TRUVADA cpr pell 245mg/200mg

Principi attivi

Emtricitabina e tenofovir disoproxil (come tenofovir disoproxil fumarato).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato (E572), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato (privo di glutine).

Film di rivestimento: triacetina (E1518), ipromellosa (E464), carminio d'indaco lacca di alluminio (E132), lattosio monoidrato, titanio diossido (E171).

Una compressa di Truvada rivestita con film contiene 96 mg di lattosio monoidrato.

Una compressa di Truvada rivestita con film contiene 5,7 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato).

Trattamento di un'infezione da HIV-1

Truvada è indicato in combinazione con un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa (NNRTI) o un inibitore della proteasi per il trattamento di adulti con infezione da HIV-1 naïve agli antiretrovirali di età superiore ai 18 anni. Non sono disponibili dati con Truvada in pazienti già sottoposti a terapia.

Truvada non deve costituire parte di una triplice combinazione di inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa (NRTI). Per altre combinazioni di medicamenti antiretrovirali sconsigliate: cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni».

Profilassi pre-esposizione (PrEP)

Truvada è usato in combinazione a pratiche sessuali sicure per la profilassi pre-esposizione al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale in adulti ad alto rischio di HIV.

(cfr. «Efficacia clinica» per i risultati sull'efficacia sesso-specifici.)

Truvada deve essere avviato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

La dose raccomandata di Truvada per il trattamento di un'infezione da HIV-1 o per la profilassi pre-esposizione è di una compressa rivestita con film una volta al giorno.

L'efficacia e la sicurezza di uno schema posologico non giornaliero (in caso di necessità) per la profilassi pre-esposizione non sono state dimostrate, e tale schema posologico è pertanto sconsigliato.

Qualora, nell'ambito del trattamento di un'infezione da HIV-1, la terapia con uno dei principi attivi di Truvada debba essere interrotta o sia necessario un adeguamento della dose, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono disponibili anche come monopreparati. In questo caso occorre tenere presente le informazioni professionali di questi medicamenti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza di Truvada in soggetti con insufficienza epatica non è stata documentata. L'utilizzo di Truvada in soggetti con insufficienza epatica è pertanto sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se Truvada viene interrotto in pazienti infetti da HBV, questi pazienti dovrebbero essere tenuti sotto stretto monitoraggio per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento di un'infezione da HIV-1 in pazienti con disturbi della funzionalità renale

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati per via renale e l'esposizione a emtricitabina e tenofovir aumenta nei soggetti con disturbi della funzionalità renale.

Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull'efficacia di Truvada in pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato e severo (clearance della creatinina < 50 ml/min). I dati sul profilo di sicurezza a lungo termine per disturbi della funzionalità renale lievi (clearance della creatinina 50‑80 ml/min) non sono stati valutati. Pertanto, in pazienti con un disturbo della funzionalità renale, Truvada dovrebbe essere utilizzato solo se il potenziale beneficio del trattamento è superiore al potenziale rischio. Si raccomanda un adeguamento dell'intervallo di dosaggio nei pazienti con una clearance della creatinina di 30‑49 ml/min.

Disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina 50‑80 ml/min): dati limitati ottenuti da studi clinici supportano la somministrazione di una dose di Truvada una volta al giorno in pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», Pazienti con disturbo della funzionalità renale).

Disturbo della funzionalità renale moderato (clearance della creatinina 30‑49 ml/min): si raccomanda di utilizzare Truvada ogni 48 ore. Questa raccomandazione si basa sui modelli elaborati da dati farmacocinetici dopo somministrazione singola di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in soggetti non infetti da HIV con disturbi della funzionalità renale di vario grado, ma non è stata confermata da dati di studi clinici. Pertanto, la risposta clinica al trattamento e la funzionalità renale dovrebbero essere attentamente monitorate in questi pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Disturbo della funzionalità renale severo (clearance della creatinina < 30 ml/min) e pazienti che necessitano di dialisi: non è possibile un appropriato adeguamento della dose a causa della mancanza di concentrazioni alternative della compressa. L'utilizzo è pertanto controindicato in questi pazienti.

Uso per profilassi pre-esposizione (PrEP) in presenza di disturbo della funzionalità renale

Truvada non deve essere utilizzato in soggetti con clearance della creatinina < 60 ml/min a causa dei limitati dati a disposizione.

Pazienti anziani

Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per soggetti di età superiore ai 65 anni. Poiché il disturbo della funzionalità renale è comune nei soggetti di età superiore ai 65 anni, Truvada dovrebbe essere usato con particolare cautela in questo gruppo di pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Poiché sono assenti dati sulla sicurezza e sull'efficacia, è sconsigliato l'uso di Truvada in soggetti di età inferiore ai 18 anni.

Somministrazione ritardata della dose

Se un paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Truvada e se ne rende conto entro le prime 12 ore dall'ora abituale di assunzione, deve recuperare quanto prima l'assunzione di Truvada e proseguire con lo schema di assunzione abituale. Se il paziente ha omesso l'assunzione di una dose di Truvada e se ne rende conto solo dopo 12 ore o più, il paziente non deve recuperare la dose dimenticata, bensì proseguire semplicemente con lo schema di assunzione abituale.

Se il paziente vomita entro un'ora dall'assunzione di Truvada, deve assumere un'altra compressa. Se il paziente vomita dopo più di 1 ora dall'assunzione di Truvada, non è necessario che il paziente assuma un'ulteriore compressa fino alla dose successiva prevista.

Modo di somministrazione

In soggetti con difficoltà di deglutizione, Truvada può essere sciolto in circa 100 ml di acqua, succo d'arancia o succo d'uva.

Truvada deve essere assunto con un pasto perché tenofovir disoproxil fumarato ha una biodisponibilità fino al 35% superiore se assunto con un pasto leggero o ricco di grassi rispetto all'assunzione a digiuno (cfr. «Farmacocinetica»).

• Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Severo disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min).
• Pazienti in dialisi.
• Uso per la profilassi pre-esposizione in soggetti con stato HIV-1 sconosciuto o positivo.

Generale

Truvada non è stato esaminato in soggetti di età superiore ai 65 anni. Poiché i soggetti di età superiore a 65 anni presentano più spesso una ridotta funzionalità renale, si raccomanda cautela nell'uso di Truvada nei soggetti anziani.

Trasmissione dell'HIV

Esiste un rischio di trasmissione sessuale dell'HIV se la ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se non è possibile raggiungere e mantenere la soppressione virologica. I risultati di studi osservazionali mostrano l'insussistenza del rischio di trasmissione sessuale se la soppressione virologica viene raggiunta e mantenuta.

Strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1

Truvada non è sempre efficace nella prevenzione dell'infezione da HIV-1. Il tempo all'esordio della protezione dopo l'inizio della terapia con Truvada non è noto.

Truvada deve essere usato per la profilassi pre-esposizione solo nel quadro di una strategia generale di prevenzione dell'infezione da HIV-1 che includa l'uso di altre misure preventive dell'HIV-1 (ad es. uso costante e corretto dei profilattici, conoscenza dello stato HIV-1, analisi trimestrali di altre infezioni sessualmente trasmesse).

Rischio di resistenza in caso di infezione da HIV-1 non rilevata

Truvada deve essere usato solo per ridurre il rischio di acquisizione dell'HIV-1 in soggetti per cui è stata confermata la negatività all'HIV (cfr. «Controindicazioni»). Durante l'assunzione di Truvada per la profilassi pre-esposizione, la negatività dei soggetti all'HIV deve essere riconfermata almeno ogni 3 mesi usando un test antigene/anticorpo. Si raccomanda di eseguire un test HIV dopo la diagnosi di un'infezione a trasmissione sessuale. Alcuni individui possono trarre vantaggio da esami e consultazioni più frequenti.

Truvada da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell'HIV-1 e, in soggetti con infezione da HIV-1 non rilevata che stanno assumendo solo Truvada, sono emerse mutazioni della resistenza all'HIV-1.

Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un'infezione virale acuta e si sospetta un'esposizione recente (< 1 mese) all'HIV-1, l'uso di Truvada deve essere ritardato di almeno un mese e lo stato di negatività a HIV-1 deve essere riconfermato prima di iniziare il trattamento con Truvada per la profilassi pre- esposizione.

Importanza dell'aderenza al trattamento

Ai soggetti non infetti da HIV-1 deve essere consigliato ad intervalli regolari di aderire strettamente alla posologia giornaliera raccomandata di Truvada. L'efficacia di Truvada per la riduzione del rischio di contrarre l'HIV-1 è fortemente correlata all'aderenza al trattamento, come dimostrato dai livelli misurabili di principio attivo nel sangue.

Pazienti con infezione da epatite B (HBV) o epatite C (HCV)

I pazienti con infezione da HIV-1 ed epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con una ART presentano un rischio maggiore di effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente letali.

Ai fini di un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti che presentano una coinfezione da HBV o HCV, devono essere rispettate le attuali linee guida per la terapia anti-HIV.

In caso di concomitante terapia antivirale per il trattamento di un'epatite B o C, si osservi altresì l'informazione professionale dei medicamenti utilizzati in concomitanza.

La sicurezza e l'efficacia di Truvada nell'ambito della terapia dell'infezione cronica da HBV non sono state valutate. Negli studi farmacodinamici emtricitabina e tenofovir hanno dimostrato singolarmente e in combinazione un'attività contro HBV (cfr. «Proprietà/Effetti»). Esperienze cliniche limitate indicano che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato mostrano un'attività contro HBV se impiegati contestualmente ad una ART per il controllo dell'infezione da HIV.

La sicurezza e l'efficacia di Truvada per la profilassi pre-esposizione in pazienti con infezione da HBV o HCV non sono state stabilite.

Esacerbazioni dopo il trattamento in pazienti con infezione da HBV

La sospensione della terapia con Truvada in pazienti con infezione da HBV può essere associata a gravi esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti con infezione da HBV che sospendono Truvada devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio clinico e con esami di laboratorio, anche a distanza di diversi mesi dal termine del trattamento. Può rendersi necessario ripetere la terapia per l'epatite B. È sconsigliata la sospensione del trattamento in pazienti con avanzata patologia epatica o cirrosi, poiché un'esacerbazione dell'epatite dopo il termine del trattamento può portare ad uno scompenso epatico.

A causa del rischio di esacerbazioni acute dell'epatite dopo la fine del trattamento, Truvada dovrebbe essere usato per la PrEP nei pazienti con un'infezione da HBV solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio da parte di un infettivologo; la valutazione del rapporto rischio-beneficio dovrà nello specifico tenere conto del rischio di una riacutizzazione dell'epatite dopo sospensione della PrEP.

Somministrazione con determinati antivirali per il trattamento dell'epatite C

In caso di somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, è stato rilevato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir, soprattutto in caso di terapia concomitante per l'HIV con tenofovir disoproxil fumarato e un potenziatore farmacocinetico (ritonavir o cobicistat). La sicurezza di tenofovir disoproxil fumarato nell'ambito della somministrazione di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico non è stata dimostrata. È necessario considerare i potenziali rischi e benefici di una somministrazione concomitante di ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e tenofovir disoproxil fumarato in associazione a un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato (ad es. atazanavir o darunavir), soprattutto in pazienti con aumentato rischio di disturbi della funzionalità renale. I pazienti trattati con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir in concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato e un inibitore della proteasi dell'HIV potenziato devono essere monitorati per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati associati al tenofovir disoproxil fumarato.

Malattia epatica

La sicurezza di Truvada in pazienti con insufficienza epatica non è stata dimostrata. L'utilizzo di Truvada in pazienti con insufficienza epatica è pertanto sconsigliato (cfr. «Posologia/Impiego» e «Farmacocinetica»).

I pazienti con infezione da HIV-1 e disturbi della funzionalità epatica preesistenti, compresa l'epatite cronica attiva, manifestano più spesso anomalie della funzionalità epatica durante una ART e devono essere monitorati di conseguenza. All'insorgere di segni di aggravamento della malattia epatica deve essere considerata un'interruzione o una sospensione della terapia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Funzionalità renale

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati prevalentemente per via renale. Durante l'utilizzo di tenofovir disoproxil fumarato nell'ambito della gestione clinica quotidiana sono stati osservati insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, insufficienza renale, creatinina aumentata, ipofosfatemia, proteinuria così come tubulopatia renale prossimale (compresa sindrome Fanconi) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima dell'inizio del trattamento di un'infezione da HIV-1 o della profilassi pre-esposizione con Truvada, si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i soggetti. Nei soggetti senza fattori di rischio per disturbi della funzionalità renale si raccomanda di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e livelli sierici di fosfato) dopo 2-4 settimane di trattamento, dopo 3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi.

Nei pazienti con rischio di disturbo della funzionalità renale si richiede una sorveglianza della funzionalità renale più frequente.

