FLUCODERM caps 50 mg

Principi attivi

Fluconazolum.

Sostanze ausiliarie

Flucoderm 50 mg:

Lactosum monohydricum 16,6 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, silica colloidalis, magnesii stearas, natrii laurilsulfas 0,17 mg (≙ 0,01 mg natrium), gelatina, titanii dioxidum (E 171), E 104, E 131, E172.

Flucoderm 100 mg:

Lactosum monohydricum 33,2 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, silica colloidalis, magnesii stearas, natrii laurilsulfas 0,34 mg (≙ 0,03 mg natrium), gelatina, titanii dioxidum (E 171), E172.

Flucoderm 150 mg:

Lactosum monohydricum 49,8 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, silica colloidalis, magnesii stearas, natrii laurilsulfas 0,51 mg (≙ 0,04 mg natrium), gelatina, titanii dioxidum (E 171), E 104, E 110 0,02 mg.

Flucoderm 200 mg:

Lactosum monohydricum 66,4 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum, silica colloidalis, magnesii stearas, natrii laurilsulfas 0,68 mg (≙ 0,05 mg natrium), gelatina, titanii dioxidum (E 171).

Capsule rigide da 50 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg di fluconazolo.

Candidiasi delle mucose, incluse l'infezione del tratto orofaringeo e dell'esofago nonché la candidiasi mucocutanea e la candidiasi atrofica orale cronica (irritazione in portatori di protesi dentaria).

Possono essere trattati pazienti senza malattie concomitanti come pure pazienti con stato immunitario ridotto.

Candidiasi della vagina acuta o recidivante.

Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti con tumori maligni che presentano predisposizione a tali infezioni a causa di chemioterapia citotossica o radioterapia.

Dermatomicosi incluse tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, candidosi cutanee.

Pityriasis versicolor nei casi in cui il trattamento topico non costituisce un'opzione o non si è rivelato sufficientemente efficace.

L'utilizzo nelle onicomicosi non è documentato a livello clinico.

Candidemia.

Meningite criptococcica e profilassi delle recidive di una meningite criptococcica nei pazienti con AIDS. In una parte dei pazienti con meningite criptococcica, l'effetto del fluconazolo è micologicamente più lento rispetto all'amfotericina B o alla combinazione di amfotericina B e flucitosina. I tassi di guarigione non sono però significativamente differenti.

Flucoderm può essere utilizzato anche in altre infezioni da criptococco (ad es. polmonari, cutanee).

Anche i pazienti senza malattie concomitanti, i pazienti con AIDS, i pazienti sottoposti a trapianto d'organo e altri pazienti immunosoppressi possono essere trattati con fluconazolo.

Flucoderm non deve essere utilizzato per il trattamento di tinea capitis nei bambini e negli adolescenti.

La dose giornaliera di fluconazolo deve essere determinata in funzione del tipo e della gravità dell'infezione micotica. La maggior parte dei casi di candidiasi della vagina risponde a un trattamento con dose unica. La terapia di quelle infezioni che richiedono dosi multiple deve essere proseguita fino alla risoluzione dell'infezione micotica attiva evidenziata dai parametri clinici o dagli esami di laboratorio. Un trattamento di durata troppo breve può portare a recidive dell'infezione attiva.

Nel trattamento delle micosi invasive occorre tener conto anche delle direttive terapeutiche applicabili delle società scientifiche europee e americane. Per la determinazione bisogna inoltre tenere conto della concentrazione minima inibente (MIC) di ciascuna specie.

Adulti

Modo di somministrazione

Il fluconazolo è disponibile sia per l'uso orale (capsule e polvere per sospensione) sia per l'uso endovenoso (soluzione per infusione). La forma di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente.

Poiché la biodisponibilità in caso di somministrazione orale è comparabile a quella osservata con l'uso endovenoso, è possibile effettuare il passaggio dalla somministrazione endovenosa a quella orale (o viceversa) senza aggiustamento della dose.

Flucoderm può essere assunto con o senza cibo.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Le capsule di Flucoderm non sono adatte per l'uso nei bambini.

Per i bambini si devono essere utilizzati altri preparati a base di fluconazolo con una forma galenica appropriata (sospensione orale o soluzione per infusione).

In particolare, si deve tenere presente che le raccomandazioni posologiche (in mg/kg) riportate di seguito non possono essere rispettate in tutti i casi con i dosaggi disponibili delle capsule, soprattutto in caso di basso peso corporeo.

La posologia nei bambini e negli adolescenti dipende dal peso corporeo (cfr. sotto). Non si deve superare una dose massima di 400 mg al giorno.

Il fluconazolo viene somministrato generalmente 1 volta al giorno.

