ALENDRON Mepha cpr pell 70 mg

Principi attivi

Acido alendronico sotto forma di sodio alendronato triidrato.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, silice colloidale anidra, croscarmellosa sodica (E468), magnesio stearato.

Rivestimento: ipromellosa, macrogol 6000, titanio diossido (E171), talco.

1 compressa rivestita con film di Alendron-Mepha 70 mg contiene 7,33 mg di sodio.

1 compressa rivestita con film contiene: 70 mg di alendronato sotto forma di sodio alendronato triidrato 91,37 mg.

Alendron-Mepha è indicato per il trattamento dell'osteoporosi nelle donne in età post-menopausale e negli uomini.

Trattamento dell'osteoporosi

Il dosaggio raccomandato è di una compressa rivestita con film (= 70 mg) a settimana.

La durata ottimale del trattamento non è stata stabilita. Per tutti i pazienti che assumono una terapia a base di bifosfonati, è opportuno rivalutare periodicamente la necessità di proseguirla (vedere «Efficacia clinica»).

Alendron-Mepha deve essere assunto almeno 30 minuti prima di qualsiasi alimento, bevanda o medicamento della giornata insieme a un bicchiere d'acqua (di rubinetto), poiché è probabile che altre bevande (inclusa l'acqua minerale, succhi di frutta, caffè), alimenti e alcuni medicamenti riducano l'assorbimento di Alendron-Mepha (vedere «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Per facilitare il transito verso lo stomaco e ridurre la possibilità di irritazione/eventi indesiderati locali ed esofagei (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»),

• Alendron-Mepha deve essere assunto solo dopo essersi alzati dal letto, inghiottendolo con un bicchiere colmo d'acqua;
• il paziente non deve masticare le compresse rivestite con film e deve evitare che si sciolgano in bocca;
• il paziente non deve distendersi per almeno 30 minuti dopo aver assunto Alendron-Mepha e fintanto che non abbia assunto il primo pasto;
• Alendron-Mepha non deve essere assunto prima di coricarsi o prima di alzarsi dal letto.

I pazienti devono inoltre assumere integratori di calcio e vitamina D se l'assunzione con la dieta non è adeguata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti anziani o in pazienti con compromissione renale lieve e moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), non è necessario nessun aggiustamento della dose. Alendron-Mepha non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale più grave (clearance della creatinina <30 ml/min) a causa della mancanza di esperienza (vedere «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

Alendron-Mepha non è indicato per l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Infiammazione acuta del tratto gastrointestinale.

Osteomalacia clinicamente manifesta.

Malattie dell'esofago che possono ritardare il transito verso lo stomaco, come restringimenti o acalasia.

Incapacità di mantenere una postura eretta (sedersi, stare in piedi o camminare) per 30 minuti.

Insufficienza renale con una clearance della creatinina <30 ml/min.

Ipocalcemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento.

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Un'ipocalcemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con Alendron-Mepha (vedere «Controindicazioni»). In questi pazienti deve pertanto essere garantito un adeguato apporto di calcio. Devono essere trattati anche altri disturbi del metabolismo minerale (ad es. carenza di vitamina D) (vedere anche «Interazioni»). Nei pazienti con tali disturbi, monitorare il calcio sierico e prestare attenzione a sintomi di ipocalcemia durante la terapia con Alendron-Mepha.

Durante il trattamento con alendronato possono verificarsi piccole diminuzioni asintomatiche del calcio e del fosfato sierici; soprattutto nei pazienti che ricevono glucocorticoidi, l'assorbimento del calcio può essere diminuito. Tuttavia, sono stati riportati rari casi di ipocalcemia sintomatica, alcuni gravi, che spesso si verificano in pazienti con determinati fattori predisponenti (ad es. ipoparatiroidismo, carenza di vitamina D e malassorbimento del calcio) (vedere «Effetti indesiderati»).

