SEBIVO cpr pell 600 mg

Principi attivi

Telbivudina.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina, povidone, carbossimetilamido sodico (tipo A) 30 mg, magnesio stearato, silice colloidale anidra.

Film di rivestimento

Titanio diossido (E171), macrogol / polietilenglicole (4000), talco, ipromellosa.

Una compressa rivestita con film di Sebivo da 600 mg contiene 1,34 mg di sodio.

Compresse rivestite con film da 600 mg di telbivudina.

Trattamento dell'epatite cronica B in pazienti con segni di replicazione virale e di infiammazione epatica attiva. Questa indicazione si basa sulla risposta virologica, sierologica, biochimica ed istologica di pazienti adulti affetti da epatite cronica B compensata, HBeAg-positiva e HBeAg-negativa (cfr. «Studi clinici»).

Prima di iniziare una terapia con Sebivo è opportuno considerare i seguenti punti:

• Nei pazienti HBeAg-positivi deve essere iniziato un trattamento solo in caso di livelli di HBV DNA al basale <9 log₁₀ copie/ml e livelli di ALT al basale ≥2 volte ULN.
• Nei pazienti HBeAg-negativi deve essere iniziato un trattamento solo in caso di livelli di HBV DNA al basale <7 log₁₀ copie/ml.

Adulti

La dose raccomandata per il trattamento dell'epatite cronica B è di 600 mg 1 volta/die. Sebivo può essere assunto durante o lontano dai pasti.

Dato il rischio di potenziali elevati tassi di resistenza nei pazienti in terapia prolungata e con soppressione virale incompleta, un trattamento deve essere effettuato solo se sono soddisfatti i criteri riguardanti i livelli di HBV DNA al basale (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Durata della terapia

La risposta osservata alla settimana 24 di trattamento si è dimostrata un buon indicatore dell'efficacia a lungo termine (cfr. «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica»). I livelli di HBV DNA devono essere controllati dopo 24 settimane di trattamento per accertare una completa soppressione virale (HBV DNA <300 copie/ml). Per pazienti nei quali siano ancora rilevabili livelli di HBV DNA dopo 24 settimane di trattamento, si deve considerare una terapia alternativa.

I livelli di HBV DNA devono essere controllati ogni 6 mesi per garantire la continuità della risposta terapeutica. Se, in qualsiasi momento dopo la risposta iniziale, i pazienti dovessero risultare positivi ai test per l'HBV DNA, si deve considerare una terapia alternativa. Una terapia ottimale deve essere stabilita mediante test delle resistenze.

Fino ad ora non è stata ancora stabilita la durata ottimale del trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica non è necessario un aggiustamento della dose raccomandata di Sebivo (cfr. «Farmacocinetica»).

La sicurezza e l'efficacia di telbivudina nei pazienti sottoposti a trapianto di fegato e nei pazienti con epatite cronica B scompensata non sono state ancora studiate.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sebivo può essere utilizzato per il trattamento dell'epatite cronica B nei pazienti con disturbi della funzionalità renale. La dose deve essere aggiustata aumentando l'intervallo di tempo tra l'assunzione delle compresse.

Non è necessario un aggiustamento della dose raccomandata per i pazienti con clearance della creatinina ≥50 ml/min (cfr. «Farmacocinetica»). Un aggiustamento della dose è invece richiesto, come di seguito specificato, nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min, compresi i pazienti con patologia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi (cfr. Tabella 1). La dose raccomandata (600 mg) non è stata studiata in questi pazienti. L'aggiustamento della dose consigliato si basa su un'estrapolazione dei dati di pazienti con vari gradi di disturbi della funzionalità renale, compresa l'ESRD. La sicurezza e l'efficacia delle linee guida per l'aggiustamento della dose non sono state ancora valutate in studi clinici di fase III. È necessario pertanto monitorare attentamente l'efficacia e la sicurezza nei pazienti con insufficienza renale.

Tabella 1: Aggiustamento della dose di Sebivo nei pazienti con disfunzioni renali

* Stadio terminale della patologia renale

Pazienti con ESRD

Nei pazienti con patologia renale allo stadio terminale (ESRD), Sebivo deve essere somministrato dopo l’emodialisi (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non ci sono dati che suggeriscono una raccomandazione speciale per i pazienti di età superiore ai 65 anni (cfr. «Avvertenze e precauzioni»).

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 16 anni. L’uso di Sebivo non è quindi raccomandato in questa fascia d’età finché non saranno disponibili ulteriori informazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno degli ingredienti secondo la composizione.

Co-somministrazione di telbivudina 600 mg al giorno con interferone alfa-2a pegilato 180 mcg alla settimana (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Esacerbazioni dell'epatite

Sono state riportate gravi esacerbazioni acute dell'epatite B nei pazienti che hanno interrotto la terapia per l'epatite B. Nei pazienti che interrompono la terapia per l'epatite B è necessario un attento monitoraggio della funzionalità epatica, sia clinico che di laboratorio, per almeno 1 anno. Se del caso, riprendere la terapia per l'epatite B.

Esacerbazioni spontanee dell'epatite cronica B sono relativamente frequenti e sono caratterizzate da un aumento transitorio dei livelli sierici di ALT. Dopo l'inizio della terapia antivirale, in alcuni pazienti i livelli sierici di ALT possono aumentare, mentre i livelli sierici di HBV DNA diminuiscono (cfr. «Effetti indesiderati»). In media sono trascorse 4–5 settimane prima che insorgesse un'esacerbazione nei pazienti trattati con telbivudina. Nei pazienti con patologia epatica compensata, questo aumento dei livelli sierici di ALT non è in genere accompagnato da un aumento dei livelli sierici di bilirubina o da uno scompenso epatico. Il rischio di scompenso epatico e di una successiva esacerbazione dell'epatite può essere maggiore nei pazienti con cirrosi. Questi pazienti devono essere tenuti quindi sotto stretta osservazione.

Sono state riportate esacerbazioni dell'epatite anche nei pazienti che avevano terminato la terapia per l'epatite B. Esacerbazioni dopo il trattamento sono normalmente associate ad aumenti dei livelli di HBV DNA e la maggior parte dei casi è risultata auto-limitante. Ciò nonostante sono state riportate anche esacerbazioni gravi, talvolta con esito fatale. Non si dispone ancora di esperienze con telbivudina.

In pazienti trattati con medicamenti simili per l'epatite B, e mai trattati con nucleosidi, sono trascorsi in media circa sei mesi prima dell'insorgenza di un'esacerbazione dopo il trattamento. La maggior parte di queste esacerbazioni è stata riportata in pazienti HBeAg-negativi. La funzionalità epatica deve essere controllata a intervalli regolari, con un monitoraggio sia clinico che di laboratorio, per almeno 1 anno dopo l'interruzione della terapia per l'epatite B. Se appare opportuno, può essere utile riprendere la terapia per l'epatite B.

