ELAPRASE conc perf 6 mg/3ml

Principi attivi

Idursulfasi*

* L'idursulfasi è prodotta con la tecnologia del DNA ricombinante in una linea cellulare umana continua.

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 20, natrii chloridum, dinatrii phosphas heptahydricus, natrii dihydrogenophosphas monohydricus, aqua ad injectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Contenuto totale di sodio: 3,7 mg/ml.

Concentrato per soluzione per infusione (per infusione endovenosa): 2 mg/ml.

Un flaconcino da 3 ml contiene 6 mg di idursulfasi.

Elaprase è indicato per il trattamento a lungo termine dei pazienti con sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi II, MPS II).

Negli studi clinici non sono stati esaminati pazienti eterozigoti di sesso femminile.

Posologia abituale

Il trattamento con Elaprase deve avvenire sotto la supervisione di un medico o altro personale sanitario con esperienza nella gestione di pazienti affetti da MPS II o altre malattie metaboliche ereditarie.

Elaprase si somministra alla dose di 0,5 mg/kg di peso corporeo ogni settimana, per infusione endovenosa. Il volume totale di infusione deve essere somministrato utilizzando un filtro in linea da 0,2 µm nell'arco di 3 ore. Tale durata può essere gradualmente ridotta a 1 ora se non si osservano reazioni associate all'infusione (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Elaprase non deve essere infuso con altri medicamenti nella linea di infusione.

Per indicazioni sulla preparazione e sulla somministrazione, vedere la rubrica «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto devono essere documentati a ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non vi sono esperienze cliniche in pazienti con insufficienza epatica (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non ci sono esperienze cliniche con pazienti con insufficienza renale (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non vi sono esperienze cliniche nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Bambini e adolescenti

La dose per i bambini e gli adolescenti è pari a 0,5 mg/kg di peso corporeo alla settimana.

L'esperienza clinica nei bambini di età compresa tra 16 mesi e 5 anni è limitata.

Ipersensibilità a idursulfasi o a una delle sostanze ausiliarie.

Reazioni correlate all'infusione

I pazienti trattati con idursulfasi possono sviluppare reazioni correlate all'infusione (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Durante gli studi clinici, le reazioni correlate all'infusione segnalate con maggiore frequenza sono state reazioni cutanee (rash, prurito, orticaria), piressia, cefalea, ipertensione e vampate. Le reazioni correlate all'infusione sono state trattate o alleviate rallentando la velocità di infusione, interrompendo l'infusione o somministrando medicamenti quali antistaminici, antipiretici, corticosteroidi a basso dosaggio (prednisone e metilprednisolone) o beta-agonisti per nebulizzazione.

Si richiede particolare cautela nella somministrazione di un'infusione in pazienti con severa malattia respiratoria sottostante. Tali pazienti devono essere sottoposti ad un attento monitoraggio e all'infusione in un contesto clinico adeguato. Questi pazienti devono essere gestiti e trattati con la cautela richiesta, limitando o controllando attentamente l'uso di antistaminici e di altri medicamenti ad azione sedativa. In alcuni casi può essere necessario istituire una ventilazione a pressione positiva.

Deve essere valutata l'eventualità di posticipare l'infusione nei pazienti che presentano una malattia respiratoria acuta con febbre. I pazienti che fanno uso di una supplementazione di ossigeno devono poterne disporre prontamente durante l'infusione, nel caso di una reazione ad essa correlata.

Sono stati rilevati casi singoli di titoli di IgE transitori e al limite della positività in bambini di età inferiore a 7,5 anni; tali riscontri sono tuttavia di rilevanza clinica incerta.