Alendron-Mepha, come altri bifosfonati, può causare irritazione locale della mucosa del tratto gastrointestinale superiore. In pazienti in trattamento con alendronato sono state segnalate reazioni a carico dell'esofago quali esofagite, ulcere esofagee ed erosioni esofagee, raramente seguite da restringimenti o perforazioni esofagee. In alcuni casi, queste reazioni avverse sono state gravi e hanno richiesto l'ospedalizzazione. Il medico deve pertanto fare attenzione alla comparsa di qualsiasi segno o sintomo che indichi una possibile reazione esofagea ed avvisare i pazienti di interrompere Alendron-Mepha e rivolgersi a un medico nel caso si verifichino disfagia, odinofagia o dolore retrosternale, insorgenza o peggioramento di pirosi. Il rischio di eventi indesiderati severi a livello esofageo sembra essere maggiore nei pazienti che non assumono alendronato in maniera appropriata o che continuano ad assumerlo dopo lo sviluppo di sintomi riferibili a irritazione esofagea. È pertanto particolarmente importante che le istruzioni di dosaggio siano spiegate ai pazienti e assicurarsi che li abbiano anche compresi (vedere «Posologia/impiego»). I pazienti devono essere informati che se non vengono seguite queste precauzioni può aumentare il rischio di effetti indesiderati a livello esofageo.

Mentre in ampi studi clinici non è stato osservato un aumento del rischio, sono stati segnalati, dopo l'immissione in commercio del medicamento, rari casi di ulcere gastriche e duodenali, alcuni dei quali severi e associati a complicanze.

A causa della potenziale irritazione della mucosa del tratto gastrointestinale superiore e del potenziale peggioramento di una patologia preesistente, somministrare con cautela Alendron-Mepha a pazienti con patologie attive a livello del tratto gastrointestinale superiore, quali disfagia, reflusso gastroesofageo, esofago di Barrett, gastrite, duodenite o ulcera.

L'osteonecrosi localizzata della mandibola, generalmente associata a estrazione dentaria e/o a infezione locale (inclusa osteomielite), con ritardo nella guarigione, è stata segnalata raramente in associazione all'assunzione di bifosfonati orali (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi di osteonecrosi della mandibola/mascella associati a bifosfonato si sono verificati in pazienti oncologici trattati con bifosfonati per via endovenosa. I fattori di rischio noti di osteonecrosi localizzata della mandibola sono patologie maligne e loro trattamenti (ad es. chemioterapia, radioterapia, corticosteroidi, inibitori dell'angiogenesi), scarsa igiene orale, co-morbilità come patologie parodontali e dentali preesistenti, anemia, coagulopatia, infezioni e fumo. I pazienti che sviluppano un'osteonecrosi localizzata della mandibola devono essere trattati da uno specialista appropriato, ed è opportuno prendere in considerazione l'interruzione della terapia in base al rapporto rischio-beneficio di ciascun individuo. I trattamenti di chirurgia dentale possono aggravare il problema. Se i pazienti necessitano di un intervento chirurgico dentale invasivo (come estrazione dentale, impianti), il medico curante e/o il chirurgo dentale devono adattare il piano di trattamento, compreso il trattamento con bifosfonati, per ciascun paziente dopo un'appropriata analisi del rapporto rischio-beneficio.

Dolori ossei, articolari e/o muscolari sono stati osservati in pazienti trattati con bifosfonati. Questi sintomi sono stati raramente descritti come gravi e/o limitanti nelle relazioni post-immissione in commercio (vedere «Effetti indesiderati»). Il tempo di esordio di questi sintomi variava da un giorno a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento. Nella maggior parte dei pazienti i sintomi sono scomparsi di nuovo dopo la sospensione del trattamento. In una parte dei pazienti i sintomi si sono ripresentati dopo la ripresa con lo stesso bifosfonato oppure con un altro.