Controllo della funzionalità renale in pazienti con infezione da HIV-1

In tutti i pazienti con livelli sierici di fosfato < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o livelli abbassati di clearance della creatinina < 50 ml/min, e che ricevono Truvada, è necessario rivalutare la funzionalità renale entro una settimana. Gli accertamenti devono prevedere anche la misurazione della glicemia, della concentrazione di potassio nel sangue e della concentrazione di glucosio nelle urine (cfr. «Tubulopatia renale prossimale» in «Effetti indesiderati»). L'intervallo posologico di Truvada deve essere adattato di conseguenza (cfr. «Posologia/Impiego»). Nei pazienti in cui i livelli di clearance della creatinina sono scesi a < 50 ml/min o i livelli sierici di fosfato a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), dovrà altresì essere valutata un'interruzione della terapia con Truvada. L'interruzione della terapia con Truvada andrà valutata anche nel caso in cui il calo della funzionalità renale non si arrestasse, in assenza di altra motivazione riconoscibile.

Pazienti con un disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), inclusi i pazienti in dialisi

Il profilo di sicurezza renale di Truvada è stato valutato solo in contesti molto circoscritti in pazienti con infezione da HIV-1 e con un disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Si raccomanda di adattare l'intervallo posologico in pazienti con clearance della creatinina compresa fra 30 e 49 ml/min (cfr. «Posologia/Impiego»). Dati limitati emersi da studi clinici dimostrano che il prolungamento degli intervalli posologici potrebbero non essere ottimali e determinare un'aumentata tossicità e insufficiente efficacia. Nell'ambito di uno studio clinico poco esteso condotto in un sottogruppo di pazienti con valori di clearance della creatinina compresi fra 50 e 60 ml/min, trattati ogni 24 ore con tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con emtricitabina, sono emersi altresì un'esposizione a tenofovir 2-4 volte maggiore e un aggravamento della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, è necessario svolgere un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio e monitorare strettamente la funzionalità renale quando Truvada viene utilizzato in pazienti con valori della clearance della creatinina < 60 ml/min. In pazienti trattati secondo intervalli posologici più lunghi deve altresì essere attentamente sorvegliata la risposta clinica al trattamento. È controindicata l'assunzione di Truvada in pazienti con severo disturbo della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti in dialisi, perché la riduzione posologica necessaria non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Posologia/Impiego» e «Farmacocinetica»).

Controllo della funzionalità renale in corso di profilassi pre-esposizione

Truvada non è stato valutato in soggetti senza infezione da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 ml/min ed è pertanto sconsigliato in questa popolazione. In tutti i soggetti con livelli sierici di fosfato < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o con valori di clearance della creatinina ridotti a < 60 ml/min trattati con Truvada per la profilassi pre-esposizione, la funzionalità renale deve essere controllata nuovamente entro una settimana. Contestualmente devono essere misurati anche i valori relativi a glicemia, concentrazione di potassio nel sangue e concentrazione di glucosio nelle urine (cfr. «Tubulopatia renale prossimale» in «Effetti indesiderati»). Nei soggetti con valori di clearance della creatinina scesi a < 60 ml/min o livelli sierici di fosfato < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l), occorre valutare un'interruzione dell'utilizzo di Truvada, così come in caso di progressione dell'aggravamento della funzionalità renale in assenza di altra motivazione riconoscibile.

In caso di trattamento concomitante o somministrato di recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2), l'utilizzo di Truvada deve essere evitato (cfr. «Interazioni»). Se l'impiego concomitante di Truvada e altri medicamenti nefrotossici è inevitabile, la funzionalità renale deve essere valutata una volta alla settimana.

Dopo l'inizio della somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate, sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta in pazienti infetti da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil fumarato che presentavano fattori di rischio di disturbo della funzionalità renale. Se Truvada è somministrato in concomitanza a un FANS, la funzionalità renale deve essere controllata in modo adeguato.

Nei pazienti infetti da HIV-1 trattati con tenofovir disoproxil fumarato in combinazione a un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir o cobicistat è stato riferito un aumentato rischio di disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti è necessaria una stretta sorveglianza della funzionalità renale (cfr. «Interazioni»). In pazienti infetti da HIV-1 con fattori di rischio di disturbo della funzionalità renale l'impiego concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con un inibitore potenziato della proteasi deve essere tenuto sotto stretto monitoraggio.

Tenofovir disoproxil fumarato non è stato valutato clinicamente in pazienti trattati con medicamenti escreti attraverso la medesima via metabolica renale, compresa la proteina di trasporto trasportatore umano di anioni organici (hOAT 1, 3 o MRP 4) (ad es. cidofovir, noto medicamento nefrotossico). Queste proteine di trasporto renali potrebbero essere responsabili della secrezione tubulare e parzialmente dell'eliminazione per via renale di tenofovir e cidofovir. Per questo motivo la farmacocinetica dei medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale, comprese le proteine di trasporto hOAT 1, 3 o MRP 4, potrebbe subire modificazioni in caso di somministrazione concomitante. L'utilizzo concomitante di questi medicamenti è sconsigliato, salvo nei casi strettamente necessari. In tali casi la funzionalità renale dovrà essere valutata una volta alla settimana.

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

• Truvada non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti emtricitabina e/o tenofovir disoproxil.
• Truvada non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide (cfr. «Interazioni»).
• A causa della similitudine con emtricitabina, Truvada non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina (cfr. «Interazioni»).
• L'utilizzo concomitante di Truvada e didanosina è sconsigliato. L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina determina un aumento dell'esposizione sistemica a didanosina del 40‑60%, per cui il rischio di effetti indesiderati correlati a didanosina potrebbe risultare aumentato (cfr. «Interazioni»). Sono stati riportati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina 400 mg al giorno è stato associato a un calo significativo della conta delle cellule CD4, possibilmente dovuto a un'interazione intracellulare che ha determinato un aumento della didanosina fosforilata (ovvero attiva). Con didanosina a una dose ridotta a 250 mg, utilizzata in concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato, per diverse combinazioni esaminate per il trattamento dell'infezione da HIV‑1 è stato riferito un alto tasso di fallimento virologico (cfr. anche sezione «Terapia triplice con NRTI o terapia con NNRTI»).

Terapia triplice con NRTI o terapia con NNRTI

In combinazioni di tenofovir disoproxil fumarato con lamivudina e abacavir, con lamivudina e didanosina, con didanosina ed efavirenz, così come con lamivudina e nevirapina somministrate una volta al giorno, sono stati riferiti un alto tasso di fallimento virologico precoce e sviluppo precoce di resistenza in pazienti infetti da HIV-1. Esiste una notevole similitudine strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e similitudine nella farmacocinetica e nella farmacodinamica dei due principi attivi. Queste combinazioni, così come le combinazioni triplici di NRTI in generale, che contengono emtricitabina e/o tenofovir disoproxil, sono quindi sconsigliate.