Reazioni anafilattoidi/anafilattiche

Alcuni pazienti trattati con Elaprase hanno sviluppato reazioni di ipersensibilità di tipo allergico, tra cui reazioni anafilattoidi/anafilattiche potenzialmente letali, fino a diversi anni dopo l'inizio del trattamento. Sintomi e segni di reazioni anafilattoidi/anafilattiche a insorgenza tardiva sono stati osservati fino a 24 ore dopo la reazione iniziale. In caso di reazione allergica grave o anafilattoide/anafilattica, si deve sospendere immediatamente l'infusione e avviare un trattamento e un monitoraggio adeguati. Attenersi agli standard medici in uso per il trattamento di emergenza. È possibile che i pazienti con reazioni anafilattoidi/anafilattiche severe o di tipo refrattario necessitino di un monitoraggio clinico prolungato. Si raccomanda cautela e un attento monitoraggio clinico in caso di ri-somministrazione di Elaprase a pazienti che hanno sviluppato reazioni anafilattoidi/anafilattiche.

Pazienti con genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento

I pazienti che presentano un genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento sono affetti con maggiore probabilità da una forma severa della sindrome di Hunter (mucopolisaccaridosi di tipo II) rispetto ai soggetti con altro genotipo noto. I pazienti pediatrici che presentano un genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento hanno una probabilità elevata di sviluppare anticorpi, tra cui anticorpi neutralizzanti, in seguito all'esposizione a Elaprase. I pazienti con questo genotipo hanno una probabilità più elevata di sviluppare reazioni correlate all'infusione e tendono a presentare una risposta moderata al trattamento, come evidenziato dalla riduzione dei livelli urinari dei GAG e dalla diminuzione delle dimensioni del fegato e del volume della milza, rispetto ai pazienti con genotipo con mutazione missenso. Singoli pazienti con genotipo con delezione completa e titolo anticorpale elevato hanno tuttavia continuato a presentare una risposta simile o migliore alla terapia rispetto ad alcuni pazienti con genotipo con mutazione missenso e nessuna reazione anticorpale (vedere «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»). In generale, i pazienti con il genotipo di una mutazione frameshift/nei siti di splicing sviluppano reazioni anticorpali di entità compresa tra quelle dei pazienti con genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento o genotipi con mutazione missenso (vedere «Effetti indesiderati»).

Sodio

Questo medicamento contiene 11,1 mg di sodio per flaconcino equivalente a 0,6% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Non sono stati effettuati studi d'interazione formali con Elaprase.

Poiché l'idursulfasi viene metabolizzata nei lisosomi cellulari, è improbabile che sia soggetta a interazioni mediate dal citocromo P450.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sulla somministrazione di Elaprase in gravidanza.

Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). Il medicamento deve essere prescritto con cautela a donne in stato di gravidanza.

Allattamento

Non è noto se l'idursulfasi sia escreta nel latte materno. Studi condotti sugli animali hanno mostrato l'escrezione di idursulfasi nel latte materno. La decisione sull'opportunità di proseguire/interrompere l'allattamento con latte materno o la terapia con Elaprase deve essere presa tenendo conto dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino e dei benefici della terapia con Elaprase per la madre.

Fertilità

Non ci sono studi sulla fertilità umana. Negli studi condotti sugli animali non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti collaterali riportati per i 32 pazienti trattati settimanalmente con 0,5 mg/kg di Elaprase nello studio TKT024 di fase II/III controllato con placebo, della durata di 52 settimane, sono stati quasi tutti di severità da lieve a moderata. Gli effetti collaterali osservati con maggiore frequenza sono state le reazioni correlate all'infusione: in 22 pazienti su 32 sono state riportate 202 reazioni in seguito alla somministrazione di un totale di 1580 infusioni. Nel gruppo di trattamento con il placebo sono state riportate 128 reazioni correlate all'infusione in 21 pazienti su 32, in seguito alla somministrazione di un totale di 1612 infusioni. Poiché durante una singola infusione potrebbe essersi verificata più di una reazione correlata all'infusione, è probabile che le cifre sopra indicate sovrastimino la reale incidenza delle reazioni correlate all'infusione. Nel gruppo placebo le reazioni correlate all'infusione sono risultate simili, per natura e severità, a quelle riportate nel gruppo trattato.