Sono state segnalate fratture «low energy» sottotrocanteriche e diafisarie del femore prossimale o anche di altre ossa, soprattutto di ossa lunghe quali ad esempio l'ulna, in un piccolo numero di pazienti in terapia con bifosfonati da lungo tempo (di solito più di 3 anni). In alcuni casi si è trattato di fratture da stress (alcune delle quali definite fratture da insufficienza) verificatesi in assenza di un trauma evidente o in seguito a una lieve forza esterna. Alcuni pazienti hanno manifestato un dolore prodromico nel punto interessato, spesso associato a segni radiografici di una frattura da stress, che ha preceduto la frattura completa di settimane o mesi. Circa un terzo di queste fratture femorali segnalate erano bilaterali. Pertanto, nei pazienti che hanno subito una frattura da stress della diafisi femorale deve essere esaminato il femore controlaterale. Fratture da stress con una presentazione clinica simile sono state segnalate anche in pazienti non trattati con bifosfonati. Nei pazienti con sospette fratture da stress dovrebbe essere effettuata una valutazione completa delle cause note e dei fattori di rischio (ad es. carenza di vitamina D, malassorbimento, trattamento con glucocorticoidi, pregressa frattura da stress, artrite o frattura dell'estremità inferiore, stress fisico estremo o aumentato, diabete mellito, abuso cronico di alcol), con relativo appropriato trattamento ortopedico. Nei pazienti con sospette fratture da stress si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bifosfonati in attesa di una valutazione basata sul rapporto rischio-beneficio individuale.

I pazienti devono essere informati che, in caso abbiano dimenticato di assumere una dose di Alendron-Mepha compresse rivestite con film, possono assumerla anche il mattino successivo. In nessun caso devono prendere due compresse rivestite con film lo stesso giorno. Devono poi ricominciare ad assumere una compressa rivestita con film una volta a settimana, nel giorno prescelto come stabilito in precedenza.

Oltre alla carenza ormonale, all'età e al trattamento con glucocorticoidi, devono essere considerate altre cause di osteoporosi.

Negli studi clinici, molti pazienti hanno ricevuto preparati multivitaminici (incluse preparazioni di vitamina D) in aggiunta ad alendronato. La somministrazione aggiuntiva di analoghi attivi della vitamina D (ad es. calcitriolo) o di vitamina D in dosi superiori alla dose sostitutiva non è stata studiata e quindi non è raccomandata.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Gli alimenti ad alto contenuto di calcio, come il latte e i latticini, e ulteriori supplementi di calcio (supplementi minerali, vitamine con minerali aggiunti), antiacidi, magnesio e certi medicamenti assunti per via orale influiscono sull'assorbimento di alendronato. Per questo motivo, i pazienti devono aspettare almeno mezz'ora dopo aver preso Alendron-Mepha prima di assumere qualsiasi altro medicamento o cibo/bevanda. La somministrazione concomitante di Alendron-Mepha con analoghi attivi della vitamina D (ad es. calcitriolo) o fluoro per il trattamento dell'osteoporosi non è stata studiata e non è raccomandata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi in cui l'alendronato è stato somministrato in combinazione con estrogeni (per via intravaginale, transdermica o orale) a donne con osteoporosi post-menopausale non sono stati osservati effetti indesiderati associati all'uso concomitante delle due sostanze.

Non sono stati condotti studi sistematici riguardo all'interazione sul legame proteico, sull'escrezione urinaria o sul metabolismo di altri medicamenti; tuttavia, non sono previste interazioni clinicamente significative con altri medicamenti (vedere «Farmacocinetica»). Nemmeno negli studi sull'osteoporosi negli uomini e nelle donne in post-menopausa e sull'osteoporosi indotta da glucocorticoidi negli uomini e nelle donne non sono state fatte osservazioni corrispondenti.

La ranitidina somministrata per via endovenosa ha raddoppiato la biodisponibilità dell'alendronato somministrato per via orale. La rilevanza clinica di questa scoperta non è nota, così come non è noto se anche gli inibitori orali della pompa protonica causino aumenti simili.

Poiché l'uso di FANS può essere associato a irritazione gastrointestinale, i FANS devono essere usati solo con cautela in concomitanza con alendronato.

Gravidanza

Gli studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato rischi per il feto, ma non sono disponibili studi controllati in donne in gravidanza. Alendron-Mepha non deve quindi essere somministrato alle donne in gravidanza (vedere «Controindicazioni»).

Allattamento

Alendron-Mepha non è stato studiato nelle donne in allattamento e non deve essere usato durante l'allattamento (vedere «Controindicazioni»).

Non sono stati effettuati studi relativi agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati riportati con l'uso di alendronato possono compromettere la capacità di guidare o di impiegare macchine. La risposta individuale ad Alendron-Mepha può variare (vedere «Effetti indesiderati»).