Durante l'uso di analoghi nucleosidici/nucleotidici da soli o in associazione con principi attivi antiretrovirali sono stati riportati casi di acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi, compresi casi con esito fatale.

Inoltre, dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi di acidosi lattica con telbivudina. I casi erano prevalentemente secondari ad altre gravi patologie (ad esempio rabdomiolisi) e/o associati a patologie muscolari (ad es. miopatia, miosite). In alcuni casi sono stati riportati esiti fatali, quando l'acidosi lattica era secondaria a rabdomiolisi. Il trattamento con Sebivo deve essere interrotto in caso di evidenza clinica o di laboratorio di un'acidosi lattica.

Durante l'uso di telbivudina sono stati riportati casi di miopatia dopo diverse settimane o mesi dall'inizio della terapia. Sono state descritte miopatie anche con qualche altro medicamento di questa classe terapeutica. Durante l'uso di telbivudina dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati casi isolati di rabdomiolisi (cfr. «Effetti indesiderati», «Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing»).

Mialgie non complicate sono state riportate in pazienti trattati con telbivudina (cfr. «Effetti indesiderati»). L'esistenza di una miopatia, definita come persistente indolenzimento e/o debolezza muscolare di origine sconosciuta indipendentemente dal grado di aumento dei livelli di creatinchinasi (CK), deve essere presa in considerazione nei pazienti con mialgia diffusa, tensione muscolare o debolezza muscolare di origine sconosciuta. Nei pazienti con miopatia associata a telbivudina non è stato osservato un modello uniforme in quanto al grado e al momento dell'aumento dei livelli di CK. Inoltre, i fattori predisponenti allo sviluppo di una miopatia nei pazienti trattati con telbivudina non erano noti. È necessario incoraggiare i pazienti a segnalare immediatamente qualsiasi indolenzimento, dolore, tensione o debolezza muscolare persistente di origine sconosciuta. Se viene diagnosticata una miopatia, la terapia con telbivudina deve essere interrotta.

Non è noto se una co-somministrazione con altri medicamenti associati a miopatie possa aumentare il rischio di miopatia durante il trattamento con medicamenti di questa classe terapeutica. I medici che prendono in considerazione un trattamento concomitante con altri medicamenti associati a miopatie devono ponderare attentamente il rapporto tra i potenziali rischi e benefici e tenere sotto osservazione i pazienti per eventuali segni o sintomi di dolore, tensione o debolezza muscolare di origine sconosciuta.

In uno studio è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare neuropatia periferica nei pazienti trattati contemporaneamente con telbivudina 600 mg al giorno e interferone alfa-2a pegilato 180 mcg alla settimana rispetto a quelli trattati con telbivudina o interferone alfa-2a pegilato 180 mcg alla settimana in monoterapia (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»). Per altre posologie di interferone alfa-2a pegilato o di altri interferoni alfa (pegilato o standard) non si può escludere un aumento di tale rischio. Questa co-somministrazione è quindi sconsigliata.

Funzionalità renale

Telbivudina è eliminata principalmente per escrezione renale, pertanto si raccomanda un aggiustamento della dose nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min, compresi i pazienti emodializzati (cfr. «Posologia/impiego»). Inoltre, la co-somministrazione di Sebivo con sostanze che influenzano la funzionalità renale può modificare la concentrazione plasmatica di telbivudina e/o della sostanza co-somministrata (cfr. «Interazioni»).

Pazienti con infezione da HBV resistente agli antivirali

Non sono stati condotti studi sull'uso di telbivudina in pazienti con infezione da virus dell'epatite B con accertata resistenza a lamivudina. In vitro, telbivudina non ha dimostrato di essere attiva contro i ceppi del virus dell'epatite (HBV) con mutazioni rtM204V/rtL180M o rtM204I (cfr. «Farmacocinetica» e «Resistenza crociata»).

Non sono stati condotti studi sull'uso di telbivudina in pazienti con infezione da virus dell'epatite B con accertata resistenza ad adefovir. In vitro, i ceppi di HBV che codificano per la sostituzione rtN236T associata alla resistenza ad adefovir mantengono la completa sensibilità a telbivudina, con un fattore di variazione di 0,5 volte. I ceppi di HBV che codificano per le mutazioni A181V/T hanno mostrato in vitro variazioni fluttuanti in termini di sensibilità (da 1 a 4,1 volte per l'EC₅₀) a telbivudina.

Pazienti sottoposti a trapianto di fegato

La sicurezza e l'efficacia di telbivudina in pazienti sottoposti a trapianto di fegato non sono state studiate. La farmacocinetica di telbivudina allo stato stazionario è rimasta inalterata dopo somministrazione ripetuta in associazione con ciclosporina. Se si ritiene necessario trattare con telbivudina un paziente sottoposto a trapianto di fegato, che è o è stato in terapia con un immunosoppressore in grado di influenzare la funzionalità renale (ad esempio ciclosporina o tacrolimus), è necessario monitorare la funzionalità renale sia prima che durante il trattamento con Sebivo (cfr. «Interazioni»).

Pazienti con cirrosi scompensata

La sicurezza e l'efficacia di un trattamento con telbivudina in pazienti con cirrosi scompensata non sono state studiate. Nei pazienti con cirrosi scompensata è stata osservata una maggiore percentuale di effetti collaterali epatici gravi rispetto ai pazienti con cirrosi compensata.

Appartenenza etnica

Nello studio cardine sono stati valutati complessivamente 1'367 pazienti, di cui 209 (15%) di etnia caucasica, 98 dei quali sono stati trattati con telbivudina (52 HBeAg-positivi, 46 HBeAg-negativi). L'esperienza acquisita con telbivudina nell'etnia caucasica è limitata.

Pazienti anziani

Gli studi clinici su telbivudina non comprendevano un sufficiente numero di pazienti di età ≥65 anni per stabilire se questi pazienti rispondessero in modo diverso rispetto ai pazienti più giovani. In generale, è richiesta cautela nella prescrizione di Sebivo a pazienti anziani in considerazione di una più frequente riduzione della funzionalità renale a causa di comorbilità o uso concomitante di altri medicamenti.

Altre popolazioni speciali

Sebivo non è stato studiato in pazienti affetti da epatite B con coinfezioni (ad es. pazienti coinfetti da HIV, HCV o HDV).

Informazione per i pazienti

I pazienti devono essere avvertiti che il trattamento con Sebivo non riduce il rischio di trasmissione dell'HBV a terzi attraverso i rapporti sessuali o la contaminazione ematica.