Qui di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati nei 123 pazienti trattati negli studi TKT024/TKT024EXT e HGT-ELA-038 con la dose autorizzata di 0,5 mg/kg di idursulfasi alla settimana. Tra le reazioni correlate all'infusione, le più comuni sono state reazioni cutanee (rash, prurito, orticaria ed eritema), piressia, vampate, respiro sibilante, dispnea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e dolore toracico. Con la prosecuzione del trattamento la frequenza delle reazioni correlate all'infusione si è ridotta nel tempo.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«raro» (≥1/1000, <1/100)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

In considerazione del numero di pazienti trattati, un evento verificatosi in un singolo paziente viene definito comune. Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono indicati in ordine di gravità decrescente. Gli effetti collaterali indesiderati sono stati definiti come eventi associati al trattamento con presunta correlazione causale. Sono stati esclusi gli eventi non gravi segnalati soltanto una volta in un singolo paziente. Anche gli eventi correlati al trattamento la cui incidenza ha superato quella osservata per il placebo di almeno il 9% sono stati considerati effetti collaterali indesiderati.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazione anafilattoide/anafilattica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (50,4%).

Comune: vertigini, tremore.

Patologie cardiache

Comune: cianosi, aritmia*, tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate (10,6%).

Comune: ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: respiro sibilante (17,1%), dispnea (14,6%).

Comune: ipossia, broncospasmo, tosse.

Non comune: tachipnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito (41,5%), dolore addominale (29,3%), nausea (23,6%), diarrea (6,5%).

Comune: lingua tumefatta, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: orticaria (19,5%), eruzione cutanea (26%), prurito (13%), eritema (13%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia (69,9%), dolore toracico (17,9%).

Comune: gonfiore nella sede di infusione, edema del viso, edema periferico.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Molto comune: reazione correlata all'infusione (71,1%)

* vedere gli effetti collaterali gravi riportati qui di seguito.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Negli studi sono stati riportati effetti collaterali gravi in un totale di 5 pazienti trattati con 0,5 mg/kg di peso corporeo alla settimana od ogni due settimane. 4 pazienti hanno sviluppato un episodio di ipossia durante una o diverse infusioni; in 3 di questi pazienti con sottostante pneumopatia severa di tipo ostruttivo (2 con tracheostomia preesistente) si è resa necessaria l'ossigenoterapia. L'episodio più severo verificatosi durante l'infusione in un paziente con malattia respiratoria febbrile è stato associato a ipossia durante l'infusione, che ha indotto un breve attacco convulsivo. Nel quarto paziente, la cui malattia sottostante era meno severa, si è avuto un miglioramento spontaneo subito dopo l'interruzione dell'infusione. Questi eventi non si sono ripresentati durante le infusioni successive riducendo la velocità di infusione e somministrando, prima dell'infusione, medicamenti quali steroidi a basso dosaggio, antistaminici e beta-agonisti per nebulizzazione. Al quinto paziente, con cardiopatia preesistente, durante lo studio sono stati diagnosticati complessi ventricolari prematuri ed embolia polmonare.

Dopo l'introduzione sul mercato sono state riferite reazioni anafilattoidi/anafilattiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Immunogenicità

In totale, nei 4 studi clinici TKT008, TKT018, TKT024 e TKT024EXT, 53 pazienti su 107 (50%) hanno sviluppato anticorpi IgG anti-idursulfasi nel corso del trattamento. 9 dei pazienti positivi alle IgG sono risultati positivi anche agli anticorpi IgM e 4 sono risultati positivi agli anticorpi IgA. Inoltre, un paziente non positivo alle IgG ha sviluppato anticorpi IgM transitori e anticorpi IgA persistenti. La percentuale totale di anticorpi neutralizzanti è stata del 24% (26/107 pazienti).

