CURAKNE caps moll 5 mg

Principi attivi

Isotretinoina (acido 13-cis retinoico).

Sostanze ausiliarie

Contenuta della capsula:

Olio di soia (52 mg / 104 mg / 208 mg / 192 mg pro 5 mg/10 mg/20 mg /40 mg capsula), Cera flava (E 901), Oleum vegetabile hydrogenatum

Involucro della capsula (5 / 20 / 40 mg capsula):

Gelatina, Glycerolum (E 422), Aqua purificata, Ferri oxidum rubrum (E172), Ferri oxidum flavum (E172), Titanii dioxidum (E171), lecithinum, triglycerida media

Involucro della capsula (10 mg capsula):

Gelatina, Glycerolum (E 422), Aqua purificata, Ferri oxidum rubrum (E172), lecithinum, triglycerida media

Inchiostro di stampa:

Propylenglycolum, Ferri oxidum nigrum (E 172), polyvinylis acetas phtalas, macrogolum 400, ammonii hydroxidum

Capsule molli da 5 mg, 10 mg, 20 mg e 40 mg di isotretinoina.

Capsule molli ovali bruno-rossastre (10 mg), capsule molli ovali bicolori bruno-rossastre e color crema (5 mg e 20 mg) e capsule molli ovali bruno-arancioni (40 mg).

Forme gravi di acne (come acne nodulare, acne conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) in pazienti di età pari o superiore a 12 anni che si sono dimostrate resistenti a cicli adeguati di terapia standard con antibiotici sistemici e terapie topiche.

Curakne deve essere prescritto esclusivamente da o sotto la supervisione di medici esperti nell'uso dei retinoidi sistemici per il trattamento dell'acne grave e in possesso di esaustive conoscenze riguardo ai rischi di una terapia con isotretinoina e alla necessità del monitoraggio.

Posologia abituale

Adulti, compresi adolescenti e pazienti anziani

La risposta terapeutica a Curakne e alcuni dei suoi effetti collaterali dipendono dalla dose e non sono gli stessi in tutti i pazienti. Durante la terapia sono quindi necessari adeguamenti individuali della dose. La terapia con Curakne deve essere iniziata con una dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno. Per la maggior parte dei pazienti la dose è compresa tra 0,5 e 1,0 mg/kg di peso corporeo al giorno. Nei pazienti con acne molto grave o con acne del tronco può essere necessaria una dose giornaliera superiore, fino a 2,0 mg/kg di peso corporeo.

L'uso di una dose cumulativa di 120 mg/kg di peso corporeo per trattamento ha dimostrato un aumento dei tassi di remissione e una prevenzione delle recidive. È stato inoltre dimostrato che con una dose superiore (120-150 mg/kg PC) non si prevedono ulteriori benefici sostanziali.

Durata della terapia

La durata della terapia per un paziente varia pertanto in base alla dose giornaliera utilizzata. Si ottiene normalmente una remissione completa dell'acne con una terapia della durata di 16-24 settimane. Nella maggior parte dei pazienti la completa risoluzione dell'acne è stata raggiunta con un solo ciclo di terapia. In caso di recidiva certa è necessario somministrare un nuovo ciclo di terapia con Curakne con la stessa dose giornaliera e con la stessa dose cumulativa. Dal momento che ulteriori miglioramenti dell'acne si possono osservare fino a 8 settimane dopo la fine della terapia, non si deve iniziare un nuovo trattamento prima che sia trascorso tale periodo.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti di entrambi i sessi in età fertile

Test di gravidanza

Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Curakne, durante il trattamento e 5 settimane dopo il termine del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Contraccezione

Curakne è teratogeno, pertanto le pazienti di sesso femminile in età fertile devono rispettare il programma di prevenzione della gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (ossia un metodo indipendente dall'utilizzatore) o due metodi contraccettivi preferibilmente complementari dipendenti dall'utilizzatore (compreso un metodo barriera). L'uso del metodo contraccettivo deve cominciare almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento con Curakne, coprire l'intera durata del trattamento ed essere proseguito fino ad almeno 1 mese dopo il termine del trattamento, anche nelle pazienti in amenorrea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Pazienti con intolleranza

Nei pazienti che mostrano una grave intolleranza rispetto alla dose raccomandata, il trattamento può essere continuato con una dose ridotta. In tali casi il trattamento avrà una durata maggiore e un più elevato rischio di recidiva. Per ottenere il miglior effetto possibile in questi pazienti, il trattamento deve essere continuato al massimo dosaggio tollerato.

Trattamento locale simultaneo

Non è indicata la somministrazione concomitante di altri medicamenti cheratolitici o esfolianti per l'acne. Anche il trattamento simultaneo con radiazioni (luce UV) non è indicato.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'esperienza nei pazienti con grave insufficienza renale è molto limitata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Tuttavia, qualora fosse necessario un trattamento con Curakne, si raccomanda di somministrare una dose di 10 mg/giorno, aggiustando successivamente la dose in base alla tollerabilità individuale del paziente.

Bambini e adolescenti

Curakne non è indicato per il trattamento dell'acne prepuberale. L'uso non è consigliato nei bambini di età inferiore a 12 anni, poiché la sicurezza e l'efficacia in questa fascia d'età non sono state studiate.

Modo di somministrazione

Somministrazione orale.

