ZONEGRAN caps 25 mg

Principi attivi

Zonisamidum.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, olio vegetale idrogenato  sodio laurilsolfato. Involucro della capsula: gelatina, titanio diossido (E171). Inchiostro da stampa: ossido di ferro nero (E172), gomma lacca, glicole propilenico, potassio idrossido.

Ingrediente aggiuntivo involucro della capsula da 50 mg: ossido di ferro nero.

Ingrediente aggiuntivo involucro della capsula  da 100 mg: rosso allura AC (E129) 0,147 mg, giallo tramonto FCF (E110) 0,002 mg.

Zonegran 25 mg, capsula contiene 0,015 mg di sodio.

Zonegran 50 mg, capsula contiene 0,03 mg di sodio.

Zonegran 100 mg, capsula contiene 0,06 mg di sodio.

Capsule da 25 mg, 50 mg e 100 mg di zonisamide.

Zonegran 25 mg: capsula bianca con impresso ZONEGRAN 25.

Zonegran 50 mg: capsula bianca-grigia con impresso ZONEGRAN 50.

Zonegran 100 mg: capsula bianca-rossa con impresso ZONEGRAN 100.

Zonegran è indicato come:

Monoterapia nel trattamento di crisi convulsive focali, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti con epilessia di nuova diagnosi

Terapia aggiuntiva nel trattamento di crisi convulsive focali, con o senza generalizzazione secondaria, negli adulti, negli adolescenti e nei bambini a partire dai 6 anni di età.

Le capsule di Zonegran sono per uso orale e possono essere assunte indipendentemente dai pasti (cfr. «Farmacocinetica»).

Zonegran può essere somministrato in monoterapia o aggiunto alla terapia esistente. La dose deve essere titolata in base all'effetto clinico. L'efficacia è stata dimostrata a dosaggi da 300 mg a 500 mg al giorno, ma alcuni pazienti, soprattutto quelli che non assumono induttori del CYP3A4, possono rispondere già a dosaggi inferiori.

Adulti

Monoterapia:

La dose iniziale è di 100 mg/die somministrati una volta al giorno. La dose giornaliera può essere aumentata di 100 mg a intervalli di due settimane. La dose di mantenimento abituale è di 300 mg/die. Se è necessaria una dose più alta, è possibile aumentarla di 100 mg/die a intervalli di due settimane. La dose massima è di 500 mg/die.

Terapia combinata:

La dose iniziale è pari a 50 mg/die suddivisi in due dosi singole. In caso di assunzione concomitante di un induttore del CYP3A4, la dose può essere portata a 100 mg/die (suddivisi in due dosi singole) dopo una settimana, per poi essere aumentata con incrementi settimanali di 100 mg/die a partire dalla terza settimana (cfr. «Interazioni»). La dose di mantenimento abituale è compresa tra 300 mg/die e 500 mg/die (una volta al giorno o suddivisi in due dosi singole).

In pazienti che non assumono induttori del CYP3A4 o pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica, la dose giornaliera iniziale deve essere portata da 50 mg a 100 mg/die (suddivisi in due dosi singole) solo dopo due settimane, per poi essere aumentata con incrementi di 100 mg/die ogni due settimane a partire dalla 5° settimana. Anche per questi pazienti, la dose di mantenimento abituale è compresa tra 300 mg/die e 500 mg/die (una volta al giorno o suddivisi in due dosi singole), sebbene alcuni pazienti possano rispondere già a dosi giornaliere inferiori.

Interruzione di Zonegran:

L'interruzione del trattamento con Zonegran, laddove necessaria, deve avvenire in maniera graduale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Negli studi clinici, la dose è stata ridotta di 100 mg a settimana con contemporaneo aggiustamento dei dosaggi degli altri antiepilettici (se necessario).

Bambini (a partire dai 6 anni di età) e adolescenti

Zonegran deve essere aggiunto alla terapia esistente. La dose deve essere titolata in base alla risposta clinica. In genere, Zonegran deve essere assunto una volta al giorno secondo lo schema seguente:

La dose iniziale è di 1 mg/kg/die. In caso di assunzione concomitante di un induttore del CYP3A4, la dose può essere aumentata dopo una settimana con incrementi settimanali di 1 mg/kg/die (cfr. sezione «Interazioni»). La dose di mantenimento abituale è di 8 mg/kg/die per un peso corporeo di 20-55 kg, fino a 500 mg/die se il peso corporeo supera i 55 kg.

In pazienti che non assumono induttori del CYP3A4 o pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica, la dose giornaliera iniziale di 1 mg/kg/die deve essere aumentata di 1 mg/kg/die solo dopo due settimane e poi con incrementi di 1 mg/kg/die ogni due settimane. Anche per questi pazienti, la dose di mantenimento abituale è di 8 mg/kg/die per un peso corporeo di 20-55 kg, fino a 500 mg/die se il peso corporeo supera i 55 kg.

Per assicurare l'uso di una dose terapeutica, è necessario monitorare il peso corporeo del bambino e, in caso di variazioni, rivedere il dosaggio fino a raggiungere la dose massima giornaliera di 500 mg.

Interruzione di Zonegran:

L'interruzione del trattamento con Zonegran, laddove necessaria, deve avvenire in maniera graduale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Negli studi clinici in pazienti pediatrici, l'interruzione è stata effettuata riducendo la dose di circa 2 mg/kg a settimana:

Peso: Intervalli di riduzione settimanali:

20-28 kg 25-50 mg/die

29-41 kg 50-75 mg/die

42-55 kg 100 mg/die

>55 kg 100 mg/die

Istruzioni posologiche speciali

Bambini sotto i 6 anni

Data la mancanza di dati di sicurezza ed efficacia, l'uso di Zonegran non è raccomandato nei bambini sotto i 6 anni e con peso inferiore a 20 kg.

Pazienti anziani

Si raccomanda cautela all'inizio del trattamento nei pazienti anziani, in quanto sono disponibili solo informazioni limitate sull'uso di Zonegran in questi pazienti. I medici prescrittori devono tenere conto anche del profilo di sicurezza di Zonegran (cfr. «Effetti indesiderati»).

Pazienti con funzionalità renale ridotta

Zonisamide non deve essere utilizzata in pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato o grave (Cl_cr <50 ml/min) (cfr. «Controindicazioni»). Il trattamento di pazienti con funzionalità renale ridotta deve avvenire con cautela, in quanto per tali pazienti sono disponibili solo informazioni limitate e potrebbe essere necessaria una più lenta titolazione di Zonegran.

Dato che zonisamide e i suoi metaboliti sono escreti per via renale, il medicamento deve essere interrotto in pazienti che sviluppano insufficienza renale acuta o nei quali si osservi un aumento persistente e clinicamente significativo della creatinina sierica (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta è stata osservata una correlazione positiva tra la clearance renale di una singola dose di zonisamide e la clearance della creatinina. Dopo somministrazione di una singola dose, l'AUC plasmatica di zonisamide risultava aumentata del 35% nei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min. Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica di zonisamide dopo somministrazione ripetuta (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con funzionalità epatica ridotta

L'uso non è stato esaminato nei pazienti con funzionalità epatica ridotta. Pertanto, zonisamide non deve essere utilizzata in pazienti con disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave (Child-Pugh B+C) (cfr. «Controindicazioni»). Si raccomanda cautela nella terapia di pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica. Può essere necessaria una più lenta titolazione di Zonegran (cfr. «Posologia/impiego, Terapia combinata»).

