria acuta e/o malattie infettive o infiammatorie acute. Il trattamento con Arixtra ha evidenziato una riduzione significativa del tasso totale di TEV rispetto al placebo [18 pazienti (5,6%) vs. 34 pazienti (10,5%)]. Il trattamento con Arixtra ha ridotto in misura significativa anche la frequenza di EP (embolie polmonari) con esito fatale [0 pazienti (0,0%) vs. 5 pazienti (1,2%)]. Sanguinamenti maggiori sono stati osservati in 1 paziente (0,2%) per gruppo.

Profilassi degli eventi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti sottoposti a intervento di chirurgia addominale ad alto rischio di complicazioni tromboemboliche

In uno studio, 2927 pazienti hanno ricevuto Arixtra 2,5 mg una volta al giorno o dalteparina 5000 UI una volta al giorno (iniezione preoperatoria di 2500 UI) per un periodo di 7 ± 2 giorni dopo un intervento di chirurgia addominale.

La frequenza di TEV con fondaparinux rispetto a dalteparina è stata del 4,6% (gruppo fondaparinux) vs. 6,1% (gruppo dalteparina) (riduzione dell'odds ratio -25,8% [IC 95%: -49,7%, 9,5%; p=0,14]). La frequenza di TEV sintomatici nei due gruppi è risultata comparabile: 6 pazienti (0,4%) nel gruppo fondaparinux vs. 5 pazienti (0,3%) nel gruppo dalteparina.

La frequenza di TEV in pazienti sottoposti a un intervento di chirurgia oncologica, il più ampio sottogruppo di pazienti di questo studio clinico (69% del campione totale), è risultata del 4,7% nel gruppo fondaparinux e del 7,7% nel gruppo dalteparina.

Sanguinamenti maggiori sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti del gruppo fondaparinux e nel 2,4% del gruppo dalteparina.

Trattamento delle trombosi venose profonde

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, pazienti con trombosi venosa profonda sintomatica acuta documentata hanno ricevuto Arixtra 5 mg (peso corporeo (PC) <50 kg), 7,5 mg (PC ≥50 kg, ≤100 kg) o 10 mg (PC >100 kg) una volta al giorno per via sottocutanea. Come comparatore è stata usata enoxaparina sodica 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea. In totale, in entrambi i gruppi sono stati trattati 2192 pazienti per un periodo di almeno 5 giorni (durata media di 7 giorni). Entrambi i gruppi hanno ricevuto un trattamento con un antagonista della vitamina K, generalmente iniziato entro 72 ore dalla prima somministrazione di Arixtra o enoxaparina e proseguito per 90 ± 7 giorni. La dose dell'antagonista della vitamina K è stata aggiustata regolarmente per mantenere l'INR entro un intervallo di 2-3. Il criterio primario di efficacia si componeva di recidive sintomatiche documentate di eventi tromboembolici fatali e non fatali segnalate fino al giorno 97.

L'incidenza di tromboembolia venosa con Arixtra è risultata del 3,9% vs. 4,1% con enoxaparina sodica.

Il tasso di sanguinamenti maggiori durante la fase di trattamento iniziale è risultato dell'1,1% con fondaparinux e dell'1,2% con enoxaparina.

Trattamento dell'embolia polmonare

In uno studio clinico randomizzato, in aperto, Arixtra 5 mg (PC <50 kg), 7,5 mg (PC ≥50 kg, ≤100 kg) o 10 mg (PC >100 kg) è stato somministrato una volta al giorno per via sottocutanea a pazienti con documentata embolia polmonare sintomatica acuta confrontandolo con eparina non frazionata (5000 UI) somministrata in bolo, seguiti da un'infusione endovenosa continua fino al mantenimento di un valore di aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivato) tra 1,5 e 2,5. In totale, in entrambi i gruppi sono stati trattati 2184 pazienti per un periodo di almeno 5 giorni (durata media 7 giorni). Entrambi i gruppi hanno ricevuto un trattamento con antagonisti della vitamina K, generalmente iniziato entro 72 ore dalla prima somministrazione di Arixtra o eparina non frazionata e proseguito per 90 ± 7 giorni, con adeguamenti regolari della dose per mantenere l'INR entro un intervallo di 2-3. Il criterio primario di efficacia si componeva di recidive sintomatiche documentate di eventi tromboembolici fatali e non fatali segnalate fino al giorno 97. L'incidenza di eventi tromboembolici venosi è risultata del 3,8% con Arixtra vs. 5,0% con eparina non frazionata.

