GALVUS cpr 50 mg

Principi attivi

Vildagliptin.

Sostanze ausiliarie

Lactosum (47.82 mg/compressa), cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A corresp. 0.3 mg natrium pro compresso, magnesii stearas.

Compresse da 50 mg di vildagliptin.

Galvus è indicato come supplemento alla dieta e all'attività fisica nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2:

• come monoterapia, quando la dieta e l'attività fisica non sono sufficienti;
• come combinazione doppia
  • in associazione a metformina, quando la dieta, l'attività fisica e la metformina in monoterapia non assicurano un controllo sufficiente della glicemia,
  • in associazione a una sulfonilurea (SU), quando la dieta, l'attività fisica e la sulfonilurea in monoterapia non assicurano un controllo sufficiente della glicemia,
  • in associazione a un tiazolidinedione (TZD), quando la dieta, l'attività fisica e il tiazolidinedione in monoterapia non assicurano un controllo sufficiente della glicemia;
• come combinazione tripla
  • in associazione a metformina e a una sulfonilurea, quando la dieta e l'attività fisica più la combinazione doppia con tali sostanze non assicurano un controllo sufficiente della glicemia.

Galvus è inoltre indicato in combinazione con insulina (con o senza metformina) quando la dieta, l'attività fisica e una dose stabile di insulina non assicurano un controllo sufficiente della glicemia.

Il dosaggio del trattamento antidiabetico deve avvenire individualmente.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Galvus in monoterapia è di 50 mg una o due volte al giorno.

Terapia combinata

In associazione ad insulina (con o senza metformina), la dose raccomandata di Galvus è pari a 50 mg una o due volte al giorno a seconda della funzionalità renale (cfr. «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

In associazione a metformina o in associazione a metformina e una sulfonilurea, la dose raccomandata di Galvus è pari a 50 mg due volte al giorno.

In associazione a una sulfonilurea o a un tiazolidinedione, la dose raccomandata di Galvus è pari a 50 mg una volta al giorno.

In associazione a una sulfonilurea, è possibile prendere in considerazione un dosaggio più basso della sulfonilurea al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia.

La somministrazione di un dosaggio superiore a 50 mg due volte al giorno non è raccomandata.

Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

L'uso di Galvus non è raccomandato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica, inclusi i pazienti con valori di AST o ALT > 2.5 volte l'ULN prima dell'inizio del trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è richiesto alcun adeguamento della dose di Galvus per i pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥50 ml/min, corrispondente a un livello di creatinina sierica ≤150 µmol/l negli uomini e ≤133 µmol/l nelle donne). La dose raccomandata di Galvus nei pazienti con disturbo della funzionalità renale da moderato a grave è pari a 50 mg una volta al giorno (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non è necessario alcun adeguamento della dose.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Galvus in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate. Pertanto, l'utilizzo di Galvus è sconsigliato nei pazienti pediatrici.

Ipersensibilità a vildagliptin o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Il trattamento del diabete dovrebbe sempre includere il controllo della dieta. La riduzione delle calorie, la perdita ponderale e l'esercizio fisico sono essenziali per il corretto trattamento dei pazienti diabetici. Ciò vale non solo per il trattamento primario del diabete, ma anche in aggiunta al trattamento farmacologico.

Galvus non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o in pazienti con chetoacidosi.

Disturbi della funzionalità renale

L'esperienza in pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) in emodialisi è limitata. Pertanto, Galvus dovrebbe essere somministrato con cautela in tali pazienti.

La clearance della creatinina deve essere controllata prima di iniziare il trattamento e su base regolare durante lo stesso.

Disturbi della funzionalità epatica

L'uso di Galvus non è raccomandato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica, inclusi i pazienti con valori di AST o ALT > 2.5 volte l'ULN prima dell'inizio del trattamento.