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti infetti da HIV-1 trattati con una terapia combinata antiretrovirale (ART) con analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico, questa debolezza motoria generalizzata può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente evidente con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in bambini piccoli HIV‑negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riferiti disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è noto attualmente se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati dovrebbero essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche severe, in particolare neurologiche, di eziologia non nota. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici, anche bambini HIV negativi, deve essere ri-esaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono in alcun modo sulle raccomandazioni nazionali attuali relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici dovrebbe avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Mutazioni K65R

Truvada non deve essere utilizzato in pazienti infetti da HIV-1 precedentemente sottoposti a trattamento con antiretrovirali e in cui sia stata accertata la presenza di ceppi con la mutazione K65R, poiché la mutazione K65R porta alla completa perdita di efficacia di tenofovir (cfr. «Farmacodinamica»).

Infezioni opportunistiche

I pazienti infetti da HIV-1 che ricevono Truvada o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART in pazienti infetti da HIV e immunodeficienza severa, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, provocando condizioni cliniche severe o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi corrispondenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow e l'epatite autoimmune), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, un'immunosoppressione severa, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o in concomitanza con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre avvisare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Effetto a livello osseo

Anomalie ossee, quali ad es. osteomalacia, che si manifestano come dolore osseo persistente o in peggioramento e in casi rari possono contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil fumarato (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di anomalie ossee sospette o confermate, si dovrebbe richiedere un consulto medico appropriato.

Trattamento dell'infezione da HIV-1

In studi clinici controllati randomizzati della durata massima di 144 settimane condotti in pazienti con infezione da HIV o HBV, durante il trattamento con tenofovir disoproxil è stata osservata una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD) (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste riduzioni della BMD sono generalmente migliorate dopo l'interruzione del trattamento.

In altri studi (prospettici e trasversali), la riduzione più marcata della BMD è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil fumarato nell'ambito di un trattamento contenente un inibitore della proteasi potenziato. Alla luce delle anomalie ossee associate a tenofovir disoproxil fumarato e dei limitati dati a lungo termine in merito agli effetti di tenofovir disoproxil fumarato sulla salute delle ossa e sul rischio di fratture, nei pazienti con osteoporosi o con anamnesi di fratture dovrebbero essere presi in considerazione trattamenti alternativi.

Profilassi pre-esposizione

Nell'ambito di studi clinici con soggetti senza infezione da HIV-1 è stata osservata una lieve riduzione della BMD. In uno studio condotto su 498 soggetti di sesso maschile è stato osservato nei soggetti sottoposti a trattamento profilattico giornaliero con Truvada (n = 247), nel periodo compreso fra l'inizio dello studio e la settimana 24, una variazione media della BMD da -0,4% a -1,0% nelle anche, nella colonna vertebrale, nel collo del femore e del trocantere rispetto al gruppo placebo (n = 251).

Sostanze ausiliarie

Truvada contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Truvada è essenzialmente «senza sodio».

Truvada contiene 96 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Poiché Truvada contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, tutte le interazioni che sono state determinate per i singoli principi attivi possono verificarsi anche con Truvada. Sono stati condotti studi d'interazione solo negli adulti.

Il profilo farmacocinetico di emtricitabina e tenofovir allo stato di equilibrio non è stato influenzato dal fatto che emtricitabina e tenofovir isoproxil fumarato siano stati utilizzati in concomitanza o che ciascun medicamento sia stato utilizzato da solo.

Studi in vitro e studi clinici di interazione farmacocinetica hanno dimostrato che il rischio di interazioni mediate da CYP450 tra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato e altri medicamenti è basso (cfr. anche «Farmacocinetica»).

L'utilizzo concomitante è sconsigliato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Truvada non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti emtricitabina o tenofovir disoproxil.

Truvada non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide.

A causa della similitudine con emtricitabina, Truvada non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina.

Didanosina: l'utilizzo concomitante di Truvada e didanosina è sconsigliato (cfr. Tabella 1).

Medicamenti escreti per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Truvada e medicamenti che compromettono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può aumentare le concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o del medicamento utilizzato in concomitanza. Anche il trattamento concomitante con ACE inibitori e FANS deve avvenire con prudenza.

L'utilizzo di Truvada deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici come ad es., ma non solo, aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre interazioni

Le interazioni tra Truvada o i singoli principi attivi di Truvada e altri medicamenti sono riportate nella tabella 1 sottostante, dove «↑» indica un aumento, «↓» una riduzione, «↔» nessuna variazione, «b.i.d.» due volte al giorno e «q.d.» una volta al giorno. Quando disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% sono indicati in parentesi.

Tabella 1: Interazioni tra Truvada o i singoli principi attivi di Truvada e altri medicamenti

¹ I dati sono stati generati con dosaggio concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. L'utilizzo differito (intervallo di 12 ore) ha prodotto risultati simili.

² Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

³ Studio condotto con aggiunta di voxilaprevir 100 mg per raggiungere l'esposizione a voxilaprevir prevista nei pazienti infetti da HCV.

Studi condotti con altri medicamenti

Emtricitabina: l'emtricitabina non ha inibito in vitro alcuna delle reazioni metaboliche mediate da una delle seguenti isoforme del CYP450 umano: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. L'emtricitabina non ha inibito i sistemi enzimatici responsabili della glucuronidazione.

L'utilizzo concomitante di emtricitabina con indinavir, zidovudina, stavudina o famciclovir non determina interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Poiché gli analoghi nucleosidici non causano un effetto significativo sul sistema enzimatico P450, non è necessario alcun adeguamento della dose di emtricitabina utilizzata in concomitanza con tipranavir.

Tenofovir disoproxil fumarato: l'utilizzo concomitante di tipranavir, lamivudina, indinavir, efavirenz, nelfinavir o saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, adefovir dipivoxil o i contraccettivi ormonali norgestimato/etinilestradiolo con tenofovir disoproxil fumarato non ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Tacrolimus: l'utilizzo concomitante di tacrolimus con Truvada non ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Terapia triplice con NRTI o terapia con NNRTI: cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Effetti dell'assunzione di cibo: Truvada deve essere assunto insieme a un pasto, perché l'assunzione concomitante di cibo aumenta la biodisponibilità di tenofovir (cfr. «Farmacocinetica»).

Gravidanza

Ulteriori esperienze su donne in gravidanza (tra 300 e 1000 esiti di gravidanza) non indicano alcun rischio di malformazione né di tossicità fetale/neonatale in associazione con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Studi sugli animali con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Pertanto, se necessario, l'utilizzo di Truvada durante la gravidanza può essere considerato.

