EXFORGE cpr pell 5mg/80mg

Principi attivi

Amlodipina sotto forma di amlodipina besilato, valsartan.

Sostanze ausiliarie:

Exforge 5 mg/80 mg compresse rivestite con film contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172), macrogol 4000, talco.

Exforge 5 mg/160 mg compresse rivestite con film contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Exforge 10 mg/160 mg compresse rivestite con film contiene le sostanze ausiliarie cellulosa microcristallina, crospovidone, magnesio stearato, silice colloidale anidra, ipromellosa, titanio diossido (E171), ossido di ferro (E172), macrogol 4000, talco.

Exforge 5 mg/80 mg

Compresse rivestite con film contenenti amlodipina 5 mg e valsartan 80 mg.

Exforge 5 mg/160 mg

Compresse rivestite con film contenenti amlodipina 5 mg e valsartan 160 mg.

Exforge 10 mg/160 mg

Compresse rivestite con film contenenti amlodipina 10 mg e valsartan 160 mg.

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Exforge è indicato nei pazienti in cui il trattamento con valsartan o amlodipina in monoterapia non ha prodotto un abbassamento sufficiente della pressione arteriosa.

Exforge è indicato per il trattamento iniziale dell'ipertensione. La scelta di Exforge come terapia iniziale per l'ipertensione dovrebbe basarsi sulla valutazione del rapporto potenziali rischi/benefici.

Nei pazienti in cui il trattamento con un solo principio attivo non abbia consentito un abbassamento sufficiente della pressione arteriosa, è possibile passare a una terapia combinata con Exforge.

La dose raccomandata è di 1 compressa rivestita con film di amlodipina/valsartan da 5 mg/80 mg, 5 mg/160 mg o 10 mg/160 mg al giorno fino a un massimo di 2 compresse rivestite con film di amlodipina/valsartan da 5 mg/160 mg al giorno.

Se clinicamente indicato, è possibile prendere in considerazione il passaggio diretto da una monoterapia alla terapia combinata.

I pazienti che assumono valsartan e amlodipina sotto forma di compresse separate possono passare alla dose appropriata di Exforge.

Per la terapia iniziale, la dose iniziale standard è Exforge 5mg/80 mg una volta al giorno. Dopo 1‑2 settimane di trattamento, la dose può essere aumentata a un massimo di due compresse di Exforge 5 mg/160 mg al giorno, se necessario per controllare la pressione arteriosa. Il trattamento con 2 compresse rivestite con film di Exforge 5 mg/160 mg al giorno si limita a quei pazienti che, in combinazioni a dosaggio ridotto, non riescono a ottenere un abbassamento sufficiente della pressione arteriosa. Exforge non viene raccomandato come terapia iniziale per pazienti con deplezione del volume intravascolare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La dose massima è di 10/320 mg al giorno.

Exforge deve essere assunto con acqua, con o senza cibo.

Riguardo alla sospensione dei beta-bloccanti cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

A causa dei principi attivi amlodipina e valsartan, Exforge deve essere somministrato con cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica o da patologie dovute all'ostruzione delle vie biliari. Si deve valutare l'opportunità di iniziare la terapia con la dose disponibile più bassa di amlodipina. La dose più bassa di Exforge contiene 5 mg di amlodipina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun adeguamento della posologia nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. In caso di insorgenza di un disturbo grave della funzionalità renale si raccomanda cautela (cfr. «Controindicazioni»).

Pazienti anziani (da 65 anni di età in su)

A causa dell'amlodipina contenuta in Exforge, è necessario valutare l'opportunità di iniziare la terapia con la dose disponibile più bassa di amlodipina. La dose più bassa di Exforge contiene 5 mg di amlodipina (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti (sotto i 18 anni)

Poiché non sono disponibili dati sulla sicurezza e l'efficacia del medicamento, l'impiego di Exforge non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Ipersensibilità nota verso amlodipina e valsartan o una delle sostanze ausiliarie.

Combinazione di Exforge con aliskiren in pazienti affetti da diabete mellito (tipo 1 e 2) e in pazienti con funzionalità renale limitata (GFR < 60 ml/min.).

Gravidanza, allattamento (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

Angioedema ereditario o edema angioneurotico in trattamento pregresso con un ACE‑inibitore o un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Ipotensione grave.

Stato di shock (incluso shock cardiogeno).

Ostruzione del tratto di efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di grado elevato).

Insufficienza cardiaca con instabilità emodinamica dopo infarto acuto del miocardio.

Terapia con doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): cfr. «Interazioni»

Pazienti sodio e/o volume depleti

Nell'ambito di studi controllati con placebo condotti su pazienti affetti da ipertensione non complicata, è stata osservata ipotensione eccessiva nello 0.4% dei pazienti trattati con Exforge. I pazienti con sistema renina-angiotensina attivato (per esempio pazienti volume e/o sale depleti, che ricevono dosi elevate di diuretici) trattati con antagonisti dell'angiotensina II possono sviluppare ipotensione sintomatica. Si raccomanda una compensazione adeguata di questo stato prima della somministrazione di Exforge o un rigoroso monitoraggio medico all'inizio della terapia.

Nel caso di sviluppo di ipotensione durante il trattamento con Exforge, il paziente deve essere posto in decubito supino e, se necessario, deve ricevere un'infusione endovenosa di soluzione salina. Il paziente potrà riprendere la terapia una volta che la pressione arteriosa si sarà stabilizzata.

Iperkaliemia

L'uso contemporaneo di integratori di potassio, diuretici risparmiatori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio oppure di altri medicamenti che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. eparina) richiede cautela e il controllo periodico del livello di potassio.

Sospensione di un beta-bloccante

Exforge non contiene beta-bloccanti e non protegge quindi dai rischi derivanti da una brusca sospensione della terapia con un beta-bloccante. Tale sospensione deve avvenire sempre mediante riduzione graduale del dosaggio dei beta-bloccanti.