Monitoraggio degli enzimi epatici

Sono stati segnalati casi di disturbo della funzionalità epatica (inclusi rari casi di epatite). In questi casi i pazienti erano per lo più asintomatici senza conseguenze cliniche e i test di funzionalità epatica si sono normalizzati dopo l'interruzione del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Galvus occorre eseguire i test di funzionalità epatica per determinare i valori basali dei pazienti. La funzionalità epatica deve essere monitorata ogni tre mesi per il primo anno e poi periodicamente durante il trattamento con Galvus. Tale test deve essere ripetuto nei pazienti che sviluppano livelli elevati di transaminasi e, in caso di conferma dei risultati, il paziente deve essere monitorato a brevi intervalli fino alla normalizzazione. In caso di aumento dell'AST o dell'ALT ≥3 volte l'ULN, si raccomanda la sospensione di Galvus.

I pazienti che sviluppano itterizia o altri segni di disfunzione epatica devono interrompere il trattamento con Galvus.

Dopo l'interruzione del trattamento con Galvus e il ritorno alla normalità dei test di funzionalità epatica, il trattamento con Galvus non deve più essere ripreso.

Pancreatite

In seguito all'introduzione sul mercato, su base spontanea sono stati segnalati casi di pancreatite acuta come effetto collaterale. I pazienti devono pertanto essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta: dolori addominali intensi e persistenti.

In seguito alla sospensione del vildagliptin, è stata osservata una risoluzione della pancreatite. Se si sospetta una pancreatite, vildagliptin e altri medicamenti potenzialmente sospetti devono essere sospesi.

Insufficienza cardiaca

Uno studio clinico su vildagliptin in pazienti inseriti nelle classi funzionali NYHA (New York Heart Association) I-III ha mostrato che, rispetto al placebo, il trattamento con vildagliptin non ha modificato la frazione di eiezione ventricolare sinistra né peggiorato l'insufficienza cardiaca congestizia preesistente. L'esperienza clinica in pazienti in classe funzionale NYHA III trattati con vildagliptin è ancora limitata e i risultati dello studio sopra menzionato non sono conclusivi (cfr. «Proprietà/effetti»). Data l'assenza di esperienza negli studi clinici con vildagliptin in pazienti con insufficienza cardiaca di classe funzionale NYHA IV, l'uso in questi pazienti non è raccomandato.

Patologie della cute

In studi tossicologici non clinici, sono state riportate lesioni della cute come vescicole e ulcerazioni alle estremità nelle scimmie (cfr. la rubrica «Dati preclinici»). Sebbene non sia stato osservato un aumento dell'incidenza di lesioni della cute negli studi clinici, l'esperienza nei pazienti con complicanze cutanee diabetiche è limitata. Si raccomanda pertanto il monitoraggio delle condizioni della pelle per vescicole e ulcerazioni, come è normale nei pazienti diabetici.

Ipoglicemie

I pazienti che ricevono vildagliptin in associazione a una sulfonilurea o insulina possono essere a maggior rischio di ipoglicemia. Pertanto, se necessario, si deve prendere in considerazione una dose più bassa di sulfonilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Miopatia/rabdomiolisi

Sono stati segnalati casi di miopatia correlati all'assunzione di Galvus che si manifestano sotto forma di dolore, debolezza o sensibilità muscolari unitamente a un notevole aumento della creatinchinasi (CK, a dieci volte il limite superiore della norma). La miopatia può talvolta manifestarsi sotto forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta dovuta a mioglobinuria e raramente si sono verificati decessi.

I medici devono prestare attenzione quando prescrivono Galvus a pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Il livello di creatinchinasi deve essere determinato prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni:

• compromissione della funzionalità renale;
• ipotiroidismo non controllato;
• anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;
• anamnesi di tossicità muscolare con una statina o un fibrato;
• dipendenza da alcol;
• soggetti anziani (≥65 anni): la necessità di tale misurazione deve essere considerata in presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi;
• soggetti femminili.

In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato in relazione al potenziale beneficio.

Lattosio

Le compresse di Galvus contengono lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, grave carenza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere le compresse di Galvus.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg per compressa), il che lo rende essenzialmente «privo di sodio».

Poiché il vildagliptin non inibisce né induce gli enzimi CYP450, è improbabile che interagisca con medicamenti concomitanti metabolizzati dal CYP450 o che agiscono come inibitori o induttori di tali enzimi.