Per l'adeguamento della dose nei pazienti pediatrici con compromissione della funzionalità renale cfr. paragrafo «Pazienti con disturbi della funzionalità renale».

Come negli adulti, la durata della terapia dipende dalla risposta clinica e micologica della relativa infezione.

Adolescenti a partire dai 12 anni

Nei bambini la clearance del fluconazolo è più alta rispetto agli adulti (cfr. «Farmacocinetica», paragrafo «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Nei bambini, con dosi di 3, 6 e 12 mg/kg si ottiene un'esposizione paragonabile a quella conseguita negli adulti con dosi di 100, 200 e 400 mg. Negli adolescenti di età >12 anni è necessario valutare individualmente, sulla base del peso corporeo e del livello di sviluppo puberale, se la dose per gli adulti sia adatta per il paziente o se occorra un adeguamento della dose. In caso di adeguamento della dose si raccomandano le seguenti posologie:

* Per il trattamento delle candidiasi invasive si raccomanda lo schema posologico per i pazienti pediatrici al fine di ottenere un'esposizione comparabile a quella degli adulti, ossia per mantenere un'AUC_0-24 di 400-800 mg*h/l.0

Pazienti anziani

Se la funzionalità renale non è compromessa (cfr. rubrica), non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il fluconazolo viene escreto principalmente immodificato con le urine. Se viene somministrata una dose unica, non sono necessari aggiustamenti della posologia.

Nel caso di somministrazioni ripetute di Flucoderm, i pazienti con compromissione della funzionalità renale devono ricevere una dose iniziale compresa tra 50 e 400 mg. Successivamente la dose giornaliera (in base all'indicazione) deve essere aggiustata come segue.

Se sono noti solo i valori della creatinina sierica (C_cr), la clearance della creatinina (Cl) può essere stimata con la seguente formula:

Donne: 0,85 x valore superiore

Questo adeguamento in funzione della clearance della creatinina vale anche per i bambini e gli adolescenti (cfr. anche le raccomandazioni posologiche per «Bambini e adolescenti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Poiché i dati sui pazienti con funzionalità epatica compromessa sono limitati, il fluconazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

• Ipersensibilità nota al fluconazolo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Flucoderm e ad altri composti azolici.
• Trattamento concomitante con medicamenti metabolizzati tramite l'isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 e in grado di prolungare l'intervallo QT come ad es. amiodarone, chinidina, eritromicina o sertindolo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durata del QT

Non sono disponibili studi approfonditi sul QT per il fluconazolo. Tuttavia, alcuni azoli sono stati associati a un prolungamento dell'intervallo QT all'ECG, e dopo l'introduzione sul mercato del fluconazolo sono stati segnalati molto raramente casi di prolungamento del QTc e di torsioni di punta.

Pertanto il fluconazolo deve essere usato con cautela in presenza di fattori di rischio potenzialmente proaritmici. Questi fattori di rischio includono un prolungamento del QT congenito o acquisito, cardiomiopatie (soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca), aritmie sintomatiche preesistenti, bradicardia sinusale e alterazioni dell'equilibrio elettrolitico (come in particolare ipokaliemia). Inoltre, il rischio è aumentato in caso di utilizzo concomitante di altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc. Ciò vale in particolare per i substrati del CYP3A4 con potenziale di prolungamento del QT e per gli antiaritmici come amiodarone.

Il trattamento concomitante con tali medicamenti è pertanto controindicato (cfr. anche «Interazioni» e «Controindicazioni»).

Prima di iniziare il trattamento con fluconazolo e in corso di trattamento si deve monitorare l'equilibrio elettrolitico ed eventualmente correggere eventuali disturbi quali ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia.

Epatotossicità

Durante il trattamento con fluconazolo sono stati osservati rari casi di grave epatotossicità, inclusi casi con esito fatale, prevalentemente in pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicità associata al fluconazolo non è stata riscontrata alcuna chiara relazione con la dose giornaliera totale, la durata del trattamento, il sesso o l'età dei pazienti. L'epatotossicità del fluconazolo è risultata generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Durante il trattamento con fluconazolo vanno eseguite regolarmente le prove di funzionalità epatica.

I pazienti che durante il trattamento con fluconazolo sviluppano valori di funzionalità epatica anomali devono essere monitorati per l'eventuale sviluppo di un danno epatico grave. Il fluconazolo deve essere interrotto qualora si manifestino evidenze cliniche di una patologia epatica attribuibile al fluconazolo.

È richiesta cautela nella somministrazione di fluconazolo a pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica.