Stenosi dell'arteria renale

Non sono disponibili dati sull'uso di Exforge. Per tale motivo, Exforge deve essere somministrato con estrema cautela per il trattamento dell'ipertensione in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale o stenosi in rene unico. Poiché altri medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone possono causare un aumento dei livelli di azotemia e di creatinina sierica in pazienti con stenosi unilaterale o bilaterale dell'arteria renale, si consiglia di monitorare tali pazienti per sicurezza.

Insufficienza renale

Non è richiesto alcun adeguamento della posologia di Exforge per i pazienti con insufficienza renale lieve o moderata. Tuttavia, la mancanza di dati relativi all'insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 10 ml/min.) richiede cautela.

Trapianto renale

Attualmente non si ha esperienza sull'impiego sicuro di Exforge nei pazienti sottoposti a trapianto renale recente.

Insufficienza epatica

Valsartan viene eliminato attraverso la bile principalmente in forma immodificata, mentre amlodipina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Si raccomanda particolare cautela nell'impiego di Exforge nei pazienti con insufficienza epatica o patologie dovute all'ostruzione delle vie biliari.

Angioedema

Nei pazienti trattati con valsartan, sono stati osservati casi di angioedema, incluso gonfiore della laringe e della glottide, che hanno causato ostruzione delle vie aeree e/o gonfiore del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua. Alcuni di questi pazienti avevano precedentemente riportato angioedema durante la somministrazione di altri medicamenti inclusi gli ACE‑inibitori. La somministrazione di Exforge deve essere interrotta immediatamente nei pazienti che sviluppano angioedema e deve essere avviata una terapia adeguata con monitoraggio fino a quando i segni e i sintomi non scompaiono completamente e in modo persistente. Se sono interessate la lingua, la glottide o la laringe, è necessario somministrare adrenalina. Inoltre, è necessario adottare misure adeguate a mantenere pervie le vie aeree e interrompere definitivamente la somministrazione di Exforge.

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso il valsartan, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un angioedema intestinale, Exforge deve essere sospeso e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Pazienti con insufficienza cardiaca e con infarto cardiaco pregresso

In generale, i calcio-antagonisti, inclusa l'amlodipina, devono essere somministrati con estrema cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (stadio III‑IV secondo NYHA).

Nei pazienti in cui l'insufficienza renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con insufficienza cardiaca grave), il trattamento con ACE‑inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e raramente ad alterazionerenale acuta e/o morte. Durante la valutazione di pazienti con insufficienza cardiaca o di pazienti che hanno già avuto un infarto cardiaco, è necessario verificare sempre controllare la funzionalità renale.

Rischio di infarto cardiaco o peggioramento dell'angina pectoris

Dopo inizio della somministrazione o aumento del dosaggio di amlodipina, può verificarsi un peggioramento dell'angina pectoris o un infarto cardiaco acuto, specialmente nei pazienti con gravi arteriopatie obliteranti a carico delle arterie coronarie.

Stenosi aortica o mitralica oppure cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Nei pazienti affetti da stenosi aortica o mitralica oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva la somministrazione di amlodipina, come con tutti i vasodilatatori, richiede particolare cautela.

Dantrolene (infusione): nei modelli animali, sono stati osservati fibrillazione ventricolare letale e collasso cardiovascolare associati a iperkaliemia secondariamente a somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa. A causa del rischio di iperkaliemia, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di bloccanti dei canali del calcio, come amlodipina, nei pazienti con alto rischio noto per ipertermia maligna o sottoposti a trattamento per ipertermia maligna.

Studi in vitro

Trasportatore: studi in vitro condotti su tessuto epatico umano indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatico OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. La somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore di captazione (ad es. rifampicina, ciclosporina) o del trasportatore di efflusso (ad es. ritonavir) può aumentare l'esposizione sistemica a valsartan.

Inibitori enzimatici

Medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della ciclossigenasi‑2 (inibitori di COX‑2):

La somministrazione di FANS e di inibitori della COX‑2 può ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II (AIIRA). Nei pazienti anziani, pazienti con disturbi della funzionalalità renale e pazienti con ipovolemia (anche in terapia diuretica), la somministrazione concomitante di FANS (o inibitori della COX‑2) con un AIIRA può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale (inclusa alterazione acuta della funzionalità renale). Questi medicamenti vanno quindi somministrati con cautela a questi pazienti e associati sempre al controllo della funzionalità renale.

Terapia con doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ACE‑inibitori (ACE‑I), bloccanti del recettore dell'angiotensina II (ARB) o aliskiren

Sotto terapia con «doppio blocco» del sistema RAAS con ARB, ACE‑I o aliskiren, casi di ipotensione, sincope, iperkaliemia e disturbi della funzionalità renale (inclusa alterazione acuta della funzionalità renale) sono stati osservati più frequentemente rispetto alla monoterapia con queste sostanze, in particolare in pazienti normotesi o ipotesi all'inizio della terapia.

Il doppio blocco del RAAS attraverso la somministrazione concomitante di ACE‑inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato. Se la terapia con doppio blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere somministrata sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalità renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli ACE‑inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB), incluso il valsartan, non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

In alcuni pazienti, tale combinazione è controindicata (cfr. «Controindicazioni»).

Inibitori di mTOR (mechanicistic target of Rapamycin, target meccanicistico della rapamicina)

Gli inibitori di mTOR, come ad es. sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A e l'amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Se somministrata insieme a inibitori di mTOR, l'amlodipina può incrementare l'esposizione a tali medicamenti.