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con alendronato in studi clinici e/o post-immissione in commercio: comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10 000, <1/1000; molto raro <1/10 000, inclusi casi isolati:

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità comprese orticaria e angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipocalcemia sintomatica, generalmente associata a fattori predisponenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Vertigini e disgeusia sono state segnalate nel periodo post-immissione in commercio.

Patologie dell'occhio

Raro: uveite, sclerite, episclerite.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Vertigini e raramente colesteatoma del canale uditivo esterno (osteonecrosi focale) sono stati segnalati nel periodo post-immissione in commercio.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, dispepsia, stipsi, diarrea, flatulenza, ulcera esofagea, disfagia, gonfiore, reflusso.

Non comune: nausea, vomito, gastrite, esofagite, erosioni esofagee, melena.

Raro: restringimenti esofagei, ulcere orofaringee, ulcere gastriche, ulcere duodenali, perforazione, ulcera e sanguinamento (PUS) del tratto gastrointestinale superiore (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, prurito, eritema.

Raro: eruzione cutanea con fotosensibilità, alopecia.

Molto raro e casi isolati: gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscoloscheletrico (osso, muscolo o articolazione).

Raro: gonfiore articolare, grave dolore muscoloscheletrico (osseo, muscolare o articolare) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'osteonecrosi localizzata della mascella generalmente associata a estrazione dentaria e/o a infezione locale (compresa osteomielite) con guarigione ritardata è stata segnalata nel periodo post-immissione in commercio.

Fratture «low energy» della diafisi femorale e di altre ossa sono state riportate nel periodo post- immissione in commercio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: sono stati osservati edema periferico, sintomi transitori da reazione in fase acuta (mialgia, malessere, astenia e febbre), di solito associati all'inizio del trattamento.

Esami diagnostici

Negli studi clinici, una diminuzione asintomatica, lieve e transitoria del calcio e del fosfato sierici è stata osservata rispettivamente nel 18% e nel 10% circa dei pazienti che assumevano alendronato 10 mg al giorno rispetto al 12% e il 3%, rispettivamente, che assumevano placebo. Tuttavia, una diminuzione del calcio sierico al di sotto di 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) e del fosfato sierico ≤2,0 mg/dl (0,65 mmol/l) è stata osservata con uguale frequenza in entrambi i gruppi di trattamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio con alendronato nell'uomo. Ipocalcemia, ipofosfatemia ed effetti indesiderati del tratto gastrointestinale superiore come disturbi gastrici, bruciore di stomaco, esofagite, gastrite o ulcera possono essere conseguenza di un sovradosaggio orale. Somministrare latte o antiacidi che si legano all'alendronato. A causa del rischio di irritazione esofagea, non indurre il vomito e tenere il paziente con il busto eretto.

Codice ATC

M05BA04

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Meccanismo d'azione

L'alendronato è un bifosfonato che, sulla base di studi sugli animali, si accumula prevalentemente nelle zone del riassorbimento osseo (in particolare tra gli osteoclasti) e agisce come inibitore del riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti senza effetto diretto sulla formazione dell'osso. Poiché la formazione e il riassorbimento osseo sono collegati, la formazione ossea diminuisce di conseguenza, ma in misura minore rispetto al riassorbimento osseo. Questa porta ad un aumento progressivo della massa ossea. Durante il trattamento con alendronato si forma un osso normale e l'alendronato è integrato nella matrice in una forma farmacologicamente inattiva.

Efficacia clinica

Trattamento dell'osteoporosi post-menopausale

Effetto sulla densità ossea

L'efficacia di una dose giornaliera di 10 mg di alendronato in donne con osteoporosi post-menopausale è stata confermata in 4 studi clinici della durata di 2 o 3 anni. Nelle pazienti trattate con 10 mg di alendronato al giorno, l'aumento medio della densità minerale ossea (Bone Mineral Density [BMD]) rispetto a placebo è stato dell'8,82% nel rachide lombare, del 5,90% nel collo del femore e del 7,81% nel trocantere (dati raggruppati a 3 anni dai due studi più ampi con praticamente lo stesso disegno di studio; tutte le partecipanti allo studio in entrambi i gruppi hanno ricevuto 500 mg di integratore di calcio).