Le capsule molli devono essere assunte una o due volte al giorno con un pasto.

Curakne è controindicato nelle donne in gravidanza e allattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Curakne è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che non vengano soddisfatti tutti i requisiti del programma di prevenzione della gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Curakne è controindicato anche nei pazienti allergici al principio attivo isotretinoina o a una delle sostanze ausiliarie. Curakne contiene olio di semi di soia ed è pertanto controindicato nei pazienti allergici alle arachidi o alla soia.

Curakne è inoltre controindicato nei pazienti:

• con insufficienza epatica,
• con ipervitaminosi A preesistente,
• con valori dei lipidi ematici eccessivamente elevati
• in trattamento concomitante con tetracicline,
• che assumono vitamina A,
• che assumono altri retinoidi (acitretina, alitretinoina).

Curakne è controindicato nelle donne in età fertile, a meno che la paziente non rispetti tutte le condizioni del programma di prevenzione della gravidanza:

Le pazienti devono essere informate verbalmente e per iscritto della necessità di una contraccezione rigorosa.

Programma di prevenzione della gravidanza

La paziente deve soddisfare le seguenti condizioni:

• La paziente soffre di acne grave (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»).
• Il medico ha valutato con la paziente la possibilità di una gravidanza.
• La paziente è consapevole del rischio teratogeno.
• La paziente è informata ed è consapevole dei pericoli per il feto nel caso in cui iniziasse una gravidanza durante ed entro un mese dal termine del trattamento con Curakne. È disposta a farsi visitare immediatamente nel caso in cui esistesse il rischio di una gravidanza.
• La paziente è consapevole della e accetta la necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace senza interruzioni per un mese prima di iniziare la terapia con Curakne, durante la terapia e per un mese dopo l'interruzione della stessa. Devono essere utilizzati almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo indipendente dall'utente) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utente, preferibilmente complementari (compreso un metodo barriera). La paziente deve essere avvertita della possibilità del fallimento della contraccezione.
• In ogni caso, la scelta del metodo contraccettivo deve tenere conto delle circostanze personali e coinvolgere la paziente per garantire il rispetto delle misure prescelte e l'aderenza alla terapia.
• Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le istruzioni per una efficace contraccezione, anche in caso di amenorrea.
• La paziente è in grado di rispettare le misure del programma di prevenzione della gravidanza in modo costante e affidabile.
• Non più di 11 giorni prima dell'inizio della terapia, la paziente deve sottoporsi a un test di gravidanza sotto la supervisione del medico, che dovrà dare esito negativo.
• La paziente comprende la necessità e deve accettare di eseguire iltest di gravidanza prima, durante il trattamento e 5 settimane dopo la fine del trattamento.
• La paziente può cominciare il terapia con Curakne non prima del 2° o 3° giorno del successivo ciclo mestruale normale.
• La paziente comprende e accetta la necessità di una rigorosa visita di controllo mensile.
• Anche in caso di trattamento di una recidiva la paziente dovrà adottare senza interruzioni le medesime misure contraccettive efficaci, cominciando 1 mese prima dell'inizio della terapia con Curakne e proseguendo per tutto il trattamento fino a 1 mese dal termine dello stesso; dovrà sottoporsi inoltre agli stessi test di gravidanza affidabili.
• La paziente deve comprendere integralmente le misure precauzionali e confermare di essere disposta a rispettare i metodi contraccettivi efficaci che le sono state esposti.

Questi requisiti riguardano anche le donne al momento sessualmente non attive, a meno che il medico prescrittore non ritenga che esistano validi motivi che giustifichino l'assenza di rischi per una gravidanza. Anche le donne che, data un'anamnesi di infertilità (eccetto in caso di isterectomia), non fanno normalmente uso di metodi contraccettivi oppure dichiarano di non essere sessualmente attive devono essere istruite a utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante l'assunzione di Curakne conformemente alle suddette linee guida. Il medico prescrittore deve verificare quanto segue:

• È necessario valutare il potenziale di gravidanza per ciascuna paziente.
• La paziente deve avere una forma grave di acne (acne nodulare, acne conglobata o acne con rischio di cicatrici permanenti) che non ha risposto alle terapie standard con principi attivi antibatterici sistemici e alle terapie topiche.
• Gli esiti dei test di gravidanza ottenuti prima, durante e 5 settimane dopo il termine del trattamento sono negativi. La data e gli esiti dei test di gravidanza devono essere documentati.
• La paziente è consapevole della necessità di utilizzare costantemente e correttamente un metodo contraccettivo altamente efficace (ossia un metodo indipendente dall'utilizzatore) o due metodi contraccettivi preferibilmente complementari dipendenti dall'utilizzatore, compreso un metodo barriera, precisamente cominciando almeno 1 mese prima dell'inizio del trattamento, e successivamente un metodo contraccettivo efficace per l'intera durata del trattamento e per almeno 1 mese dopo il termine dello stesso.
• La paziente si attiene ai requisiti sopra descritti del programma di prevenzione della gravidanza e conferma di comprenderne opportunamente le istruzioni.
• La paziente ha accettato i suddetti requisiti.