Interazioni farmacocinetiche

Poiché telbivudina viene eliminata principalmente per escrezione renale, la co-somministrazione di Sebivo con sostanze che alterano la funzionalità renale può influenzare la concentrazione plasmatica di telbivudina e/o delle sostanze co-somministrate (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica di telbivudina allo stato stazionario è rimasta inalterata dopo somministrazione in associazione con lamivudina, adefovir dipivoxil, ciclosporina o interferone alfa-2a pegilato. Inoltre, telbivudina non altera la farmacocinetica di lamivudina, adefovir dipivoxil o ciclosporina. Non è stato possibile trarre conclusioni definitive riguardo agli effetti di telbivudina sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a pegilato a causa dell'elevata variabilità interindividuale della concentrazione di interferone alfa-2a pegilato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Inoltre, telbivudina non ha alterato l'AUC di ciclosporina, sebbene sia stato riscontrato un lieve aumento della C_max del 16% (783±135 ng/ml in monoterapia vs 908±173 ng/ml in associazione con telbivudina). Questo effetto manifesto è insito nella variabilità interindividuale della C_max di ciclosporina (CV%=17%), pertanto non è stato considerato clinicamente significativo.

Sebbene interferone alfa-2a pegilato presenti un'elevata variabilità, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche significative tra telbivudina e interferone alfa-2a pegilato. Se somministrato da solo, interferone alfa-2a pegilato ha prodotto una C_max pari a 8,0±5,5 ng/ml e un'AUC pari a 957±658 ng*h/ml. In caso di co-somministrazione con telbivudina sono state raggiunte una C_max pari a 11,4±8,3 ng/ml e un'AUC pari a 1'343±1'010 ng*h/ml. I valori medi della C_max si sono attestati intorno al 164% (IC 90%: 94,2–287,0) e quelli dell'AUC intorno al 140% (IC 90%: 78,0–249,8). Non è chiara la rilevanza clinica dell'aumento del valore medio con forte dispersione.

Studi in vitro

In vitro, concentrazioni di telbivudina fino a 12 volte quelle comunemente presenti nell'uomo non hanno inibito il metabolismo degli isoenzimi microsomiali epatici del citocromo P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4, coinvolti nella metabolizzazione dei medicamenti. Questi isoenzimi sono notoriamente coinvolti nel metabolismo umano. Nel modello animale, telbivudina non ha indotto gli isoenzimi del citocromo P450. Sulla base dei suddetti risultati e della nota via di eliminazione di telbivudina, Sebivo presenta un basso potenziale di interazioni con altri medicamenti mediate dal CYP450.

Dati in vivo

Uno studio clinico pilota per valutare la co-somministrazione di telbivudina 600 mg/giorno con interferone alfa-2a pegilato 180 µg/settimana per via sottocutanea ha indicato che questa combinazione è associata ad un aumento del rischio di sviluppare neuropatie periferiche. Questa terapia combinata è stata interrotta perché 8 pazienti su 48 hanno manifestato una neuropatia periferica, in 5 casi di entità grave. L’esito clinico è attualmente sconosciuto (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza

Per telbivudina sono disponibili solo dati clinici molto limitati relativi all'esposizione durante la gravidanza. Si dispone dei dati di 1'696 donne (173 nel primo trimestre e 1'523 nel secondo e/o terzo trimestre) (derivanti da registrazioni, letteratura e segnalazioni spontanee dopo l'introduzione sul mercato) in merito all'esposizione a telbivudina durante la gravidanza. Durante il trattamento con telbivudina non sono stati riportati aumenti dei tassi di malformazioni congenite, aborti o interruzioni di gravidanza spontanei, né di tossicità fetale/neonatale.

Gli studi su animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embriofetale, parto o sviluppo post-natale (cfr. «Dati preclinici»). Sebivo deve essere usato in gravidanza solo se assolutamente necessario.

Devono essere adottati adeguati provvedimenti per prevenire un'infezione neonatale da HBV.

Secondo / terzo trimestre

In caso di esposizione a telbivudina nel secondo e/o terzo trimestre di gravidanza è stata dimostrata una riduzione del rischio di trasmissione dell'HBV dalla madre al bambino in caso di somministrazione aggiuntiva al neonato di HBIg e del vaccino anti-HBV.

Allattamento

Telbivudina è escreta nel latte materno dei ratti. Non è noto se telbivudina sia escreta anche nel latte materno umano. Le donne non devono allattare al seno durante l'assunzione di Sebivo.

I pazienti che durante il trattamento con Sebivo manifestano capogiro o stanchezza non devono guidare veicoli né utilizzare macchine.

Negli studi clinici sono state trattate circa 1'500 persone con telbivudina alla posologia di 600 mg/die. La valutazione degli effetti indesiderati si basa principalmente su due studi (studio 007 GLOBE e studio NV-02B-015), in cui 1'699 pazienti affetti da epatite cronica B hanno ricevuto un trattamento in doppio cieco con telbivudina 600 mg/die (n=847) o lamivudina 100 mg/die (n=852) per la durata di 104 settimane.

Negli studi clinici di durata superiore a 104 settimane la maggior parte degli effetti indesiderati è stata valutata di entità debole o moderata. Nello studio 007 GLOBE e nello studio NV-02B-015 si sono verificate interruzioni dello studio a causa di effetti indesiderati, progressione clinica della malattia o insufficiente efficacia nell'1,5% dei casi in terapia con telbivudina e nel 4,1% dei casi in terapia con lamivudina. Effetti indesiderati molto comuni e comuni, attribuibili o meno a telbivudina, sono stati infezioni delle vie respiratorie superiori (15,2%), nasofaringite (19,2%), stanchezza (12,5%), cefalea (9,8%) e aumento della creatinfosfochinasi ematica (10,6%). Effetti indesiderati molto comuni e comuni, attribuibili o meno a lamivudina, sono stati cefalea (11,2%), infezioni delle vie respiratorie superiori (14,3%), nasofaringite (16,0%) e stanchezza (11,2%).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati clinici che si sono manifestati, almeno probabilmente in associazione al trattamento, durante lo studio 007 GLOBE e lo studio NV-02B-015 (dati aggregati su 104 settimane):

Indicazioni di frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/ 1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/ 1'000), «molto raro» (< 1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: acidosi lattica*.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: neuropatia periferica.

Patologie gastrointestinali

Comune: aumento di amilasi sierica, diarrea, aumento di lipasi sierica, nausea.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dell'alanina aminotransferasi sierica.

Non comune: aumento dell'aspartato aminotransferasi sierica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: aumento della creatinfosfochinasi sierica.

Non comune: miopatia, miosite, artralgia, mialgia.

Molto raro: rabdomiolisi.*

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza.

Non comune: malessere.

* Questo effetto indesiderato è stato identificato durante la sorveglianza post-marketing, ma non è stato osservato in studi clinici controllati. La categoria di frequenza è stata stimata mediante calcoli statistici basati sul numero totale di pazienti trattati con telbivudina negli studi clinici (n=8'914).

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Aumento della creatinchinasi (CK)

In entrambi i bracci di trattamento si è verificato un aumento della creatinchinasi (CK) sierica. I livelli mediani di CK erano più alti nei pazienti in terapia con telbivudina. Dall'analisi dei dati aggregati degli studi 007 GLOBE e NV-02B-015 è emerso che, dopo 104 settimane di trattamento, si sono verificati aumenti di CK di Grado 3/4 nel 12,6% dei pazienti trattati con telbivudina (n=847) e nel 4% dei pazienti trattati con lamivudina.