Reazioni cutanee

In rari casi, durante il trattamento con fluconazolo i pazienti hanno sviluppato reazioni cutanee gravi quali sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, PEAG (pustolosi esantematica acuta generalizzata) o sindrome DRESS. La sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) è caratterizzata da tre o più dei seguenti sintomi: reazione cutanea (come esantema o dermatite esfoliativa), eosinofilia, febbre e linfadenopatia e una o più complicanze sistemiche come epatite, miocardite, nefrite, pericardite, polmonite interstiziale o vasculite. La sindrome DRESS può presentarsi con una latenza di diverse settimane.

Se un paziente trattato a causa di un'infezione micotica superficiale manifesta un esantema associabile a fluconazolo, il trattamento deve essere interrotto. Se pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche sviluppano esantemi, devono essere monitorati strettamente e fluconazolo deve essere interrotto nel caso in cui compaiono alterazioni cutanee bollose, un eritema multiforme o altri sintomi sistemici come febbre o linfadenopatia.

I pazienti con AIDS sono più suscettibili allo sviluppo di reazioni cutanee gravi.

Utilizzo in donne in età fertile

Sono state segnalate anomalie congenite in bambini le cui madri sono state esposte al fluconazolo durante la gravidanza (soprattutto nel primo trimestre) (cfr. «Gravidanza, allattamento»). Sono stati segnalati anche aborti spontanei. Pertanto, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia e per circa 1 settimana (cioè da 5 a 6 emivite) dopo l'ultima dose.

Effetti endocrini

Con l'utilizzo di antimicotici azolici (incl. fluconazolo) è stata segnalata un'insufficienza della corteccia surrenale, che nella maggior parte dei casi è risultata reversibile. A questo riguardo vanno monitorati in particolare i pazienti con fattori di rischio preesistenti per un'insufficienza della corteccia surrenale e quelli in terapia con glucocorticoidi sistemici.

Compromissione della funzionalità renale

È richiesta cautela nella somministrazione di fluconazolo a pazienti con disturbo della funzionalità renale (cfr. anche «Istruzioni posologiche speciali»).

Interazioni

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli isoenzimi CYP2C9 e CYP3A4 del citocromo P450 nonché un inibitore dell'isoenzima CYP2C19. La somministrazione di fluconazolo a pazienti che assumono contemporaneamente sostanze metabolizzate tramite il CYP2C9, il CYP2C19 o il CYP3A4 può portare ad aumentati livelli sierici di queste sostanze (cfr. «Interazioni»). Se queste sostanze hanno una stretta finestra terapeutica, i pazienti devono essere monitorati attentamente.

Ipersensibilità

In rari casi è stata riportata anafilassi.

Le capsule di Flucoderm 50/100/150/200 mg contengono 16.6/33.2/49.8/ 66.4 mg di lattosio per capsula.

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questa quantità.

Flucoderm 50 mg, 100 mg, 150 mg e 200 mg contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula rigida, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Le capsule di Flucoderm 150 mg contengono 0.02 mg del colorante azoico giallo tramonto FCF (E110) per capsula:

il giallo tramonto FCF può causare reazioni allergiche.

Interazioni farmacocinetiche

Il fluconazolo è un inibitore moderato degli enzimi epatici CYP3A4 e CYP2C9 ed è anche un inibitore del CYP2C19. Date queste caratteristiche, il principio attivo presenta un notevole potenziale d'interazione e non è possibile citare indicare qui i nomi di tutte le potenziali sostanze con cui potrebbe interagire. In linea di principio, in caso di utilizzo concomitante di altri medicamenti si deve pertanto fare riferimento anche alla relativa Informazione professionale per informazioni sulle relative vie di metabolizzazione e sugli adeguamenti della dose (o altre misure) eventualmente necessari. Ciò vale in particolare per i pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale e per i pazienti in trattamento con molteplici terapie concomitanti.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di fluconazolo

Rifampicina

La somministrazione concomitante di fluconazolo con rifampicina, un potente induttore dell'enzima CYP, ha ridotto del 25% l'AUC del fluconazolo (area sotto la curva concentrazione-tempo) e del 20% l'emivita del fluconazolo. In caso di terapia concomitante con rifampicina può pertanto essere necessario aumentare la dose di fluconazolo.

L'effetto di altri induttori enzimatici non è stato esaminato. Non si prevede tuttavia che una terapia concomitante con altri potenti induttori del CYP3A4 (come ad es. carbamazepina, fenitoina, mitotano, enzalutamide o preparati a base di erba di San Giovanni) determini variazioni comparabili. Va tenuto presente che un'induzione enzimatica può persistere per almeno 4 settimane dopo l'interruzione dell'induttore in questione.

Idroclorotiazide

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide (dosi multiple) e di fluconazolo ha determinato un aumento del 40% della concentrazione plasmatica di fluconazolo. Nelle persone sane non sono necessari aggiustamenti della dose. Nei pazienti con insufficienza renale, questo aumento dell'esposizione a fluconazolo va tuttavia considerato.