Ipersensibilità al principio attivo, a uno degli altri componenti o ai sulfamidici o allergie alla soia o alle arachidi.

Disturbo della funzionalità renale da moderato a grave (Cl_cr <50 ml/min).

Disturbo della funzionalità epatica da moderato a grave (Child-Pugh B+C).

Assunzione concomitante di inibitori dell'anidrasi carbonica (cfr. «Interazioni»).

Reazioni potenzialmente letali ai sulfamidici

Zonegran è un derivato benzisossazolico che contiene un gruppo sulfamidico. Gli effetti indesiderati immuno-mediati gravi associati a medicamenti contenenti un gruppo sulfamidico comprendono: eruzione cutanea, reazione allergica e gravi disturbi ematologici, inclusa l'anemia aplastica, che in casi estremamente rari può risultare fatale.

Sono stati segnalati singoli casi di agranulocitosi, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplastica, pancitopenia e leucocitosi. Vi sono informazioni insufficienti per stabilire un'eventuale relazione tra dose, durata della terapia e questi eventi.

Gravi eruzioni cutanee

In associazione alla terapia con Zonegran sono state riportate gravi eruzioni cutanee, inclusi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Nei pazienti che sviluppano un'eruzione cutanea non spiegabile altrimenti deve essere considerata l'interruzione di Zonegran. Tutti i pazienti che sviluppano un'eruzione cutanea durante l'assunzione di Zonegran devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda ancor più cautela nei pazienti trattati in concomitanza con altri epilettici che possono a loro volta causare eruzioni cutanee.

Reazioni da ipersensibilità con coinvolgimento sistemico

Esantemi generalizzati possono manifestarsi anche nel quadro di una sindrome da ipersensibilità (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) in associazione a sintomi sistemici come ad es febbre, linfoadenopatia, leucocitosi, eosinofilia, linfociti atipici, prove di funzionalità epatica o renale anormali o altri sintomi che indicano un coinvolgimento sistemico durante il trattamento con zonisamide. La sindrome DRESS varia considerevolmente per grado di gravità clinica, con un decorso talvolta letale. È importante notare che i segni sistemici di un'ipersensibilità (come ad es. febbre e linfoadenopatia) possono essere già manifesti anche in assenza di alterazioni cutanee visibili.

Zonisamide deve essere sostanzialmente interrotta subito se insorgono sintomi che indicano una reazione da ipersensibilità.

Interruzione di Zonegran

In accordo con la pratica clinica attuale, l'interruzione di Zonegran nei pazienti con epilessia deve essere effettuata con una riduzione graduale della dose, in modo da ridurre la probabilità di un'aumentata attività epilettica. Vi sono dati insufficienti circa l'interruzione degli antiepilettici somministrati in concomitanza per poter passare alla monoterapia con Zonegran una volta raggiunto il controllo delle crisi con Zonegran somministrato come terapia aggiuntiva. Pertanto, l'interruzione degli antiepilettici somministrati in concomitanza deve avvenire con cautela (cfr. «Posologia/impiego»).

Calcoli renali

In pazienti trattati con Zonegran si sono sviluppati calcoli renali. Zonegran deve essere utilizzato con cautela in pazienti con fattori di rischio per la nefrolitiasi, come pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Questi pazienti possono avere un rischio aumentato di formazione di calcoli renali e sintomi correlati, come coliche renali, dolore renale o dolore al fianco. Inoltre, i pazienti che assumono altri medicamenti che possono potenzialmente favorire l'insorgenza di nefrolitiasi possono presentare un rischio aumentato (cfr. «Interazioni» e «Controindicazioni»). L'aumento dell'assunzione di liquidi e della diuresi può contribuire a ridurre il rischio di formazione di calcoli, soprattutto in pazienti con fattori di rischio predisponenti.

Acidosi metabolica

Durante il trattamento con Zonegran è stata osservata acidosi metabolica ipercloremica con gap anionico normale (ossia una riduzione dei livelli sierici di bicarbonato a valori al di sotto dell'intervallo normale in assenza di alcalosi respiratoria cronica). Tale acidosi metabolica è causata dall'aumentata eliminazione renale di ioni bicarbonato (con riduzione dei livelli di bicarbonato) conseguente all'inibizione dell'anidrasi carbonica renale esercitata da zonisamide. Questo squilibrio elettrolitico è stato osservato con Zonegran in studi clinici controllati verso placebo e dopo l'introduzione sul mercato. Generalmente, l'acidosi metabolica indotta da zonisamide si manifesta all'inizio della terapia, ma può presentarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. La riduzione dei livelli di bicarbonato è solitamente da lieve a moderata (riduzione media dei valori di 3,5 mEq/l a dosi giornaliere da 300 mg negli adulti).

In uno studio con zonisamide in monoterapia, l'incidenza della riduzione dei livelli di bicarbonato è stata del 3,8% (riduzione a meno di 17 mEq/l e sopra i 5 mEq/l; cfr. «Effetti indesiderati»).

Riduzioni più consistenti di questi valori sono state osservate raramente. Malattie o terapie concomitanti che favoriscono lo sviluppo di acidosi (ad es. malattie renali, gravi malattie respiratorie, stato epilettico, diarrea, interventi chirurgici, dieta chetogenica o determinati medicamenti) possono potenziare l'effetto di riduzione del bicarbonato di zonisamide.

Il rischio di insorgenza di acidosi metabolica indotta da zonisamide sembra essere maggiore e il suo decorso può essere più grave nei pazienti pediatrici e negli adolescenti. Si devono considerare un'adeguata valutazione e il monitoraggio dei livelli di bicarbonato sierico nei casi in cui il rischio di acidosi è aumentato, oltre che dalla terapia con Zonegran, da malattie concomitanti, in pazienti con rischio aumentato di sviluppare sequele secondarie ad acidosi metabolica e in pazienti con sintomi suggestivi di acidosi. In caso di sviluppo e persistenza di acidosi metabolica, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di zonisamide o la sua diminuzione graduale e interruzione, perché può svilupparsi osteopenia. Se il trattamento con Zonegran viene proseguito nonostante la persistenza di acidosi, deve essere considerato un trattamento alcalinizzante.

L'acidosi metabolica può causare iperammoniemia, che è stata riportata, con o senza encefalopatia, durante il trattamento con zonisamide. Il rischio di iperammoniemia può essere aumentato nei pazienti che assumono in concomitanza altri medicamenti che possono causare iperammoniemia (ad es. valproato) o che soffrono di un disturbo sottostante del ciclo dell'urea o presentano un'attività mitocondriale epatica ridotta. Nei pazienti che sviluppano letargia inspiegabile o alterazioni dello stato mentale durante il trattamento con zonisamide, si raccomanda di considerare l'encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammoniaca.

Valori epatici

Livelli aumentati di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina sono stati osservati in pazienti pediatrici e adulti.