Qualora, nonostante queste misure precauzionali, la paziente dovesse iniziare una gravidanza durante il trattamento con Curakne oppure nel mese successivo al termine dello stesso, sussiste un elevato rischio di gravi malformazioni per il feto (in particolare a carico del sistema nervoso centrale, del cuore e dei grandi vasi sanguigni). Sussiste inoltre un aumentato rischio di aborto spontaneo. Qualora la paziente dovesse iniziare una gravidanza, dovrà valutare insieme al medico se è opportuno proseguire la gravidanza.

Contraccezione

• Le pazienti devono essere informate in maniera esaustiva riguardo alla necessità di prevenire una gravidanza e devono essere indirizzate ad un apposito centro di consulenza in materia di contraccezione se non fanno uso di un efficace metodo contraccettivo.
• Come requisito minimo, le pazienti in età fertile devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè un metodo indipendente dall'utente) o due metodi contraccettivi dipendenti dall'utente, preferibilmente complementari, compreso un metodo barriera. La contraccezione deve essere continuata per almeno 1 mese dopo l'interruzione del trattamento con Curakne, anche nelle pazienti con amenorrea.
• Curakne deve essere prescritto al massimo per 30 giorni di trattamento.

Test di gravidanza

• Si consiglia di eseguire test di gravidanza sotto la supervisione del medico che abbiano una sensibilità minima di 25 mUI HCG/ml di urina durante i primi 3 giorni del ciclo mestruale, come di seguito specificato:

Prima di iniziare il trattamento

• Per escludere una possibile gravidanza prima di iniziare la contraccezione, si raccomanda di eseguire un primo test di gravidanza sotto la supervisione del medico, documentandone la data e l'esito. Nelle pazienti con ciclo mestruale irregolare, la scelta del momento opportuno per eseguire il test di gravidanza dovrebbe riflettere l'attività sessuale della paziente e quindi cadere approssimativamente 3 settimane dopo l'ultimo rapporto sessuale non protetto. Il medico prescrittore deve fornire consulenza contraccettiva alla paziente.
• Un test di gravidanza sotto supervisione del medico deve essere eseguito anche durante il consulto per la prescrizione di Curakne oppure nei 3 giorni precedenti la visita presso il medico prescrittore, e dovrà essere rimandato fino a quando la paziente non abbia usato un metodo contraccettivo efficace per un periodo di almeno un mese. Questo test deve escludere che la paziente sia incinta all'inizio del trattamento con Curakne.

Durante il trattamento

• Devono essere programmate altre visite mediche ad intervalli di 28 giorni. La necessità di ripetere ogni mese un test di gravidanza sotto la supervisione del medico deve essere stabilita conformemente alla prassi abituale, tenendo conto dell'attività sessuale della paziente e della sua anamnesi mestruale nell'ultimo periodo (ipermenorrea, oligomenorrea o amenorrea). Se indicato, è necessario eseguire test di gravidanza per un ulteriore controllo il giorno della prescrizione di Curakne oppure nei 3 giorni precedenti la visita presso il medico prescrittore.

Al termine del trattamento

• Cinque settimane dopo il termine del trattamento, le paziente deve eseguire un ultimo test di gravidanza per escludere una gravidanza.

Il farmacista è tenuto ad osservare le seguenti indicazioni:

Le prescrizioni di Curakne per le donne in età fertile devono essere limitate a una durata massima di trattamento di 30 giorni; la prosecuzione del trattamento richiede una nuova prescrizione. Nel caso ideale, il test di gravidanza, la prescrizione e la consegna di Curakne dovrebbero avvenire lo stesso giorno.

Curakne deve essere dispensato lo stesso giorno della prescrizione e comunque non oltre 7 giorni dalla data della prescrizione.

Materiale informativo

Per supportare i medici prescrittori, i farmacisti e le pazienti nella prevenzione di un'esposizione fetale a Curakne, il titolare dell'omologazione mette a loro disposizione materiale informativo che riporta le avvertenze riguardanti la teratogenicità dell'isotretinoina, fornisce indicazioni riguardanti la contraccezione prima dell'inizio del trattamento e spiega la necessità di eseguire test di gravidanza:

Per le pazienti:

• tessera della paziente

Per i medici:

• Lista di controllo sull'uso per medici

Per i famacisti:

• Lista di controllo per farmacisti

Tutti i pazienti, di sesso sia maschile sia femminile, devono essere istruiti in maniera esaustiva dal medico in merito al rischio teratogeno e alle severe misure di prevenzione della gravidanza, come descritto nel programma di prevenzione della gravidanza.

Altre avvertenze e misure precauzionali

Tutti i pazienti, sia donne sia uomini, devono essere istruiti circa l'obbligo di non consegnare mai Curakne ad altre persone.

Durante il trattamento con Curakne e fino a un mese dopo la sua conclusione, i pazienti non devono donare sangue, poiché le donne in gravidanza che ricevono tale trasfusione di sangue sono esposte a un potenziale rischio per il feto.

Pazienti di sesso maschile

I dati disponibili portano a concludere che il livello di esposizione della madre attraverso il liquido seminale di pazienti di sesso maschile trattati con isotretinoina non raggiunge un'entità tale da stabilire una correlazione con un effetto teratogeno dell'isotretinoina.