Effetti di fluconazolo sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Il fluconazolo somministrato in concomitanza con medicamenti metabolizzati tramite il CYP2C9, il CYP2C19 o il CYP3A4 può determinare un aumento dei livelli sierici di queste sostanze. Pertanto il rischio di effetti indesiderati può risultare aumentato. Le risultanti conseguenze dipendono dal principio attivo in questione e dalla relativa finestra terapeutica. I pazienti in trattamento con tali terapie concomitanti devono pertanto essere attentamente monitorati prendendo eventualmente in considerazione un aggiustamento della dose, nel qual caso va tenuto presente che gli effetti di inibizione enzimatica del fluconazolo persistono nei 4-5 giorni successivi all'interruzione del trattamento a causa della sua lunga emivita.

Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di sostanze con finestra terapeutica stretta (come la ciclosporina) è necessario monitorare i loro livelli plasmatici anche dopo l'interruzione del fluconazolo adeguando eventualmente la dose.

Occorre anche tenere presente che nel caso di medicamenti nei quali il principio attivo viene impiegato come profarmaco e viene convertito nella forma attiva con il coinvolgimento essenziale di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19, l'utilizzo concomitante di un inibitore enzimatico come il fluconazolo può determinare una riduzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche della forma attiva e pertanto una ridotta efficacia. Ciò vale ad es. per losartan. Nel caso di una terapia concomitante con fluconazolo, la pressione arteriosa di questi pazienti deve essere monitorata strettamente. Ulteriori esempi sono carbamazepina, clopidogrel, primidone o acido valproico.

Substrati del CYP3A4

In studi clinici, la somministrazione concomitante di fluconazolo con substrati del CYP3A4 ha portato ad un aumento dell'esposizione ai substrati. Se il fluconazolo viene usato in concomitanza con substrati del CYP3A4 che presentano un potenziale di prolungamento della durata del QT, il rischio di tachiaritmie ventricolari, comprese le torsioni di punta, aumenta. Pertanto, l'uso concomitante con tali principi attivi è controindicato. Ciò vale, ad esempio, per amiodarone, chinidina, eritromicina o sertindolo.

Substrati del CYP2C9/CYP2C19

La somministrazione concomitante di fluconazolo con substrati di CYP2C9 e CYP2C19 può portare ad una maggiore esposizione a tali principi attivi. I pazienti trattati in concomitanza con fluconazolo e substrati di tali isoenzimi devono essere monitorati strettamente per l'eventuale insorgenza di effetti indesiderati.

Nella tabella seguente sono riportati esempi di medicamenti la cui farmacocinetica può essere influenzata dal fluconazolo. L'elenco non è esaustivo. In linea di principio, si deve pertanto consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti usati in concomitanza con il fluconazolo. Effetti simili sono da attendersi anche per altri principi attivi, non qui menzionati, anch'essi substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19.

Le seguenti raccomandazioni sono definite come segue:

• «controindicato»: substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 con effetti indesiderati potenzialmente gravi e talvolta irreversibili (come ad es. torsioni di punta, rabdomiolisi, ecc.). In nessun caso il medicamento può essere somministrato con il fluconazolo (cfr. «Controindicazioni»).
• «non raccomandato»: substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 le cui concentrazioni plasmatiche elevate o ridotte comportano un rischio significativamente maggiore di effetti indesiderati clinicamente rilevanti o la cui efficacia, se ridotta, rappresenta un rischio rilevante per il paziente. Occorre evitare l'uso del medicamento in questione durante il trattamento o nelle prime due settimane successive all'interruzione del fluconazolo, a meno che il beneficio non superi il potenziale aumento dei rischi. Qualora la somministrazione concomitante risulti inevitabile a causa della mancanza di alternative o di incompatibilità con i principi attivi alternativi, occorre un monitoraggio attento e stretto del paziente aggiustando eventualmente la posologia del medicamento somministrato in concomitanza. Per i principi attivi per i quali le concentrazioni target definite, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche (cosiddetto «Therapeutic Drug Monitoring», TDM).
• «usare con cautela»: substrati di CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 le cui concentrazioni plasmatiche elevate o ridotte possono rappresentare un rischio clinicamente rilevante. Se il medicamento viene utilizzato in concomitanza con il fluconazolo, si raccomanda un attento monitoraggio. Per i principi attivi per i quali sono definite le concentrazioni target si raccomanda un TDM aggiustando eventualmente la posologia del medicamento somministrato in concomitanza.
• «uso possibile»: nessuna interazione clinicamente rilevante. L'uso concomitante del principio attivo con fluconazolo è possibile, e un adeguamento della dose non è necessario.