Sono stati condotti studi di interazione farmacologica con i medicamenti comunemente prescritti in concomitanza a pazienti con diabete di tipo 2 o con medicamenti con indice terapeutico ristretto. Come risultato di tali studi, non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con altri agenti antidiabetici orali (glibenclamide, pioglitazone, metformina), amlodipina, digossina, ramipril, simvastatina, valsartan o warfarin quando somministrati in concomitanza con vildagliptin.

Gravidanza

Il vildagliptin non è risultato teratogeno né nei ratti né nei conigli. L'esperienza con Galvus nelle donne in gravidanza è insufficiente. Pertanto, il vildagliptin non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

Poiché non è noto se vildagliptin venga escreto nel latte materno, Galvus non deve essere somministrato alle donne in allattamento. L'escrezione nel latte è stata dimostrata nelle ratte in allattamento.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi circa l'effetto sulla fertilità umana.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Galvus sulla capacità di partecipare al traffico o utilizzare macchine. Pertanto, i pazienti che sviluppano vertigine non devono guidare veicoli né utilizzare macchine.

Sono disponibili dati di valutazione della sicurezza per un totale di 3 784 pazienti che hanno ricevuto vildagliptin a dosi di 50 mg (una volta al giorno) o 100 mg (50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno) in studi controllati di almeno 12 settimane. Di questi pazienti, 2 264 hanno ricevuto vildagliptin in monoterapia e 1 520 l'hanno ricevuto in associazione a un altro medicamento. 2 682 pazienti sono stati trattati con una dose giornaliera di 100 mg di vildagliptin (50 mg due volte al giorno o 100 mg una volta al giorno) e 1 102 pazienti con 50 mg di vildagliptin una volta al giorno.

Durante gli studi clinici, sono stati riportati aumenti delle transaminasi, la cui gravità era dose-dipendente.

Durante il trattamento con vildagliptin sono stati riportati rari casi di angioedema con una frequenza simile a quella del gruppo di controllo. È stata segnalata una percentuale maggiore di casi con il trattamento di vildagliptin in associazione a un ACE-inibitore. La maggior parte degli eventi era di entità lieve e si è risolta con la prosecuzione del trattamento con vildagliptin.

L'iperglicemia è stata osservata raramente negli studi comparativi controllati in monoterapia.

Gli effetti indesiderati derivanti da studi in doppio cieco in cui i pazienti hanno ricevuto Galvus in monoterapia e come terapia aggiuntiva sono elencati di seguito in base alla classe sistemica organica e alla frequenza assoluta. Le classi di frequenza sono definite come segue:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1 000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1 000), «molto raro» (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere stimata in base ai dati disponibili). All'interno di un gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di importanza.

Infezioni ed infestazioni

Molto raro: infezioni delle vie aeree superiori, nasofaringite.

Patologie del sistema nervoso

Comune: vertigine, tremore.

Non comune: cefalea, stanchezza.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: stipsi.

Patologie epatobiliari

Non comune: colelitiasi e colecistite.

Raro: aumento delle transaminasi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipoglicemia (comune nella terapia combinata con metformina o sulfonilurea), guadagno ponderale (comune nella terapia combinata con TZD).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: astenia, edema periferico (comune nella terapia combinata con TZD).

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Le seguenti reazioni indesiderate da medicamento sono state riportate dopo l'introduzione sul mercato tramite segnalazioni spontanee e in letteratura. Poiché tali reazioni sono segnalate su base volontaria da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile stimarne in modo affidabile la frequenza. La frequenza viene pertanto categorizzata come «non nota»:

• Epatite, scomparsa in seguito alla sospensione di Galvus (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Orticaria, esantemi bollosi, esfoliazioni cutanee locali o formazione di vescicole sulla pelle, incluso pemfigoide bolloso.
• Vasculite cutanea.
• Pancreatite.
• Rabdomiolisi (osservata nel periodo post-marketing. Frequenza non nota).