Durante la fase di trattamento iniziale, l'1,3% dei pazienti trattati con fondaparinux e l'1,1% dei pazienti trattati con eparina non frazionata hanno riportato sanguinamenti maggiori.

Trattamento dell'angina pectoris instabile o dell'infarto miocardico senza sopraslivellamento del tratto ST (UA/NSTEMI)

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, su 20'000 pazienti con NSTEMI (OASIS-5), fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno per via sottocutanea è stato confrontato con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per un periodo medio di 6 giorni.

Nell'endpoint combinato di morte, infarto miocardico e ischemia refrattaria entro 9 giorni, fondaparinux è risultato equivalente a livello terapeutico a enoxaparina (5,8% vs. 5,7%) (hazard ratio 1,01; IC 95%, 0,90, 1,13, valore p=0,003). La mortalità globale è stata del 2,9% con fondaparinux e del 3,5% con enoxaparina (hazard ratio 0,83, IC 95%, 0,71, 0,97, p=0,02).

L'incidenza di sanguinamenti gravi con fondaparinux è risultata significativamente più bassa dal punto di vista statistico che con enoxaparina (2,1% vs. 4,1%) (hazard ratio 0,52, IC 95%, 0,44, 0,61, p<0,001).

In pazienti sottoposti a bypass aorto-coronarico (CABG), l'incidenza di sanguinamenti gravi fino al giorno 9 è risultata simile tra fondaparinux (9,7%) ed enoxaparina (9,8%).

Trattamento di UA/NSTEMI in pazienti che si sottopongono a PCI successiva con somministrazione aggiuntiva di UFH

In uno studio di 3235 pazienti con UA/NSTEMI ad alto rischio in attesa di sottoporsi ad angiografia e trattati in aperto con fondaparinux (OASIS 8/FUTURA), i 2026 pazienti candidati a PCI sono stati randomizzati a uno di due schemi posologici in doppio cieco per la somministrazione aggiuntiva di UFH. Tutti i pazienti inclusi hanno ricevuto fondaparinux 2,5 mg 1 volta al giorno per via sottocutanea per un periodo fino a 8 giorni o fino alla dimissione dall'ospedale. I pazienti randomizzati hanno ricevuto UFH «a basso dosaggio» (50 UI/kg a prescindere dall'utilizzo previsto di GPIIb/IIIa; non in funzione di ACT) o «a dosaggio standard» (nessun utilizzo di GPIIb/IIIa: 85 UI/kg, in funzione di ACT; utilizzo previsto di GPIIb/IIIa: 60 UI/kg, in funzione di ACT) immediatamente prima dell'inizio della procedura.

Le caratteristiche dei pazienti e la durata della terapia con fondaparinux a inizio studio erano comparabili in entrambi i gruppi trattati con UFH.

L'endpoint primario composito era costituito dal trattamento di sanguinamenti maggiori o minori peri-PCI (ovvero manifestatisi tra la randomizzazione e le 48 ore successive all'intervento) o di complicazioni maggiori nella sede dell'accesso vascolare.

¹ Odds ratio: basso dosaggio/dosaggio standard.

Abbreviazioni: IM = infarto miocardico, RVB = rivascolarizzazione del vaso bersaglio.

Trombosi del catetere durante la PCI hanno interessato rispettivamente lo 0,1% (1/1002) e lo 0,5% (5/1024) dei pazienti randomizzati a UFH «a dosaggio standard» o «a basso dosaggio».