In caso d'uso concomitante con combinazioni di antivirali (HIV o HCV) va tenuto presente che l'effetto netto dell'interazione prevista è fortemente dipendente dalle proprietà farmacocinetiche dei principi attivi presenti (substrati, induttori, inibitori enzimatici).

Per i medicamenti per i quali sono disponibili specifici studi d'interazione con il fluconazolo, la tabella seguente riporta i risultati in dettaglio.

^a Se disponibile: rapporto test/riferimento (variazioni della media geometrica) con intervallo di confidenza al 90% o al 95%; diversamente, variazione del parametro corrispondente in percentuale.

^b «Vss»: volume di distribuzione allo stato stazionario.

^c «kel»: tasso di eliminazione costante.

«QD»: una volta al giorno, «BID»: due volte al giorno, «TID»: tre volte al giorno.

Interazioni farmacodinamiche

Anticoagulanti orali

Uno studio d'interazione su soggetti sani ha evidenziato un aumento del tempo di protrombina del 12% a seguito di somministrazione concomitante di fluconazolo e warfarin. Non sono disponibili studi con acenocumarolo o fenprocumone. Dopo l'omologazione sul mercato, in pazienti trattati in concomitanza con fluconazolo e warfarin, è stato descritto un aumento del tempo di protrombina con eventi di sanguinamento (epistassi, ematuria, melena, emorragie gastrointestinali). Se i pazienti in trattamento anticoagulante con antagonisti della vitamina K vengono trattati in concomitanza con fluconazolo, si deve effettuare uno stretto monitoraggio dell'INR ed eventualmente aggiustare la dose degli anticoagulanti.

Amfotericina B

In vitro è emerso un antagonismo tra l'amfotericina B e i derivati dell'azolo.

Il meccanismo d'azione degli imidazoli si basa sull'inibizione della sintesi dell'ergosterolo nella membrana cellulare fungina. L'amfotericina B si lega agli steroidi nella membrana cellulare e ne modifica la permeabilità. Un effetto simile può verificarsi con l'amfotericina B liposomiale. La rilevanza clinica di questo antagonismo non è finora nota.

Negli studi sugli animali, la somministrazione concomitante di fluconazolo e amfotericina B a topi infetti, immunosoppressi o immunocompetenti, ha evidenziato i seguenti risultati:

antagonismo dei due principi attivi nell'infezione sistemica da A. fumigatus; nessuna interazione nell'infezione intracranica da Cryptococcus neoformans; piccolo effetto antimicotico additivo nell'infezione sistemica da C. albicans. La rilevanza clinica di questi rilievi non è nota.

Gravidanza

L'uso del fluconazolo durante la gravidanza deve essere evitato salvo che in presenza di infezioni micotiche gravi o potenzialmente fatali, in cui i benefici previsti siano superiori ai possibili rischi per il feto. Prima di iniziare la terapia si deve escludere una gravidanza (per l'uso in donne in età fertile cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono state segnalate anomalie congenite multiple in bambini le cui madri sono state trattate durante la gravidanza (soprattutto durante il primo trimestre) per 3 mesi o più con dosi elevate di fluconazolo (400-800 mg/giorno). Si tratta di un raro modello caratteristico di malformazioni che comprendeva le seguenti anomalie: brachicefalia, palatoschisi e altre malformazioni facciali, sviluppo anormale della volta cranica, ossa lunghe, costole sottili, curvatura del femore e artrogriposi nonché anomalie cardiache congenite. Non è possibile escludere un'associazione tra l'impiego del fluconazolo e questi eventi indesiderati.

Aborti spontanei e anomalie congenite (in particolare, del sistema cardiovascolare) sono stati segnalati anche nei bambini le cui madri sono state trattate nel primo trimestre soltanto con 150 mg di fluconazolo in dose unica o multipla.

Negli studi sugli animali, effetti indesiderati si sono verificati anche a posologie tossiche per la madre (cfr. «Dati preclinici»).

Allattamento

Il fluconazolo viene escreto nel latte materno. Nel latte materno sono state osservate concentrazioni elevate di fluconazolo, simili a quelle rilevate nel plasma (cfr. «Farmacocinetica»).

L'assorbimento giornaliero di fluconazolo nel lattante attraverso il latte materno (con un'assunzione di latte materno di 150 ml/kg/giorno) è stimato al 40% circa della dose neonatale raccomandata (per i lattanti di età inferiore alle 2 settimane) o al 13% della dose raccomandata per i lattanti con candidiasi delle mucose.

L'allattamento al seno non è raccomandato durante l'uso di fluconazolo, soprattutto a dosi elevate.