Allattamento

È stato dimostrato che emtricitabina e tenofovir passano nel latte materno. Sono disponibili solo informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir su neonati/bambini. Pertanto, Truvada non deve essere usato durante l'allattamento.

Al fine di evitare la trasmissione dell'HIV al lattante, si raccomanda alle donne affette da HIV di non allattare.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i soggetti devono essere informati che sono stati rapportati capogiri sia in relazione a emtricitabina che a tenofovir disoproxil fumarato.

Infezione da HIV-1

In uno studio clinico randomizzato, in aperto (GS-01-934; (cfr. «Proprietà/effetti»), pazienti naïve agli antiretrovirali hanno ricevuto emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz per 144 settimane (a partire dalla settimana 96, utilizzo della combinazione fissa Truvada più efavirenz). Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato è risultato in linea con precedenti esperienze con entrambi i principi attivi, quando questi sono stati utilizzati con altri principi attivi antiretrovirali. Gli effetti indesiderati più comunemente rapportati e possibilmente o probabilmente correlati a emtricitabina e a tenofovir disoproxil fumarato sono stati nausea (12%) e diarrea (7%).

Profilassi pre-esposizione

Nell'ambito di due studi randomizzati, controllati con placebo (iPrEx, Partners PrEP), nei quali 2830 adulti non infetti da HIV-1 sono stati trattati con Truvada una volta al giorno per profilassi pre-esposizione, non sono stati rilevati nuovi effetti collaterali di Truvada. Il valore mediano del periodo di follow-up dei partecipanti era rispettivamente di 71 settimane e 87 settimane. L'effetto collaterale osservato con maggiore frequenza nel gruppo Truvada nell'ambito dello Studio iPrEx è stata la cefalea (1%).

Gli effetti indesiderati almeno possibilmente o probabilmente correlati con il trattamento con i principi attivi di Truvada in pazienti infetti da HIV-1 sono elencati per classi di sistemi e organi e frequenza assoluta. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia

Non comune: anemia

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazione allergica

Non nota: angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipofosfatemia (12%)

Comune: iperglicemia, ipertrigliceridemia

Rara: acidosi lattica

Non nota: ipopotassiemia

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, sonni anormali

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (10%), capogiro (13%)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto rara: dispnea

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (23%), vomito (10%), nausea (20%)

Comune: lipasi sierica aumentata, amilasi aumentata inclusa amilasi pancreatica aumentata, dolore addominale, dispepsia, flatulenza

Rara: pancreatite

Patologie epatobiliari

Comune: transaminasi aumentate, inclusi aspartato aminotransferasi sierico (AST) aumentato e/o alanina aminotransferasi sierica (ALT) aumentata, così come gamma-glutamiltransferasi (gamma-GT) aumentata, iperbilirubinemia

Molto rara: epatite

Non nota: steatosi epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria, eruzione cutanea vescicolo-bollosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea maculopapulosa, prurito, esantema e iperpigmentazione cutanea

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: creatinchinasi aumentata (10%)

Comune: riduzione della densità minerale ossea*

Non nota: rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente concausa nelle fratture), debolezza muscolare, miopatia

*La frequenza di questo effetto collaterale è stata stimata sulla base dei dati di sicurezza provenienti da vari studi clinici con tenofovir disoproxil condotti in pazienti con infezione da HBV. Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Debolezza motoria generalizzata: in casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che dal punto di vista clinico assomigliava a al quadro patologico della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia inclusa insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o nell'utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Rara: insufficienza renale (acuta e cronica), tubulopatia renale prossimale (inclusa sindrome Fanconi), creatinina aumentata, proteinuria

Molto rara: necrosi tubulare acuta

Non nota: nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta), diabete insipido nefrogenico, poliuria

Disturbi sistemici

Comune: dolori, astenia

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sindrome da riattivazione immunitaria: quando viene instaurata una ART in pazienti infetti da HIV e immunodeficienza severa, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow e l'epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Parametri metabolici: nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con coinfezione da HIV/HBV o HCV: solo un numero limitato di pazienti dello studio GS-01-934 presentava coinfezione con HBV (n = 13) o HCV (n = 26). Il profilo degli effetti collaterali di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in questi pazienti coinfetti è risultato simile a quello di pazienti infetti da HIV senza coinfezione. Come tuttavia atteso in questa popolazione di pazienti, sono stati osservati più frequentemente valori di AST e ALT aumentati rispetto ai pazienti con sola infezione da HIV.

Esacerbazione dell'epatite dopo la sospensione del trattamento: in pazienti infetti da HBV, dopo la sospensione del trattamento possono manifestarsi evidenze cliniche e di laboratorio di esacerbazioni dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tubulopatia renale prossimale: i seguenti effetti indesiderati, elencati nelle summenzionate classi di sistemi e organi, possono manifestarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente concausa nelle fratture), ipopotassiemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia renale prossimale, non si ipotizza alcuna relazione causale tra questi eventi e la terapia con tenofovir disoproxil fumarato. Di norma, una volta sospeso tenofovir disoproxil fumarato, vi sono stati una risoluzione o un miglioramento della tubulopatia renale prossimale. Tuttavia, nonostante la sospensione di tenofovir disoproxil fumarato, in alcuni pazienti infetti da HIV-1 la riduzione della clearance della creatinina non è migliorata completamente. In pazienti che presentano un rischio di disturbo della funzionalità renale (ad es. pazienti con fattori di rischio già esistenti per un disturbo della funzionalità renale, malattia da HIV in stadio avanzato o pazienti in terapia concomitante con medicamenti nefrotossici), è più elevato il rischio che, malgrado l'interruzione di tenofovir disoproxil fumarato, non vi sia un recupero completo della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Acidosi lattica: Sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato da solo o in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti come una malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicamenti concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, inclusi esiti fatali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In caso di sovradosaggio, il soggetto deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, all'occorrenza, si devono avviare le corrispondenti misure di supporto standard previste.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e all'incirca il 10% della dose di tenofovir possono essere eliminati con l'emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati anche con la dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AR03

Meccanismo d'azione

L'emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) di adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir sono specificamente efficaci contro il virus dell'immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e contro il virus dell'epatite B (HBV).

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina che tenofovir, quando combinati in colture cellulari, possono essere fosforilati completamente. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa di HIV‑1, determinando così un'interruzione nella catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato inibiscono le DNA polimerasi dei mammiferi soltanto in misura minima. Non sono disponibili evidenze di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro: con la combinazione di emtricitabina e tenofovir è stata osservata in vitro un'attività antivirale sinergica. Negli studi di combinazione con inibitori della proteasi e con analoghi nucleosidici e non-nucleosidici inibitori della transcrittasi inversa dell'HIV, sono stati osservati effetti sinergici addizionali.