Questi aumenti sono stati statisticamente significativi in ogni studio e per ciascuno dei siti studiati, sia rispetto ai valori di base sia rispetto al gruppo di controllo con placebo. Anche la densità ossea dell'intero scheletro è aumentata significativamente in entrambi gli studi, per cui si può supporre che la massa ossea nella zona del rachide e dell'anca non sia aumentata a spese di altri distretti scheletrici. Un aumento della densità ossea è stato osservato già a partire da 3 mesi e successivamente per tutto il periodo di trattamento di 3 anni. L'alendronato inverte, quindi, la progressione dell'osteoporosi.

Nell'estensione di 2 anni di questi studi, il trattamento con alendronato una volta al giorno ha portato a un aumento continuo della densità ossea nel rachide lombare e nel trocantere (aumento aggiuntivo assoluto tra 3 e 5 anni: rachide lombare 0,94%, trocantere 0,88%). La densità ossea a livello del collo del femore, del polso e la densità ossea totale sono state mantenute.

L'efficacia dell'alendronato è risultata indipendente da età, razza, tasso di turnover osseo pretrattamento, funzionalità renale (vedere anche «Cinetica di gruppi di pazienti speciali») e medicamenti concomitanti (vedere anche «Interazioni»).

In pazienti con osteoporosi post-menopausale è stato valutato il decorso dopo l'interruzione del trattamento di uno o due anni con alendronato. Dopo l'interruzione del trattamento con alendronato, i tassi di turnover osseo sono tornati gradualmente ai livelli pre-trattamento e non è stato osservato alcun ulteriore aumento della massa ossea o perdita ossea accelerata. Questi dati indicano che il trattamento quotidiano con alendronato deve essere continuato per ottenere un aumento progressivo della massa ossea.

L'equivalenza terapeutica di 70 mg e 10 mg di alendronato una volta al giorno è stata dimostrata in uno studio di un anno in donne con osteoporosi post-menopausale. L'aumento medio della densità ossea del rachide lombare a un anno è stato del 5,1% (4,8, 5,4%; IC 95%) nel gruppo trattato con 70 mg di alendronato a settimana e del 5,4% (5,0, 5,8%, IC 95%) nel gruppo trattato con 10 mg di alendronato al giorno. I due gruppi di trattamento sono anche risultati comparabili in termini di aumento della densità ossea in altri distretti scheletrici. Con 70 mg di alendronato a settimana è stato studiato solo l'effetto sulla densità ossea, ma non l'effetto sull'incidenza delle fratture. Tuttavia, questi dati supportano l'aspettativa che 70 mg di alendronato a settimana riduca l'incidenza delle fratture in modo simile al trattamento giornaliero (vedere di seguito).

Effetto sulla frequenza delle fratture

Un'analisi dei dati aggregati a 3 anni dei due grandi studi su donne in post-menopausa con osteoporosi (N=881; alendronato: 526; placebo: 355) ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante del 48% nel numero di pazienti che hanno subito una o più fratture vertebrali durante la somministrazione di alendronato una volta al giorno rispetto al gruppo trattato con placebo (p=0,034; 3,2% con alendronato vs. 6,2% con placebo). L'analisi di tutte le pazienti con fratture vertebrali ha mostrato una minore perdita di altezza (5,9 mm vs. 23,3 mm) con alendronato, grazie a una riduzione del numero e della gravità delle fratture.

I risultati a 3 anni della Fracture Intervention Study (FIT) in donne in post-menopausa con osteoporosi che avevano almeno una frattura vertebrale (da compressione) prima dell'inizio dello studio hanno dimostrato ulteriormente la riduzione dell'incidenza delle fratture con alendronato. Il trattamento con alendronato ha portato a una riduzione statisticamente significativa e clinicamente rilevante della percentuale di pazienti con: una o più nuove fratture vertebrali (alendronato 7,9% vs. placebo 15,0%; riduzione del 47%); due o più nuove fratture vertebrali (0,5% vs. 4,9%; riduzione del 90%); una o più fratture vertebrali dolorose (2,3% vs. 5,0%; riduzione del 54%); qualsiasi frattura clinica (cioè dolorosa) (13,8% vs. 18,1%; riduzione del 26%); fratture dell'anca (1,1% vs. 2,2%; riduzione del 51%, p=0,047) e fratture del polso (2,2% vs. 4,1%; riduzione del 48%, p=0,013). L'analisi dei dati aggregati di altri 5 studi sull'osteoporosi ha mostrato riduzioni proporzionalmente simili nelle fratture dell'anca e del polso.