Oligoidrosi e ipertermia

Si raccomanda cautela negli adulti quando Zonegran viene prescritto in combinazione con altri medicamenti che predispongono i pazienti a disturbi legati al caldo, tra cui gli inibitori dell'anidrasi carbonica e medicamenti con attività anticolinergica.

Pancreatite

Nei pazienti che assumono Zonegran e sviluppano i sintomi clinici di pancreatite, si raccomanda di monitorare i livelli di lipasi e amilasi pancreatiche. Se è presente una pancreatite, in assenza di altre cause ovvie, si raccomanda di considerare l'interruzione di Zonegran e di istituire una terapia appropriata.

Miopia acuta e glaucoma ad angolo anatomico stretto secondario

L'insorgenza di una sindrome costituita da miopia acuta e glaucoma ad angolo anatomico stretto secondario è stata riportata durante il trattamento con zonisamide in pazienti adulti e pediatrici. I sintomi sono una riduzione dell'acuità visiva ad esordio improvviso e/o dolore oculare. I reperti oftalmologici possono includere miopia, appiattimento della camera anteriore, iperemia (arrossamento) oculare e aumento della pressione intraoculare. Questa sindrome può essere associata a edema sopraciliare e dislocazione anteriore del cristallino e dell'iride e può portare a glaucoma ad angolo anatomico stretto secondario. I sintomi possono insorgere da alcune ore ad alcune settimane dall'inizio della terapia. Il trattamento prevede l'interruzione più rapida possibile di zonisamide, secondo il giudizio del medico curante, e l'adozione di misure idonee per ridurre la pressione intraoculare. Se non trattato, un aumento della pressione intraoculare di qualsiasi eziologia può causare sequele gravi, compresa la perdita permanente della vista. Pertanto, si raccomanda cautela quando zonisamide viene utilizzata in pazienti con anamnesi nota di patologie oculari.

Rabdomiolisi

Nei pazienti che assumono Zonegran e che sviluppano grave dolore e/o debolezza muscolare, con o senza febbre, si raccomanda una valutazione dei marker di danno muscolare, come i livelli sierici di creatinfosfochinasi e aldolasi. Se questi risultano aumentati, in assenza di altre cause ovvie come un trauma o un attacco di grande male, si raccomanda di considerare l'interruzione di Zonegran e di istituire una terapia appropriata.

Idee suicide e comportamento suicida

Idee e comportamenti suicidi sono stati riportati in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Anche una metanalisi di studi randomizzati controllati verso placebo con antiepilettici ha evidenziato un lieve aumento del rischio di idee e comportamenti suicidi. Il meccanismo che porta a questo effetto collaterale non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'assunzione di Zonegran.

I pazienti devono essere pertanto monitorati per rilevare segni di idee e comportamenti suicidi e deve essere considerato un trattamento appropriato. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere incoraggiati a consultare il medico qualora insorgano segni di idee o di comportamenti suicidi.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono utilizzare, senza interruzione, misure contraccettive adeguate durante la terapia con Zonegran e fino a 4 settimane dopo la sua interruzione.

Prima di iniziare un trattamento con Zonegran, le donne devono essere informate dell'esistenza di un rischio aumentato di malformazioni congenite. Attualmente, tuttavia, esistono dati clinici insufficienti per poter valutare con esattezza il rischio di zonisamide durante la gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»). In caso di trattamento con Zonegran, i medici curanti devono assicurarsi, nella misura del possibile, che le pazienti utilizzino misure contraccettive adeguate. Non sono state descritte interazioni con i contraccettivi ormonali con Zonegran somministrato in monoterapia (cfr. «Interazioni»). In caso di politerapia con altri antiepilettici, occorre considerare che l'efficacia dei contraccettivi combinati a base di estrogeni può risultare ridotta per effetto di interazioni farmacocinetiche.

Nel caso in cui si instauri una gravidanza durante la terapia con Zonegran, cfr. «Gravidanza, allattamento».

Allattamento

L'allattamento deve essere interrotto prima di iniziare il trattamento con Zonegran e non deve essere ripreso prima di 4 settimane dopo l'interruzione della terapia con Zonegran (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Peso corporeo

Zonegran può causare calo ponderale. In uno studio con zonisamide in monoterapia, il 13,2% dei pazienti ha perso ≥10% e lo 0,7% ≥20% del proprio peso corporeo (cfr. «Effetti indesiderati»). Se il paziente perde peso durante la terapia o è in sottopeso si può considerare l'uso di integratori alimentari o un aumento dell'assunzione di cibo. Nel caso di un significativo ed indesiderato calo ponderale, si deve considerare l'interruzione di Zonegran. Un calo ponderale è potenzialmente più grave nei bambini (cfr. più avanti in questa sezione).

Ingredienti di particolare interesse

L'involucro della capsula di Zonegran 100 mg contiene i coloranti azoici giallo tramonto FCF (E110) e rosso allura AC (E129), che possono causare reazioni allergiche. Il medicamento contiene olio vegetale idrogenato di semi di soia. I pazienti allergici alla soia o alle arachidi non devono usare Zonegran. Le capsule di Zonegran contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Ulteriori aspetti da considerare per i bambini e gli adolescenti:

Le avvertenze e misure precauzionali summenzionate valgono anche per i bambini e gli adolescenti. Le avvertenze e misure precauzionali riportate nel seguito riguardano in modo particolare i bambini e gli adolescenti.

Colpo di calore e disidratazione

Prevenzione dell'ipertermia e della disidratazione nei bambini:

Zonegran può ridurre la sudorazione nei bambini e portare così ad ipertermia. Se il bambino non viene trattato, ciò può causare danni cerebrali con esito fatale. Il rischio per i bambini è maggiore nella stagione calda.

Durante il trattamento di un bambino con Zonegran occorre osservare le seguenti misure precauzionali:

•Il bambino non deve avere troppo caldo, soprattutto quando le temperature sono elevate.

•Il bambino deve astenersi dalle attività fisiche intense, soprattutto quando le temperature sono elevate.

•Il bambino deve bere acqua fresca in abbondanza.

•Il bambino non deve assumere i seguenti medicamenti: inibitori dell'anidrasi carbonica (come topiramato e acetazolamide) e medicamenti anticolinergici (come clomipramina, idrossizina, difenidramina, aloperidolo, imipramina, ossibutinina).

Se si verifica una delle seguenti situazioni, il bambino deve essere portato urgentemente dal medico:

Se la pelle è molto calda, ma la sudorazione è scarsa o assente oppure il bambino appare confuso o manifesta crampi muscolari o polso o respirazione accelerati.

•Portare il bambino in un luogo fresco e ombreggiato.

•Raffreddare la pelle del bambino con dell'acqua.

•Dare al bambino dell'acqua fredda da bere.

Casi di sudorazione ridotta e aumento della temperatura corporea sono stati segnalati principalmente nei bambini e negli adolescenti. Alcuni casi di colpo di calore hanno richiesto il trattamento ospedaliero e talvolta hanno avuto esito fatale. La maggior parte dei casi si è verificata nella stagione calda. I pazienti, o coloro che se ne prendono cura, devono essere avvertiti della necessità di mantenere un'idratazione sufficiente e di evitare l'esposizione a temperature esterne eccessive e alle attività fisiche intense, a seconda delle condizioni del paziente. I medici curanti devono richiamare l'attenzione dei bambini e degli adolescenti, come pure dei loro genitori/caregiver, sulle informazioni per la prevenzione dei colpi di calore e del surriscaldamento nei bambini riportate nel foglietto illustrativo. Se si verifica una delle seguenti situazioni, il bambino deve essere portato urgentemente dal medico: se la pelle è molto calda, ma la sudorazione è scarsa o assente oppure il bambino appare confuso o manifesta crampi muscolari o polso o respirazione accelerati.