Associazione di vildagliptin all'insulina (con/senza metformina)

La frequenza dell'ipoglicemia è risultata simile nei due gruppi di trattamento negli studi clinici controllati (il 14.0% dei pazienti trattati con vildagliptin rispetto al 16.4% dei pazienti trattati con placebo). Casi di grave ipoglicemia si sono verificati in n = 2 pazienti trattati con vildagliptin rispetto a n = 6 trattati con placebo. L'influenza sul peso medio è stata complessivamente ridotta in entrambi i gruppi di trattamento (+0.6 kg con vildagliptin vs +/-0 kg con placebo).

Effetti indesiderati verificatisi durante tali studi:

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, malattia da reflusso gastroesofageo.

Non comune: diarrea, flatulenza.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: brividi.

Esami diagnostici

Comune: zuccheri ematici diminuiti.

Le interruzioni della partecipazione agli studi dovute a tali effetti indesiderati sono state nel complesso rare.

Associazione a metformina e una sulfonilurea

L'ipoglicemia è risultata comune in entrambi i gruppi di trattamento (il 5.1% per vildagliptin + metformina + glimepiride vs l'1.9% per placebo + metformina + glimepiride). Nel gruppo trattato con vildagliptin è stato riportato un evento grave di ipoglicemia. Al termine dello studio, l'effetto sul peso corporeo medio era basso (+0.6 kg nel gruppo trattato con vildagliptin e -0.1 kg nel gruppo trattato con placebo).

Effetti indesiderati in pazienti che assumevano Galvus 50 mg due volte al giorno in associazione a metformina e una sulfonilurea (n = 157):

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipoglicemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, tremore.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Negli studi clinici, l'edema e il dolore muscolare erano dose-limitanti. Alla dose di 600 mg, un soggetto partecipante allo studio ha accusato edema delle mani e dei piedi nonché un aumento eccessivo della creatinfosfochinasi (CPK) accompagnato da un aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST), della proteina C-reattiva e della mioglobina. Altri tre soggetti partecipanti hanno sviluppato edema a entrambi i piedi, in due casi accompagnato da parestesia. Tutti i sintomi e i valori di laboratorio si sono normalizzati successivamente alla sospensione del medicamento in studio.

In caso di posologia eccessiva, Galvus deve essere sospeso e il paziente deve essere sottoposto a un trattamento sintomatico e di supporto.

Galvus non può essere eliminato mediante dialisi; tuttavia, il principale metabolita derivato dall'idrolisi può essere rimosso mediante emodialisi.

Codice ATC

A10BH02

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Vildagliptin è un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4).

La somministrazione di vildagliptin provoca un'inibizione dell'attività della DPP-4, la quale porta ad un aumento dei livelli endogeni a digiuno e postprandiali delle incretine GLP-1 (peptide-1 glucagone-simile) e del GIP (polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente).

Attraverso l'aumento dei livelli endogeni di tali incretine, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule beta al glucosio, con conseguente miglioramento della secrezione di insulina glucosio-dipendente. Il trattamento con 50–100 mg al giorno di vildagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 ha migliorato significativamente i marker di funzionalità delle cellule beta, inclusi HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), rapporto proinsulina/insulina e misure di responsività delle cellule beta nel test di tolleranza ai pasti con campionamenti frequenti. Nei soggetti non diabetici (normoglicemici), vildagliptin non stimola la secrezione di insulina né riduce i livelli di glucosio.

Aumentando i livelli endogeni di GLP-1, vildagliptin aumenta la sensibilità delle cellule alfa al glucosio, determinando un rilascio di glucagone maggiormente adeguato ai livelli di glucosio.

L'aumento del rapporto insulina/glucagone nell'iperglicemia causato da un aumento dei livelli dell'incretina provoca una riduzione della produzione di glucosio epatico a digiuno e postprandiale, con conseguente riduzione della glicemia.

Nel trattamento con vildagliptin non si osserva il noto effetto causato dall'aumento dei livelli di GLP-1 che rallenta lo svuotamento gastrico.

Efficacia clinica

Monoterapia

Due studi di 24 settimane in doppio cieco, controllati con placebo sono stati condotti in pazienti naïve al trattamento con diabete di tipo 2. Questi studi hanno rilevato variazioni medie statisticamente significative dell'HbA_1c rispetto al basale (rispettivamente, -0.8% e -0.5%) e al placebo con somministrazione di vildagliptin 50 mg una volta al giorno.