Resistenza

In vitro: è stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir in vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV‑1, con emtricitabina a causa dello sviluppo di una mutazione M184V o di una mutazione M184I della transcrittasi inversa, e con tenofovir a causa dello sviluppo di una mutazione K65R della transcrittasi inversa. I virus resistenti a emtricitabina con la mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir o didanosina e risultare in una ridotta sensibilità a questi principi attivi nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. L'utilizzo di Truvada deve essere evitato in pazienti che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R. Inoltre, attraverso tenofovir è stata selezionata una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV-1. Questo porta ad una sensibilità leggermente ridotta ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

I pazienti che presentano ceppi HIV-1 con tre o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono una mutazione M41L o una mutazione L210W della transcrittasi inversa hanno dimostrato una ridotta sensibilità a tenofovir disoproxil fumarato.

Trattamento in vivo dell'HIV-1: in uno studio clinico randomizzato, in aperto (GS-01-934) in pazienti naïve agli antiretrovirali, per tutti i pazienti con valore di RNA dell'HIV confermato > 400 copie/ml alla settimana 48, 96 o 144, o all'interruzione anticipata dello studio, è stata effettuata una genotipizzazione degli isolati di HIV-1 plasmati. I risultati alla settimana 144:

• La mutazione M184V/I è stata riscontrata in 2 di 19 (10,5%) isolati di virus analizzati provenienti da pazienti del gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz e in 10 di 29 (34,5%) isolati di virus analizzati provenienti dal gruppo trattato con lamivudina/zidovudina/efavirenz (p < 0,05, test esatto di Fisher per il confronto di tutti i soggetti del gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato con quelli del gruppo lamivudina/zidovudina).
• Nessuno dei virus esaminati mostrava la mutazione K65R o K70E.
• Una resistenza genotipica a efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è sviluppata nei virus di 13 pazienti su 19 (68%) del gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato/efavirenz e nei virus di 21 pazienti su 29 (72%) del gruppo di confronto.

In vivo - Profilassi pre-esposizione

I campioni plasmatici prelevati nell'ambito di 2 studi clinici (iPrEx e PartnersPrEP) con partecipanti senza infezione da HIV-1 sono stati analizzati per la ricerca di 4 varianti di HIV-1 che esprimono sostituti aminoacidici (ovvero K65R, K70E, M184V e M184I), i quali possono potenzialmente portare ad una resistenza a tenofovir o emtricitabina. Nell'ambito dello studio clinico iPrEx non sono state dimostrate varianti di HIV-1 che esprimessero K65R, K70E, M184V o M184I al momento della sieroconversione nei partecipanti che hanno contratto l'infezione da HIV-1 dopo l'ingresso nello studio. In 3 partecipanti su 10 che al momento dell'arruolamento nello studio presentavano un'infezione da HIV acuta sono state rilevate mutazioni M184I e M184V del virus HI. Ciò ha interessato 2 dei 2 partecipanti nel gruppo Truvada e 1 su 8 partecipanti nel gruppo placebo.

Nell'ambito dello studio clinico Partners-PrEP non sono state rilevate varianti di HIV-1 che esprimessero K65R, K70E, M184V o M184I al momento della sieroconversione nei partecipanti che hanno contratto l'infezione da HIV-1 durante lo studio. Quattordici soggetti presentavano un'infezione da HIV acuta al momento dell'arruolamento nello studio. In 2 di loro sono state rilevate mutazioni di resistenza del virus HI: la mutazione K65R in 1 su 5 partecipanti nel gruppo trattato con 245 mg di tenofovir disoproxil e la mutazione M184V (associata a una resistenza a emtricitabina) in 1 dei 3 partecipanti nel gruppo trattato con Truvada.

Efficacia clinica

Trattamento di un'infezione da HIV-1

In uno studio clinico randomizzato, in aperto (GS-01-934), pazienti infetti da HIV-1 naïve agli antiretrovirali hanno ricevuto una terapia con emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz una volta al giorno (n = 255) oppure una combinazione fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) due volte al giorno più efavirenz una volta al giorno (n = 254). I pazienti del gruppo di trattamento emtricitabina/tenofovir isoproxil fumarato hanno ricevuto Truvada ed efavirenz dalla settimana 96 alla settimana 144. Entrambi i gruppi di trattamento randomizzati mostravano al basale concentrazioni plasmatiche mediane di RNA dell'HIV-1 (5,02 e 5,00 log₁₀ copie/ml) e conta delle cellule CD4 (233 e 241 cellule/mm³) similari. L'endpoint primario di efficacia per questo studio era il raggiungimento e il mantenimento di concentrazioni validate di RNA dell'HIV-1< 400 copie/ml oltre la 48a settimana. Le analisi secondarie di efficacia dopo la 144a settimana includevano la percentuale di pazienti con concentrazioni di RNA dell'HIV-1< 400 o < 50 copie/ml, e variazioni rispetto al basale nella conta delle cellule CD4.

I dati relativi all'endpoint primario alla 48^a settimana hanno dimostrato che la combinazione di emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz aveva un'efficacia antivirale superiore se confrontata con la combinazione fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) con efavirenz (cfr. Tabella 2). I dati sugli endpoint secondari dopo 144 settimane sono presentati anche nella tabella 2.

Tabella 2: Dati sull'efficacia a 48 e 144 settimane dello studio GS-01-934, in cui sono stati utilizzati emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed efavirenz in pazienti infetti da HIV-1 naïve agli antiretrovirali

* I pazienti in trattamento con emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz hanno ricevuto Truvada più efavirenz dalla 96^a alla 144^a settimana

** Il valore p della conta di cellule CD4 al basale si basa sul test stratificato Cochran-Mantel-Haenszel

TLOVR=Time to Loss Of Virologic Response (tempo alla perdita dell'efficacia clinica)

^a Test Van Elteren

Pazienti adulti naïve agli antiretrovirali sono stati trattati una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con lopinavir/ritonavir una o due volte al giorno (M02‑418). Dopo 48 settimane, i livelli di RNA dell'HIV-1 erano inferiori a 50 copie/ml nel 70% dei pazienti che ricevevano lopinavir e ritonavir una volta al giorno e nel 64% dei pazienti che ricevevano lopinavir e ritonavir due volte al giorno. L'aumento medio della conta di cellule CD4 dal basale è stato di +185 cellule/mm³ con lopinavir/ritonavir una volta al giorno e di +196 cellule/mm³ con lopinavir/ritonavir due volte al giorno.