In presenza di segni o sintomi di disidratazione, oligoidrosi o temperatura corporea elevata, si deve considerare l'interruzione di Zonegran.

Zonegran non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti in associazione ad altri medicamenti che possono predisporre a disturbi legati al caldo, fra cui gli inibitori dell'anidrasi carbonica e i medicamenti con attività anticolinergica.

Crescita e sviluppo

I dati da studi a lungo termine sull'effetto di zonisamide sulla crescita e sullo sviluppo sono limitati. Ad oggi non è possibile escludere un ritardo di crescita e dello sviluppo fisico/mentale (cfr. «Effetti indesiderati»). Nella popolazione pediatrica occorre monitorare regolarmente la statura, valutando su tale base il profilo di rischio-beneficio.

Peso corporeo

Un calo ponderale con conseguente deterioramento delle condizioni generali e la mancata assunzione della terapia antiepilettica sono stati associati ad esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»). Zonegran non è raccomandato nei bambini o negli adolescenti in sottopeso (secondo le categorie dell'OMS per l'IMC in base all'età) o inappetenti.

L'incidenza del calo ponderale è costante nelle varie fasce di età (cfr. «Effetti indesiderati»). Poiché la rilevanza clinica di un calo ponderale nei bambini è potenzialmente maggiore, il peso, nella popolazione pediatrica, deve essere monitorato prima della terapia e successivamente ad intervalli regolari, valutando il rapporto di rischio-beneficio individuale. Sebbene negli studi clinici non sia stata riscontrata alcuna compromissione del sistema endocrino o dell'età ossea, un calo ponderale persistente può compromettere lo sviluppo e la maturazione.

Sono disponibili solo dati limitati da studi clinici per i pazienti con peso corporeo inferiore a 20 kg. Pertanto, si raccomanda cautela nei bambini dai 6 anni di età con peso corporeo inferiore a 20 kg. Nei pazienti il cui peso non aumenta in modo congruo con le tabelle di crescita si deve considerare la somministrazione di integratori alimentari o l'aumento dell'assunzione di cibo, altrimenti Zonegran deve essere interrotto. Gli effetti a lungo termine del calo ponderale sulla crescita e lo sviluppo nei bambini e negli adolescenti non sono noti.

Acidosi metabolica

Il rischio di acidosi metabolica indotta da zonisamide sembra essere più comune e più grave nei pazienti pediatrici e adolescenti. Questo gruppo di pazienti deve pertanto essere opportunamente valutato e monitorato per quanto riguarda i livelli sierici di bicarbonato (cfr. l'avvertenza nella parte generale). Le conseguenze a lungo termine della riduzione dei livelli di bicarbonato sulla crescita e sullo sviluppo non sono note. Zonegran non deve essere usato nei bambini e negli adolescenti in associazione ad altri inibitori dell'anidrasi carbonica come topiramato e acetazolamide (cfr. sezione «Interazioni»).

Calcoli renali

Nei bambini e negli adolescenti si sono sviluppati calcoli renali (cfr. l'avvertenza nella parte generale). Alcuni pazienti, particolarmente quelli con predisposizione a nefrolitiasi, possono presentare un rischio aumentato di formazione di calcoli renali e di segni e sintomi correlati, quali coliche renali, dolore renale o dolore al fianco. La nefrolitiasi può causare danno renale cronico. I fattori di rischio di nefrolitiasi includono pregressa formazione di calcoli, storia familiare di nefrolitiasi e ipercalciuria. Nessuno di questi fattori di rischio consente di prevedere in maniera affidabile la formazione di calcoli renali durante la terapia con Zonegran. L'aumento dell'assunzione di liquidi e della diuresi può contribuire a ridurre il rischio di formazione di calcoli, soprattutto in pazienti con fattori di rischio predisponenti. Se raccomandati dal medico, devono essere effettuati controlli ecografici dei reni. Se si rileva la presenza di calcoli renali, Zonegran deve essere interrotto.

Disturbi della funzionalità epatica

Livelli aumentati di parametri epatobiliari quali alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamiltransferasi (GGT) e bilirubina sono stati riscontrati nei bambini e negli adolescenti, pur in assenza di un pattern coerente per quanto concerne i valori oltre il limite superiore di normalità. Se tuttavia vi è il sospetto di un evento epatico, si deve valutare la funzionalità epatica e considerare l'interruzione di Zonegran.

Cognizione

Nei pazienti epilettici, i disturbi percettivi sono considerati associati alla patologia di base e/o ai medicamenti antiepilettici. In uno studio controllato verso placebo in bambini e adolescenti, la percentuale di pazienti con compromissione percettiva è risultata più alta per zonisamide rispetto al placebo.

Effetto di Zonegran sugli enzimi del citocromo P450

Gli studi in vitro con microsomi epatici umani dimostrano assente o scarsa (<25%) inibizione degli isoenzimi 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 del citocromo P450 a livelli di zonisamide che superano di circa due o più volte le concentrazioni sieriche di zonisamide non legata clinicamente rilevanti. Pertanto, non si prevede che Zonegran influisca sulla farmacocinetica di altri medicamenti attraverso meccanismi mediati dal citocromo P450, come dimostrato in vivo per carbamazepina, fenitoina, etinilestradiolo e desipramina.

Potenziale effetto di Zonegran su altri medicamenti

Antiepilettici

In pazienti epilettici, la somministrazione di Zonegran allo stato stazionario non ha prodotto effetti farmacocinetici clinicamente rilevanti su carbamazepina, lamotrigina, fenitoina o valproato sodico.

Contraccettivi orali

In studi clinici su volontarie sane, la somministrazione di Zonegran allo stato stazionario non ha influito sulle concentrazioni sieriche di etinilestradiolo o noretisterone in un preparato combinato.

Inibitori dell'anidrasi carbonica

Zonegran non deve essere usato in pazienti trattati con altri medicamenti aventi lo stesso meccanismo d'azione (inibitori dell'anidrasi carbonica, come ad es. topiramato), in quanto non si possono escludere interazioni farmacodinamiche (cfr. «Controindicazioni») e il rischio ad es. di calo ponderale e formazione di calcoli renali può essere aumentato.

Substrati della P-gp

Uno studio in vitro ha dimostrato che zonisamide è un debole inibitore della P-gp (MDR1), con una IC₅₀ di 267 µmol/l, e che zonisamide potrebbe teoricamente influire sulla farmacocinetica di sostanze che sono substrati della P-gp. Si raccomanda cautela quando si inizia o si interrompe una terapia con zonisamide o quando si modifica la dose di zonisamide nei pazienti che assumono anche medicamenti che sono substrati della P-gp (ad es. digossina, chinidina).