Altre interazioni

Amlodipina

Simvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina 10 mg e simvastatina 80 mg ha causato un aumento dell'esposizione a simvastatina del 77% rispetto alla somministrazione di simvastatina da sola. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose giornaliera di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Inibitori di CYP3A4: la somministrazione concomitante di diltiazem 180 mg al giorno e amlodipina 5 mg in pazienti anziani ipertesi ha comportato un aumento di 1.6 volte dell'esposizione sistemica ad amlodipina. Gli inibitori potenti di CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir) possono indurre concentrazioni plasmatiche di amlodipina più elevate rispetto a diltiazem. Pertanto, è necessario procedere con cautela in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e di inibitori di CYP3A4.

Induttori di CYP3A4: non sono disponibili informazioni sull'effetto quantitativo degli induttori di CYP3A4 sull'amlodipina. In caso di somministrazione concomitante di amlodipina e induttori di CYP3A4 (ad es. rifampicina, iperico), i pazienti devono essere monitorati al fine di garantire l'effetto clinico desiderato. L'amlodipina può essere somministrata unitamente a diuretici tiazidici, alfa‑bloccanti, beta-bloccanti, ACE‑inibitori, nitrati a lunga durata d'azione, nitroglicerina sublinguale, antireumatici non steroidei, antibiotici e antidiabetici orali.

I calcio-antagonisti possono interferire con il metabolismo citocromo P450-dipendente della teofillina e dell'ergotamina. Poiché finora non sono disponibili studi d'interazione in vitro né in vivo con teofillina oppure ergotamina e amlodipina, si raccomanda di controllare regolarmente i livelli ematici di teofillina o ergotamina all'inizio della somministrazione concomitante.

I test in vitro su plasma umano dimostrano che l'amlodipina non esercita alcun effetto sul legame proteico di digossina, fenitoina, cumarina, warfarin o indometacina.

Effetto di Exforge su altri medicamenti

Studi specifici: effetti dell'amlodipina su altri principi attivi

Atorvastatina: la somministrazione concomitante di dosi multiple di amlodipina (10 mg) e atorvastatina (80 mg) non ha comportato alcuna alterazione significativa dei parametri farmacocinetici allo stato di equilibrio dinamico dell'atorvastatina.

Digossina: test condotti su volontari sani hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di amlodipina e digossina non comporta alcuna alterazione del livello plasmatico o della clearance renale della digossina.

Etanolo (alcol): la somministrazione di dosi singole e multiple di amlodipina (10 mg) non ha comportato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'etanolo.

Warfarin: in soggetti sani di sesso maschile l'effetto di warfarin sul tempo di protrombina non è cambiato in maniera significativa secondariamente alla somministrazione concomitante di amlodipina.

Ciclosporina: studi farmacocinetici con ciclosporina hanno evidenziato che l'amlodipina non altera in modo significativo la farmacocinetica della ciclosporina.

Valsartan

Con le seguenti sostanze non sono state riscontrate interazioni clinicamente rilevanti: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina e glibenclamide.

Poiché valsartan viene metabolizzato solo in minima parte, non si prevedono interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti sotto forma di induzione o inibizione metabolica del sistema del citocromo P450.

Sebbene valsartan sia fortemente legato alle proteine plasmatiche, test in vitro non hanno rilevato alcuna interazione basata su tale meccanismo con una serie di sostanze con legame altrettanto forte alle proteine plasmatiche, come diclofenac, furosemide e warfarin.

Litio

In caso di somministrazione concomitante di litio e ACE‑inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso Exforge, è stato osservato un aumento reversibile della concentrazione sierica e della tossicità del litio. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, si raccomanda di monitorare attentamente la concentrazione sierica del litio. Inoltre, la somministrazione concomitante di diuretici ed Exforge può aumentare il rischio di tossicità da litio.

Potassio

Durante il trattamento combinato di antagonisti del recettore dell'angiotensina II con altri medicamenti che possono far aumentare il potassio sierico (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, preparati contenenti potassio, eparina), il rischio di iperkaliemia può aumentare. In tal caso, la somministrazione di valsartan deve essere effettuata con cautela e tenendo sotto controllo i livelli di potassio.

Tracolimus

In caso di somministrazione concomitante con amlodipina, è alto il rischio di innalzamento della concentrazione di tracolimus nel sangue. Per prevenire la tossicità da tracolimus, durante la somministrazione di amlodipina, occorre monitorare i livelli ematici di tracolimus e adeguarne la dose secondo necessità nei pazienti in trattamento con tracolimus.

Effetto di altri medicamenti su Exforge

Studi specifici: effetti di altri principi attivi su amlodipina

Cimetidina: in caso di somministrazione concomitante di amlodipina e cimetidina, la farmacocinetica di amlodipina non viene modificata.

Succo di pompelmo: l'assunzione di amlodipina (contenuta in Exforge) con pompelmo o succo di pompelmo non è in genere raccomandata, perché ciò può aumentare la biodisponibilità di amlodipina in alcuni pazienti, amplificandone, in tal modo, l'effetto ipotensivo. La causa può essere un poliformismo genetico di CYP3A4, l'enzima principalmente responsabile del metabolismo dell'amlodipina. In uno studio condotto su 20 volontari sani non è stato rilevato alcun effetto significativo del succo di pompelmo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Alluminio/magnesio (antiacidi): la somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio/magnesio e di una dose singola di amlodipina non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'amlodipina.

Sildenafil: una dose singola di sildenafil (100 mg) in soggetti con ipertensione essenziale non ha influito sui parametri farmacocinetici dell'amlodipina. Quando amlodipina e sildenafil sono stati somministrati in combinazione, ciascun principio attivo ha agito indipendentemente dal proprio effetto ipertensivo.

Gravidanza

Exforge non deve essere somministrato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

A causa del meccanismo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non è possibile escludere rischi per il feto. La somministrazione di ACE‑inibitori (una classe specifica di medicamenti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, RAAS) nelle donne in stato di gravidanza durante il secondo e il terzo trimestre è stata segnalata come causa di danni o morte del feto. Sulla base di dati retrospettivi, inoltre, la somministrazione di ACE‑inibitori nel primo trimestre è associata a un potenziale rischio di difetti congeniti. Esistono casi di aborto spontaneo, oligoidramnios e disturbo della funzionalità renale neonatale nelle donne che hanno assunto accidentalmente valsartan.