Nel corso di tre anni, la riduzione dell'incidenza delle fratture vertebrali (alendronato vs. placebo) nella Vertebral Fracture Study di FIT (in cui tutte le donne avevano almeno una frattura vertebrale come criterio di inclusione) era congruente con i risultati dei due grandi studi precedenti (vedere sopra), in cui il 20% delle donne aveva una frattura vertebrale prima dell'ingresso nello studio.

Nel complesso, questi risultati coerenti dimostrano l'efficacia dell'alendronato nel ridurre l'incidenza delle fratture osteoporotiche di rachide vertebrale, anca e polso, i siti più comuni di fratture osteoporotiche nelle donne in post-menopausa.

Trattamento dell'osteoporosi negli uomini

Anche se l'osteoporosi è meno comune negli uomini rispetto alle donne in post-menopausa, una percentuale significativa di fratture osteoporotiche si verifica negli uomini. La prevalenza delle deformità vertebrali sembra essere simile negli uomini e nelle donne. Il trattamento di uomini con osteoporosi per 2 anni con alendronato 10 mg al giorno ha ridotto di circa il 60% l'escrezione renale di N-telopeptidi cross-linked del collagene reticolato di tipo I e di circa il 40% la fosfatasi alcalina ossea specifica. Riduzioni simili sono state osservate in uno studio di un anno con 70 mg di alendronato in uomini con osteoporosi.

L'efficacia dell'alendronato è stata valutata in uomini con osteoporosi in due studi clinici.

In uno studio di 2 anni, tutti i pazienti (età da 31 a 87 anni, media 63 anni) avevano 1) una densità minerale ossea (BMD) del collo del femore con T-score ≤-2 e del rachide lombare con T-score ≤-1 oppure 2) una frattura osteoporotica esistente e una BMD del collo del femore con T-score ≤-1. 86 uomini evidenziavano una diminuzione dei livelli di testosterone libero al basale. Gli uomini con patologie più gravi del tratto gastrointestinale superiore (ulcera, ecc.) nell'anno precedente all'avvio dello studio sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio. I pazienti di entrambi i gruppi (placebo o sostanza attiva) hanno ricevuto 500 mg di calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. Dopo 2 anni, l'aumento medio della densità ossea con 10 mg di alendronato al giorno rispetto a placebo è stato il seguente: rachide lombare 5,3%; collo del femore 2,6%; trocantere 3,1% e densità ossea totale 1,6% (tutti p≤0,001). Coerentemente con gli studi più ampi nelle donne in post-menopausa, in questi uomini 10 mg di alendronato al giorno ha ridotto l'incidenza di nuove fratture vertebrali (valutate con radiografia quantitativa) rispetto a placebo (0,8% vs. 7,1%, p=0,017) e ha ridotto coerentemente la perdita di volume (-0,6 vs. -2,4 mm; p=0,022).

In uno studio di un anno (soggetti di età da 38 a 91 anni, età media 66 anni), l'aumento medio della densità ossea con il trattamento con 70 mg di alendronato era significativo, rispetto a placebo, nei seguenti siti: rachide lombare 2,8% (p≤0,001); collo del femore 1,9% (p=0,007); trocantere 2,0% (p≤0,001) e densità ossea totale 1,2% (p=0,018). Gli aumenti della densità ossea erano paragonabili a quelli osservati dopo un anno nello studio con 10 mg di alendronato.

L'efficacia dell'alendronato è risultata indipendente da età, funzione gonadica o densità ossea basale (femore e rachide lombare) in entrambi gli studi.