Per contro, l'allattamento al seno può essere continuato dopo una singola dose di 150 mg di fluconazolo. Si raccomanda tuttavia di tirare il latte e gettarlo nelle prime 48 ore dopo l'assunzione.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti del fluconazolo sulla capacità di guidare veicoli. Il fluconazolo può tuttavia provocare effetti indesiderati come capogiro e, occasionalmente, crisi convulsive, che possono la capacità di compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Durante il trattamento con fluconazolo sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con la seguente frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere definita in maniera affidabile).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: anafilassi, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipokaliemia, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, sonnolenza.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, parestesie, disgeusia, crisi convulsive.

Raro: tremore.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigine rotatoria.

Patologie cardiache

Raro: prolungamento del QT, torsione di punta.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Non comune: bocca secca, flatulenza, dispepsia.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento di ALT e/o AST, aumento della fosfatasi alcalina.

Non comune: iperbilirubinemia, ittero, colestasi.

Raro: epatite, necrosi epatocellulare, insufficienza epatica (in singoli casi con esito fatale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema.

Non comune: prurito, orticaria, sudorazione aumentata, esantema da medicamento (incluso esantema fisso da medicamento).

Raro: alopecia, edema del viso, dermatite esfoliativa, reazioni cutanee gravi (ad es. sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, PEAG e sindrome DRESS; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia.

Patologie sistemiche

Non comune: stanchezza, malessere, astenia, febbre.

Nel corso del trattamento con fluconazolo o preparati comparabili, in alcuni pazienti, in particolare in quelli con gravi patologie di base come l'AIDS o i tumori maligni, sono stati osservati valori patologici della funzionalità renale ed epatica nonché disturbi ematologici, come eosinofilia e anemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), la cui rilevanza clinica e associazione con il trattamento con fluconazolo non sono tuttavia chiari.

Pediatria

Negli studi clinici, il profilo e la frequenza degli effetti indesiderati (inclusi valori di laboratorio alterati) nei bambini sono risultati comparabili con quelli degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

A seguito di sovradosaggi di fluconazolo (con dosi presumibilmente fino a 8200 mg) sono stati segnalati casi di allucinazioni e/o comportamento paranoide.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Si deve eventualmente procedere a un trattamento sintomatico (con misure di supporto e, se necessario, un lavaggio gastrico).

Il fluconazolo viene escreto principalmente nelle urine; è probabile che una diuresi forzata aumenti l'escrezione. Un'emodialisi di 3 ore riduce la concentrazione plasmatica del 50% circa.

Codice ATC

J02AC01

Antimicotico per uso sistemico, derivati triazolici.

Meccanismo d'azione

Il fluconazolo, un antimicotico triazolico, è un inibitore specifico della sintesi degli steroli fungini. Il fluconazolo è più selettivo per gli enzimi del citocromo P450 fungino che per i vari sistemi enzimatici del citocromo P450 dei mammiferi.

Farmacodinamica

Microbiologia/sviluppo della resistenza

Lo spettro d'azione antimicotico in vitro del fluconazolo comprende la maggior parte delle specie clinicamente rilevanti di Candida (quali, in particolare, C. albicans, C. parapsilosis e C. tropicalis).

La concentrazione minima inibente (MIC) per la C. glabrata è tendenzialmente più elevata.

Lo stesso dicasi per la C. dubliniensis e la C. guilliermondii. Non vi sono dati sufficienti che confermino un'efficacia adeguata del fluconazolo per dette specie.

La C. krusei è intrinsecamente resistente al fluconazolo.

Tendenzialmente, la C. auris è relativamente resistente al fluconazolo.

Sono state descritte superinfezioni da specie di Candida diverse da Candida albicans poco sensibili o insensibili al fluconazolo (ad es. C. krusei). È possibile che tali casi richiedano una terapia antimicotica alternativa.

Il fluconazolo in vitro si dimostra inoltre efficace contro Cryptococcus neoformans e Cryptococcus gattii.

Sono possibili resistenze crociate con altri antimicotici azolici.

Valori limite EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing)

Sulla base dell'analisi dei dati farmacocinetici/farmacodinamici e dei dati riguardanti la sensibilità in vitro e la risposta clinica, l'EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing) ha stabilito i valori limite di fluconazolo per le specie di Candida (EUCAST Fluconazole rational document (2020) – v. 3; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, antifungal agents, breakpoint tables for interpretation of MICs, v. 10.0, 04.02.2020). Detti valori limite sono riportati nella tabella sottostante:

Efficacia clinica

Non vi sono dati provenienti da studi clinici.

Nel modello animale, dopo somministrazione sia endovenosa sia orale, è stata dimostrata efficacia contro le seguenti infezioni micotiche:

• infezioni da Candida sp., inclusa candidiasi sistemica in animali immunodepressi
• infezioni da Cryptococcus neoformans, incluse infezioni intracraniche
• infezioni da Microsporum sp.
• infezioni da Trichophyton sp.