Potenziale effetto di altri medicamenti su Zonegran

L'associazione di Zonegran con altri medicamenti che possono causare urolitiasi può aumentare il rischio di formazione di calcoli renali. Pertanto, la somministrazione concomitante di tali medicamenti deve essere evitata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Zonisamide è in parte metabolizzata dal CYP3A4 (scissione riduttiva) e da N-acetiltransferasi e coniugazione con acido glucuronico. Pertanto, le sostanze che possono indurre o inibire questi enzimi possono influire sulla farmacocinetica di zonisamide:

Induzione enzimatica: l'esposizione a zonisamide è inferiore nei pazienti epilettici che ricevono induttori del CYP3A4 come fenitoina, carbamazepina e fenobarbital. È improbabile che questi effetti siano clinicamente significativi quando Zonegran viene aggiunto alla terapia esistente. Possono tuttavia verificarsi variazioni nelle concentrazioni di zonisamide se in concomitanza vengono interrotti o introdotti antiepilettici o altri medicamenti induttori del CYP3A4 o se ne viene modificato il dosaggio. In tali casi può essere necessario un aggiustamento della dose di Zonegran. La rifampicina è un potente induttore del CYP3A4. Se la somministrazione concomitante è necessaria, i pazienti devono essere attentamente monitorati e i dosaggi di Zonegran e degli altri substrati del CYP3A4 devono essere aggiustati secondo necessità.

Inibizione del CYP3A4: sulla base dei dati clinici, sembra che gli inibitori noti del CYP3A4, specifici e aspecifici, non abbiano effetti clinicamente rilevanti sui parametri di esposizione farmacocinetica di zonisamide. La somministrazione di ketoconazolo (400 mg/die) o cimetidina (1'200 mg/die) allo stato stazionario non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di zonisamide dopo somministrazione di una singola dose in volontari sani. Pertanto, non dovrebbe essere necessario modificare la dose di Zonegran in caso di somministrazione concomitante con inibitori noti del CYP3A4.

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di lamotrigina non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica di zonisamide.

Bambini e adolescenti

Studi clinici di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di zonisamide sulla fertilità nell'uomo. Gli studi sugli animali hanno mostrato cambiamenti nei parametri della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Gravidanza

Non sono disponibili studi sul passaggio transplacentare di Zonegran nell'uomo. Negli studi sugli animali, zonisamide ha attraversato la barriera placentare. Le concentrazioni di zonisamide nel plasma materno, nei tessuti fetali e nel liquido amniotico sono risultate comparabili. Negli studi sugli animali, zonisamide ha evidenziato proprietà embriotossiche e teratogene, nonché disturbi della fertilità e dello sviluppo (cfr. «Dati preclinici»).

La valutazione di ca. 200 gravidanze umane ha rivelato malformazioni occorse durante una politerapia antiepilettica che includeva Zonegran. La terapia combinata con diversi antiepilettici è associata ad un rischio più alto di malformazioni congenite. Pertanto, se possibile e indicato, si dovrebbe privilegiare la monoterapia.

I dati su ca. 100 gravidanze occorse durante una monoterapia con Zonegran raccolti negli Stati Uniti non mostrano un rischio teratogeno più alto rispetto agli altri antiepilettici (AED). Complessivamente, tuttavia, i dati non sono ad oggi sufficienti per effettuare una stima differenziata del rischio. Per questo motivo e data la tossicità osservata per la riproduzione negli animali, le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive adeguate durante la terapia con Zonegran e fino a 4 settimane dopo la sua interruzione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se ciò nonostante dovesse comunque instaurarsi una gravidanza durante un trattamento con Zonegran, le misure successive devono essere immediatamente discusse con il medico curante, il quale dovrà valutare attentamente il rischio a fronte del beneficio per la madre (opzioni terapeutiche alternative, rischio di crisi convulsive ecc.). Se necessario, il trattamento deve essere interrotto, in modo rapido ma graduale e sotto la supervisione del neurologo, tenendo presente che l'aumento o la ricomparsa delle crisi epilettiche quando viene interrotta una terapia antiepilettica comporta di per sé un rischio aumentato di malformazioni fetali. L'assunzione aggiuntiva di acido folico al dosaggio adeguato è sempre indicata. Si raccomanda il monitoraggio prenatale specializzato per individuare eventuali malformazioni del tubo neurale o altri sintomi di malformazione.

Allattamento

Zonisamide è escreta nel latte materno. La concentrazione nel latte materno è comparabile a quella rilevata nel plasma materno. Per motivi precauzionali si deve pertanto interrompere l'allattamento e passare all'alimentazione con il biberon. Dato il lungo tempo di ritenzione di zonisamide nell'organismo, l'allattamento non deve essere ripreso prima di 4 settimane dopo l'interruzione della terapia con Zonegran.

Zonegran può causare sonnolenza, soprattutto a dosaggi elevati. Sonnolenza e stanchezza si sono verificate solitamente a dosaggi da 300-500 mg/die. Molto comunemente è stata riportata diplopia (visione doppia). I pazienti devono essere istruiti ad astenersi dalla guida di veicoli e dall'utilizzo di macchine finché non avranno acquisito sufficiente esperienza con Zonegran, per essere sicuri che il medicamento non ne comprometta le prestazioni.

Zonegran è stato somministrato negli studi clinici ad oltre 1'200 pazienti, più di 400 dei quali hanno assunto Zonegran per almeno un anno. Sono inoltre disponibili numerose esperienze post-marketing con zonisamide (tra le altre, dal 1989 in Giappone e dal 2000 negli Stati Uniti).

Si deve considerare che Zonegran è un derivato benzisossazolico contenente un gruppo sulfamidico. Gli effetti collaterali immuno-mediati gravi associati a medicamenti contenenti un gruppo sulfamidico comprendono: eruzione cutanea, reazioni allergiche e gravi disturbi ematologici, inclusa l'anemia aplastica, che in casi estremamente rari può risultare fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Monoterapia

In uno studio controllato sulla monoterapia, gli effetti indesiderati più comuni osservati con zonisamide (281 pazienti) sono stati: ridotti livelli di bicarbonato (51,1%), cefalea (10,3%), perdita di appetito (7,8%), calo ponderale (6,8%; il 13,2% dei pazienti ha perso ≥10% e lo 0,7% ≥20% del proprio peso corporeo). Gli effetti indesiderati gravi sono stati porpora (0,4%), psicosi acuta (0,4%) e crisi convulsive focali complesse (0,4%).

Terapia aggiuntiva

Gli effetti collaterali più comuni osservati negli studi controllati con Zonegran come terapia aggiuntiva sono stati capogiro (25,4%), sonnolenza (24,4%) e anoressia (18,5%). Ulteriori effetti indesiderati sono stati: ridotti livelli di bicarbonato (17,9%), confusione (14,2%), depressione (13,5%), diplopia (13,5%), agitazione/irritabilità (12,6%), compromissione della memoria (11,8%), atassia (10,9%) e cefalea (10%).

Gli effetti collaterali associati a Zonegran verificatisi in studi clinici sulla terapia combinata e sulla monoterapia e dall'introduzione sul mercato sono riportati nella lista che segue con le seguenti indicazioni della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000); molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni

Comune: rinite, faringite.

Non comune: polmonite, infezioni delle vie urinarie.