Disturbi psichici

Nei pazienti trattati con isotretinoina sono stati segnalati casi di depressione, aggravamento di una depressione preesistente, ansia, tendenza all'aggressività, sbalzi d'umore, sintomi psicotici e, molto raramente, tentati suicidi e suicidi (cfr. «Effetti indesiderati»). È richiesta particolare attenzione nei pazienti con anamnesi di depressione. Tutti i pazienti devono essere monitorati in relazione a eventuali segni di depressione e, se necessario, sottoposti ad un adeguato trattamento. È possibile che non sia sufficiente interrompere la terapia con Curakne per alleviare i sintomi e, quindi, potrebbe essere necessaria un'ulteriore indagine psichiatrica o psicologica. Un atteggiamento consapevole da parte dei familiari e degli amici può essere utile per stabilire un eventuale deterioramento dello stato di salute psichica del paziente. La sensibilità dei familiari o degli amici può essere utile per individuare un peggioramento della salute mentale.

Disfunzioni della cute e del tessuto sottocutaneo

All'inizio della terapia, occasionalmente si nota un peggioramento acuto dell'acne, che tuttavia tende a regredire nel corso della terapia, solitamente nell'arco di 7-10 giorni, e non richiede normalmente un adeguamento della dose.

Deve essere evitata un'intensa esposizione alla luce solare o alle radiazioni UV. Se necessario, occorre applicare una crema solare ad elevato fattore protettivo (almeno 15).

A causa del rischio di formazione di tessuto cicatriziale ipertrofico in zone atipiche e, più raramente, di iper- o ipopigmentazione post-infiammatoria delle zone trattate, è necessario evitare una dermoabrasione chimica aggressiva e una laserterapia cutanea durante la terapia con Curakne e per almeno 5-6 mesi dal termine dello stesso. A causa del rischio di lacerazione dell'epidermide, è necessario evitare l'epilazione a cera nei pazienti trattati con Curakne per un periodo di almeno 6 mesi dal termine del trattamento.

Dato il possibile aumento di irritazioni locali, è necessario evitare l'uso concomitante di Curakne con agenti terapeutici topici per l'acne ad azione cheratolitica o esfoliante (cfr. «Interazioni»).

I pazienti devono essere avvisati della necessità di utilizzare fin dall'inizio del trattamento un unguento o una crema dermoidratante e un balsamo per le labbra, poiché l'isotretinoina può causare secchezza della pelle e delle labbra.

Durante l'uso di isotretinoina sono stati segnalati casi post-marketing di gravi reazioni cutanee (ad es. eritema multiforme [EM], sindrome di Stevens-Johnson [SSJ] e necrolisi epidermica tossica [NET]). Questi eventi possono essere gravi e potenzialmente letali, portando all'ospedalizzazione, alla disabilità o alla morte. Un'eventuale NET insorge solitamente entro 4 settimane dall'inizio del trattamento ed esordisce generalmente con sintomi di una malattia virale, quali febbre, tosse, mal di gola ecc. Possono formarsi arrossamenti dolenti alla palpazione, che si trasformano in vescicole nell'arco di qualche ora. Poiché questi eventi possono essere difficili da distinguere da altre reazioni cutanee (vedere «Effetti indesiderati»), è necessario informare i pazienti sui segni e sui sintomi e monitorarli attentamente per individuare eventuali reazioni cutanee gravi. Qualora esista il sospetto di una NET, il trattamento con Curakne deve essere interrotto.

Patologie dell'occhio

Secchezza oculare, opacità corneale, riduzione della visione notturna e cheratite si risolvono generalmente dopo l'interruzione della terapia. Sono stati segnalati casi di secchezza oculare che non si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento. In caso di occhi secchi può essere utile applicare un unguento oculare idratante oppure lacrime artificiali. Durante la terapia può verificarsi un'intolleranza alle lenti a contatto, che costringe il paziente a portare gli occhiali.

In alcuni pazienti sono stati segnalati anche casi di improvvisa riduzione della visione notturna (cfr. «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»). I pazienti con problemi agli occhi devono essere indirizzati a una visita oftalmologica. Può essere necessario interrompere la terapia con Curakne.

Disturbi dell'udito

Nei pazienti trattati con isotretinoina sono stati segnalati disturbi dell'udito. In alcuni casi, queste disturbi dell'udito non sono stati reversibili dopo l'interruzione della terapia. In caso di disturbi dell'udito o tinnito che insorgono durante il trattamento con isotretinoina, interrompere immediatamente la terapia con Curakne.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati segnalati casi di mialgia, artralgia e aumento dei valori sierici di creatinfosfochinasi nei pazienti trattati con isotretinoina, soprattutto in quelli che hanno intrapreso attività fisiche intense (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si sono verificate alterazioni ossee, quali chiusura epifisaria precoce, iperostosi e calcificazione di tendini e legamenti dopo diversi anni di somministrazione a dosi molto elevate per il trattamento di disturbi della cheratinizzazione. Generalmente, la posologia, la durata della terapia e la dose cumulativa totale in questi pazienti hanno superato di molto quelle raccomandate per la terapia dell'acne.

Nei pazienti trattati con isotretinoina è stata segnalata la sacroileite. Per differenziare la sacroileite da altre cause di dolore alla schiena, nei pazienti con segni clinici di sacroileite possono essere necessarie ulteriori esami, comprese procedure per immagini come la risonanza magnetica. Nei casi segnalati dopo l'introduzione sul mercato, la sacroileite è migliorata dopo l'interruzione di Curakne e un trattamento appropriato.