Assorbimento

Le proprietà farmacocinetiche del fluconazolo sono simili sia dopo somministrazione endovenosa sia dopo somministrazione orale. Dopo somministrazione orale, il fluconazolo è ben assorbito; i livelli plasmatici e la biodisponibilità sistemica sono superiori al 90% delle concentrazioni plasmatiche raggiunte dopo somministrazione e.v.

Le concentrazioni plasmatiche mostrano un andamento proporzionale alla dose. Le concentrazioni plasmatiche di picco dopo una singola dose orale di fluconazolo da 100 mg e 400 mg sono pari a 1.9 mg/l e 6.7 mg/l. La somministrazione orale su un periodo di 6-10 giorni determina un aumento di 2.5 volte della concentrazione plasmatica massima rispetto alla somministrazione unica.

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte nell'arco di 5-10 giorni con la somministrazione orale di 50-400 mg una volta al giorno. Se la dose viene raddoppiata nel primo giorno di trattamento, il 90% della concentrazione plasmatica allo stato stazionario viene raggiunto già al 2° giorno.

L'assorbimento orale non viene compromesso dalla concomitante assunzione di cibo. A digiuno, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte dopo circa 0.5-1.5 ore dall'assunzione del medicamento.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è prossimo all'acqua corporea totale (0.8 l/kg). Il legame con le proteine plasmatiche è basso (12%). Le concentrazioni nella saliva e nell'espettorato sono elevate, simili alle concentrazioni plasmatiche. Nei pazienti con meningite fungina, i livelli di fluconazolo nel liquor sono pari all'80% dei livelli plasmatici. In assenza di infiammazione delle meningi, le concentrazioni di liquor sono pari al 60% delle concentrazioni plasmatiche.

Nello strato corneo, nell'epidermide e nelle ghiandole sudoripare della cute vengono raggiunte concentrazioni elevate di fluconazolo, superiori al livello sierico. Il fluconazolo si accumula nello strato corneo. Con una singola dose giornaliera di 50 mg per 12 giorni, le concentrazioni di fluconazolo nello strato corneo dopo 12 giorni sono risultate pari a 73.3 µg/g e sono risultate comunque pari a 5.8 µg/g dopo sette giorni dall'interruzione del trattamento. Con una posologia di 150 mg una volta alla settimana per 2 settimane, la concentrazione massima nello strato corneo al 7° giorno è risultata pari a 23.4 µg/g e comunque pari a 7.1 µg/g a 7 giorni dalla seconda dose.

Il fluconazolo passa la barriera placentare e viene escreto nel latte materno. In uno studio su n=10 soggetti, il fluconazolo è stato ritrovato nel latte materno nell'arco di 48 ore dopo somministrazione di una singola dose di 150 mg. La concentrazione media nel latte materno è risultata corrispondente al 98% circa di quella rilevata nel plasma materno.

Metabolismo

Non sono stati trovati metaboliti circolanti.

Eliminazione

L'emivita plasmatica è di circa 30 ore. Il fluconazolo viene escreto principalmente per via renale; l'80% della dose somministrata viene escreto immodificato nelle urine.

La clearance del fluconazolo è proporzionale alla clearance della creatinina.

La lunga emivita plasmatica consente la somministrazione unica di una singola dose nella candidiasi della vagina e la somministrazione una volta al giorno o una volta alla settimana nel trattamento delle altre indicazioni.

Il fluconazolo agisce in maniera specifica sugli enzimi micotici dipendenti dal citocromo P450. Il fluconazolo non ha mostrato effetti sulle concentrazioni plasmatiche del testosterone negli uomini e sulle concentrazioni degli steroidi nelle donne in età fertile.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

La clearance sistemica nei bambini è circa il doppio di quella degli adulti.

Di conseguenza l'emivita nei bambini, pari a circa 20 ore, è più breve di quella negli adulti. Con la somministrazione una volta al giorno, lo stato stazionario è stato raggiunto dopo circa 4-5 giorni nei bambini.

Il volume di distribuzione è più elevato nei bambini che negli adulti: 950 ml/kg in bambini con età media di 6 mesi e 880 ml/kg in bambini di età media di 10 anni.