Quattro (0,3%) pazienti non randomizzati hanno evidenziato un trombo nel catetere diagnostico durante l'angiografia coronarica. La presenza di un trombo nel catetere è stata riscontrata in dodici (0,37%) pazienti inclusi nello studio, in 7 casi durante l'angiografia e in 5 casi durante la PCI.

Trattamento dell'infarto miocardico con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI)

In uno studio con circa 12'000 pazienti con STEMI, fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno per via sottocutanea è stato confrontato con placebo (strato 1) o UFH (strato 2). In entrambi i casi, il trattamento è stato somministrato in aggiunta al trattamento standard. Quasi tutti i pazienti hanno ricevuto acido acetilsalicilico prima e durante lo studio e antagonisti di GPIIb/IIIa (15%) e antiaggreganti piastrinici (50%) durante la degenza. Nello strato 1, prima della terapia in studio il 78% dei pazienti è stato sottoposto a una trombolisi non fibrino-specifica con streptochinasi o urochinasi, mentre al 22% dei pazienti non è stata somministrata alcuna terapia di riperfusione. Nello strato 2, il 15% dei pazienti ha ricevuto agenti trombolitici fibrino-specifici (alteplase, reteplase o tenecteplase), il 3% trombolitici non fibrino-specifici, il 59% è stato sottoposto a PCI, mentre il 25% non ha ricevuto una terapia di riperfusione precedente. La durata mediana del trattamento con fondaparinux 2,5 mg è stata di 8 giorni.

Nell'endpoint combinato di morte o re-infarto entro 30 giorni, l'incidenza degli eventi nella popolazione complessiva è stata del 9,7% con fondaparinux e dell'11,1% nel gruppo di controllo, HR 0,89 (IC 95% 0,77, 0,96; p=0,008). L'incidenza degli eventi nei pazienti precedentemente sottoposti a trombolisi (10,9% vs. 13,6%) e nei pazienti non sottoposti a riperfusione (12,1% vs. 15,0%) è risultata significativamente inferiore con fondaparinux, HR 0,79. In caso di pre-trattamento con PCI primaria, l'incidenza degli eventi è risultata maggiore con fondaparinux (6,0% vs. 4,8%), HR 1,26. L'efficacia di fondaparinux nella PCI primaria non è dimostrata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel complesso, l'1,1% dei pazienti trattati con fondaparinux e l'1,4% dei controlli hanno presentato entro il giorno 9 un sanguinamento grave secondo i criteri TIMI modificati.

Trattamento di pazienti con trombosi venosa superficiale sintomatica spontanea acuta in assenza di trombosi venosa profonda concomitante (TVP)

Uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco (CALISTO) ha incluso 3002 pazienti con trombosi venosa superficiale sintomatica spontanea, acuta e isolata degli arti inferiori, di lunghezza pari ad almeno 5 cm, confermata da compressione ultrasonografica. Erano esclusi i pazienti con trombosi venosa profonda concomitante o trombosi venosa superficiale entro 3 cm dalla giunzione safeno-femorale. Erano esclusi anche i pazienti con compromissione epatica grave, compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), basso peso corporeo (<50 kg), tumore attivo, embolia polmonare sintomatica o storia recente di trombosi venosa profonda/embolia polmonare (<6 mesi) o trombosi venosa superficiale (<90 giorni) oppure trombosi venosa superficiale secondaria a terapia sclerosante o a complicazioni di un'infusione endovenosa oppure se ad aumentato rischio di sanguinamento.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere fondaparinux 2,5 mg una volta al giorno o placebo per 45 giorni in aggiunta a calze elastiche compressive e analgesici e/o medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS) per uso topico. Il follow-up è continuato fino al Giorno 77. La popolazione dello studio era per il 64% di sesso femminile, con un'età mediana di 58 anni e il 4,4% aveva una clearance della creatinina <50 ml/min.