Dopo l'esposizione in utero, tutti i neonati devono essere valutati accuratamente per accertare se sono presenti valori sufficienti di diuresi, iperkaliemia e pressione arteriosa. Se necessario, occorre adottare misure mediche, come ad es. la reidratazione, per eliminare il medicamento dalla circolazione sanguigna. Come tutti i principi attivi con azione diretta sul RAAS, Exforge non deve essere somministrato nelle donne che pianificano una gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). I medici che prescrivono medicamenti che agiscono sul RAAS devono informare le donne in età fertile del potenziale rischio del medicamento durante la gravidanza.

Se durante la terapia viene accertata una gravidanza, interrompere immediatamente l'assunzione di Exforge (cfr. «Dati preclinici»).

I neonati, le cui madri sono state sottoposte a trattamento con un ARB, devono essere monitorati attentamente per accertare l'eventuale presenza di ipotensione.

Allattamento

L'assunzione di Exforge durante l'allattamento è controindicata. Valsartan e amlodipina vengono escreti nel latte materno. Si stima che, con uno scarto interquartile del 3–7%, la percentuale di dose materna trasmessa al neonato arriva fino al 15%. Gli effetti dell'amlodipina sui neonati non sono noti. Nei ratti, valsartan viene escreto nel latte materno.

Fertilità

Non sono disponibili dati sugli effetti di amlodipina o valsartan sulla fertilità umana. Da studi condotti sui ratti non sono stati riscontrati effetti dell'amlodipina o di valsartan sulla fertilità (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre veicoli o sull'impiego di macchine. Tuttavia, durante la guida di un veicolo o l'impiego di macchine, è necessario considerare che con qualunque terapia antipertensiva possono verificarsi occasionalmente capogiri e stanchezza.

La sicurezza di Exforge è stata valutata in cinque studi controllati su 5175 pazienti, di cui 2613 hanno ricevuto valsartan in combinazione con amlodipina.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati in base alla frequenza.

Frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Comune: nasofaringite, influenza

Disturbi del sistema immunitario

Raro: ipersensibilità

Disturbi psichiatrici

Raro: stati d'ansia

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalee

Non comune: capogiro, sonnolenza, capogiro posturale, parestesia

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi della vista

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine rotatoria

Raro: tinnito

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, palpitazioni

Raro: sincopi

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica

Raro: ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, dolori della laringe

Patologie gastrointestinali

Non comune: diarrea, nausea, dolori addominali, stitichezza, bocca secca

Molto raro: angioedeme intestinale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: esantema della cute, eritema

Raro: iperidrosi, esantema, prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: tumefazione articolare, dolore dorsale, artralgia

Raro: spasmo muscolare, pesantezza

Patologie renali e urinarie

Raro: pollachiuria, poliuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disfunzione erettile

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema, edema comprimibile, edema della faccia, edema periferico, stanchezza, rossore, astenia, vampate di calore

Ulteriori informazioni sulla terapia combinata

In studi in doppio cieco, controllati con principio attivo o con placebo, l'incidenza di edemi periferici è risultata statisticamente inferiore nei pazienti trattati con la terapia combinata (5.8%) rispetto ai pazienti trattati con amlodipina in monoterapia (9%).

Esami diagnostici

Un numero molto basso di pazienti affetti da ipertensione trattati con valsartan/amlodipina ha dimostrato alterazioni considerevoli dei valori di base nei test di laboratorio. L'aumento dell'azoto ureico (BUN) ha evidenziato un'incidenza leggermente più elevata nel gruppo trattato con amlodipina-valsartan (5.5%) e in quello trattato in monoterapia con valsartan (5.5%) rispetto al gruppo trattato con placebo (4.5%).

Informazioni aggiuntive sui singoli componenti

I seguenti effetti indesiderati, i quali non sono stati osservati durante lo studio con Exforge, si sono verificati durante il trattamento con i principi attivi in monoterapia:

Amlodipina

Di seguito sono elencanti altri effetti indesiderati che si sono manifestati nel corso della monoterapia con amlodipina, indipendentemente dal nesso causale con il medicamento oggetto dello studio.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: trombocitopenia, leucopenia

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperglicemia

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, insonnia, alterazioni dell'umore (inclusa ansia)

Raro: confusione

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, vertigine, cefalea

Non comune: tremore, disturbi del gusto, sincope, ipoestesie, parestesie

Molto raro: neuropatia periferica, ipertensione

Patologie dell'occhio

Comune: disturbo della visione (inclusa diplopia)

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni

Non comune: aritmia, bradicardia, fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare

Molto raro: infarto miocardico

Patologie vascolari

Comune: arrossamento cutaneo con sensazione di calore

Non comune: ipotensione

Molto raro: vasculite

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea

Non comune: rinite, tosse

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, nausea, dispepsia, alterazione del transito intestinale (incluse diarrea e stitichezza)

Non comune: vomito, bocca secca

Molto raro: pancreatite, gastrite, iperplasia gengivale

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite, ittero, aumento dei valori degli enzimi epatici (per lo più compatibile con una colestasi)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: alopecia, porpora, alterazione del colore della cute, fotosensibilità, iperidrosi, prurito, eruzione cutanea, esantema, orticaria

Molto raro: angioedema, eritema multiforme, Sindrome di Stevens-Johnson, dermatite esfoliativa, fotosensibilità

Non nota: necrolisi epidermica tossica

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: gonfiore alle caviglie, crampi muscolari

Non comune: mialgie, artralgia, dolore dorsale

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della minzione, nicturia, aumento della frequenza della minzione

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: ginecomastia, impotenza

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema

Comune: stanchezza, astenia

Non comune: dolore, malessere, dolore toracico

Esami diagnostici

Non comune: aumento di peso, perdita di peso

Nel corso di uno studio a lungo termine controllato con placebo su amlodipina (PRAISE‑2) in pazienti con insufficienza cardiaca (stadio III e IV NYHA) non ischemica, l'amlodipina è stata associata a una maggiore insorgenza di edemi polmonari, sebbene rispetto agli studi con placebo non siano emerse differenze significative nell'incidenza dell'aggravamento dell'insufficienza cardiaca.