Sistema emolinfopoietico

Comune: ecchimosi.

Molto raro: agranulocitosi, anemia aplastica, leucocitosi, leucopenia, linfoadenopatia, pancitopenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Molto raro: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS]).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia, ridotti livelli di bicarbonato.

Comune: calo ponderale.

Non comune: ipokaliemia.

Molto raro: acidosi metabolica, acidosi tubulare renale.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: agitazione/irritabilità, confusione, depressione.

Comune: labilità affettiva, ansia, insonnia, disturbi psicotici.

Non comune: rabbia, aggressività, idee suicide, tentato suicidio.

Molto raro: allucinazione.

Sistema nervoso

Molto comune: atassia, capogiro, compromissione della memoria, sonnolenza, cefalea.

Comune: bradifrenia, disturbo dell'attenzione, disturbo del linguaggio (afasia), nistagmo, parestesia, disturbo del gusto, tremore.

Non comune: crisi convulsive.

Molto raro: amnesia, coma, convulsione da grande male, sindrome miastenica, sindrome neurolettica maligna, stato epilettico.

Occhi

Molto comune: diplopia.

Comune: ambliopia.

Molto raro: glaucoma ad angolo anatomico stretto, dolore oculare, miopia, visione annebbiata, acuità visiva diminuita.

Cuore

Molto raro: Sudden Unexplained death in Epilepsy Patients (SUDEP).

Organi respiratori

Molto raro: dispnea, polmonite da aspirazione, disturbi respiratori.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, dispepsia, costipazione, bocca secca.

Non comune: vomito.

Molto raro: pancreatite.

Fegato e bile

Non comune: colecistite, colelitiasi.

Molto raro: danno epatocellulare, prove di funzionalità epatica anormali.

Cute

Comune: eruzione cutanea, prurito, alopecia.

Molto raro: anidrosi, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Sistema muscoloscheletrico

Molto raro: rabdomiolisi, aumento della creatinfosfochinasi ematica.

Reni e vie urinarie

Comune: nefrolitiasi.

Non comune: calcoli urinari, lieve riduzione della funzionalità renale (aumento dell'urea sierica ad un valore >1,3 volte oltre il limite superiore di normalità, aumento della creatinina sierica ad un valore >1,3 volte oltre il limite superiore di normalità).

Molto raro: idronefrosi, insufficienza renale, urine anormali, livelli aumentati di creatinina ematica.

Disturbi generali

Comune: febbre, stanchezza, sintomi simil-influenzali.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura.

Molto raro: colpo di calore.

Ulteriori informazioni su gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani a partire dai 65 anni di età:

Le esperienze sulla sicurezza dall'introduzione sul mercato indicano che le segnalazioni spontanee degli eventi indesiderati sindrome di Stevens-Johnson (SJS), sindrome da ipersensibilità a farmaco (Drug Induced Hypersensitivity Syndrome, DIHS), prurito ed edemi periferici sono più comuni per i pazienti anziani a partire dai 65 anni di età che per la popolazione generale.

Popolazione pediatrica:

I dati degli studi sugli animali hanno mostrato una maggiore sensibilità negli animali giovani (cfr. «Dati preclinici»). Negli studi clinici controllati verso placebo, il profilo degli effetti collaterali di zonisamide nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 6 e i 17 anni era simile a quello riscontrato negli adulti.

Tra i 465 pazienti del database di sicurezza pediatrico (che comprende altri 67 pazienti dalla fase di estensione dello studio clinico controllato) sono stati osservati 7 decessi (1,5%; 14,6/1'000 anni paziente); 2 casi di stato epilettico, uno dei quali associato a grave calo ponderale (10% in 3 mesi) in un paziente in sottopeso che successivamente non ha più assunto il medicamento; 1 caso di trauma cranico/ematoma e 4 decessi in pazienti con preesistenti deficit neurologici funzionali di varie eziologie (2 casi di sepsi/insufficienza organica indotta da polmonite, 1 caso di morte improvvisa inattesa in un paziente epilettico e 1 trauma cranico). Complessivamente, il 70,4% dei bambini e degli adolescenti trattati con zonisamide negli studi controllati o nella fase di estensione in aperto di questo studio ha evidenziato almeno un valore di bicarbonato inferiore a 22 mmol/l misurato durante il trattamento. I valori ridotti di bicarbonato sono stati misurabili per un lungo periodo di tempo (mediana di 188 giorni). Un'analisi aggregata dei dati di sicurezza di 420 bambini (183 pazienti di età compresa tra 6 e 11 anni, 237 di età compresa tra 12 e 16 anni, con una durata media della terapia di 12 mesi) ha mostrato un'aumentata incidenza (soprattutto nei soggetti sotto i 12 anni) rispetto agli adulti di: polmonite, disidratazione, anidrosi, prove di funzionalità epatica anormali, otite media, faringite, sinusite e infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse, epistassi e rinite, dolore addominale, vomito, eruzioni cutanee, eczemi e febbre; meno comuni sono amnesia, creatinina aumentata, linfoadenopatia e trombocitopenia. Un calo ponderale pari o superiore al 10% si è verificato nel 10,7% dei pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In alcuni casi di calo ponderale, è stato registrato un ritardo nel passaggio allo stadio di Tanner successivo e di maturazione ossea.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Vi sono stati casi di sovradosaggio accidentale e intenzionale in adulti, adolescenti e bambini. In alcuni casi, il sovradosaggio è stato asintomatico, in particolare laddove l'induzione dell'emesi o la lavanda gastrica erano stati tempestivi. In altri casi, il sovradosaggio è stato accompagnato da sintomi come sonnolenza, nausea, gastrite, nistagmo, mioclonie, coma, bradicardia, funzionalità renale ridotta, ipotensione e depressione respiratoria. Una concentrazione plasmatica molto elevata pari a 100,1 μg/ml di zonisamide è stata registrata circa 31 ore dopo l'assunzione di una dose eccessiva di Zonegran e clonazepam da parte di un paziente. Il paziente è entrato in coma e ha presentato depressione respiratoria, ma ha ripreso conoscenza cinque giorni dopo e non ha avuto sequele. Una paziente ha sviluppato crisi convulsive generalizzate, asistolia ed edema cerebrale occupante spazio dopo l'assunzione di 4,8 g di Zonegran con intenti suicidi, ed è deceduta nel durante. In questa paziente è stato misurato un livello di principio attivo pari a 44 mg/l di zonisamide, con presenza nelle urine di mirtazapina e metaboliti di difenidramina. Il nesso causale non può essere valutato con certezza.

Trattamento

Non sono disponibili antidoti specifici per il sovradosaggio di Zonegran. Se si sospetta un recente sovradosaggio, può essere indicata la lavanda gastrica o l'induzione di emesi, con l'adozione delle abituali misure precauzionali per proteggere le vie respiratorie. Sono indicati le misure generali di supporto, nonché il monitoraggio frequente dei segni vitali e un attento monitoraggio. Zonisamide ha una lunga emivita di eliminazione, pertanto i suoi effetti possono persistere nel tempo. Sebbene non sia stata formalmente studiata per il trattamento del sovradosaggio, l'emodialisi ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di zonisamide in un paziente con funzionalità renale ridotta e può dunque essere considerata come trattamento del sovradosaggio, se clinicamente indicata.