Aumento benigno della pressione intracranica

Sono stati segnalati casi di ipertensione endocranica benigna, alcuni dei quali associati all'uso concomitante di tetracicline (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»). I segni e i sintomi di ipertensione endocranica benigna sono, tra gli altri, cefalea, nausea e vomito, disturbi visivi e papilledema. I pazienti che sviluppano ipertensione endocranica benigna devono interrompere immediatamente il trattamento con Curakne.

Patologie epatobiliari

Gli enzimi epatici devono essere controllati prima del trattamento, 1 mese dopo l'inizio del trattamento e successivamente a intervalli di 3 mesi, a meno che non sia clinicamente indicato un monitoraggio più frequente. Sono stati segnalati aumenti transitori e reversibili delle transaminasi epatiche. In molti casi, queste alterazioni sono rimaste nel limite della norma e i valori sono ritornati ai livelli iniziali nel corso del trattamento. Tuttavia, in caso di aumento clinicamente rilevante e persistente delle transaminasi, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

Insufficienza renale

L'insufficienza renale e lo scompenso renale non compromettono la farmacocinetica dell'isotretinoina. Pertanto, Curakne può essere somministrato anche a pazienti con insufficienza renale. Si consiglia, tuttavia, di cominciare il trattamento in questi pazienti con una dose inferiore, aumentandola progressivamente fino alla dose massima tollerata (cfr. «Posologia / impiego»).

Metabolismo lipidico

I lipidi sierici (valori a digiuno) devono essere controllati prima del trattamento, 1 mese dopo l'inizio del trattamento e successivamente a intervalli di 3 mesi, a meno che non sia clinicamente indicato un monitoraggio più frequente. Solitamente, i lipidi sierici si normalizzano riducendo la dose o interrompendo la terapia e possono rispondere anche a misure dietetiche.

L'isotretinoina è stata associata a un aumento dei livelli dei trigliceridi plasmatici. Nel caso in cui non sia possibile mantenere l'ipertrigliceridemia a un livello accettabile oppure in presenza di sintomi di pancreatite (cfr. «Effetti indesiderati»), è necessario interrompere il trattamento con Curakne. Valori superiori a 800 mg/dl o 9 mmol/l sono talvolta associati a pancreatite acuta, che può avere un esito fatale.

Il rapporto rischio-beneficio di una terapia con Curakne deve essere attentamente ponderato nei pazienti a rischio. Ciò riguarda i pazienti con diabete, sovrappeso, elevato consumo di alcol, alterato metabolismo lipidico o familiarità per disturbi del metabolismo lipidico. In questi pazienti si raccomanda di eseguire controlli più frequenti dei lipidi e/o della glicemia. Non sono note le conseguenze cardiovascolari dell'ipertrigliceridemia correlata all'uso di Curakne.

Patologie gastrointestinali

L'isotretinoina è stata associata a malattie infiammatorie intestinali (inclusa l'ileite regionale) in pazienti con anamnesi negativa per problemi intestinali. Qualora si verificassero episodi di diarrea grave (emorragica), i pazienti devono interrompere immediatamente Curakne.

Reazioni allergiche

Raramente sono state segnalate reazioni anafilattiche, alcune delle quali dopo esposizione topica ai retinoidi. Sono rare le segnalazioni di reazioni cutanee allergiche. Sono stati segnalati casi gravi di vasculite allergica, spesso con porpora (ematomi e chiazze rosse) agli arti e con coinvolgimento extracutaneo. Le reazioni allergiche gravi rendono necessaria un'interruzione immediata della terapia e un monitoraggio accurato.

Pazienti ad alto rischio

Nei pazienti con diabete, sovrappeso, alcolismo o disturbi del metabolismo lipidico trattati con Curakne possono essere necessari controlli più frequenti dei lipidi sierici e/o della glicemia. Sono stati segnalati glicemia elevata a digiuno e diabete di nuova insorgenza durante il trattamento con isotretinoina.

Deve essere evitata una terapia concomitante con Curakne e vitamina A o altri retinoidi (acitretina, alitretinoina), poiché possono intensificarsi i sintomi di un'ipervitaminosi A.

È controindicata l'assunzione concomitante di Curakne e tetracicline, poiché anche questa classe di medicamenti può causare ipertensione endocranica (pseudotumor cerebri) (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dato il possibile aumento di irritazioni locali, è necessario evitare l'uso concomitante di Curakne con agenti terapeutici topici per l'acne ad azione cheratolitica o esfoliante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Contraccettivi orali: cfr. «Gravidanza, allattamento».

Gravidanza

Rischio per l'embrione/feto in via di sviluppo

Le malformazioni fetali correlate a un'esposizione all'isotretinoina comprendono anomalie del sistema nervoso centrale (idrocefalo, malformazioni/anomalie cerebellari, microcefalia), dismorfismo facciale, palatoschisi, anomalie del condotto uditivo esterno (assenza del padiglione auricolare, condotto uditivo esterno stretto o assente), anomalie oculari (microftalmia), anomalie cardiovascolari (malformazioni troncoconali, come tetralogia di Fallot, trasposizione dei grandi vasi, difetti del setto), anomalie del timo e delle ghiandole paratiroidee. Inoltre, è presente un'aumentata incidenza di aborti spontanei.