Rischio di infarto miocardico e aggravamento dell'angina pectoris: raramente, soprattutto in pazienti affetti da cardiopatia coronarica grave, si è verificato un infarto miocardico acuto o un aggravamento dell'angina pectoris (attacchi ripetuti, di maggiore durata o più gravi) secondariamente all'inizio di un trattamento con calcio-antagonisti o all'aumento della dose. Aritmie (inclusa bradicardia, tachicardia ventricolare e fibrillazione atriale) sono state osservate anche in corso di terapia con calcio-antagonisti. Tali eventi indesiderati sono difficili da delimitare a causa della patologia sottostante.

Valsartan

Gli altri effetti indesiderati insorti nell'ambito di studi clinici con valsartan in monoterapia per l'indicazione ipertensione, indipendentemente dal nesso causale con il medicamento oggetto dello studio, sono stati i seguenti:

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni virali

Non comune: infezioni delle vie respiratorie superiori, faringite, sinusite

Molto raro: rinite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia

Molto raro: trombocitopenia, riduzione dei valori di emoglobina e di ematocrito

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperkaliemia

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, diminuzione della libido

Patologie del sistema nervoso

Comune: stordimento posturale

Raro: stordimento

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca

Molto raro: aritmie cardiache

Patologie vascolari

Molto raro: vasculite

Patologie epatobiliari

Molto raro: valori anormali della funzionalità epatica inclusa bilirubina ematica aumentata

Patologie gastrointestinali

Molto raro: vomito

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: angioedema

Frequenza non nota: dermatite bollosa

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: mialgia

Patologie renali e urinarie

Molto raro: disturbo della funzionalalità renale, alterazione renale acuta, insufficienza renale, creatinina ematica aumentata

Disturbi di gravidanza e perinatali

Molto raro: complicazioni fetali

Esami diagnostici

Comune: aumento dei livelli della creatinina nel sangue

In studi clinici controllati è stata osservata neutropenia nell'1.9% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1.6% dei pazienti trattati con ACE‑inibitori.

Un aumento della creatinina superiore al 50% è stato osservato nel 3.9% dei pazienti con insufficienza cardiaca trattati con valsartan rispetto allo 0.9% nel gruppo placebo. Nei pazienti post-infarto il valore della creatinina sierica è risultato raddoppiato nel 4.2% dei pazienti trattati con valsartan rispetto al 3.4% dei pazienti trattati con captopril.

Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca il livello sierico di è aumentato di più del 20% nel 10% dei pazienti trattati con valsartan rispetto al 5.1% dei pazienti trattati con placebo.

Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca è stato osservato un aumento dell'azoto ureico (BUN) superiore al 50% nel 16.6% dei pazienti trattati con valsartan rispetto al 6.3% dei pazienti trattati con placebo.

Di seguito sono elencati ulteriori effetti indesiderati per l'indicazione ipertensione osservati in studi clinici condotti dopo l'introduzione sul mercato e accertati in laboratorio, secondo la classificazione sistemica organica.

Non è possibile rilevare la frequenza degli effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato e in laboratorio, la quale viene pertanto indicata come «Non nota».

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: ipersensibilità inclusa la malattia da siero

Patologie epatobiliari

Non nota: aumento dei valori della funzionalità epatica, incluso l'aumento della bilirubina ematica

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Non vi sono ancora dati disponibili sulla posologia eccessiva di Exforge. Il sintomo più forte di posologia eccessiva di valsartan è probabilmente un'ipotensione con vertigini.

Raramente è stato riportato un edema polmonare non cardiogeno come conseguenza di una posologia eccessiva di amlodipina, che può manifestarsi in ritardo (24–48 ore dopo l'assunzione) e richiedere un supporto ventilatorio. Possono essere necessarie misure rianimatorie precoci (compreso l'iperidratazione) per mantenere il flusso sanguigno e la gittata cardiaca.

La posologia eccessiva con amlodipina può portare a una eccessiva vasodilatazione periferica ed eventualmente a tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica una marcata e probabilmente prolungata fino a includere casi di shock con esito fatale. Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta a posologia eccessiva con Exforge richiede un sostegno cardiovascolare attivo, comprendente il monitoraggio frequente delle funzioni cardiaca e respiratoria, il sollevamento delle estremità e il monitoraggio dei fluidi circolanti e della diuresi.

Per il ristabilimento del tono vascolare e della pressione arteriosa può essere di aiuto un vasocostrittore, qualora non vi siano controindicazioni al suo impiego. Il gluconato di calcio somministrato per via endovenosa può favorire un'inversione del blocco dei canali del calcio. In caso di assunzione recente deve essere considerata la lavanda gastrica.

La somministrazione di carbone attivo in volontari sani immediatamente o entro due ore dopo l'assunzione di amlodipina ha mostrato una significativa riduzione dell'assorbimento di amlodipina.

L'eliminazione di valsartan e amlodipina mediante emodialisi è improbabile.

Codice ATC

C09DB01

Meccanismo d'azione

Exforge combina due principi attivi antipertensivi con meccanismo d'azione complementare per controllare la pressione arteriosa nei pazienti ipertesi: l'amlodipina, un calcio-antagonista, e valsartan, un antagonista del recettore dell'angiotensina II. La combinazione di questi componenti accresce l'effetto antipertensivo, poiché ha un'azione più efficace sull'abbassamento della pressione arteriosa rispetto alla somministrazione di uno solo dei componenti.