Codice ATC

N03A X15

Meccanismo d'azione

Zonisamide è un derivato benzisossazolico. È un antiepilettico che presenta un effetto inibitorio sull'attività dell'enzima anidrasi carbonica in vitro. Con l'assunzione di Zonegran possono dunque comparire effetti indesiderati legati all'inibizione dell'anidrasi carbonica, inclusa la formazione di calcoli renali. Non è chimicamente correlata ad altri antiepilettici.

Il meccanismo d'azione di zonisamide non è pienamente chiarito, ma questa sembra agire sui canali del sodio e del calcio voltaggio-dipendenti, interrompendo quindi il firing neuronale sincronizzato, riducendo la diffusione delle scariche epilettiche e sopprimendo la successiva attività epilettica. Zonisamide esercita inoltre un effetto modulatorio sull'inibizione neuronale GABA-mediata.

L'effetto anticonvulsivante di zonisamide è stato valutato in svariati modelli in diverse specie con convulsioni indotte o spontanee. In questi modelli, zonisamide sembra agire come antiepilettico ad ampio spettro. Zonisamide previene le crisi convulsive da elettroshock massimale e inibisce la diffusione delle convulsioni, inclusa la loro propagazione dalla corteccia alle strutture sottocorticali, e sopprime l'attività del focus epilettogeno. Diversamente da fenitoina e carbamazepina, tuttavia, zonisamide è efficace prevalentemente sulle crisi convulsive originate dalla corteccia.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Monoterapia:

L'efficacia clinica di zonisamide nella monoterapia delle crisi convulsive focali con/senza generalizzazione secondaria è stata valutata per 2 anni in uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di non inferiorità con carbamazepina a rilascio prolungato in 583 adulti (età 18-75 anni) con epilessia di nuova diagnosi. La mediana (SD) dell'età media dei pazienti trattati con zonisamide (n=281) era di 37,1 anni (16,33). Lo studio ha incluso pazienti con una mediana di 3 crisi convulsive focali con o senza generalizzazione secondaria nell'anno precedente. Il 13,2% (n=37) dei pazienti nel gruppo trattato con zonisamide e il 12,7% (n=38) dei pazienti nel gruppo trattato con carbamazepina a rilascio prolungato presentavano crisi convulsive generalizzate in assenza di una chiara origine focale. I pazienti sono stati titolati alla dose target iniziale di 300 mg di zonisamide e 600 mg di carbamazepina a rilascio prolungato al giorno. Nei pazienti con recidiva delle convulsioni, la dose è stata aumentata rispettivamente a 400 mg (max. 500 mg) di zonisamide al giorno e 800 mg (max. 1'200 mg) di carbamazepina a rilascio prolungato al giorno. I pazienti che sono rimasti liberi da crisi per 26 settimane hanno proseguito il trattamento per altre 26 settimane con la rispettiva dose. I pazienti hanno ricevuto una dose mediana di 300 mg di zonisamide al giorno o 600 mg di carbamazepina a rilascio prolungato al giorno. L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con libertà dalle crisi per 6 mesi e l'endpoint secondario principale la percentuale di pazienti con libertà dalle crisi per 12 mesi nella popolazione Per Protocol. Il 79,4% dei pazienti trattati con zonisamide è rimasto libero da crisi per 6 mesi, rispetto all'83,7% dei pazienti trattati con carbamazepina a rilascio prolungato, equivalente a una differenza tra i trattamenti (intervallo di confidenza al 95%) del 4,5% (-12,2%; 3%). Il 67,6% dei pazienti trattati con zonisamide è rimasto libero da crisi per 12 mesi, rispetto al 74,7% dei pazienti trattati con carbamazepina a rilascio prolungato, equivalente a una differenza tra i trattamenti del 7,9% (-17,2%; 1,5%). La popolazione Intention-To-Treat ha presentato i seguenti risultati: il 69,4% dei pazienti nel gruppo trattato con zonisamide è rimasto libero da crisi per 6 mesi, rispetto al 74,7% dei pazienti nel gruppo trattato con carbamazepina a rilascio prolungato, equivalente a una differenza tra i trattamenti del 6,1% (-13,6%; 1,4%); il 55,9% dei pazienti nel gruppo trattato con zonisamide è rimasto libero da crisi per 12 mesi, rispetto al 62,3% dei pazienti nel gruppo trattato con carbamazepina a rilascio prolungato, equivalente a una differenza tra i trattamenti del 7,7% (-16,1%; 0,7%).

Non sono disponibili dati controllati sulla conversione dalla terapia aggiuntiva alla monoterapia con zonisamide.

Terapia aggiuntiva per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con crisi convulsive focali, con o senza generalizzazione secondaria:

Negli adulti, l'efficacia di Zonegran è stata dimostrata in 4 studi in doppio cieco, controllati verso placebo, della durata massima di 24 settimane, con somministrazione una o due volte al giorno. Questi studi dimostrano che la riduzione mediana della frequenza delle crisi convulsive focali è legata alla dose di Zonegran, con efficacia sostenuta a dosaggi di 300-500 mg/die.

L'efficacia nei pazienti pediatrici (a partire dai 6 anni) è stata dimostrata in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, condotto in 207 pazienti per una durata di trattamento fino a 24 settimane. Il 50% dei pazienti trattati con zonisamide e il 31% di quelli trattati con placebo hanno evidenziato una riduzione di almeno il 50% della frequenza delle crisi convulsive per 12 settimane a dosaggio stabile.

Assorbimento

Zonisamide è assorbita quasi completamente dopo l'assunzione, raggiungendo in genere picchi di concentrazione sierica o plasmatica entro 2-5 ore dall'assunzione. Il metabolismo di primo passaggio è presumibilmente trascurabile. Si stima che la biodisponibilità assoluta sia circa del 100%. La biodisponibilità orale non è influenzata dal cibo, sebbene il raggiungimento dei picchi di concentrazione plasmatica o sierica possa risultare ritardato.

I valori di AUC e C_max di zonisamide sono aumentati in modo quasi lineare dopo una singola somministrazione nell'intervallo di dosi di 100-800 mg e dopo somministrazioni multiple nell'intervallo di dosi di 100-400 mg una volta al giorno. L'aumento allo stato stazionario era leggermente superiore a quanto previsto in base alla dose, probabilmente a causa del legame saturabile di zonisamide agli eritrociti. Lo stato stazionario di una dose fissa è stato raggiunto entro 13 giorni. L'accumulo appare leggermente superiore a quanto previsto per la somministrazione singola.

Distribuzione

Zonisamide è legata per il 40-50% alle proteine plasmatiche umane. Studi in vitro hanno dimostrato che ciò non è influenzato dalla presenza di diversi antiepilettici (ad es. fenitoina, fenobarbital, carbamazepina e valproato sodico). Il volume di distribuzione apparente è di circa 1,1-1,7 l/kg negli adulti, indicando che zonisamide è ampiamente distribuita nei tessuti. Il rapporto tra eritrociti e plasma è circa 15 a basse concentrazioni e circa 3 a concentrazioni più elevate.