L'endpoint primario di efficacia, un endpoint composito di embolia polmonare sintomatica, trombosi venosa profonda sintomatica, estensione di trombosi venosa superficiale sintomatica, recidiva di trombosi venosa superficiale sintomatica o morte al Giorno 47, era significativamente ridotto dal 5,9% nei pazienti del gruppo placebo allo 0,9% in quelli che ricevevano fondaparinux (riduzione del rischio relativo 85,2%; IC 95%, 73,7%, 91,7% [p<0,001]). Anche l'incidenza di ciascuna componente tromboembolica dell'endpoint primario composito era significativamente ridotta come di seguito descritto: embolia polmonare sintomatica [0 (0%) vs. 5 (0,3%) (p=0,031)]; trombosi venosa profonda sintomatica [3 (0,2%) vs. 18 (1,2%); riduzione del rischio relativo 83,4% (p<0,001)]; estensione di trombosi venosa superficiale sintomatica [4 (0,3%) vs. 51 (3,4%); riduzione del rischio relativo 92,2% (p<0,001)]; recidiva di trombosi venosa superficiale sintomatica [5 (0,3%) vs. 24 (1,6%); riduzione del rischio relativo 79,2% (p<0,001)].

I tassi di mortalità erano bassi e simili tra i gruppi di trattamento, con 2 (0,1%) decessi nel gruppo fondaparinux vs. 1 (0,1%) nel gruppo placebo.

L'efficacia è stata mantenuta fino al Giorno 77 ed era costante in tutti i sottogruppi predefiniti, inclusi i pazienti con vene varicose e i pazienti con trombosi venosa superficiale localizzata sotto al ginocchio.

Sanguinamenti maggiori durante il trattamento si sono verificati in 1 (0,1%) paziente in trattamento con fondaparinux e in 1 (0,1%) paziente in trattamento con placebo. Sanguinamenti minori clinicamente rilevanti si sono verificati in 5 (0,3%) pazienti in trattamento con fondaparinux e in 8 (0,5%) pazienti in trattamento con placebo.

Popolazione pediatrica

Trattamento delle tromboembolie venose (TEV) in pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di fondaparinux in pazienti pediatrici non sono state dimostrate in studi clinici prospettici randomizzati.

In uno studio clinico retrospettivo, a braccio singolo, in aperto, 366 pazienti pediatrici sono stati trattati in sequenza con fondaparinux in un unico centro presso un ospedale pediatrico di assistenza terziaria. Di questi 366 pazienti, 325 pazienti con diagnosi di TEV sono stati inclusi nell'analisi di efficacia. Dei 325 pazienti, 30 pazienti avevano un'età <2 anni, 65 pazienti un'età compresa tra 2 e <6 anni, 78 pazienti un'età compresa tra 6 e <12 anni e 152 pazienti un'età compresa tra 12 e <18 anni.

I pazienti hanno iniziato il trattamento con fondaparinux 0,1 mg/kg una volta al giorno, con aumento della dose alla siringa preriempita successiva (2,5 mg, 5 mg o 7,5 mg) nei pazienti con peso superiore a 20 kg. Nei pazienti con peso compreso tra 10 e 20 kg, la posologia è stata stabilita sulla base del peso corporeo senza aumento alla siringa preriempita successiva. I livelli di fondaparinux sono stati monitorati dopo la seconda o terza dose fino al raggiungimento di valori terapeutici. Successivamente, i livelli di fondaparinux sono stati controllati settimanalmente durante l'ospedalizzazione e circa ogni 1-3 mesi durante il trattamento ambulatoriale. La posologia è stata aggiustata in modo che il picco di concentrazione ematica di fondaparinux rientrasse nell'intervallo target terapeutico 0,5-1,0 mg/l. La dose massima non doveva superare i 7,5 mg/giorno.