Pazienti con coinfezione da HIV e HBV: la limitata esperienza clinica in pazienti con coinfezione da HIV e HBV indica che la terapia con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato come parte di una ART per controllare l'infezione da HIV porta anche a una riduzione del titolo di DNA dell'HBV (riduzione di 3 log₁₀ o riduzione da 4 a 5 log₁₀) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Profilassi pre-esposizione

Lo studio iPrEx (CO-US-104-0288) ha valutato Truvada o placebo in 2499 soggetti di sesso maschile non infetti da HIV-1 (o donne transgender) che avevano rapporti sessuali con soggetti di sesso maschile e che erano considerati individui ad alto rischio di infezione da HIV. I partecipanti sono stati monitorati nell'arco di un periodo di follow-up di 4237 anni-persona. Le caratteristiche basali sono state riassunte nella Tabella 3.

Tabella 3: Popolazione dello studio CO-US-104-0288 (iPrEx)

URAI = unprotected receptive anal intercourse (rapporto anale ricettivo non protetto)

L'incidenza della sieroconversione dell'HIV in generale e nel sottogruppo che riferiva rapporti anali ricettivi non protetti sono illustrate nella Tabella 4. L'efficacia è strettamente correlata all'aderenza, valutata mediante identificazione di livelli plasmatici o intracellulari del principio attivo in uno studio sul controllo dei casi (Tabella 5).

Tabella 4: Efficacia nello studio CO-US-104-0288 (iPrEx)

^a Valori p secondo il test dei ranghi logaritmici. I valori p per URAI si riferiscono all'ipotesi nulla delle differenze di efficacia fra i sottogruppi (URAI vs. non URAI).

^b La riduzione relativa del rischio è stata calcolata per la popolazione mITT, in base all'incidenza di sieroconversione, ovvero ad esordio post-basale e rilevata contestualmente alla prima visita dopo il trattamento (circa 1 mese dopo l'ultima somministrazione del medicamento in studio).

Tabella 5: Efficacia e aderenza nello studio CO-US-104-0288 (iPrEx, analisi di controllo dei casi corrispondenti)

^a La riduzione relativa del rischio è stata calcolata sulla base dell'incidenza di sieroconversione (post-basale) durante la fase di trattamento in doppio cieco e durante la fase di osservazione del decorso di 8 settimane. Sono stati valutati soltanto i campioni dei partecipanti allo studio che erano stati randomizzati a Truvada ai fini dell'individuazione dei livelli di tenofovir disoproxil-DP-principio attivo nel plasma o intracellulari.

Lo studio clinico Partners PrEp (CO-US-104-0380) ha valutato Truvada, tenofovir disoproxil 245 mg o placebo in 4758 partecipanti allo studio non infetti da HIV provenienti da Kenia e Uganda che facevano parte di coppie eterosessuali siero discordanti. I soggetti sono stati seguiti per 7830 anni-persona. Le caratteristiche di base sono riassunte nella Tabella 6.

Tabella 6: Popolazione dello studio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

L'incidenza della sieroconvesione per HIV è rappresentata nella Tabella 7. La percentuale di sieroconversione per HIV-1 nei soggetti di sesso maschile è risultata 0,24/100 anni-persona di esposizione a Truvada, mentre la riduzione relativa del rischio è risultata pari all'84%. Nei soggetti di sesso femminile la percentuale di sieroconversione per HIV-1 è risultata di 0,95/100 anni-persona di esposizione a Truvada, mentre la riduzione relativa del rischio è risultata pari al 66%. L'efficacia è strettamente correlata all'aderenza, secondo quanto determinato dai livelli plasmatici o intracellulari di principio attivo. L'efficacia è risultata migliore nei soggetti partecipanti a uno studio specifico che avevano ricevuto una raccomandazione attiva sull'aderenza (cfr. Tabella 8).

Tabella 7: Efficacia nello studio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a La riduzione relativa del rischio è stata calcolata per la coorte mITT sulla base dell'incidenza del rapporto di rischio (post-basale).

Tabella 8: Efficacia e aderenza nello studio CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

^a «Caso» = sieroconvertitore per HIV; «Coorte» = 100 partecipanti allo studio randomizzati dai gruppi trattati con tenofovir disoproxil 245 g e Truvada. Sono stati analizzati i livelli plasmatici di tenofovir solo dei campioni dei casi o della coorte di partecipanti che erano stati randomizzati a tenofovir disoproxil 245 mg o Truvada.

^b I partecipanti allo studio specifico sono stati sottoposti a un'attività di sorveglianza attiva, ad es. con visite non programmate a domicilio, verifica del numero di compresse e consulenza finalizzata a un miglioramento dell'aderenza.

Assorbimento

La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Truvada con una capsula rigida di emtricitabina 200 mg in combinazione con una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil 245 mg (corrispondente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato) è stata esaminata dopo la somministrazione delle singole dosi in soggetti sani a digiuno. Dopo la somministrazione orale di Truvada in soggetti, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono rapidamente assorbiti e tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in tenofovir. Le massime concentrazioni sieriche di emtricitabina e tenofovir sono raggiunte entro 0,5 - 3,0 ore dall'assunzione a digiuno. Rispetto alla somministrazione a digiuno, la somministrazione di Truvada con un pasto ricco di grassi o leggero induce un ritardo di approssimativamente tre quarti d'ora nel raggiungere la concentrazione massima di tenofovir e un aumento dell'AUC di tenofovir di circa il 35% e del C_max di tenofovir di circa il 15%. Truvada dovrebbe essere assunto con un pasto per aumentare la biodisponibilità di tenofovir.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir è risultato di circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti in tutto organismo. Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine plasmatiche umane è risultato inferiore al 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 a 200 μg/ml. Il legame in vitro di tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche è risultato, nell'intervallo di concentrazione da 0,01 a 25 μg/ml, inferiore allo 0,7% (proteine plasmatiche) e al 7,2% (proteine sieriche).

Metabolismo

L'emtricitabina viene metabolizzata solo in misura limitata. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione del gruppo tiolico per formare 3'-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'-O-glucuronide (circa 4% della dose). Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro la metabolizzazione di medicamenti mediata da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei medicamenti. L'emtricitabina non ha inibito neppure la uridina-5'-difosfato glucuronisiltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore. Emtricitabina viene escreta principalmente per via renale, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (ca. 86%) e nelle feci (ca. 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è risultata presente nell'urina sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è stata in media di 307 ml/min.