Metabolismo

Zonisamide è metabolizzata principalmente per scissione riduttiva dell'anello benzisossazolico del composto progenitore da parte del CYP3A4 per formare 2-sulfamoilacetilfenolo (SMAP), ma anche per N-acetilazione. Composto progenitore e SMAP possono essere inoltre glucuronidati. Non è possibile escludere un potenziale di interazione con sostanze in grado di indurre o inibire gli enzimi responsabili. In ogni caso, interazioni farmacocinetiche con ketoconazolo, cimetidina o lamotrigina non sono state finora osservate clinicamente (cfr. «Interazioni»). I metaboliti, che non sono stati rilevati nel plasma, sono privi di attività anticonvulsivante. Non vi è evidenza che zonisamide induca il proprio metabolismo.

Eliminazione

La clearance apparente di zonisamide allo stato stazionario dopo somministrazione orale è di circa 0,70 l/h e l'emivita terminale di eliminazione è di circa 60 ore, in assenza di induttori del CYP3A4. L'emivita di eliminazione è risultata indipendente dal dosaggio e non influenzata dalla somministrazione ripetuta. L'oscillazione nelle concentrazioni sieriche o plasmatiche lungo un intervallo di dosaggio è bassa (<30%). La principale via di eliminazione dei metaboliti di zonisamide e della sostanza immodificata è attraverso le urine. La clearance renale di zonisamide immodificata è relativamente bassa (circa 3,5 ml/min); circa il 15-30% della dose è eliminata immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disfunzioni renali:

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta, è stata osservata una correlazione positiva tra la clearance renale di singole dosi di zonisamide e la clearance della creatinina. L'AUC plasmatica di zonisamide è risultata aumentata del 35% nei pazienti con clearance della creatinina <20 ml/min (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Pazienti con funzionalità epatica ridotta:

La farmacocinetica di zonisamide non è stata sufficientemente studiata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Pazienti anziani:

Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica tra pazienti giovani (21-40 anni) e anziani (65-75 anni).

Adolescenti (12-18 anni):

Dati limitati indicano che la farmacocinetica negli adolescenti che hanno ricevuto 1, 7 o 12 mg/kg al giorno in somministrazioni multiple fino al raggiungimento dello stato stazionario è uguale a quella osservata negli adulti, dopo l'aggiustamento per peso corporeo.

Altre caratteristiche

Linearità/non linearità: l'esposizione a zonisamide aumenta nel corso della titolazione, per raggiungere lo stato stazionario dopo ca. 8 settimane. Confrontati nello stesso intervallo di dosaggio, i pazienti con peso corporeo totale maggiore sembrano avere concentrazioni sieriche di stato stazionario inferiori. Questo effetto sembra comunque essere relativamente modesto. Dopo l'aggiustamento del dosaggio in base al peso corporeo, l'età (≥12 anni) e il sesso non hanno effetti apparenti sull'esposizione a zonisamide in pazienti epilettici durante il trattamento allo stato stazionario. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per alcun antiepilettico, inclusi gli induttori del CYP3A4.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica: zonisamide riduce la frequenza media delle crisi convulsive al Giorno 28; la riduzione è proporzionale (log-lineare) alla concentrazione media di zonisamide. Il rapporto di esposizione/risposta è lo stesso tra i 6 e i 77 anni e non è influenzato dalla somministrazione concomitante di altri antiepilettici. La probabilità di risposta al trattamento aumenta con l'aumentare della concentrazione media di zonisamide. Età, peso corporeo o co-somministrazione di antiepilettici non influiscono in misura significativa sulla probabilità di risposta. L'effetto della frequenza delle crisi convulsive all'inizio del trattamento sulla probabilità di risposta al trattamento è statisticamente significativo, ma presumibilmente molto limitato rispetto alla probabilità prevista per il paziente tipico.

Dopo somministrazione orale, zonisamide mostra una tossicità acuta limitata negli animali di laboratorio. I sintomi di tossicità sono coerenti con l'effetto farmacologico di zonisamide e comprendono effetti sul SNC come sedazione, atassia, emesi e tono muscolare addominale ridotto.

Dopo somministrazione ripetuta, fegato e reni sembrano essere gli organi bersaglio maggiormente sensibili a zonisamide. Spesso sono state osservate alterazioni biochimiche e/o modificazioni del peso degli organi in assenza di reperti istopatologici ad una dose da una a due volte la dose terapeutica per l'uomo. Tali effetti epatici o renali potrebbero almeno in parte dipendere più da cambiamenti adattativi o effetti farmacologici secondari che da tossicità chimica.

Zonisamide si è dimostrata mutagena in un test di aberrazione cromosomica su cellule CHL in vitro. Altri studi in vitro (test di Ames, test del linfoma di topo, test di aberrazione cromosomica su linfociti umani) o in vivo (test citogenetico su cellule di midollo osseo di ratto) non hanno rivelato alcun potenziale mutageno o clastogenico per zonisamide.

A dosi fino a 80 mg/kg/die di zonisamide somministrate per un periodo di due anni in aggiunta al cibo nei topi o nei ratti non sono emerse evidenze di cancerogenicità. Nel topo, questa dose corrisponde all'incirca alla dose massima giornaliera raccomandata (MRHD) per gli adulti di 500 mg, calcolata in base alla superficie corporea (mg/m²). Nel ratto, questa dose corrisponde a 1-2 volte la MRHD calcolata in base alla superficie corporea (mg/m²).

Zonisamide ha causato anomalie dello sviluppo (viscerali, ad es. cardiovascolari, e scheletriche) nel topo, nel ratto e nel cane ed è risultata letale per gli embrioni di scimmia quando somministrata durante l'organogenesi a dosaggi e livelli plasmatici materni (≥5 e 12,5 µg/ml rispettivamente nella scimmia e nel ratto) comparabili o inferiori ai livelli terapeutici per l'uomo. Inoltre, il trattamento a lungo termine con zonisamide ha portato a disturbi dello sviluppo postnatale e della fertilità.

Essendo un inibitore dell'anidrasi carbonica, zonisamide può causare acidosi metabolica, che è una possibile causa dell'embriotossicità osservata negli studi sugli animali.

Il potenziale di abuso e di dipendenza di Zonegran non è stato finora esaminato nell'uomo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). In una serie di studi sugli animali non sono stati osservati alcuna suscettibilità per l'abuso e nessun potenziale di dipendenza per zonisamide. In un paradigma di rinforzo standardizzato con le scimmie non si è verificata un'autosomministrazione di zonisamide. I ratti trattati con zonisamide non hanno mostrato segni di dipendenza fisica sotto forma di depressione del SNC.

In uno studio standardizzato di differenziazione, i ratti non hanno trasferito l'effetto del diazepam a zonisamide dopo aver ricevuto un adeguato addestramento; questo suggerisce che per zonisamide non si deve temere un potenziale di abuso con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale, come per le benzodiazepine.

In uno studio su giovani ratti non sono stati osservati eventi straordinari o inattesi associati a zonisamide. Benché non siano state riscontrate differenze evidenti nei parametri farmacocinetici, gli effetti sugli organi bersaglio di tossicità erano più marcati negli animali giovani che in quelli adulti. I risultati indicano una maggiore sensibilità a zonisamide in questa popolazione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

57629 (Swissmedic)

Curatis AG, 4410 Liestal

Agosto 2022