Nell'analisi post-hoc dei dati di immunogenicità degli studi TKT024/024EXT, il 51% (32/63) dei pazienti trattati con Elaprase alla dose di 0,5 mg/kg alla settimana presentava almeno 1 campione di sangue positivo agli anticorpi anti-Elaprase e il 37% dei pazienti (23/63) è risultato positivo agli anticorpi in almeno 3 visite di studio consecutive. Il 21% (13/63) dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti almeno una volta e il 13% (8/63) è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti in almeno 3 visite di studio consecutive.

Lo studio clinico HGT-ELA-038 ha valutato l'immunogenicità in bambini di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni. Durante lo studio di 53 settimane, nel 67,9% (19/28) dei pazienti sono stati rilevati anticorpi anti-Elaprase in almeno un campione di sangue, mentre il 57,1% (16/28) dei pazienti ha presentato positività anticorpale in almeno tre visite di studio consecutive. Il 54% dei pazienti è risultato positivo agli anticorpi neutralizzanti almeno una volta e la metà dei pazienti ha presentato positività agli anticorpi neutralizzanti in almeno tre visite di studio consecutive.

È stata stabilita una chiara relazione tra genotipo e immunogenicità. Tutti i pazienti che presentavano il genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento hanno sviluppato anticorpi, e la maggioranza di loro (7/8) è anche risultata positiva agli anticorpi neutralizzanti in almeno tre visite consecutive. Tutti i pazienti con genotipo con mutazioni frameshift/nei siti di splicing hanno sviluppato anticorpi e 4 su 6 sono anche risultati positivi agli anticorpi neutralizzanti in almeno tre visite di studio consecutive. I pazienti risultati negativi alla presenza di anticorpi appartenevano esclusivamente al gruppo con genotipo con mutazione missenso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto collaterale sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono disponibili soltanto scarse informazioni relative al sovradosaggio di Elaprase. I dati suggeriscono che alcuni pazienti potrebbero manifestare una reazione anafilattoide dovuta a sovradosaggio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Codice ATC

A16AB09.

Meccanismo d'azione

La sindrome di Hunter è una malattia legata al cromosoma X causata da livelli insufficienti dell'enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi. La funzione dell'iduronato-2-solfatasi consiste nel catabolismo dei glicosaminoglicani (GAG) dermatan solfato ed eparan solfato attraverso il clivaggio delle frazioni solfato legate agli oligosaccaridi. Nei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter, a causa dell'assenza o della carenza dell'enzima iduronato-2-solfatasi si verifica un accumulo progressivo di glicosaminoglicani all'interno delle cellule, che porta a congestione cellulare, organomegalia, distruzione di tessuti e disfunzione di sistemi organici.

L'idursulfasi è una forma purificata dell'enzima lisosomiale iduronato-2-solfatasi prodotta in una linea cellulare umana, che fornisce un profilo di glicosilazione umano, analogo a quello dell'enzima naturale. L'idursulfasi viene secreta come una glicoproteina costituita da 525 aminoacidi e contiene 8 siti di N-glicosilazione che sono occupati da catene oligosaccaridiche di tipo complesso, ibrido e ad alto contenuto di mannosio. Il peso molecolare di idursulfasi è di circa 76 kD.

Farmacodinamica

Il trattamento dei pazienti affetti dalla sindrome di Hunter con Elaprase per via endovenosa fornisce l'enzima esogeno che viene assorbito all'interno dei lisosomi cellulari. I residui di mannosio-6-fosfato (M6P) sulle catene oligosaccaridiche rendono possibile il legame specifico dell'enzima ai recettori dell'M6P sulla superficie cellulare, cui segue l'internalizzazione nella cellula dell'enzima che si dirige verso i lisosomi intracellulari e il successivo catabolismo dei GAG accumulati.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Elaprase sono state dimostrate in tre studi clinici: due studi randomizzati, controllati con placebo (TKT008 e TKT024) su adulti e bambini di età superiore a 5 anni, e uno studio di sicurezza in aperto (HGT-ELA-038) su bambini di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni.