Se una donna trattata con Curakne inizia una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto e la paziente deve essere indirizzata per accertamenti e consulenza a un medico specialista o con esperienza in teratologia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Programma di prevenzione della gravidanza»).

Allattamento

L'isotretinoina è altamente lipofila, pertanto è estremamente probabile che passi nel latte materno. A causa dei possibili effetti collaterali sia per la madre che per il bambino, l'assunzione di Curakne è controindicata durante l'allattamento.

Contraccettivi orali

L'effetto dei preparati progestinici a basso dosaggio può essere ridotto a causa dell'interazione con l'isotretinoina.

Pertanto, non devono essere utilizzati preparati a base di soli progestinici (contraccettivi senza componente estrogenica).

Fertilità

Studi condotti su animali hanno evidenziato effetti sugli organi genitali maschili e sulla spermatogenesi (vedere Dati preclinici). La rilevanza per l'uomo non è chiara.

Curakne può influire sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con isotretinoina si è verificata una serie di casi di riduzione della visione notturna, raramente protrattasi anche dopo la terapia (cfr. «Effetti indesiderati»). Poiché in alcuni casi l'insorgenza è stata improvvisa, i pazienti devono essere avvisati di questo potenziale problema e resi consapevoli della necessità di osservare cautela nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchine.

Sono stati segnalati molto raramente casi di stordimento, vertigini e disturbi visivi. I pazienti devono essere avvisati che, nel caso in cui manifestassero questi effetti collaterali, non devono guidare veicoli né utilizzare macchine e neppure eseguire altre attività durante le quali questi sintomi possano comportare dei rischi per loro stessi o per altre persone.

Alcuni degli effetti collaterali associati al trattamento con isotretinoina sono dose-dipendenti. Gli effetti collaterali sono solitamente reversibili modificando la posologia o interrompendo il trattamento, ma alcuni possono persistere dopo il termine del trattamento. I seguenti sintomi sono gli effetti indesiderati dell'isotretinoina segnalati più comunemente: cute secca, secchezza delle mucose, ad esempio delle labbra (cheilite), della mucosa nasale (epistassi) e degli occhi (congiuntivite).

Le categorie di frequenza utilizzate nell'elenco sono conformi alla terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: infezione (mucocutanea) da batteri Gram-positivi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia, velocità di eritrosedimentazione aumentata, trombocitopenia, trombocitosi.

Comune: neutropenia.

Molto raro: linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni cutanee allergiche, reazioni anafilattiche, ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: diabete mellito, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: depressione, aggravamento di una depressione preesistente, sbalzi d'umore, tendenza all'aggressività, ansia.

Molto raro: disturbi della condotta, disturbi psicotici, idee suicide, tentato suicidio, suicidio.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Molto raro: ipertensione endocranica benigna, convulsioni, sonnolenza, vertigini.

Patologie dell'occhio

Molto comune: blefarite, congiuntivite, occhi secchi, irritazione oculare.

Molto raro: visione annebbiata, cataratta, cecità ai colori (visione dei colori diminuita), intolleranza alle lenti a contatto, opacità corneale, visione notturna ridotta, cheratite, papilledema (come segno di ipertensione endocranica benigna), fotofobia, disturbi visivi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: compromissione dell'udito, tinnito (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite (ad es. granulomatosi di Wegener, vasculite allergica).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, secchezza nasale, nasofaringite.

Molto raro: broncospasmo (soprattutto in pazienti asmatici), raucedine.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: colite, ileite, gola secca, emorragie gastrointestinali, diarrea con sangue e malattia infiammatoria intestinale, nausea, pancreatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi aumentate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: cheilite, dermatite, cute secca, esfoliazione localizzata, prurito, eruzione cutanea eritematosa, vulnerabilità della cute (rischio di escoriazioni).

Raro: alopecia.

Molto raro: acne fulminante, aggravamento dell'acne (esacerbazione dell'acne), eritema (facciale), esantema, cambiamenti dei capelli, irsutismo, distrofia ungueale, paronichia, reazione da fotosensibilità, granuloma piogenico, iperpigmentazione cutanea, sudorazione aumentata.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia, mialgia, dolore dorsale (soprattutto nei pazienti adolescenti).

Molto raro: artrite, calcificazione (di legamenti e tendini), chiusura epifisaria precoce, esostosi (iperostosi), densità ossea ridotta, tendinite.

Non nota: sacroileite.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: glomerulonefrite.

Non nota: uretrite.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non nota: disfunzione sessuale, compresa disfunzione erettile e libido ridotta, ginecomastia, secchezza vulvovaginale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto raro: tessuto di granulazione (aumentata formazione), malessere.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento dei trigliceridi ematici, riduzione delle lipoproteine ad alta densità (HDL).

Comune: aumento del colesterolo ematico, aumento del glucosio ematico, ematuria, proteinuria.

Molto raro: aumento della creatinfosfochinasi ematica.