I pazienti hanno ricevuto in media una dose iniziale di circa 0,1 mg/kg di peso corporeo, corrispondente a una dose mediana di 1,37 mg nel gruppo con peso <20 kg, 2,5 mg nel gruppo con peso compreso tra 20 e <40 kg, 5 mg nel gruppo con peso compreso tra 40 e <60 kg e 7,5 mg nel gruppo con peso ≥60 kg.

In base ai valori mediani, in tutte le fasce di età sono stati necessari circa 3 giorni per raggiungere valori terapeutici. Nello studio, la durata mediana del trattamento con fondaparinux è stata di 85,0 giorni (intervallo da 1 a 3768 giorni).

L'efficacia primaria si basava sulla misurazione della percentuale di pazienti pediatrici con dissoluzione completa del coagulo di sangue entro 3 mesi (± 15 giorni). I riepiloghi dei dati relativi alla dissoluzione completa dei coaguli nelle principali TEV dei pazienti dopo il mese 3 sono presentati per fascia di età e categoria di peso.

Riepilogo dei dati relativi alla dissoluzione completa dei coaguli nelle principali TEV entro il mese 3 per fascia di età

Riepilogo dei dati relativi alla dissoluzione completa dei coaguli nelle principali TEV entro il mese°3 per categoria di peso

In sette pazienti (1,9%) si sono verificati sanguinamenti gravi: 1 paziente (0,3%) ha avuto sanguinamenti clinicamente manifesti, 3 pazienti (0,8%) hanno avuto sanguinamenti maggiori e 3 pazienti (0,8%) hanno avuto sanguinamenti maggiori che hanno richiesto un intervento chirurgico. I sanguinamenti gravi hanno portato in 4 pazienti a una sospensione del trattamento con fondaparinux e in 3 pazienti all'interruzione di fondaparinux. Tutti gli eventi di sanguinamento gravi sono stati segnalati in pazienti nella fascia di età compresa tra ≥2 e <18 anni, mentre nessun caso è stato segnalato in pazienti di età <2 anni. La maggior parte dei pazienti con sanguinamenti gravi presentava patologie di base che aumentavano il rischio di sanguinamento, cosa che è stata probabilmente esacerbata da fondaparinux. In nessun paziente si sono verificati eventi di sanguinamento fatali.

In undici pazienti (3,0%) si sono verificati sanguinamenti non gravi: 8 pazienti (2,2%) hanno avuto sanguinamenti manifesti che hanno richiesto la somministrazione di un emoderivato e che non erano direttamente attribuibili alla patologia di base del paziente, e 4 pazienti (1,1%) hanno avuto sanguinamenti che hanno richiesto un intervento medico o chirurgico. Tutti gli eventi di sanguinamento non gravi hanno giustificato la sospensione o l'interruzione del trattamento con fondaparinux, ad eccezione di un paziente per il quale non sono state riportate le misure adottate con fondaparinux. Tutti gli eventi di sanguinamento non gravi sono stati riportati in pazienti nella fascia di età compresa tra ≥2 e <18 anni, mentre nessun caso è stato riportato in pazienti di età <2 anni.

Assorbimento

Dopo iniezione sottocutanea, fondaparinux è assorbito completamente e rapidamente. La sua biodisponibilità assoluta è del 100% e il picco di concentrazione plasmatica è raggiunto dopo circa 2 ore. La farmacocinetica di fondaparinux è proporzionale alla dose nell'intervallo compreso tra 0,75 e 8 mg.

A una dose ≥4 mg, lo stato stazionario è raggiunto dopo 3-4 giorni con un fattore di accumulo di 1,3.

Allo stato stazionario, nei pazienti trattati con una dose da 2,5 mg, la concentrazione plasmatica media a 2 ore dall'iniezione è compresa tra 0,32 e 0,47 mg/l.