Complessivamente 108 pazienti maschi affetti dalla sindrome di Hunter con un ampio spettro di sintomi sono stati arruolati nei due studi clinici randomizzati, controllati con placebo; di questi, 106 hanno proseguito il trattamento nella fase di estensione in aperto dei due studi clinici.

In uno studio clinico della durata di 52 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, 96 pazienti di età compresa tra 5 e 31 anni sono stati trattati con Elaprase alla dose di 0,5 mg/kg una volta alla settimana (n=32) o con 0,5 mg/kg ogni due settimane (n=32) o con placebo (n=32). Nello studio sono stati inclusi pazienti con deficit documentato dell'attività dell'enzima iduronato-2-solfatasi, una percentuale prevista della capacità vitale forzata (CVF) <80% e un ampio spettro di severità della malattia.

L'endpoint primario di efficacia era un punteggio composito a due componenti, basato sulla somma dei gradi di variazione dai valori basali pre-terapeutici alla fine dello studio nella distanza percorsa camminando per 6 minuti (test del cammino per 6 minuti o 6MWT (6-Minute Walk Test)) come misura della resistenza, e sulla percentuale prevista della capacità vitale forzata (CVF) come misura della funzione polmonare. Nei pazienti trattati una volta alla settimana questo endpoint è risultato significativamente diverso rispetto al placebo (p=0,0049).

Ulteriori analisi del beneficio clinico sono state condotte su singoli componenti del punteggio composito dell'endpoint primario: variazioni assolute della CVF, variazioni dei livelli urinari dei GAG, variazioni dei volumi di fegato e milza, misurazione del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV₁) e variazioni della massa del ventricolo sinistro (LVM).

Complessivamente 11 pazienti su 31 (36%) nel gruppo trattato una volta alla settimana rispetto a 5 pazienti su 31 (16%) nel gruppo placebo hanno avuto un incremento del FEV₁ di almeno 0,2 l entro la fine dello studio, segnalando una correlazione tra la dose e il miglioramento dell'ostruzione delle vie aeree. I pazienti nel gruppo trattato una volta alla settimana hanno avuto un miglioramento medio clinicamente significativo del 15% del FEV₁ alla fine dello studio.

Dei 25 pazienti nel gruppo trattato una volta alla settimana con fegato di dimensioni superiori alla norma al basale, l'80% (20 pazienti) ha ottenuto una riduzione entro i limiti di normalità del volume del fegato entro la fine dello studio.

Dei 9 pazienti nel gruppo trattato una volta alla settimana con milza di dimensioni superiori alla norma al basale, 3 hanno ottenuto la normalizzazione del volume della milza entro la fine dello studio.

Circa la metà dei pazienti nel gruppo trattato una volta alla settimana (15 su 32; 47%) presentava ipertrofia del ventricolo sinistro al basale, definita come indice di LVM >103 g/m². In 6 pazienti (40%) la LVM si è normalizzata entro la fine dello studio.

Nella fase di estensione del presente studio (TKT024EXT), durante la quale tutti i pazienti sono stati trattati settimanalmente con idursulfasi, sono stati osservati incrementi medi statisticamente significativi rispetto all'inizio del trattamento nella distanza percorsa nel test del cammino per 6 minuti (6MWT) in corrispondenza della maggior parte delle rilevazioni effettuate, con significativi miglioramenti medi e percentuali compresi rispettivamente fra 13,7 m e 41,5 m (valore massimo a 20 mesi) e fra il 6,4% e il 13,3% (valore massimo a 24 mesi). Nella maggior parte delle rilevazioni effettuate, i pazienti che provenivano dal gruppo del trattamento settimanale dello studio iniziale TKT024 hanno riportato un miglioramento più marcato della distanza percorsa rispetto ai pazienti degli altri 2 gruppi di trattamento.