Gli aumenti di CK sono stati per la maggior parte asintomatici e i valori di CK sono diminuiti durante la continuazione del trattamento entro la visita successiva. L'analisi degli effetti indesiderati clinici nei pazienti con aumenti di CK non ha evidenziato una differenza significativa tra i pazienti trattati con telbivudina e quelli trattati con lamivudina.

Tabella 2: Percentuale dei pazienti con aumenti di CK* di Grado 3/4 di nuova insorgenza a intervalli di 6 mesi (studio 007 GLOBE)

*Gli aumenti di CK di nuova insorgenza sono definiti come aumenti di CK di Grado 3 o 4 durante la terapia, tenendo conto dei valori di CK normali o di grado inferiore prima dell'inizio della terapia.

**I pazienti con ripetuti episodi di CK di Grado 3/4 intervenuti in più di un periodo sono stati contati una sola volta in ogni periodo.

In uno studio in aperto condotto su 2'206 pazienti cinesi (CLDT600ACN03), alla settimana 52 sono stati riportati aumenti di CK di Grado 3/4 nel 3,1% dei pazienti trattati con telbivudina.

Aumenti transitori dell'alanina aminotransferasi (ALT)

L'incidenza degli aumenti transitori dell'alanina aminotransferasi (ALT) è stata comparabile nei due bracci di trattamento nei primi 6 mesi. Dopo la settimana 24, gli aumenti transitori di ALT sono stati meno frequenti nei due bracci di trattamento, con un'incidenza per telbivudina (2,0%) inferiore rispetto a quella per lamivudina (5,3%); cfr. Tabella 3. Durante il trattamento si raccomanda il monitoraggio periodico della funzionalità epatica.

Tabella 3: Sintesi degli aumenti transitori di ALT¹ a intervalli di 6 mesi secondo i dati aggregati degli studi 007 GLOBE e NV-02B-015

¹Aumento transitorio dell'attività dell'alanina aminotransferasi fino a >10 volte il limite superiore della norma e fino a >2 volte il valore al basale.

Risultati dopo la settimana 208

Dopo 104 settimane di trattamento con telbivudina, il 78% dei pazienti (530/680) dello studio 007 GLOBE e l'82% dei pazienti (137/167) dello studio NV-02B-015 sono stati inclusi nello studio di estensione CLDT600A2303 (cfr. «Proprietà/effetti») per continuare il trattamento con telbivudina fino a 208 settimane. La popolazione di pazienti per valutare la sicurezza a lungo termine nello studio CLDT600A2303 era composta da 655 pazienti, di cui 518 pazienti provenienti dallo studio 007 GLOBE e 137 pazienti dallo studio NV-02B-015.

Complessivamente, il profilo di sicurezza risultante dall'analisi dei dati aggregati fino a 104 settimane e fino a 208 settimane è stato comparabile. Aumenti di CK di Grado 3/4 si sono verificati nel 15,9% dei pazienti (104/655) trattati con telbivudina nello studio CLDT600A2303. Gli aumenti di CK di Grado 3/4 erano per la maggior parte asintomatici (il 74% dei pazienti non manifestava alcun effetto indesiderato a carico dei muscoli) e transitori (il 97,5% degli eventi era presente in 1–2 visite mediche ad intervalli di 2–12 settimane tra una visita e l'altra) e l'86,6% dei pazienti presentava da uno a due eventi. La maggior parte degli aumenti di CK di Grado 3/4 (93,2%) si è risolta spontaneamente oppure i valori sono tornati ai valori iniziali. Nei 655 pazienti trattati con telbivudina sono stati riportati due casi di miopatia e due casi di miosite.

Esacerbazioni dell'epatite B dopo l'interruzione del trattamento

Esacerbazioni acute gravi dell'epatite B sono state riportate in pazienti che avevano interrotto la terapia per l'epatite B. Non sono disponibili dati sufficienti sulle esacerbazioni dell'epatite B dopo l'interruzione del trattamento con telbivudina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio di Sebivo. Le dosi testate fino a 1'800 mg/die, cioè tre volte superiori alla dose giornaliera raccomandata, sono state ben tollerate. Non è stata determinata una dose massima tollerata di telbivudina. In caso di sovradosaggio, Sebivo deve essere interrotto e, se necessario, deve essere istituito un trattamento di supporto generale appropriato.

Codice ATC

J05AF11

Meccanismo d'azione e farmacodinamica

Telbivudina è un analogo nucleosidico sintetico della timidina, attivo contro la DNA polimerasi dell'HBV. Viene efficientemente fosforilata dalle chinasi cellulari nella forma trifosfata attiva che ha un'emivita intracellulare di 14 ore. Telbivudina-5'-trifosfato inibisce la DNA polimerasi dell'HBV (trascrittasi inversa) competendo con il substrato naturale, timidina 5'-trifosfato. L'incorporazione di telbivudina-5'-trifosfato nel DNA virale causa l'interruzione della catena del DNA, con conseguente inibizione della replicazione dell'HBV. Telbivudina è un inibitore della sintesi sia del primo (EC₅₀=0,4–1,3 µM) che del secondo filamento (EC₅₀=0,12–0,24 µM) dell'HBV e mostra una netta preferenza per l'inibizione della produzione del secondo filamento. Viceversa, telbivudina-5'-trifosfato in concentrazioni fino a 100 µM non ha inibito le DNA polimerasi cellulari umane α, β o γ. Nei dosaggi sulla struttura, sulla funzione e sul contenuto di DNA dei mitocondri umani, telbivudina non ha avuto effetto tossico apprezzabile in concentrazioni fino a 10 µM e non ha aumentato la produzione di acido lattico in vitro.

L'attività antivirale in vitro di telbivudina è stata valutata nella linea cellulare 2.2.15 di epatoma umano che esprime l'HBV e in epatociti primari di anatra infettati dal virus dell'epatite B dell'anatra (DHBV). La concentrazione di telbivudina che ha efficacemente inibito la sintesi virale al 50% (EC₅₀) in entrambi i sistemi è stata di circa 0,2 µM. L'attività antivirale di telbivudina è specifica per il virus dell'epatite B ed hepadnavirus correlati. Non è stata rilevata alcuna attività contro numerosi altri virus a RNA e DNA, compreso il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) di tipo 1 (valore EC₅₀ >200 µM). I dati in vitro che non mostrano attività di telbivudina contro l'HIV necessitano di valutazione clinica.