Nei pazienti trattati in base al peso corporeo con Arixtra 5 mg (PC <50 kg), 7,5 mg (PC ≥50 kg, ≤100 kg) o 10 mg (PC >100 kg) una volta al giorno per via sottocutanea, i livelli plasmatici sono risultati simili e indipendenti dalla categoria di peso. I livelli plasmatici di fondaparinux allo stato stazionario sono compresi tra 0,46 mg/l (40%) e 0,62 mg/l (54%) e tra 1,20 mg/l (31%) e 1,26 mg/l (38%) a 1-3 ore dalla somministrazione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione di fondaparinux corrisponde all'incirca al volume ematico (7-11 litri). A concentrazioni inferiori a 2 mg/l, fondaparinux è legato per oltre il 97% in maniera specifica all'antitrombina III. A concentrazioni plasmatiche superiori, non raggiunte con la dose terapeutica di 2,5 mg, è emersa una saturazione del legame all'antitrombina III, con legame aspecifico ad altre proteine plasmatiche (glicoproteina-1 e albumina). Fondaparinux non si lega al fattore piastrinico 4.

Metabolismo

Non vi sono evidenze di metabolizzazione di fondaparinux.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione (t_½) è di circa 13-21 ore. Fondaparinux è escreto in forma quasi esclusivamente immodificata per via renale. In pazienti con funzionalità renale normale, la clearance plasmatica media di fondaparinux è di 7,82 ml/min e la clearance renale media è di 5,51 ml/min.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

A causa dell'alterata funzionalità renale in età avanzata, l'escrezione di fondaparinux può essere ridotta. In pazienti di età superiore a 75 anni sottoposti a intervento di chirurgia ortopedica maggiore, la clearance plasmatica stimata è risultata 1,2-1,4 volte più bassa rispetto a pazienti di età inferiore a 65 anni.

Insufficienza renale

Rispetto a pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >80 ml/min), la clearance plasmatica è 1,2-1,4 volte più bassa in pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) e mediamente 2 volte più bassa nell'insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min). In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), la clearance plasmatica è circa 5 volte più bassa rispetto a pazienti con funzionalità renale normale. L'emivita di eliminazione terminale nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave è rispettivamente di 29 e 72 ore.

Nella cinetica di popolazione, l'esposizione prevedibile a fondaparinux in pazienti con clearance della creatinina pari a 20-30 ml/min trattati quotidianamente con 1,5 mg una volta al giorno è risultata simile a quella di pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) trattati con 2,5 mg una volta al giorno.

Insufficienza epatica

In pazienti con insufficienza epatica moderata (classe Child-Pugh B), la C_max e l'AUC sono risultate ridotte rispettivamente del 22% e del 39% rispetto a quelle di soggetti con funzionalità epatica normale.

La farmacocinetica di fondaparinux non è stata esaminata in pazienti con insufficienza epatica grave.

Peso corporeo

La clearance plasmatica di fondaparinux aumenta con il peso corporeo (9% per ogni 10 kg PC). Nei pazienti trattati per trombosi venosa profonda o embolia polmonare con una posologia aggiustata in base al peso corporeo, i livelli plasmatici sono simili e indipendenti dalla categoria di peso.

Sesso

Tenendo conto del peso corporeo, non sono emerse differenze tra uomini e donne.

Bambini e adolescenti

Nello studio retrospettivo FDPX-IJS-7001 sono stati caratterizzati i parametri farmacocinetici di fondaparinux somministrato una volta al giorno per via sottocutanea, misurati come attività anti-fattore Xa. In un totale di 336 pazienti pediatrici sono stati misurati i valori anti-Xa di fondaparinux per determinare le concentrazioni plasmatiche di fondaparinux. La maggior parte di questi pazienti (311/336, 92,6%) ha raggiunto nel corso del trattamento una concentrazione ematica terapeutica di fondaparinux (da 0,5 a 1,0 mg/l) dopo aver effettuato, quando necessario, gli adeguamenti della dose raccomandati. In base ai valori mediani, le concentrazioni terapeutiche sono state raggiunte in tutte le fasce di età dopo circa 3 giorni. Durante il trattamento, meno del 3% dei pazienti è rimasto in un intervallo sottoterapeutico e il 5% dei pazienti in un intervallo sovraterapeutico. Per circa il 55% dei pazienti non è stato necessario un adeguamento della dose durante il trattamento per raggiungere una concentrazione ematica terapeutica di fondaparinux; per quasi il 20% è stato necessario un adeguamento della dose, per l'11% sono stati necessari due adeguamenti della dose e per circa il 10% sono stati necessari più di due adeguamenti della dose durante il trattamento per raggiungere concentrazioni terapeutiche di fondaparinux (cfr. «Efficacia clinica»).