Inoltre, la monoterapia con vildagliptin in pazienti naïve al trattamento è stata confrontata con metformina, rosiglitazone o pioglitazone nel corso di diversi studi. I pazienti presentavano diabete in media da due anni. In questi studi, vildagliptin ha mostrato una riduzione clinicamente rilevante dell'HbA_1c rispetto al basale. La non inferiorità è stata statisticamente dimostrata per rosiglitazone, ma non per metformina e pioglitazone.

In uno studio di due anni a lungo termine, vildagliptin 50 mg 2 volte/die è stato confrontato con gliclazide fino a 320 mg/die. Dopo due anni, l'HbA_1c era diminuito in media dello 0.5% con vildagliptin e dello 0.6% con gliclazide. Vildagliptin ha mostrato un minore aumento del peso corporeo (0.75 kg) e un minor numero di episodi ipoglicemici (0.7%) rispetto a gliclazide (di 1.6 kg e dell'1.7%, rispettivamente).

Terapia combinata

Sono stati condotti studi sulla terapia combinata in pazienti precedentemente trattati con agenti antidiabetici orali: con metformina (due studi n = 416 e n = 106), con sulfoniluree (n = 408) e con glitazoni (n = 398). In questi studi, la durata media del diabete era di 7–8 anni.

Nello studio di associazione con metformina sono stati inclusi solo i pazienti con una dose iniziale pari o superiore a 2 000 mg. Vildagliptin 50 mg 1 volta/die o 50 mg 2 volte/die in associazione a metformina 2 000 mg si è dimostrato più efficace della metformina in monoterapia; la differenza tra le terapie di associazione era significativa e pari a -0.73% e -1.1%. Anche nello studio di fase II di minore portata 2 204, la combinazione di vildagliptin 50 mg 1 volta/die in associazione a metformina 1 000 mg è risultata significativamente più efficace della metformina in monoterapia con -0.65%.

Lo studio di associazione con glimepiride ha incluso pazienti con controllo glicemico inadeguato durante il trattamento con sulfonilurea. È stato documentato che tali pazienti avevano ricevuto almeno la rispettiva dose normale (un'ampia percentuale degli stessi era stata pretrattata con glimepiride 4 mg). L'associazione di vildagliptin 50 mg 1 volta/die a glimepiride 4 mg è stata significativamente migliore della glimepiride 4 mg in monoterapia con una differenza dell'HbA_1c di -0.64%.

Nello studio di associazione con pazienti pretrattati con glitazone, vildagliptin 50 mg 1 volta/die o 50 mg 2 volte/die in associazione a pioglitazone 45 mg è risultata significativamente più efficace di pioglitazone 45 mg in monoterapia. La differenza dell'HbA_1c era di -0.46 e -0.67.

Uno studio di 24 settimane ha confrontato vildagliptin 50 mg 2 volte/die con pioglitazone 30 mg 1 volta/die in pazienti con livelli glicemici non sufficientemente controllati con metformina. Rispetto al basale pari all'8.4% di HbA_1c, la riduzione media in aggiunta a quella alla metformina era dello 0.9% con vildagliptin e dell'1.0% con pioglitazone. Nel caso di un valore basale di HbA_1c è > 9.0%, la diminuzione in entrambi i gruppi è maggiore, ossia pari all'1.5%. I pazienti che hanno ricevuto pioglitazone in aggiunta a metformina hanno presentato un aumento di peso pari a 1.9 kg mentre quelli che hanno ricevuto vildagliptin in aggiunta a metformina hanno presentato un aumento di peso pari a 0.3 kg.

In uno studio a lungo termine con durata fino a due anni, vildagliptin 50 mg 2 volte/die è stato confrontato con glimepiride fino a 6 mg 1 volte/die nei pazienti trattati con metformina. Dopo 2 anni, l'HbA_1c era diminuita in media dello 0.06% con l'associazione vildagliptin/metformina e dello 0.14% con l'associazione glimepiride/metformina. La variazione del peso corporeo è stata di -0.2 kg con vildagliptin e di +1.2 kg con glimepiride. L'incidenza di episodi ipoglicemici è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con vildagliptin (2.3%) rispetto al gruppo trattato con glimepiride (18.2%).