In studi della durata di 4 e 12 settimane su marmotte americane (Marmota monax) infette da hepadnavirus, un noto modello animale per l'HBV, telbivudina ha ridotto in misura significativa la quantità di DNA virale. Con dosi orali di 10 mg/kg/die per la durata di 28 giorni, i livelli sierici di DNA virale sono diminuiti di 8 log₁₀ fino a raggiungere quantità non rilevabili (<300 copie/ml mediante test PCR). Si è verificato un rebound virologico nelle 4 settimane successive all'interruzione di telbivudina. Somministrando alle marmotte americane dosi inferiori di telbivudina (1 mg/kg/die) per via orale per la durata di 12 settimane è stata osservata una diminuzione della carica virale di almeno 6 log₁₀ in tutti gli animali trattati con telbivudina.

Resistenza in vitro

L'attività di telbivudina contro un certo numero di varianti genomiche dell'HBV è stata studiata in relazione alla resistenza a lamivudina e ad adefovir in saggi cellulari su pazienti infetti da HBV. La mutazione M204V è uno stadio intermedio che porta alla formazione del ceppo resistente a lamivudina L180M/M204V. In test basati su cellule, l'attività di telbivudina è risultata ridotta di almeno 1'049 volte nei confronti dei ceppi di HBV resistenti a lamivudina con la mutazione M204I o la doppia mutazione L180M/M204V.

In colture cellulari, telbivudina ha mostrato un'attività 2 volte maggiore nei confronti dell'HBV con la mutazione N236T e un'attività wild-type contro l'HBV con la mutazione A181T, le mutazioni resistenti ad adefovir più comuni nei pazienti infetti da HBV.

Nei pazienti infetti da HIV-1, gli analoghi nucleosidici come lamivudina ed entecavir possono indurre ceppi di HIV resistenti ai medicamenti basati sulla mutazione YMDD (M184V). Nelle colture cellulari, telbivudina non è attiva contro l'HIV-1. I dati in vitro che non mostrano attività di telbivudina contro l'HIV necessitano di valutazione clinica.

Non è disponibile esperienza clinica con telbivudina in pazienti infetti da HIV o coinfetti da HIV/HBV.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di un trattamento a lungo termine (104 settimane) con telbivudina sono state valutate in due studi clinici controllati con comparatore attivo, condotti su 1'699 pazienti affetti da epatite cronica B e malattia epatica compensata (007 GLOBE e NV-02B-015). I pazienti avevano almeno 16 anni di età, soffrivano di epatite cronica B dimostrata da biopsia epatica, mostravano segni di un'infezione da HBV con replicazione virale (HBsAg-positivi, HBeAg-positivi o HBeAg-negativi, livelli di HBV DNA rilevabili mediante test PCR) e avevano valori di ALT ≥1,3 volte il limite superiore della norma (ULN, upper limit of normal).

I pazienti con evidenze di scompenso epatico o di coinfezione da virus dell'epatite C (HCV), da virus dell'epatite D (HDV) o da HIV sono stati esclusi dagli studi.

Studio 007 «GLOBE»

Lo studio 007 «GLOBE» è stato uno studio di fase III multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, che ha confrontato per un periodo di 104 settimane 600 mg al giorno di telbivudina e 100 mg al giorno di lamivudina per il trattamento di 1'367 pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi con malattia epatica compensata ed epatite cronica B, mai trattati con nucleosidi in precedenza. Al raggiungimento di 52 settimane di trattamento per tutti i pazienti è stata effettuata un'analisi primaria dei dati.

Pazienti HBeAg-positivi: l'età media dei pazienti era di 32 anni, il 74% era di sesso maschile, l'82% era asiatico, il 12% caucasico e il 6% era stato sottoposto in precedenza a trattamento con interferone alfa. Al basale, i pazienti presentavano un punteggio di attività necroinfiammatoria di Knodell ≥7, livelli sierici medi di HBV DNA pari a 9,52 log₁₀ copie/ml rilevati mediante test PCR COBAS Amplicor^® di Roche e livelli sierici medici di ALT intorno a 153 UI/l. I campioni bioptici epatici pre- e post-trattamento erano valutabili per l'86% dei pazienti.

Pazienti HBeAg-negativi: l'età media dei pazienti era di 43 anni, il 79% era di sesso maschile, il 65% era asiatico, il 23% caucasico e l'11% era stato sottoposto in precedenza a trattamento con interferone alfa. Al basale, i pazienti presentavano un punteggio di attività necroinfiammatoria di Knodell ≥7, livelli sierici medi di HBV DNA pari a 7,54 log₁₀ copie/ml rilevati mediante test PCR COBAS Amplicor^® di Roche e livelli sierici medi di ALT intorno a 140 UI/l. I campioni bioptici epatici pre- e post-trattamento erano valutabili per l'92% dei pazienti.

007 GLOBE - Risultati clinici alle settimane 52 e 104

Nello studio 007, gli endpoint di efficacia clinica e virologica sono stati valutati separatamente nelle popolazioni di pazienti HBeAg-positivi e HBeAg-negativi. L'endpoint primario, ovvero la risposta terapeutica a 52 settimane di trattamento, è stato un endpoint sierologico composito, definito come soppressione dell'HBV DNA a <5 log₁₀ copie/ml unita a perdita di HBeAg sierico (nei pazienti HBeAg-positivi) o normalizzazione dei valori di ALT (nei pazienti HBeAg-negativi). Gli endpoint secondari comprendevano la risposta istologica, la normalizzazione dei valori di ALT e diversi endpoint di efficacia antivirale.

Dopo 52 settimane, nei pazienti HBeAg-positivi, telbivudina è risultata superiore a lamivudina in termini di risposta terapeutica (75% vs 67% di responder; IC 95,68%*: 2,4, 14,2; p=0,0047). Nei pazienti HBeAg-negativi, telbivudina si è dimostrata non inferiore a lamivudina (75% vs 77% di responder; IC 95%*: -10,6, 5,7; p=0,6187). Valori misurati selezionati per gli esiti virologici, biochimici e sierologici sono sintetizzati anche nella Tabella 4. Nelle popolazioni di pazienti sia HBeAg-positivi che HBeAg-negativi, telbivudina è risultata superiore a lamivudina in termini di efficacia antivirale, misurata in base alla soppressione dell'HBV DNA. Telbivudina ha mostrato una riduzione maggiore della carica virale rispetto a lamivudina, già alla settimana 12 nei pazienti HBeAg-positivi (p=0,0157) e alla settimana 8 nei pazienti HBeAg-negativi (p=0,0242).

*: intervalli di confidenza (IC) bilaterali per la differenza del trattamento (telbivudina-lamivudina)

Tabella 4: Endpoint virologici, biochimici e sierologici alle settimane 52 e 104 (studio 007 GLOBE)

Nei pazienti HBeAg-positivi, telbivudina è risultata superiore a lamivudina in relazione all'endpoint secondario principale, ovvero il successo terapeutico dimostrato istologicamente, come illustra la Tabella 5. Nei pazienti HBeAg-negativi, è stata dimostrata la non inferiorità di telbivudina vs lamivudina in relazione alla risposta istologica.