Amlodipina

L'amlodipina inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio a livello della muscolatura liscia cardiaca e vasale. Il meccanismo dell'azione antipertensiva dell'amlodipina è dovuto a un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia vasale, con conseguente riduzione della resistenza vascolare periferica e della pressione arteriosa. I risultati sperimentali suggeriscono che l'amlodipina si lega sia ai siti di legame diidropiridinici che a quelli non-diidropiridinici. I processi contrattili della muscolatura cardiaca e della muscolatura liscia vasale dipendono dal passaggio degli ioni di calcio extracellulari all'interno di queste cellule attraverso specifici canali ionici.

A seguito della somministrazione di dosi terapeutiche a pazienti ipertesi, l'amlodipina determina vasodilatazione, con conseguente riduzione della pressione clinostatica e ortostatica. Nel trattamento a lungo termine, queste riduzioni della pressione arteriosa non sono accompagnate da variazioni significative della frequenza cardiaca o dei livelli di catecolamine plasmatiche.

Le concentrazioni plasmatiche sono correlate all'effetto sia in pazienti giovani che anziani.

In pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina hanno portato a una diminuzione della resistenza vascolare renale e a un aumento della velocità di filtrazione glomerulare e del flusso plasmatico renale effettivo, senza modifiche della frazione di filtrazione o della proteinuria.

Come con altri calcio-antagonisti, le misurazioni emodinamiche della funzionalità cardiaca a riposo e durante esercizio fisico (o stimolo) nei pazienti con funzione ventricolare normale trattati con amlodipina hanno generalmente evidenziato un lieve aumento dell'indice cardiaco senza influire in modo significativo sul dP/dt o sulla pressione o sul volume telediastolico del ventricolo sinistro. In studi emodinamici, l'amlodipina non è stata associata a effetto inotropo negativo quando somministrata in dosi terapeutiche nell'animale sano e nell'uomo e anche quando somministrata in associazione a beta-bloccanti nell'uomo.

L'amlodipina non modifica la funzione del nodo senoatriale o la conduzione atrioventricolare nell'animale sano o nell'uomo. Negli studi clinici in cui l'amlodipina è stata somministrata in associazione a beta-bloccanti in pazienti con ipertensione o con angina pectoris, non sono stati osservati effetti indesiderati sui parametri elettrocardiografici.

Valsartan

Valsartan è un antagonista potente e specifico del recettore dell'angiotensina II, attivo per via orale. Agisce selettivamente sul sottotipo AT₁, responsabile dei meccanismi noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, conseguente al blocco dei recettori AT₁ attuato dal valsartan, può stimolare i recettori AT₂ e ciò sembra controbilanciare l'azione dei recettori AT₁. Valsartan non mostra alcuna attività agonista parziale a livello del recettore AT₁ e ha un'affinità molto maggiore (circa 20'000 volte) per il recettore AT₁ rispetto al recettore AT₂.

Il valsartan non inibisce l'ACE, anche noto come chininasi II, che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Poiché non esercitano alcun effetto sull'ACE e non c'è un potenziamento della bradichinina o della sostanza P, è poco probabile che gli antagonisti dell'angiotensina II siano associati a tosse. Negli studi clinici in cui il valsartan è stato confrontato con un ACE‑inibitore, l'incidenza di tosse secca era significativamente inferiore (p < 0.05) nei pazienti trattati con il valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (2.6% rispetto a 7.9%). In uno studio clinico condotto su pazienti con tosse secca derivante da trattamento con ACE‑inibitore nell'anamnesi, il 19.5% dei pazienti trattati con il valsartan e il 19.0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico hanno sviluppato tosse rispetto al 68.5% dei pazienti trattati con un ACE‑inibitore (p < 0.05). Il valsartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici, i quali svolgono un ruolo primario nella regolazione cardiovascolare.

L'uso di valsartan in pazienti affetti da ipertensione comporta una riduzione della pressione arteriosa senza alterare la frequenza cardiaca.

Nella maggior parte dei pazienti, dopo la somministrazione di una singola dose per via orale, l'attività antipertensiva si verifica entro 2 ore e la riduzione massima della pressione arteriosa viene raggiunta entro 4–6 ore. L'effetto antipertensivo persiste per 24 ore dopo la somministrazione. In caso di somministrazione ripetuta, la riduzione massima della pressione arteriosa, con qualsiasi dose, viene generalmente ottenuta entro 2–4 settimane e si mantiene nel corso del trattamento a lungo termine. La brusca sospensione di valsartan non è stata associata a ipertensione di rimbalzo o ad altri eventi clinici avversi.

Farmacodinamica

Non sono disponibili dati.

Efficacia clinica

Valsartan/amlodipina

Oltre 1400 pazienti ipertesi hanno ricevuto Exforge una volta al giorno nell'ambito di due studi controllati con placebo. L'effetto antipertensivo di una singola dose della combinazione ha avuto una durata di 24 ore.

Exforge (amlodipina besilato/valsartan) è stato valutato in 2 studi controllati con placebo su pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica oscillante tra ≥95 mmHg e < 110 mmHg. Nel primo studio (pressione arteriosa al basale pari a 153/99 mmHg), Exforge somministrato in dosi da 5/80 mg, 5/160 mg e 5/320 mg ha abbassato la pressione arteriosa di 20–23/14–16 mmHg rispetto a 7/7 mmHg ottenuti con il placebo. Nel secondo studio (pressione arteriosa al basale pari a 157/99 mmHg), Exforge somministrato in dosi da 10/160 mg e 10/320 mg ha ridotto la pressione arteriosa di 28/18–19 mmHg rispetto a 13/9 mmHg ottenuto con il placebo.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con controllo attivo, a gruppi paralleli su pazienti che non avevano ottenuto un controllo adeguato con 160 mg di valsartan, ha evidenziato una normalizzazione della pressione arteriosa (al termine dello studio: pressione diastolica da seduto < 90 mmHg) nel 75% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan, nel 62% dei pazienti trattati con 5 mg/160 mg di amlodipina/valsartan rispetto al 53% dei pazienti che hanno continuato a ricevere solo 160 mg di valsartan. L'aggiunta di 10 mg e 5 mg di amlodipina ha indotto un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 6.0/4.8 mmHg rispettivamente di 3.9/2.9 mmHg in confronto al trattamento con solo 160 mg di valsartan.

Uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco con controllo attivo, a gruppi paralleli su pazienti che non avevano ottenuto un controllo adeguato con 10 mg di amlodipina, ha evidenziato una normalizzazione della pressione arteriosa (al termine dello studio: pressione diastolica da seduto < 90 mmHg) nel 78% dei pazienti trattati con 10 mg/160 mg di amlodipina/valsartan rispetto al 67% dei pazienti che avevano continuato a ricevere solo 10 mg di amlodipina. L'aggiunta di 160 mg di valsartan ha indotto un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa sistolica/diastolica di 2.9/2.1 mmHg rispetto ai pazienti che hanno continuato a ricevere solo 10 mg di amlodipina.

Exforge è stato inoltre valutato in uno studio con controllo attivo su 130 pazienti ipertesi con pressione arteriosa diastolica oscillante tra ≥110 mmHg e < 120 mmHg. Nel corso dello studio (pressione arteriosa al basale pari a 171/113 mmHg), Exforge somministrato in dose da 5 mg/160 mg poi aumentata a 10 mg/160 mg, ha diminuito la pressione arteriosa da seduto di 36/29 mmHg rispetto a 32/28 mmHg ottenuti con una dose di 10 mg/12.5 mg di lisinopril/idroclorotiazide poi aumentata a 20 mg/12.5 mg.

In due studi a lungo termine, l'effetto di Exforge è stato mantenuto per oltre un anno.

Nei pazienti che avevano ottenuto un controllo adeguato della pressione arteriosa con amlodipina, ma che presentavano edemi inaccettabili, Exforge è risultato altrettanto efficace ai fini dell'abbassamento della pressione arteriosa con una minore formazione di edemi.

La risposta a Exforge non è stata influenzata da età, sesso e razza.

Valsartan/amlodipina

Dopo somministrazione orale di Exforge, i picchi di concentrazione plasmatica di valsartan e amlodipina vengono raggiunti dopo 3 e 6–8 ore, rispettivamente. La velocità e l'entità dell'assorbimento di Exforge sono equivalenti alla biodisponibilità di valsartan e amlodipina, quando somministrati in compresse separate.

Assorbimento

Amlodipina

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche di amlodipina in monoterapia, il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina viene raggiunto dopo 6–12 ore. La biodisponibilità assoluta è stata calcolata essere tra il 64% e l'80%. La biodisponibilità di amlodipina non è influenzata dall'ingestione di cibo.

Valsartan

Successivamente all'assunzione orale, valsartan viene riassorbito rapidamente, per cui la quantità assorbita varia notevolmente. La biodisponibilità assoluta media di valsartan è del 23% (intervallo 23 ± 7). Nell'intervallo di dose esaminato, la farmacocinetica di valsartan è lineare. Se assunto una volta al giorno, il valsartan si accumula solo in misura limitata. Le concentrazioni plasmatiche sono state simili tra uomini e donne.

L'assunzione durante un pasto riduce l'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di valsartan del 48% e la C_max del 59%. Tuttavia, dopo 8 ore le concentrazioni plasmatiche sono simili sia nei soggetti a digiuno sia in quelli non a digiuno. La riduzione dell'AUC e della C_max non produce una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico, pertanto il valsartan può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Amlodipina

Il volume di distribuzione è pari a circa 21 l/kg. Studi in vitro con amlodipina hanno dimostrato che circa il 97.5% della dose circolante nei pazienti ipertesi è legato alle proteine plasmatiche.

Valsartan è fortemente legato alle proteine sieriche (per il 94–97%), principalmente all'albumina. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto entro una settimana. Il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico è di circa 17 l. Se paragonato con il flusso sanguigno epatico (circa 30 l/h), la clearance del plasma avviene con relativa lentezza (circa 2 l/h).

Metabolismo

L'amlodipina viene ampiamente metabolizzata (circa il 90%) nel fegato a metaboliti inattivi. L'amlodipina supera la membrana placentare e passa nel latte materno.

Eliminazione

L'escrezione plasmatica di amlodipina è bifasica con un'emivita di eliminazione terminale di circa 30–50 ore. I livelli plasmatici allo stato di equilibrio dinamico sono raggiunti dopo somministrazione continua dopo circa 7–8 giorni. Nelle urine si riscontrano il 10% della dose sotto forma di amlodipina originale e il 60% sotto forma di metaboliti dell'amlodipina.

Valsartan mostra una cinetica di decadimento multiesponenziale (emivita primitiva alfa < 1 ora ed emivita terminale beta circa 9 ore).

Circa il 70% del valsartan riassorbito viene escreto nelle feci e il 30% nelle urine, principalmente in forma invariata.

Linearità

Valsartan e amlodipina presentano una farmacocinetica lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con insufficienza epatica presentano una clearance di amlodipina ridotta con un aumento dell'AUC di circa il 40–60%. In media, nei pazienti con insufficienza epatica cronica da lieve a moderata l'esposizione a valsartan (misurata come AUC) è doppia rispetto a quella dei soggetti sani (con pari distribuzione per età, sesso e peso). Per tale ragione, si raccomanda cautela nei pazienti affetti da insufficienza epatica (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni renali

La farmacocinetica dell'amlodipina non è significativamente influenzata da un'insufficienza renale. Non esiste una correlazione apparente tra funzionalità renale (misurata come clearance della creatinina) ed esposizione a valsartan (misurata come AUC) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale. I pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata possono pertanto ricevere la normale dose iniziale (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di insorgenza di un grave disturbo della funzionalità renale si raccomanda cautela.