Assorbimento

Rispetto a una dose di riferimento somministrata per via endovenosa, la biodisponibilità orale media dell'alendronato nelle donne è stata dello 0,64% per dosi da 5 a 70 mg, somministrate dopo il digiuno notturno e 2 ore prima di una colazione standardizzata. Negli uomini, la biodisponibilità orale è risultata simile (0,6%) a quella delle donne. Quando l'alendronato è stato somministrato un'ora o ½ ora prima di una colazione standardizzata, la biodisponibilità è diminuita di circa il 40% in entrambi i gruppi. I due più ampi studi controllati in donne con osteoporosi post-menopausale hanno mostrato che 10 mg di alendronato al giorno, presi un'ora prima del primo pasto o bevanda della giornata, sono risultati efficaci. Negli studi sull'osteoporosi, l'alendronato è risultato efficace quando è stato somministrato almeno 30 minuti prima del primo alimento o della prima bevanda della giornata.

Al contrario, la biodisponibilità si è ridotta a livelli trascurabili quando l'alendronato è stato assunto con, o fino a 2 ore dopo, una colazione standardizzata. L'assunzione concomitante di caffè o succo di arancia con l'alendronato ne ha ridotto la biodisponibilità di circa il 60%.

In soggetti sani, il prednisone somministrato per via orale (20 mg tre volte al giorno per 5 giorni) non ha prodotto cambiamenti rilevanti nella biodisponibilità orale dell'alendronato (un incremento medio dal 20% al 44%).

Distribuzione

Gli studi preclinici mostrano che l'alendronato si distribuisce transitoriamente nei tessuti molli dopo l'ingestione, ma poi si trasferisce rapidamente all'osso o viene escreto nelle urine. Il volume medio di distribuzione in stato stazionario, al di fuori dell'osso, è di almeno 28 l negli esseri umani. Dopo l'assunzione orale a dosi terapeutiche, la concentrazione del medicamento nel plasma è troppo bassa per essere rilevata (sotto i 5 ng/ml). Nel plasma umano, l'alendronato si lega a proteine per circa il 78%.

Metabolismo

Non ci sono evidenze che l'alendronato sia metabolizzato negli esseri umani o negli animali.

Eliminazione

In seguito a una dose endovenosa singola di alendronato marcato con ¹⁴C, circa il 50% della radioattività è stato escreto nelle urine entro 72 ore e non è stata riscontrata radioattività, se non minima, nelle feci. Dopo una somministrazione endovenosa singola di 10 mg, la clearance renale dell'alendronato è stata di 71 ml/min. La concentrazione plasmatica si è ridotta di oltre il 95% entro 6 ore dalla somministrazione endovenosa. È stato stimato che l'emivita terminale nell'uomo, che riflette il rilascio dell'alendronato dallo scheletro, superi i 10 anni e sia dipendente dal tasso di rimodellamento osseo. Nel ratto l'escrezione renale di alendronato non avviene mediante sistemi di trasporto acido-base e di conseguenza non si prevede che nell'uomo interferisca a questo livello con l'escrezione di altri medicamenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Gli studi preclinici mostrano che l'alendronato che non si deposita nell'osso viene rapidamente escreto nelle urine. Non è stata rilevata evidenza di saturazione della captazione da parte del tessuto osseo a seguito di somministrazione cronica di dosi endovenose cumulative di fino a 35 mg/kg negli animali. Sebbene non siano disponibili informazioni cliniche, è probabile che, come nell'animale, l'eliminazione dell'alendronato per via renale sia ridotta in pazienti con funzionalità renale compromessa. Di conseguenza si potrebbe prevedere un accumulo leggermente superiore di alendronato a livello osseo in pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Insufficienza epatica: non sono stati effettuati studi in merito. Poiché l'alendronato non viene metabolizzato e non viene escreto per via biliare, è probabile che non vi siano interazioni.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità cronica, genotossicità e potenziale cancerogeno. Alcuni studi nel ratto hanno mostrato che il trattamento con alendronato durante la gravidanza è stato associato a distocia dovuta a ipocalcemia nelle madri durante il parto. Negli studi, la somministrazione di dosi elevate nei ratti ha causato una maggiore incidenza di ossificazione fetale incompleta. Non è nota la rilevanza di tali osservazioni per l'uomo.

Negli studi sulla tossicità dello sviluppo con alendronato negli animali, non sono state osservate reazioni avverse nei ratti a dosi di fino a 25 mg/kg/giorno e nei conigli a dosi di fino a 35 mg/kg/giorno.

Stabilità

Questo medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

57768 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Luglio 2023.

Numero interno della versione: 11.1