Tabella 5: Miglioramento istologico e variazione del punteggio di fibrosi di Ishak alla settimana 52 (studio 007 GLOBE)

¹ Pazienti con ≥1 dose del medicamento in studio, con biopsie epatiche al basale valutabili e punteggio dell'indice di attività istologica (HAI) di Knodell >3 al basale

² Risposta istologica definita come riduzione ≥2 punti del punteggio di attività necroinfiammatoria di Knodell rispetto al basale, senza peggioramento del punteggio di fibrosi di Knodell.

³ Per il punteggio di fibrosi di Ishak il miglioramento è definito come riduzione ≥1 punto del punteggio di fibrosi di Ishak rispetto al basale alla settimana 52

* p=0,0024

007 GLOBE – Sottopopolazione in relazione alle caratteristiche al basale e ai livelli di HBV DNA alla settimana 24, senza pazienti con livelli di HBV DNA rilevabili dopo 2 anni

I pazienti con livelli di HBV DNA non rilevabili alla settimana 24 avevano una maggiore probabilità di raggiungere la sieroconversione dell'antigene e, livelli di HBV DNA non rilevabili, valori di ALT normalizzati e resistenza minima dopo uno e due anni.

Nei pazienti dello studio 007-GLOBE (n=680), l'efficacia è stata valutata secondo i fattori presenti al basale (HBV DNA <9 log₁₀ copie/ml e valori di ALT ≥2 volte ULN per i pazienti HBeAg-positivi; HBV DNA <7 log₁₀ copie/ml per i pazienti HBeAg-negativi), considerando solo i pazienti con livelli sierici di DNA HBV non rilevabili dopo la settimana 24 e dopo 2 anni. Alla settimana 52, i livelli sierici di HBV DNA non rilevabili erano pari al 96,5% per i pazienti HBeAg-negativi e al 97,7% per i pazienti HBeAg-positivi; alla settimana 104 erano pari al 90,4% per i pazienti HBeAg-negativi e al 92,9% per i pazienti HBeAg-positivi (Tabella 6).

Tabella 6: Tassi di risposta di efficacia e tassi di resistenza alle settimane 52 e 104 secondo i fattori presenti al basale e risposta terapeutica alla settimana 24 (007 GLOBE)

¹ Pazienti HBeAg-positivi con livelli di HBV DNA al basale <9 log₁₀ copie/ml, valori di ALT al basale ≥2 volte ULN e livelli di HBV DNA non rilevabili alla settimana di trattamento 24

² Pazienti HBeAg-negativi con livelli di HBV DNA al basale <7 log₁₀ copie/ml e livelli di HBV DNA non rilevabili alla settimana 24.

³ Include pazienti con livelli di HBV DNA non rilevabili all'inizio dell'anno 2.

Studio NV-02B-015

I risultati di efficacia e sicurezza dello studio GLOBE (NV-02B-007) sono stati confermati dallo studio NV-02B-015. Lo studio NV-02B-015 è stato uno studio di fase III in doppio cieco, randomizzato, che ha confrontato per un periodo di 104 settimane 600 mg al giorno di telbivudina con 100 mg al giorno di lamivudina per il trattamento di 332 pazienti cinesi HBeAg-positivi e HBeAg-negativi con malattia epatica compensata ed epatite cronica B, mai trattati con nucleosidi in precedenza (dati sintetizzati nella Tabella 7).

Tabella 7: Endpoint virologici, biochimici e sierologici e risposta terapeutica alle settimane 52 e 104 (studio NV-02B-015)

Studio CLDT600A2303 - Risultati clinici alla settimana 208

Lo studio CLDT600A2303 è stato uno studio di estensione in aperto della durata di 104 settimane fino a 208 settimane, che ha continuato il trattamento con telbivudina di pazienti affetti da epatite cronica B e malattia epatica compensata, precedentemente trattati nello studio 007 GLOBE o NV-02B-015. È stato valutato un sottogruppo di 502 pazienti (293 pazienti HBeAg-positivi e 209 pazienti HBeAg-negativi, eccetto quelli con breakthrough virologico e resistenza genotipica confermata all'inizio dello studio CLDT600A2303). Alle settimane 156 e 208, la maggior parte dei pazienti mostrava livelli di HBV DNA non rilevabili (<300 copie/ml) e valori di ALT normalizzati. I pazienti con livelli di HBV DNA non rilevabili alla settimana 24 hanno ottenuto risultati migliori alle settimane 156 e 208 (cfr. Tabella 8).

Tabella 8: Endpoint virologici, biochimici e sierologici alla settimana 208 (studio CLDT600A2303)

Risposta secondo l'istologia epatica – Studio CLDT600ACN04E1

Nello studio CLDT600ACN04E1, 57 pazienti rispettivamente con due biopsie epatiche, precisamente una al basale e una dopo 5 anni di trattamento con telbivudina, sono stati valutati per alterazioni dell'istologia epatica. Il punteggio di attività necroinfiammatoria di Knodell e il punteggio di fibrosi di Ishak hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo rispetto al basale (cfr. Tabella 9). Dopo il trattamento, il 98,2% dei pazienti mostrava una necroinfiammazione del fegato nulla o minima (punteggio di attività necroinfiammatoria di Knodell ≤3) e l'84,2% dei pazienti aveva un punteggio di fibrosi epatica nullo o minimo (punteggio di fibrosi di Ishak ≤1).

Tabella 9: Miglioramento dell'istologia epatica nei pazienti dopo 5 anni di trattamento con telbivudina

Durata della risposta dopo l'interruzione del trattamento – Studio CLDT600A2303

Lo studio CLDT600A2303 ha incluso controlli di follow-up dopo l'interruzione del trattamento in 59 pazienti HBeAg-positivi degli studi 007 GLOBE e NV-02B-015. Questi pazienti avevano completato un trattamento con telbivudina della durata di almeno 52 settimane e durante l'ultima visita del trattamento presentavano una diminuzione di HBeAg con valori di HBV DNA <5 log₁₀ copie/ml da almeno 24 settimane. La durata media del trattamento è stata di 104 settimane. Dopo un periodo di follow-up senza trattamento della durata media di 120 settimane, la maggioranza dei pazienti ha mantenuto la diminuzione di HBeAg (83,03%) e la sieroconversione di HBeAg (79,2%). I pazienti con sieroconversione persistente di HBeAg mostravano un valore medio di HBV DNA di 3,3 log₁₀ copie/ml; il 73,7% dei pazienti aveva un valore di HBV DNA <4 log₁₀ copie/ml.

Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) – Studi 007 GLOBE e CLDT600A2303

L'analisi dei dati relativi alla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ottenuti dallo studio 007 GLOBE e dallo studio CLDT600A2303 non ha evidenziato alcuna nefrotossicità durante il trattamento con telbivudina. La funzionalità renale è costantemente migliorata nel corso delle 104 settimane di trattamento continuo con telbivudina, tanto che nella maggioranza (72,3%, 185/256) dei pazienti la velocità di filtrazione glomerulare è aumentata da 60–90 ml/min al basale a >90 ml/min/1,73 m². Nessun paziente ha manifestato un aggravamento della funzionalità renale a una velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/min/1,73 m². La velocità di filtrazione glomerulare secondo la formula MDRD è aumentata di 11,3 ml/min/1,73 m² dopo 104 settimane di trattamento con Sebivo. Nei pazienti dello studio CLDT600A2303, il miglioramento della funzionalità renale si è mantenuto alla settimana 208 con un aumento medio di 14,9 ml/min/1,73 m² rispetto al basale.

Resistenza clinica

Tassi cumulativi di resistenza genotipica – NV-02B-007 (GLOBE) e CLDT600A2303

L'analisi originale dei tassi di resistenza genotipica alle settimane 104 e 208 si basa su pazienti che hanno proseguito il trattamento fino a 4 anni, indipendentemente dai livelli di HBV DNA. Dei 680 pazienti dello studio 007-GLOBE trattati originariamente con telbivudina, 517 (76%) sono stati inclusi nello studio CLDT600A2303 e hanno proseguito il trattamento con telbivudina fino alla settimana 208. Di questi 517 pazienti, 159 (HBeAg-positivi=135, HBeAg-negativi=24) hanno mostrato livelli di HBV DNA rilevabili.

I tassi cumulativi di resistenza genotipica alla settimana 104 erano pari al 25,1% (115/458) nei pazienti HBeAg-positivi e al 10,8% (24/222) nei pazienti HBeAg-negativi.

Nella popolazione globale, i tassi cumulativi di resistenza genotipica a 4 anni erano pari al 40,8% (131/321) nei pazienti HBeAg-positivi e al 18,9% (37/196) nei pazienti HBeAg-negativi.

I tassi cumulativi di resistenza genotipica fino alla settimana 208 sono stati calcolati per lo studio CLDT600A2303, escludendo i pazienti con livelli di HBV DNA rilevabili all'inizio dell'anno 2, 3 e 4. In questa analisi, i tassi cumulativi di resistenza genotipica a 4 anni erano pari al 22,3% nei pazienti HBeAg-positivi e al 16,0% nei pazienti HBeAg-negativi.

Nei pazienti con rebound virologico fino alla settimana 104 nello studio NV-02B-007 GLOBE, il tasso di resistenza era inferiore nei pazienti con valori di HBV DNA <300 copie/ml alla settimana 24 rispetto a quelli con valori di HBV DNA ≥300 copie/ml alla settimana 24. Nei pazienti HBeAg-positivi con valori di HBV DNA <300 copie/ml alla settimana 24, il tasso di resistenza era pari all'1% (3/203) alla settimana 48 e al 9% (18/203) alla settimana 104, mentre nei pazienti con valori di HBV DNA ≥300 copie/ml il tasso di resistenza era pari all'8% (20/247) alla settimana 48 e al 39% (97/247) alla settimana 104. Nei pazienti HBeAg-negativi con valori di HBV DNA <300 copie/ml alla settimana 24, il tasso di resistenza era pari allo 0% (0/177) alla settimana 48 e al 5% (9/177) alla settimana 104, mentre nei pazienti con valori di HBV DNA ≥300 copie/ml il tasso di resistenza era pari all'11% (5/44) alla settimana 48 e al 34% (15/44) alla settimana 104.

Profilo di mutazioni genotipiche

Nello studio di fase III per la registrazione mondiale (studio 007 GLOBE), il 55,7% (255/458) dei pazienti HBeAg-positivi precedentemente non trattati e l'82,0% (182/222) dei pazienti HBeAg-negativi precedentemente non trattati hanno raggiunto, durante il trattamento con telbivudina 600 mg una volta al giorno, livelli di HBV DNA (<300 copie/ml) non rilevabili alla settimana 104.

Un'analisi genotipica di 203 coppie di campioni valutabili con livelli di HBV DNA ≥1'000 copie/ml ha mostrato che la mutazione primaria rtM204I, associata a resistenza a telbivudina, era collegata comunemente alle mutazioni rtL180M e rtL80I/V, raramente alle mutazioni rtV27A, rtL82M, rtV173L, rtT184I e rtA200V. I fattori presenti al basale associati allo sviluppo di una resistenza genotipica a telbivudina includevano il trattamento con lamivudina, valori di HBV DNA al basale più elevati, valori sierici di ALT più bassi al basale e peso corporeo/BMI elevato. I parametri presenti alla settimana 24, predittori della comparsa di resistenza virale alla settimana 104, includevano valori di HBV DNA >300 copie/ml e aumento dei valori sierici di ALT.

L'analisi genotipica dei pazienti trattati con telbivudina (CLDT600A2303) non ha evidenziato nuove mutazioni alla settimana 208.

Resistenza crociata

Sono state osservate resistenze crociate con gli analoghi nucleosidici anti-HBV. Test con coltura cellulare hanno mostrato che ceppi di HBV resistenti a lamivudina con la mutazione rtM204I o la doppia mutazione rtL180M/rtM204V avevano una sensibilità a telbivudina inferiore di oltre 1'000 volte. I ceppi di HBV che codificano per le sostituzioni rtN236T e A181V associate alla resistenza ad adefovir hanno evidenziato in coltura cellulare una variazione della sensibilità a telbivudina nell'ordine di 0,5–1,0 volta. In coltura cellulare, i ceppi con la sostituzione rtA194T hanno mostrato una variazione della sensibilità a telbivudina nell'ordine di 0,99 volte. I valori IC50 molto simili per telbivudina e lamivudina rispetto a queste mutazioni negli studi in vitro non consentono di prevedere alcuna efficacia di telbivudina per i pazienti con resistenza accertata a lamivudina. Pertanto, questi pazienti dovranno essere trattati con telbivudina esclusivamente nell'ambito di uno studio clinico ben controllato finché non saranno disponibili ulteriori dati clinici.

Aumenti transitori dei livelli di ALT

Nei dati aggregati degli studi 007 GLOBE e NV-02B-015, l'incidenza degli aumenti transitori dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) nei bracci di trattamento con telbivudina e lamivudina è stata comparabile nei primi 6 mesi di trattamento, ma inferiore con telbivudina dopo 24 settimane (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sicurezza cardiaca

Non esistono dati che indichino una cardiotossicità di telbivudina. In un modello hERG in vitro, telbivudina si è dimostrata negativa in concentrazioni fino a 10'000 µM. In un corrispondente studio clinico sul prolungamento dell'intervallo QTc in volontari sani, telbivudina in dosi giornaliere multiple fino a 1'800 mg non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT, né su altri parametri dell'elettrocardiogramma.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di 600 mg di telbivudina 1 volta/die a volontari sani (n=12), la concentrazione plastica massima allo stato stazionario (C_max) era pari a 3,69±1,25 mcg/ml (media ± DS) ed è stata raggiunta da 1 a 4 ore (mediana 2 ore) dopo l'assunzione. L'AUC era pari a 26,1±7,2 mcg•h/ml (media ± DS) e le concentrazioni plasmatiche minime (C_trough) erano pari a circa 0,2–0,3 mcg/ml. In caso di monosomministrazione giornaliera, lo stato stazionario viene raggiunto dopo circa 5–7 giorni con un accumulo di circa 1,5 volte, il che indica un'emivita efficace di circa 15 ore.