In uno studio, vildagliptin (50 mg 2 volte/die) è stato confrontato con gliclazide (dose giornaliera media: 229.5 mg) per un periodo di 52 settimane in pazienti che erano stati trattati in modo inadeguato con metformina (dose di metformina all'inizio del trattamento: 1 928 mg/die). Dopo un anno, la riduzione media dell'HbA_1c è stata di -0.81% con vildagliptin in associazione a metformina (valore medio dell'HbA_1c all'inizio del trattamento dell'8.4%) e di -0.85% con gliclazide in associazione a metformina (valore medio dell'HbA_1c all'inizio del trattamento dell'8.5%), con cui è stata raggiunta la non inferiorità statistica (IC 95% -0.11, -0.20). Le variazioni di peso corporeo con vildagliptin sono state di +0.1 kg rispetto a +1.4 kg con gliclazide.

In uno studio di 24 settimane con vildagliptin (50 mg 1 volta/die), la riduzione media dell'HbA_1c è stata di -0.74% nei pazienti con insufficienza renale moderata (valore medio dell'HbA_1c all'inizio del trattamento del 7.9%) e di -0.88% nei pazienti con insufficienza renale grave (valore medio di HbA_1c all'inizio del trattamento del 7.7%). Il placebo ha ridotto il valore dell'HbA_1c dello 0.21% nei pazienti con insufficienza renale moderata e dello 0.32% nei pazienti con insufficienza renale grave (con valori medi dell'HbA_1c simili all'inizio del trattamento). La riduzione dell'HbA_1c con vildagliptin è stata maggiore rispetto al placebo in modo statisticamente significativo. Il 68.6% dei pazienti con insufficienza renale moderata e l'80.5% dei pazienti con insufficienza renale grave sono stati trattati con insulina. Le dosi giornaliere medie erano rispettivamente di 56 unità e 51.6 unità.

In uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con 449 pazienti, la sicurezza e l'efficacia di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) sono state studiate in associazione a una dose stabile di insulina basale o insulina premiscelata (dose giornaliera media 41 U) con o senza metformina. Vildagliptin in associazione a insulina ha ridotto significativamente l'HbA_1c rispetto al placebo: nella popolazione totale, la riduzione aggiustata per il placebo con un valore basale medio dell'HbA_1c dell'8.8% è stata di -0.72%. L'ipoglicemia si è verificata nell'8.4% e nel 7.2% dei pazienti trattati rispettivamente con vildagliptin e placebo. Il peso medio dei pazienti ha mostrato una variazione complessiva ridotta (+0.2 kg per vildagliptin e -0.7 kg per il placebo).

La sicurezza e l'efficacia di vildagliptin (50 mg due volte al giorno) in associazione a metformina (≥1 500 mg al giorno) e glimepiride (≥4 mg al giorno) sono state valutate in uno studio di 24 settimane, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 318 pazienti. Vildagliptin in associazione a metformina e glimepiride ha ridotto significativamente l'HbA_1c rispetto al placebo: la riduzione aggiustata per il placebo con un valore basale medio dell'HbA_1c dell'8.8% è stata di -0.76%.

Uno studio di 52 settimane, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco è stato condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e insufficienza cardiaca congestizia (NYHA I‑III) per valutare l'effetto di vildagliptin 50 mg 2 volte/die (N = 128) rispetto al placebo (N = 126) sulla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). Vildagliptin non è stato associato a variazioni della frazione di eiezione ventricolare sinistra né al peggioramento di un'insufficienza cardiaca congestizia preesistente. L'incidenza complessiva di eventi cardiovascolari durante lo studio è stata bilanciata tra il braccio vildagliptin e il braccio placebo. Nel sottogruppo NYHA III, l'incidenza degli effetti collaterali cardiovascolari è stata maggiore con vildagliptin rispetto al placebo (il 31.9% vs il 21.3%). Le differenze erano principalmente dovute a un più alto tasso di fibrillazione atriale e sindrome coronarica acuta. Nella valutazione di tali differenze, si dovrebbe tenere conto della presenza di uno squilibrio circa i fattori di rischio cardiovascolare a favore del placebo e del basso numero di eventi cardiovascolari. Pertanto, questi dati non indicano con certezza un maggiore rischio nei pazienti con NYHA III. Non si sono registrate differenze in termini di efficacia.