Durante lo studio di estensione sono stati osservati incrementi statisticamente significativi del volume assoluto della CVF rispetto all'inizio del trattamento alla maggior parte delle visite per tutti i gruppi di trattamento e per ciascuno dei gruppi di trattamento del precedente studio TKT024. Le variazioni medie sono risultate comprese tra 0,07 l e 0,31 l e quelle percentuali tra 6,3% e 25,5% (valore massimo a 30 mesi). Le variazioni medie e percentuali rispetto all'inizio del trattamento sono risultate più elevate, a tutte le rilevazioni, nel gruppo di pazienti dello studio TKT024 trattati con somministrazioni settimanali. Le variazioni della percentuale prevista della capacità vitale forzata (CVF) sono rimaste stabili in tutti i pazienti con sindrome di Hunter trattati per 2–3 anni con 0,5 mg/kg di idursulfasi alla settimana.

Le variazioni dei livelli urinari dei GAG sono stati i segnali più precoci del miglioramento clinico dovuto al trattamento con idursulfasi e le riduzioni massime dei GAG urinari sono state osservate entro i primi quattro mesi di trattamento. Le riduzioni più consistenti dei GAG urinari con il trattamento con idursulfasi sono state ottenute nei casi che presentavano i livelli iniziali di GAG urinari più elevati. Le riduzioni del volume di fegato e milza osservate alla fine dello studio TKT024 si sono mantenute durante lo studio di estensione (TKT024EXT), indipendentemente dal trattamento precedentemente assegnato ai pazienti. 72 pazienti su 94 presentavano epatomegalia all'inizio del trattamento. Entro 24 mesi il volume del fegato si è normalizzato nel 73% dei pazienti (52 su 71). Inoltre, in tutti i pazienti trattati in precedenza il volume medio del fegato si è ridotto quasi in massima misura entro 8 mesi, con un lieve incremento osservato a 36 mesi. Le riduzioni del volume del fegato sono state osservate indipendentemente dall'età, dalla severità della malattia, dallo stato degli anticorpi IgG o dalla presenza di anticorpi neutralizzanti. Il volume medio della milza si è ridotto altrettanto rapidamente dopo l'inizio del trattamento con idursulfasi ed è rimasto nettamente al di sotto del volume medio registrato all'inizio del trattamento per l'intera durata dello studio di estensione.

L'indice medio di LVM si è normalizzato durante lo studio di estensione (TKT024EXT).

Un'analisi post-hoc dei dati di immunogenicità degli studi TKT024 e TKT024EXT (vedere «Effetti indesiderati») ha evidenziato la presenza di una mutazione missenso o di una mutazione nonsenso/frameshift. Dopo 105 settimane di esposizione a Elaprase, né lo stato anticorpale né il genotipo hanno influito sulla riduzione dei volumi di fegato e milza, sulla distanza percorsa nel test del cammino di 6 minuti o sulle misurazioni della capacità vitale forzata. I pazienti risultati positivi agli anticorpi hanno presentato una riduzione inferiore dell'escrezione urinaria dei glicosaminoglicani rispetto ai pazienti risultati negativi agli anticorpi. Gli effetti a lungo termine dello sviluppo degli anticorpi sugli esiti clinici non sono noti.

Lo studio HGT-ELA-038 è stato uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, disegnato per valutare la sicurezza delle infusioni di Elaprase somministrate a pazienti di sesso maschile affetti da sindrome di Hunter di età compresa tra 16 mesi e 7,5 anni. Lo studio ha inoltre esaminato la farmacodinamica e la farmacocinetica di Elaprase in questa popolazione di pazienti.

I pazienti sono stati divisi in tre fasce d'età (età inferiore a 2 anni, compresa tra 2 e 4 anni e pari o superiore a 5 anni).