Pazienti anziani

Il tempo necessario a raggiungere il picco di concentrazione plasmatica di amlodipina è simile in pazienti giovani e anziani. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina tende a diminuire, portando a un aumento dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Sebbene l'esposizione sistemica a valsartan sia leggermente aumentata negli anziani rispetto ai soggetti più giovani, non è stata dimostrata alcuna rilevanza clinica al riguardo. Dato che entrambe le sostanze sono ben tollerate nei pazienti giovani e anziani, si applicano le normali raccomandazioni posologiche (cfr. «Posologia/impiego»).

Bambini

Non esistono dati di farmacocinetica per i bambini.

Amlodipina:valsartan

In numerosi studi preclinici condotti su diverse specie di animali è stato dimostrato che l'impiego di amlodipina:valsartan in dosi terapeutiche non è da escludere nell'uomo.

Sono stati condotti studi della durata di 13 settimane su ratti e scimmie trattati con amlodipina: valsartan in combinazione, come pure studi su ratti per valutare la tossicità embrio-fetale.

In uno studio sullo sviluppo embrio-fetale condotto su ratti trattati con dosi orali di 5:80 mg/kg amlodipina:valsartan/die, 10:160 mg/kg amlodipina:valsartan/die e 20:320 mg/kg amlodipina:valsartan/die, sono stati osservati effetti materni e fetali associati al trattamento (ritardi o variazioni nello sviluppo registrati in presenza di tossicità materna significativa) solo nella combinazione in dosi elevate. Il No-Observed-Adverse-Effect-Level (NOAEL) determinato per gli effetti embrio-fetali è stato pari a 10:160 mg/kg amlodipina:valsartan/die. Queste dosi corrispondono a 4.3 o 2.7 volte l'esposizione sistemica con somministrazione della dose massima raccomandata per l'uomo (10/320 mg/60 kg).

La combinazione di amlodipina e valsartan non è stata testata per la mutagenicità, la clastogenicità, la tossicità riproduttiva e la cancerogenicità, poiché non vi era evidenza di interazioni tra i due principi attivi.

Amlodipina

Gli studi non hanno mostrato prove rilevanti di cancerogenicità e mutagenicità. Negli studi di cancerogenicità, le dosi massime nei topi sono state comparabili alla dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg, mentre nei ratti sono state due volte più elevate di tale dose su base mg/m² partendo da un peso paziente di 50 kg.

La fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a dosi fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg su base mg/m2 e partendo da un peso paziente di 50 kg) non è stata influenzata.

Nessuna evidenza di teratogenicità è stata riscontrata nella somministrazione orale fino a 10 mg di amlodipina/kg/die di amlodipina maleato in ratte e coniglie gravide per i periodi rilevanti per l'organogenesi. Tuttavia, le dimensioni della prole sono diminuite significativamente (di circa il 50%) e il numero di morti intrauterine è aumentato significativamente (circa 5 volte). L'amlodipina ha dimostrato di prolungare sia il tempo di gestazione che la durata del parto nei ratti a questa dose.

Valsartan

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità, fertilità e fatta eccezione per la tossicità fetale del coniglio, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Tossicità cronica: in studi preclinici separati in diverse specie animali, a eccezione della tossicità fetale, non sono stati riportati risultati indicanti che le dosi terapeutiche di valsartan non debbano essere utilizzate negli esseri umani. In studi preclinici di sicurezza, a dosi elevate di valsartan (200–600 mg/kg di peso corporeo/die) sono state osservate una riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito) oltre a variazioni dell'emodinamica renale (livelli leggermente elevati di urea nel sangue così come iperplasia tubulare renale e basofilia nei maschi). Queste dosi nei ratti (200 e 600 mg/kg/die) sono pari a 6 e 18 volte la dose raccomandata per l'uomo su base mg/m2 (il calcolo si basa su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg). Nelle marmosette, dosi comparabili hanno provocato variazioni simili, ma più severe. Ciò è risultato particolarmente vero per il rene, dove le variazioni della nefropatia hanno portato a un aumento dei livelli di urea e creatinina. Inoltre, nei ratti e nelle marmosette è stata osservata ipertrofia delle cellule renali iuxtaglomerulari. Tutte queste variazioni sono state attribuite presumibilmente all'attività farmacologica di valsartan che provoca un'ipotensione prolungata, soprattutto nelle marmosette. L'ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari renali non sembra avere alcuna rilevanza per dosi terapeutiche di valsartan nell'uomo.

Tossicità riproduttiva:

Valsartan: valsartan non ha avuto effetti negativi sulla capacità riproduttiva di ratti maschi e femmine con somministrazione orale di dosi fino a 200 mg/kg/die, pari a circa 6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg). Negli studi relativi allo sviluppo embrio-fetale condotti su topi, ratti e conigli, è stata osservata una fetotossicità associata a tossicità materna nei ratti con una dose di valsartan di 600 mg/kg/die, pari a circa 18 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg); nei conigli, questa tossicità è stata osservata con una dose di 10 mg/kg/die, pari a circa 0.6 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg). Non sono state riportate tossicità materne o fetali nei topi fino a una dose di 600 mg/kg/die, pari a circa 9 volte la dose massima raccomandata per l'uomo su base mg/m² (i calcoli si basano su una dose somministrata per via orale di 320 mg/die e su un paziente del peso di 60 kg).

Mutagenicità: in vari studi standard in vitro e in vivo sulla genotossicità, il valsartan non ha mostrato alcun potenziale mutageno a livello del gene o del cromosoma.

Cancerogenicità: non sono stati ravvisati segni di cancerogenicità con la somministrazione di valsartan nel mangime a dosi fino a 160 o 200 mg/kg/die per 2 anni in topi e ratti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità e a temperatura ambiente (15–25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

57771 (Swissmedic)

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Maggio 2025