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Poiché negli studi di tossicità per la riproduzione effettuati negli animali le madri non sono state esposte in misura sufficiente, i risultati degli studi non sono significativi.

Incompatibilità

Poiché per Arixtra non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

In generale, fondaparinux a una dose di 2,5 mg non influisce sui test di coagulazione di routine quali il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT, Trombotest secondo Owren), il tempo di tromboplastina parziale (PTT), il tempo di protrombina (PT) o il rapporto internazionale normalizzato (INR). A una posologia di 2,5 mg sono stati riferiti rari casi di un aumento dell'aPTT. A posologie più elevate possono verificarsi alterazioni moderate dell'aPTT.

I livelli plasmatici di fondaparinux (in mg) possono essere determinati esclusivamente con un test dell'anti-fattore Xa che utilizzi fondaparinux come riferimento standard per l'analisi. I diversi standard internazionali per l'eparina a basso peso molecolare non rappresentano un riferimento adatto per l'analisi e l'attività anti-Xa dell'eparina misurata in UI non è comparabile con l'attività di fondaparinux indicata in mg.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non congelare.

Non conservare a temperature superiori ai 25 °C.

Indicazioni per la manipolazione

Per usare le siringhe di Arixtra, occorre rimuovere la protezione rigida dell'ago ruotandola e tirandola.

Per iniettare tutto il medicamento contenuto nella siringa preriempita, non espellere la bolla d'aria dalla siringa prima dell'iniezione.

Le siringhe preriempite monouso di Arixtra hanno un corpo in vetro di tipo I (1 ml) e un ago lungo 12,7 mm (calibro 27).

Il sistema di sicurezza delle siringhe preriempite di Arixtra è progettato per evitare lesioni da ago al personale medico in seguito all'iniezione.

I medicamenti parenterali devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per la presenza di particolato e alterazioni di colore. Il prodotto inutilizzato e i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti conformemente alla normativa locale vigente.

Uso sottocutaneo

L'iniezione deve essere effettuata nel tessuto adiposo sottocutaneo del basso addome, in differenti sedi (alternando tra la parete antero- e posterolaterale destra e sinistra).

L'ago deve essere inserito perpendicolarmente per tutta la sua lunghezza in una plica cutanea tenuta tra pollice e indice. La plica cutanea deve essere mantenuta per tutta la durata dell'iniezione, spingendo lo stantuffo verso il basso fino a fine corsa.

Dopo l'iniezione rilasciare lo stantuffo. Lo stantuffo si ritira automaticamente, l'ago viene estratto dalla pelle e scompare nel cappuccio protettivo.

Uso endovenoso (prima dose esclusivamente in pazienti con STEMI)

La somministrazione endovenosa deve effettuata utilizzando un accesso endovenoso già in sede direttamente o mediante aggiunta a una mini-sacca di piccolo volume (25 o 50 ml) con soluzione salina allo 0,9%. Dopo l'iniezione i cateteri devono essere lavati adeguatamente con soluzione salina fisiologica per essere certi di aver somministrato l'intera dose.

Se fondaparinux sodico viene aggiunto a una mini-sacca con soluzione salina allo 0,9%, l'infusione deve essere idealmente somministrata immediatamente, nell'arco di 1-2 minuti.

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 15-25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione.

55937 (Swissmedic).

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Gennaio 2026.

[Version 106 I]