La sicurezza è stata monitorata per l'intera durata dello studio, valutando gli eventi indesiderati (EI), i medicamenti concomitanti e le procedure chirurgiche, i parametri vitali, gli esami obiettivi e i test clinici di laboratorio (chimica clinica, ematologia e analisi delle urine). Sono stati eseguiti test per la presenza di anticorpi anti-idursulfasi all'inizio dello studio e alle settimane 9, 18, 27, 36, 45 e 53.

L'endpoint farmacodinamico primario di questo studio era la misurazione dell'escrezione urinaria dei GAG. Gli endpoint esplorativi di efficacia dello studio comprendevano la variazione media delle dimensioni del fegato e del volume della milza, misurati tramite rilievo ecografico.

In questo studio, il trattamento con Elaprase ha determinato una riduzione media dei livelli urinari dei GAG compresa tra il 40 e il 60%, a seconda della fascia d'età, dall'inizio dello studio fino alla settimana 53. L'entità della riduzione è stata paragonabile a quella ottenuta nel precedente studio registrativo TKT024, durante il quale alla settimana 53 era stata raggiunta una riduzione pari a circa il 60% con la stessa dose settimanale di Elaprase. Le riduzioni dei livelli urinari dei GAG, visibili in tutte le fasce d'età, si sono evidenziate già alla rilevazione della settimana 18 e sono proseguite fino alla settimana 53. L'effetto farmacodinamico del trattamento con Elaprase, misurato dai livelli urinari dei GAG, è stato meno marcato nei pazienti che avevano sviluppato una risposta immunitaria a Elaprase.

Analisi in base ai genotipi dei pazienti

I pazienti per i quali erano disponibili i dati relativi alle mutazioni ai fini dell'analisi sono stati classificati nei seguenti 3 gruppi: mutazioni missenso (n=13), delezione completa/ampio riarrangiamento (n=8) e mutazioni frameshift/dei siti di splicing (n=5).

Dopo l'inizio del trattamento con Elaprase, tutti i gruppi di pazienti hanno ottenuto una riduzione dei livelli urinari di GAG. I pazienti che presentano un genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento hanno ottenuto una riduzione meno marcata dei valori urinari dei GAG rispetto ai pazienti con un genotipo con mutazione missenso.

Dopo l'inizio del trattamento con Elaprase, tutti i gruppi di pazienti hanno ottenuto una riduzione delle dimensioni del fegato e del volume della milza. Nei pazienti che presentavano un genotipo con delezione completa/ampio riarrangiamento, alla prima risposta è seguito un aumento delle dimensioni del fegato, che ha raggiunto i valori osservati all'inizio della terapia entro la settimana 53; anche il volume della milza è aumentato, rimanendo tuttavia al di sotto dei valori osservati all'inizio della terapia fino alla settimana 53. La minima risposta a Elaprase, in termini di variazione delle dimensioni del fegato e del volume della milza, è stata osservata nei pazienti che presentavano un genotipo con mutazione frameshift/nei siti di splicing. I risultati dipendenti dal genotipo corrispondono alle analisi degli anticorpi, evidenziando che i pazienti con anticorpi e anticorpi neutralizzanti presentavano riduzioni meno marcate dei livelli urinari dei GAG, delle dimensioni del fegato e del volume della milza.

Singoli pazienti con genotipo con delezione completa e titolo anticorpale elevato hanno tuttavia continuato a presentare una risposta simile o migliore alla terapia rispetto ad alcuni pazienti con genotipo con mutazione missenso e nessuna reazione anticorpale.

Non esistono dati clinici che dimostrino un beneficio sulle manifestazioni neurologiche della malattia.

Nei pazienti che hanno ben tollerato le infusioni si può prendere in considerazione la somministrazione domiciliare dell'infusione di Elaprase.

Assorbimento

L'idursulfasi viene assorbita attraverso meccanismi recettoriali selettivi che comportano il legame con i recettori del mannosio-6-fosfato.