Rischio cardiovascolare

Una metanalisi di 37 studi clinici di fase III e di fase IV (durata del trattamento da 2 settimane a ≥2 anni) non ha mostrato differenze clinicamente rilevanti nel rischio cardiovascolare tra vildagliptin (come monoterapia o terapia di associazione; N = 9 599) e i comparatori (principi attivi o placebo; N = 7 102): la stima puntuale per il rapporto di rischio vildagliptin/comparatori per l'endpoint composito degli eventi cardiovascolari maggiori (MACE: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) era dello 0.82 [intervallo di confidenza al 95% 0.61–1.1]. I risultati della stima puntuale per il rapporto di rischio delle singole componenti MACE erano concordi.

Assorbimento

Vildagliptin viene assorbito rapidamente e la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo circa 1 ora. L'assorbimento non viene significativamente influenzato dal consumo di cibo. L'assunzione di cibo non influenza l'esposizione totale (AUC).

Distribuzione

Vildagliptin si lega solo poco alle proteine plasmatiche (9.3%) ed è distribuito uniformemente tra plasma e globuli rossi. Il volume di distribuzione medio allo stato di equilibrio dinamico di vildagliptin dopo somministrazione endovenosa (V_ss) è di 71 l.

Metabolismo

Vildagliptin viene ampiamente metabolizzato (il 69% della dose), in parte dalla DPP4. Il principale metabolita LAY151 (il 57% della dose) derivato dall'idrolisi è inattivo. È inoltre presente un prodotto di idrolisi ammidica (il 4% della dose). Vildagliptin non viene metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

L'85% della dose viene escreta nelle urine e il 15% della dose è rilevabile nelle feci. Vildagliptin in forma immodificata costituisce il 23% della dose. L'emivita di eliminazione è di circa 3 ore.

Linearità

Vildagliptin viene assorbito rapidamente con una biodisponibilità orale dell'85%.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono state osservate differenze nella farmacocinetica di vildagliptin tra uomini e donne.

Disturbi della funzionalità epatica

L'esposizione a vildagliptin (100 mg) dopo una singola dose di 100 mg non era aumentata nell'insufficienza epatica lieve e moderata; nell'insufficienza epatica grave era aumentata del 22% (limite superiore dell'IC 68%).

Disfunzioni renali

In uno studio di farmacocinetica, l'AUC di vildagliptin è aumentata in media di un fattore rispettivamente di 1.4, 1.7 e 2 nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] tra 50 e < 80 ml/min), moderato (CrCl tra 30 e < 50 ml/min) e grave (CrCl < 30 ml/min) rispetto all'AUC nei volontari sani. L'AUC del metabolita LAY151 è aumentato di un fattore di 1.6, 3.2 e 7.3 e quello del metabolita BQS867 è aumentato di un fattore di 1.4, 2.7 e 7.3 nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve, moderato e grave. I dati limitati su pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) indicano che l'esposizione a vildagliptin è simile a quella dei pazienti con disturbo della funzionalità renale grave. L'AUC di LAY151 nei pazienti con ESRD era 6.8 volte superiore a quello nei pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale moderato e grave è necessario un adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vildagliptin è stato eliminato in misura limitata mediante emodialisi (pari al 3% durante una sessione di emodialisi da 3 a 4 ore, iniziata 4 ore dopo la somministrazione).

Pazienti anziani

Le concentrazioni plasmatiche sono aumentate nei pazienti di età superiore ai 70 anni. Tuttavia, la variazione dell'esposizione a vildagliptin non è clinicamente rilevante.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica non è stata studiata.

Durante uno studio di distribuzione sui ratti, nei reni e nel fegato sono state misurate concentrazioni tissutali 10–30 volte superiori a quelle del plasma.