Dati farmacocinetici di bambini e adolescenti

* Rilevazione effettuata nell'ultimo giorno.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di una singola dose orale di 50 mg di fluconazolo è stata esaminata in 22 soggetti di età ≥65 anni. Dieci di questi pazienti hanno ricevuto in concomitanza diuretici. Rispetto ai dati della popolazione di adulti più giovani, la concentrazione plasmatica massima è aumentata all'incirca di 1,4 volte ed è stata raggiunta dopo 1.2 ore dall'assunzione. Rispetto ai più giovani, l'AUC media è aumentata di circa 2.2 volte, l'emivita è aumentata di circa 2.1 volte. Inoltre, nei soggetti anziani la clearance renale stimata e la percentuale di sostanza immodificata nelle urine sono risultate più basse che nei soggetti più giovani. In generale, nei soggetti anziani anche la clearance della creatinina è diminuita (a valori medi di 74 ml/min). Questi rilievi indicano che la variazione nella farmacocinetica del fluconazolo nei pazienti anziani rispetto ai più giovani è dovuta a una compromissione della funzionalità renale.

Disfunzioni renali

La farmacocinetica del fluconazolo viene influenzata in misura rilevante da una compromissione della funzionalità renale. L'emivita di eliminazione mostra un andamento opposto alla clearance della creatinina. In caso di insufficienza renale può rendersi necessaria una riduzione della dose di Flucoderm (cfr. «Istruzioni posologiche speciali: paragrafo «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»).

Emodialisi

Un'emodialisi di 3 ore riduce le concentrazioni plasmatiche del 50% circa.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica del fluconazolo in pazienti con insufficienza epatica non è stata esaminata.

Mutagenicità

Studi di mutagenicità condotti con fluconazolo, con o senza attività metabolica, in quattro ceppi di S. typhimurium e sul sistema L5178Y del linfoma di topo sono risultati negativi. Studi di citogenetica in vivo (cellule di midollo osseo di topi dopo somministrazione orale di fluconazolo) e studi in vitro (linfociti umani in fluconazolo 1000 µg/ml) non hanno fornito evidenze di mutazioni cromosomiche.

Cancerogenicità

Studi a lungo termine su topi e ratti che hanno ricevuto il fluconazolo per 24 mesi a dosi giornaliere orali di 2,5 mg/kg, 5 mg/kg o 10 mg/kg (circa 2-7 volte la dose raccomandata nell'essere umano), non hanno fornito indicazioni di un potenziale cancerogeno del fluconazolo.

Ratti maschi trattati con 5 mg e 10 mg di fluconazolo/kg/giorno hanno presentato un'aumentata incidenza di adenomi epatocellulari.

Fertilità

La somministrazione giornaliera di 5 mg, 10 mg o 20 mg di fluconazolo p.o. o di 5 mg, 25 mg o 75 mg di fluconazolo/kg e.v. non ha influenzato la fertilità nei ratti maschi e femmine, benché con dosi orali di 20 mg/kg la gestazione sia risultata leggermente più lunga.

Tossicità per la riproduzione

In studi di embriotossicità nei ratti, posologie di 5 o 10 mg/kg non hanno avuto alcuna influenza sui feti. A posologie di 25 mg/kg e 50 mg/kg o superiori sono state osservate in misura maggiore anomalie anatomiche (costole sovranumerarie, dilatazione della pelvi renale) nonché ritardo nell'ossificazione. Nei ratti che hanno ricevuto dosi comprese tra 80 mg/kg (circa 20-60 volte la dose raccomandata nell'uomo) e 320 mg/kg si sono verificati spesso anomalie fetali come costole ondulate, palatoschisi e disturbo dell'ossificazione cranio-facciale. Inoltre il tasso di mortalità è risultato aumentato. Questi effetti si accompagnano a un'inibizione della sintesi dell'estrogeno nei ratti ed è possibile che siano la conseguenza dell'effetto noto della riduzione dell'estrogeno su gravidanza, organogenesi e parto/nascita.

In femmine di coniglio gravide, il fluconazolo a tutti i dosaggi ha determinato una compromissione dell'aumento di peso. A posologie superiori a 20 mg/kg si sono verificati aborti. Nell'ambito di uno studio perinatale su ratti trattati con 5 mg, 20 mg e 40 mg di fluconazolo e.v./kg, in alcuni animali che hanno ricevuto 20 mg/kg (circa 5-15 volte la posologia raccomandata nell'essere umano) e 40 mg/kg si sono verificati distocia e prolungamento del parto, ma ciò non è accaduto con 5 mg/kg.

A queste dosi la complicazione del parto è stata accompagnata da un lieve aumento dei nati morti e da una riduzione della sopravvivenza neonatale.

L'effetto sul parto nei ratti può essere ricondotto all'effetto antiestrogenico, specie-specifico di dosi elevate di fluconazolo. Questi effetti di modificazione ormonale non sono stati osservati in donne trattate con fluconazolo.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15 - 25 °C), nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le capsule devono essere deglutite intere.

58061 (Swissmedic)

Dermapharm AG, Hünenberg

Luglio 2025