Distribuzione

In seguito all'internalizzazione da parte delle cellule, l'enzima si viene a trovare all'interno dei lisosomi cellulari, limitando così la distribuzione della proteina.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

La degradazione di idursulfasi avviene in genere attraverso meccanismi ben identificati di idrolisi proteica che inducono la formazione di piccoli peptidi e aminoacidi, per cui non si prevede che eventuali disfunzioni della funzionalità renale o epatica influiscano sulla farmacocinetica di idursulfasi.

Le seguenti tabelle riportano i parametri farmacocinetici in funzione dell'età e del peso corporeo misurati durante la prima infusione alla settimana 1 degli studi TKT024 (braccio di 0,5 mg/kg) e HGT-ELA-038.

Nello studio TKT024 i pazienti sono stati inoltre suddivisi per età in: pediatrici (da 5 a 11 anni; n=11), adolescenti (da 12 a 18 anni; n=8) e adulti (>18 anni; n=9).

Nella settimana 1, con Elaprase i tassi di assorbimento sistemico (C_max e AUC_0-∞) e i tassi di escrezione (Clearance CL) sono stati paragonabili in tutti i diversi gruppi di pazienti.

Occorre notare che i pazienti positivi agli anticorpi nello studio HGT-ELA-038 con concentrazioni sieriche misurabili (n=8) presentavano tassi di escrezione nettamente più elevati alla settimana 27 rispetto alla settimana 1.

Parametri farmacocinetici alla settimana 1 in funzione dell'età negli studi TKT024 e HGT-ELA-038

Negli studi TKT024 e HGT-ELA-038 i pazienti sono stati inoltre divisi in cinque categorie di peso: <20 kg, ≥20 e <30 kg, ≥30 e <40 kg, ≥40 e <50 kg e ≥50 kg.

I principali parametri farmacocinetici per Elaprase sono stati paragonabili in tutti i diversi gruppi di peso. I risultati mostrano che i tassi sistemici di esposizione totale ed escrezione di Elaprase non dipendono dal peso corporeo. Nei gruppi di pazienti con peso inferiore è stato tuttavia osservato un più alto volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss).

Parametri farmacocinetici alla settimana 1 in funzione del peso corporeo negli studi TKT024 e HGT-ELA-038

Nel complesso non è emersa una chiara correlazione tra i tassi sistemici di assorbimento o di escrezione e l'età o il peso corporeo.

I dati preclinici degli studi convenzionali sulla farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione singola, tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Il preparato per infusione diluito non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 8 ore a una temperatura di 25°C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8°C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

3 ml di concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino da 5 ml (vetro di tipo I) provvisto di tappo (gomma butilica rivestita in resina fluorata), un sigillo realizzato in un unico pezzo e un cappuccio a strappo di colore blu.

Ogni flaconcino di Elaprase è esclusivamente monouso e contiene 6 mg di idursulfasi in 3 ml di soluzione. Elaprase è destinato all'infusione endovenosa e deve essere diluito in una soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) prima dell'uso. Si raccomanda di somministrare il volume totale di infusione utilizzando un filtro in linea da 0,2 μm.

Elaprase deve essere preparato e somministrato attenendosi alle istruzioni riportate di seguito. Deve essere rispettata una tecnica asettica.

• Determinare il numero di flaconcini da diluire in base al peso del singolo paziente e alla dose consigliata di 0,5 mg/kg.
• Non utilizzare se la soluzione contenuta nei flaconcini mostra alterazioni di colore o se sono presenti sostanze particolate al suo interno. Non agitare.
• Prelevare il volume calcolato di Elaprase dal numero corrispondente di flaconcini.
• Diluire il volume totale necessario di Elaprase in 100 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml). Poiché Elaprase non contiene conservanti o agenti batteriostatici, occorre prestare la massima cura per assicurare la sterilità della soluzione preparata. Una volta diluita, la soluzione deve essere miscelata delicatamente ma senza agitarla.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

57916 (Swissmedic).

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Ottobre 2025