L'incidenza degli eventi avversi è stata calcolata dai dati clinici relativi a 824 pazienti e dai dati raccolti dopo l'introduzione sul mercato del medicamento.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Durante la fase di post-marketing sono stati segnalati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica durante l'uso di isotretinoina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati casi gravi di rabdomiolisi, che spesso hanno richiesto trattamento in regime di ricovero e alcuni dei quali hanno avuto esito fatale, soprattutto in pazienti che hanno svolto attività fisiche intense.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

L'isotretinoina è un derivato della vitamina A. Sebbene la tossicità acuta dell'isotretinoina sia bassa, in caso di sovradosaggio accidentale potrebbero manifestarsi segni di ipervitaminosi A. I sintomi di tossicità acuta da vitamina A comprendono cefalea intensa, nausea o vomito, sonnolenza, irritabilità e prurito. I segni e i sintomi di un sovradosaggio accidentale o deliberato di isotretinoina sono probabilmente simili.

Trattamento

È prevedibile che i relativi sintomi siano reversibili e si risolvano senza necessità di trattamento.

Codice ATC

D10BA01

Meccanismo d'azione

L'isotretinoina, il principio attivo di Curakne, è uno stereoisomero sintetico dell'acido all-trans retinoico (tretinoina).

Il meccanismo d'azione dell'isotretinoina non è ancora stato chiarito nei dettagli, ma è stato stabilito che il miglioramento del quadro clinico dell'acne grave è associato a una riduzione dose-dipendente dell'attività delle ghiandole sebacee e a una riduzione dimostrata istologicamente delle dimensioni delle ghiandole sebacee. Inoltre, è stato riscontrato un effetto antinfiammatorio dell'isotretinoina a livello cutaneo.

Nell'acne, un'eccessiva corneificazione del rivestimento epiteliale del follicolo pilo-sebaceo provoca il distacco dei corneociti all'interno del dotto e la conseguente ostruzione dello stesso a causa della cheratina e dell'aumentato accumulo di sebo. Ne consegue la formazione di un comedone e, infine, di lesioni infiammatorie. L'isotretinoina inibisce la proliferazione dei sebociti e sembra agire nei confronti dell'acne sopprimendo il normale processo di differenziazione. Il sebo è un substrato importante per la crescita di Propionibacterium acnes, pertanto la riduzione della produzione di sebo inibisce la colonizzazione batterica del dotto.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Non applicabile.

La cinetica dell'isotretinoina e dei suoi metaboliti ha un andamento lineare, quindi durante il trattamento le concentrazioni plasmatiche possono essere dedotte dai valori determinati dopo una singola somministrazione. Questa proprietà indica anche che l'isotretinoina non induce enzimi epatici metabolizzanti il medicamento.

Assorbimento

L'assorbimento dell'isotretinoina dal tratto gastrointestinale è variabile. La biodisponibilità assoluta dell'isotretinoina non è stata stabilita, poiché la sostanza non è disponibile nella forma farmaceutica endovenosa per l'uso nell'uomo. Tuttavia, l'estrapolazione dei risultati di studi condotti su cani suggerisce una biodisponibilità sistemica abbastanza ridotta e variabile. Nei pazienti affetti da acne, dopo 2-4 ore dalla somministrazione di 80 mg di isotretinoina al giorno in condizioni di digiuno sono state osservate, allo stato stazionario, concentrazioni ematiche di picco (C_max) di 310 ng/ml (intervallo: 188-473 ng/ml).

Se l'isotretinoina viene assunta con il cibo, la biodisponibilità raddoppia rispetto ai valori in condizioni di digiuno.

Distribuzione

L'isotretinoina presenta un forte legame alle proteine plasmatiche, prevalentemente all'albumina (≥99,9%). La frazione di isotretinoina non legata (= frazione farmacologicamente attiva) è quindi inferiore allo 0,1% in un ampio intervallo di concentrazioni terapeutiche.

La concentrazione di isotretinoina nel plasma è pari a circa 1,7 volte quella nel sangue a causa della scarsa penetrazione dell'isotretinoina negli eritrociti.

Il volume di distribuzione dell'isotretinoina non è stato stabilito nell'uomo, poiché l'isotretinoina non è disponibile nella forma farmaceutica endovenosa per l'uso nell'uomo.

Allo stato stazionario, le concentrazioni ematiche di isotretinoina (C_{min, ss}) in pazienti con acne grave trattati con 40 mg due volte al giorno si sono attestate tra 120 e 200 ng/ml.

In questi pazienti, la concentrazione di 4-ossi-isotretinoina, uno dei principali metaboliti, ha raggiunto valori più che raddoppiati rispetto a quelli dell'isotretinoina.

Le informazioni sulla distribuzione dell'isotretinoina nel tessuto umano sono limitate. La concentrazione di isotretinoina nell'epidermide è pari solo alla metà di quella riscontrata nel siero.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale di isotretinoina, nel plasma sono stati identificati cinque metaboliti principali: 4-ossi-isotretinoina, tretinoina (acido all-trans retinoico), acido 9-cis retinoico, 4-ossi-tretinoina e acido 4-ossi-9-cis retinoico.

Tra questi, la 4-ossi-isotretinoina presenta allo stato stazionario la massima concentrazione plasmatica, che è superiore alla concentrazione plasmatica della sostanza madre. Sono stati riscontrati altri metaboliti, tra cui anche i glucuronidi coniugati, tuttavia non tutti completamente identificati.