Effetto del cibo sull'assorbimento orale

L'assunzione di una dose singola di 600 mg durante un pasto non ha alterato l'assorbimento e l'esposizione a telbivudina.

Distribuzione

In vitro, telbivudina si lega solo debolmente alle proteine plasmatiche umane (3,3%). Dopo somministrazione orale, il volume di distribuzione apparente stimato è di circa 8,2±4,1 l/kg, quindi è superiore a quello dell'acqua corporea totale. Telbivudina si è distribuita uniformemente tra plasma e cellule ematiche.

Metabolismo

Non sono stati rilevati metaboliti di telbivudina dopo somministrazione di ¹⁴C-telbivudina nell'uomo. Telbivudina non è un substrato, un inibitore o un induttore del sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP450) (cfr. «Interazioni»).

Eliminazione

Dopo il raggiungimento della concentrazione massima, la concentrazione plasmatica di telbivudina si riduce in modo biesponenziale con un'emivita iniziale di distribuzione/eliminazione di 2,0±0,3 ore e un'emivita terminale (t_1/2) di 40–49 ore. L'AUC durante la fase terminale rappresenta <10% dell'AUC₀‑_INF. In generale, 24 ore dopo somministrazione i valori plasmatici si riducono a circa il 5% della C_max e, durante questa fase, l'esposizione sistemica è pari all'80–85% dell'esposizione totale (AUC₀‑_INF). Telbivudina è escreta principalmente per via urinaria sotto forma di principio attivo immodificato. La clearance renale di telbivudina si avvicina alla normale velocità di filtrazione glomerulare, suggerendo che la diffusione passiva è il principale meccanismo di escrezione. Dopo una dose orale singola di 600 mg di telbivudina, circa il 42% della dose viene eliminato nelle urine sotto forma di telbivudina immodificata nei successivi 7 giorni, con il 36% della dose eliminato entro le prime 24 ore. Dato che l'escrezione renale rappresenta la principale via di eliminazione, i pazienti con disfunzione renale da moderata a grave e i pazienti in emodialisi necessitano di un aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di telbivudina dopo una dose singola di 600 mg è stata studiata nei pazienti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza epatica. Non sono state osservate alterazioni della farmacocinetica di telbivudina nei soggetti con disfunzione epatica rispetto ai soggetti con fegato sano. I risultati di questi studi suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei soggetti con disfunzione epatica (cfr. «Posologia/impiego»).

Disfunzioni renali

La farmacocinetica di dosi singole di telbivudina è stata valutata in soggetti (senza epatite cronica B) con diversi gradi di insufficienza renale (valutata mediante clearance della creatinina). Sulla base dei risultati riportati nella Tabella 10, si raccomanda un aggiustamento della dose di telbivudina nei soggetti con clearance della creatinina <50 ml/min (cfr. «Posologia/impiego»).

Tabella 10: Parametri farmacocinetici (media ± DS) di telbivudina in soggetti con diversi gradi di insufficienza renale

Pazienti con disturbi della funzionalità renale in emodialisi

L'emodialisi (fino a 4 ore) riduce l'esposizione sistemica a telbivudina di circa il 23%. Dopo un aggiustamento della dose in base alla clearance della creatinina, non è necessaria un'ulteriore modifica della dose durante l'emodialisi di routine (cfr. «Posologia/impiego»). Telbivudina deve essere somministrata dopo l'emodialisi.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su pazienti anziani.

Bambini

Non sono stati condotti studi di farmacocinetica su pazienti pediatrici.

Sesso

Non ci sono differenze significative legate al sesso nella farmacocinetica di telbivudina.

Etnia

Non ci sono differenze significative legate all'etnia nella farmacocinetica di telbivudina.

Mutagenicità

Dai test in vitro o in vivo non risultano indicazioni di potenziale genotossico. Nel test di Ames sulla mutazione inversa batterica (Ames bacterial reverse mutation assay), effettuato con ceppi di S. typhimurium e. coli con o senza attivazione metabolica, telbivudina non è risultata mutagena. Telbivudina non ha mostrato attività clastogena nei test di mutazione cellulare su mammiferi, comprese colture di linfociti umani e un test di trasformazione con cellule ovariche di criceto cinese con o senza attivazione metabolica. Inoltre, telbivudina è risultata negativa in un test del micronucleo in vivo nei topi.

Cancerogenicità

Telbivudina non ha mostrato potenziale cancerogeno. Studi a lungo termine sulla cancerogenicità orale di telbivudina hanno dato esito negativo nei topi e nei ratti con esposizioni fino a 14 volte quella osservata nell'uomo con una dose terapeutica di 600 mg/die.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione non hanno evidenziato segni di alterazione della fertilità nei ratti maschi o femmine trattati con una posologia di telbivudina fino a 2'000 mg/kg/die (approssimativamente 14 volte l'esposizione sistemica raggiunta nell'uomo alla dose terapeutica) e poi accoppiati con ratti non trattati.

Uno studio separato ha indicato una riduzione della fertilità nei ratti maschi e femmine trattati con posologie di telbivudina di 500 o 1'000 mg/kg/die. L'indice di fertilità nelle coppie che avevano ricevuto 500 (76%) o 1'000 (72%) mg/kg/die è risultato più basso rispetto a quello osservato nei ratti di controllo (92%). Non si sono verificate anomalie morfologiche o funzionali degli spermatozoi e l'esame istologico dei testicoli e delle ovaie non ha evidenziato alcuna anormalità. Alla stessa posologia terapeutica, l'esposizione sistemica nei ratti è stata 2,5 volte superiore rispetto a quella raggiunta nell'uomo.

Telbivudina non è teratogena e, negli studi preclinici, non ha mostrato effetti indesiderati sullo sviluppo degli embrioni e dei feti. Gli studi nei ratti e nei conigli femmine gravide hanno evidenziato che telbivudina attraversa la barriera placentare. Gli studi sulla tossicità per lo sviluppo non hanno mostrato segni di danni fetali nei ratti e nei conigli a posologie fino a 1'000 mg/kg/die e livelli di esposizione da 6 a 37 volte quelli raggiunti alla posologia terapeutica (600 mg/die) nell'uomo.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Sicurezza cardiaca

Non esistono dati che indichino una cardiotossicità di telbivudina. In un modello hERG in vitro, telbivudina si è dimostrata negativa in concentrazioni fino a 10'000 µM.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella scatola originale e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Nessuna indicazione particolare.

57660 (Swissmedic).

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Maggio 2021