A seguito di somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 12-18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell'urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggirava attorno a circa 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva svolge un ruolo importante nell'escrezione di tenofovir.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

In generale, la farmacocinetica di emtricitabina nei bambini piccoli, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella degli adulti. Non sono stati condotti studi farmacocinetici sull'uso di tenofovir nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni). Non sono stati condotti studi farmacocinetici sull'uso di emtricitabina o tenofovir in pazienti anziani (oltre i 65 anni di età).

La farmacocinetica di emtricitabina e quella di tenofovir in pazienti di sesso maschile e femminile sono comparabili.

La farmacocinetica in diversi gruppi etnici non è stata esaminata in modo specifico.

Disturbi della funzionalità epatica

Non è stata esaminata la farmacocinetica di Truvada in soggetti con un disturbo della funzionalità epatica. La sicurezza di Truvada in soggetti con insufficienza epatica non è stata documentata. L'utilizzo di Truvada in soggetti con insufficienza epatica è pertanto sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata esaminata in pazienti non infetti da HBV con disturbi della funzionalità epatica di vario grado. In generale la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata corrispondente a quella di soggetti sani e di pazienti infetti da HIV.

Tenofovir disoproxil fumarato è stato utilizzato in dose singola da 300 mg in soggetti non infetti da HBV con disturbi della funzionalità epatica di vario grado (definizione secondo la classificazione Child-Pugh-Turcotte). Come illustra il riepilogo seguente, la farmacocinetica di tenofovir in soggetti con un disturbo della funzionalità epatica non ha presentato variazioni sostanziali. Poiché la sicurezza dell'uso di tenofovir nei soggetti con insufficienza epatica non è stata dimostrata, l'uso di Truvada nei pazienti con insufficienza epatica è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati sull'utilizzo concomitante di emtricitabina e tenofovir come monopreparati o come Truvada in pazienti con un disturbo della funzionalità renale. I parametri farmacocinetici di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg sono stati determinati principalmente dopo somministrazione di una singola dose dei monopreparati in soggetti non infetti da HIV con disturbi della funzionalità renale di vario grado. Il grado di gravità del disturbo della funzionalità renale è stato determinato sulla base della clearance della creatinina (Cl_Cr) al basale (funzionalità renale normale Cl_Cr > 80 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado lieve Cl_Cr = 50‑79 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado moderato Cl_Cr = 30‑49 ml/min e disturbo della funzionalità renale di grado severo Cl_Cr = 10‑29 ml/min).

L'esposizione media (% coefficiente di variazione (% CV)) a emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) nei soggetti con funzionalità renale normale a 20 µg•h/ml (6%) nei soggetti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 25 µg•h/ml (23%) nei soggetti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 34 µg•h/ml (6%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo.

L'esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2185 ng•h/ml (12%) nei pazienti con funzionalità renale normale a 3064 ng•h/ml (30%) nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale lieve, a 6009 ng•h/ml (42%) nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale moderato e a 15'985 ng•h/ml (45%) nei soggetti con un disturbo della funzionalità renale severo.

Si prevede che l'intervallo di dose prolungato per Truvada nei pazienti infetti da HIV-1 con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato si tradurrà in concentrazioni plasmatiche massime più elevate e livelli C_min inferiori rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Le conseguenze cliniche non sono note.

In soggetti necessitanti di dialisi con insufficienza renale terminale (ESRD [end stage renal disease] (Cl_Cr < 10 ml/min)), nell'intervallo tra due emodialisi si è verificato un marcato aumento dell'esposizione a emtricitabina a 53 µg•h/ml (19%) per un periodo di 72 ore e dell'esposizione a tenofovir a 42'857 ng•h/ml (29%) per un periodo di 48 ore.

Per i pazienti infetti da HIV-1 con una clearance della creatinina compresa tra 30 e 49 ml/min, si raccomanda un aggiustamento dell'intervallo di dose per Truvada (cfr. «Posologia/impiego»). L'uso di Truvada è controindicato nei pazienti infetti da HIV-1 con disturbo della funzionalità renale severo (Cl_Cr < 30 ml/min) o nei pazienti in dialisi (cfr. «Controindicazioni»).

Per esaminare la sicurezza, l'attività antivirale e la farmacocinetica di tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con emtricitabina in pazienti infetti da HIV e con un disturbo della funzionalità renale è stato effettuato uno studio clinico di piccole dimensioni. Un sottogruppo di pazienti con clearance della creatinina al basale compresa tra 50 e 60 ml/min, che ricevevano una singola dose una volta al giorno, ha evidenziato un aumento dell'esposizione a tenofovir da 2 a 4 volte e un peggioramento della funzionalità renale.

Truvada non è stato valutato in soggetti senza infezione da HIV-1 con clearance della creatinina < 60 ml/min (cfr. «Posologia/Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Emtricitabina

I dati non clinici di emtricitibina degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tenofovir disoproxil fumarato

Tossicità generale

Studi preclinici su tenofovir disoproxil fumarato al di sopra o nell'area terapeutica umana, in ratti, cani e scimmie hanno mostrato tossicità ossea e renale e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (in ratti e cani). I risultati degli studi su ratti e scimmie hanno indicato una riduzione dell'assorbimento intestinale di fosfato correlato al principio attivo con potenziale riduzione secondaria della densità minerale ossea. I meccanismi alla base di queste tossicità non sono pienamente noti.

Tossicità per la riproduzione

I dati preclinici di tenofovir disoproxil fumarato degli studi convenzionali su tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Genotossicità

Due studi in vitro su tre sulla genotossicità di tenofovir disoproxil fumarato sono risultati positivi. Tuttavia, il test in vivo sui micronuclei è risultato negativo.

Cancerogenicità

Tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno in uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui ratti quando usato per via orale. Uno studio a lungo termine sulla cancerogenicità nei topi ha mostrato una bassa incidenza di carcinoma duodenale quando usato per via orale, probabilmente correlato all'alta concentrazione locale di tenofovir disoproxil fumarato nel tratto gastrointestinale a dosi di 600 mg/kg/giorno. Sebbene il meccanismo della formazione del tumore non sia chiaro, è tuttavia improbabile che questi risultati dello studio siano rilevanti per l'utilizzo nell'uomo.

Combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato

In uno studio della durata di un mese della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato nei cani non è stato riscontrato alcun aumento degli effetti tossici rispetto ai singoli principi attivi.

La combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha mostrato risultati positivi nel test in vitro del linfoma del topo, con risultati comparabili a quelli ottenuti con il solo tenofovir disoproxil fumarato.

Nel test batterico di reversione della mutazione inversa (test di Ames), emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in combinazione sono risultati negativi.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

57316 (Swissmedic)

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Agosto 2024