I metaboliti dell'isotretinoina hanno dimostrato un'attività biologica in vari test in vitro. Il profilo clinico osservato nel paziente potrebbe quindi dipendere sia dall'azione farmacologica dell'isotretinoina sia da quella dei suoi metaboliti.

Uno studio clinico con 74 pazienti ha mostrato che 4-ossi-isotretinoina somministrata per via orale riduce significativamente i valori iniziali della secrezione sebacea e ha quindi confermato che la 4-ossi-isotretinoina contribuisce in misura significativa all'azione di Curakne. La somministrazione orale di 4-ossi-isotretinoina in questo studio non ha influito sulla concentrazione endogena di isotretinoina e tretinoina, il che indica che l'azione della 4-ossi-isotretinoina è mediata dalla 4-ossi-tretinoina.

Isotretinoina e tretinoina (acido all-trans retinoico) presentano un metabolismo reversibile (interconversione), pertanto il metabolismo della tretinoina è strettamente legato a quello dell'isotretinoina. Uno studio clinico con 10 soggetti ha fornito l'evidenza di un metabolismo presistemico dell'isotretinoina. È stato stimato che il 20-30% di una dose di isotretinoina è metabolizzato per isomerizzazione. Sulla base di studi nel cane, si ipotizza che il metabolismo presistemico svolga un ruolo fondamentale anche nell'uomo.

Studi metabolici in vitro hanno mostrato che nella trasformazione dell'isotretinoina in 4-ossi-isotretinoina e della tretinoina in 4-ossi-tretinoina sono coinvolti numerosi enzimi del citocromo P450. Nessuna di queste singole isoforme sembra avere un ruolo predominante. Dato il molteplice coinvolgimento degli enzimi del citocromo P450, non si prevedono interazioni con l'isotretinoina e i suoi metaboliti.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale di isotretinoina radiomarcata, sono state recuperate frazioni della dose approssimativamente uguali nelle urine e nelle feci. Dopo somministrazione orale di isotretinoina, l'emivita di eliminazione terminale del medicamento immodificato in pazienti affetti da acne è in media di 19 ore.

L'emivita di eliminazione terminale di 4-ossi-isotretinoina è più lunga, in media 29 ore.

L'isotretinoina è un retinoide naturale; le concentrazioni dei retinoidi endogeni sono raggiunte entro circa due settimane dal termine del trattamento con Curakne.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Poiché l'isotretinoina è controindicata in pazienti con insufficienza epatica, sono disponibili dati limitati sulla sua cinetica in questi pazienti.

Disturbi della funzionalità epatica

L'insufficienza renale non riduce in misura significativa la clearance plasmatica dell'isotretinoina o della 4-ossi-isotretinoina.

Tossicità acuta

La tossicità orale acuta dell'isotretinoina è stata determinata in diverse specie animali. La LD₅₀ è di circa 2000 mg/kg nei conigli, di circa 3000 mg/kg nei topi e di oltre 4000 mg/kg nei ratti.

Tossicità cronica

Uno studio a lungo termine condotto sui ratti per un periodo di due anni (dosaggio di isotretinoina pari a 2, 8 e 32 mg/kg/giorno) ha evidenziato, nei gruppi trattati con dosaggi più elevati, segni di alopecia parziale e un aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi. Lo spettro degli effetti collaterali dell'isotretinoina nei roditori è quindi molto simile a quello della vitamina A, ma non comprende le massicce calcificazioni dei tessuti e degli organi osservate nei ratti trattati con vitamina A. Le alterazioni delle cellule epatiche osservate con la vitamina A non si sono verificate con l'isotretinoina.

Tutti gli effetti collaterali osservati della sindrome da ipervitaminosi A sono scomparsi spontaneamente dopo la sospensione dell'isotretinoina. Anche gli animali da laboratorio in cattive condizioni generali si sono ripresi in gran parte entro 1-2 settimane.

Genotossicità

Non è stata dimostrata la mutagenicità dell'isotretinoina in studi in vitro o in vivo sugli animali.

Cancerogenicità

Gli studi condotti con l'isotretinoina nel ratto non hanno evidenziato proprietà cancerogene dell'isotretinoina.

Tossicità per la riproduzione

L'isotretinoina, somministrata per via orale a ratti a dosi fino a 32 mg/kg/giorno (ovvero 5,3 volte la dose massima raccomandata per l'uomo), non ha avuto effetti negativi sulla funzione gonadica, sulla fertilità, sulla gravidanza e sul parto.

Nei cani è stata osservata atrofia testicolare dopo un trattamento con isotretinoina per via orale per un periodo di 30 settimane a dosi di 20 o 60 mg/kg/giorno (cioè 10 o 30 volte la dose massima raccomandata per l'uomo). In generale, sono state riscontrate prove microscopiche di una marcata depressione della spermatogenesi, ma in tutti i testicoli esaminati sono stati osservati alcuni spermatozoi. In nessun caso sono stati osservati tubuli completamente atrofici.

Come per altri derivati della vitamina A, negli studi sugli animali l'isotretinoina è teratogena ed embriotossica. (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Istruzioni posologiche speciali»).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Al termine della terapia o dopo la data di scadenza le capsule molli di Curakne non utilizzate devono essere riportate nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

56885 (Swissmedic)

Pierre Fabre Pharma AG, Basel

Febbraio 2026