Con concentrazioni in vitro e concentrazioni plasmatiche in vivo nei cani ben al di sopra dei valori di esposizione per C_max nell'uomo alla dose di 50 mg di vildagliptin (80–260 volte i valori in vitro e 43 volte i valori in vivo), sono stati osservati un effetto inibitorio sui canali del sodio cardiaco, la riduzione dei tassi di depolarizzazione delle fibre di Purkinje, il rallentamento della conduzione nei cuori di coniglio isolati e l'allargamento del QRS all'ECG nei cani.

Mutagenicità

Vildagliptin non è risultato mutageno in una serie di test di mutagenicità, tra cui il test di mutazione inversa batterica di Ames e un test di aberrazione cromosomica sui linfociti umani. Il test del midollo osseo del micronucleo orale nei ratti e nei topi non ha rivelato un potenziale clastogenico o aneugenico con dosi fino a 2 000 mg/kg o equivalenti a circa 2 000 volte la dose umana. Anche un Comet Assay (test della cometa) condotto sul fegato di topo in vivo alle stesse dosi ha dato un risultato negativo.

Carcinogenicità

Uno studio di carcinogenicità della durata di 2 anni è stato condotto su ratti a dosi orali fino a 900 mg/kg (circa 370 volte l'esposizione dell'AUC umana a 50 mg). Non è stato osservato alcun aumento dell'incidenza del tumore dovuto a vildagliptin. Nei topi è stato condotto uno studio di carcinogenicità della durata di due anni con dosi orali fino a 1 000 mg/kg (fino a 420 volte l'esposizione dell'AUC umana alla dose di 50 mg). L'incidenza di tumori alla mammella nelle femmine di topo è aumentata con una dose circa 260 volte quella umana di 50 mg di vildagliptin; mentre i tumori alla mammella non risultavano più comuni a dosi pari a circa 100 volte l'esposizione umana. L'incidenza di emangiosarcomi era aumentata nei topi maschi a livelli di esposizione dell'AUC ≥74 volte la dose umana di 50 mg di vildagliptin e nelle femmine di topo esposte a circa 260 volte l'esposizione umana. Non è stato osservato alcun aumento significativo dell'incidenza di emangiosarcoma a un'esposizione di circa 27 volte l'esposizione umana a vildagliptin nei maschi e di circa 100 volte l'esposizione umana nelle femmine.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi sulla fertilità nei ratti a dosi fino a 200 volte la dose umana. Non c'è stata evidenza di compromissione della fertilità in entrambi i sessi o nello sviluppo embrionale precoce da parte di vildagliptin. Vildagliptin non ha indotto malformazioni durante gli studi sullo sviluppo embriofetale nei ratti e nei conigli. Durante la somministrazione di dosi maternotossiche sono state osservate un'influenza sul peso corporeo della madre e, in parte, del feto nonché un ritardo nell'ossificazione.

Altri dati

In uno studio sulla tossicità della durata di 13 settimane condotto su scimmie cynomolgus sono state registrate lesioni cutanee a dosi ≥5 mg/kg/die. Tali lesioni si limitavano alle estremità (mani, piedi, orecchie e coda).

Alla dose di 5 mg/kg/die (un'esposizione AUC lievemente superiore all'esposizione umana alla dose di 50 mg) sono state osservate solo vescicole. Tali vescicole erano reversibili nonostante il trattamento continuo e non erano associate ad alcuna anomalia istopatologica.

A dosi ≥20 mg/kg/die (corrispondenti a circa 5 volte l'esposizione dell'AUC umana a una dose di 50 mg) sono state osservate desquamazioni e sbucciature della pelle, croste e piaghe alla coda correlate a variazioni istopatologiche.

A dosi ≥80 mg/kg/die sono state osservate lesioni necrotiche della coda.

Le lesioni cutanee erano reversibili (fino ad almeno 80 mg/kg) se il trattamento veniva interrotto prima della comparsa della necrosi.

Non sono state osservate lesioni cutanee nell'uomo o in altre specie trattate con vildagliptin.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C e conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità.

Tenere il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

57834 (Swissmedic)

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Settembre 2023