MIRCERA sol inj 75 mcg/0.3 ml

Principi attivi

Methoxy-polyethylenglycolum epoetinum beta (prodotto con tecnologia genetica in cellule CHO).

Sostanze ausiliarie

Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, natrii sulfas anhydricus, mannitolum, L-methioninum, poloxamera 188, acidum hydrochloricum, natrii hydroxidum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,3 ml. corresp. natrium 0,62 mg.

Mircera 30 µg/0,3 ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita contiene 30 µg metossipolietilenglicole-epoetina beta.

Mircera 50 µg/0,3 ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita contiene 50 µg metossipolietilenglicole-epoetina beta.

Mircera 75 µg/0,3 ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita contiene 75 µg metossipolietilenglicole-epoetina beta.

Mircera 100 µg/0,3 ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita contiene 100 µg metossipolietilenglicole-epoetina beta.

Mircera 120 µg/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita contiene 120 µg metossipolietilenglicole-epoetina beta.

Mircera 150 µg/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita contiene 150 µg metossipolietilenglicole-epoetina beta.

Mircera 200 µg/0,3 ml, soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita contiene 200 µg metossipolietilenglicole-epoetina beta.

Mircera 250 µg/0,3 ml soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita contiene 250 µg metossipolietilenglicole-epoetina beta.

L'indicazione dell'entità della dose in µg si riferisce alla frazione proteica della molecola di metossipolietilenglicole-epoetina beta, senza considerare la glicosilazione.

Mircera è una soluzione limpida, da incolore a leggermente giallastra.

Trattamento dell'anemia sintomatica causata da insufficienza renale cronica in pazienti adulti dializzati e non.

La sicurezza e l'efficacia della terapia con Mircera non sono state dimostrate in altre indicazioni.

Il trattamento con Mircera deve essere avviato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti con funzionalità renale compromessa.

Trattamento dell'anemia sintomatica in pazienti con insufficienza renale cronica

I pazienti vanno monitorati accuratamente per assicurarsi che venga impiegata la dose più bassa tra quelle omologate sufficiente a controllare in modo appropriato i sintomi dell'anemia e a mantenere così un livello di emoglobina al di sotto o pari a 12 g/dl (7,5 mmol/l). L'incremento della dose di Mircera nei pazienti con insufficienza renale cronica deve essere effettuato con prudenza. Nei pazienti con scarsa risposta emoglobinica a Mircera andrebbero chiarite le diverse cause della scarsa risposta (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

I sintomi di anemia e le loro conseguenti manifestazioni possono differire tra loro in funzione dell'età, del sesso e del livello di gravità generale della patologia; pertanto è necessaria la valutazione da parte di un medico del decorso clinico e dello stato di ciascun paziente. Mircera va somministrato per via sottocutanea o per via endovenosa, per far aumentare i livelli di emoglobina a un massimo di 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nei pazienti non emodializzati si deve preferire la via sottocutanea, in modo da evitare la puntura di vene periferiche.

Mircera può essere iniettato per via sottocutanea nell'addome, nel braccio o nella coscia. Tutte e 3 le sedi di iniezione si addicono in egual misura all'iniezione sottocutanea di Mircera.

A causa di oscillazioni intraindividuali nei pazienti si possono osservare occasionalmente singoli livelli di emoglobina che giacciono al di sopra o al di sotto del livello di emoglobina desiderato. Tali oscillazioni dell'emoglobina vanno controbilanciate mediante aggiustamento della dose, tenendo presente che l'intervallo target per i livelli di emoglobina è compreso tra i 10 g/dl (6,21 mmol/l) e i 12 g/dl (7,45 mmol/l). Si dovrebbe evitare un assestamento dei livelli di emoglobina a valori al di sopra dei 12 g/dl (7,45 mmol/); più oltre nel testo sono descritte le linee guida per un aggiustamento corretto della dose nel caso in cui si presentassero valori di emoglobina superiori ai 12 g/dl (7,45 mmol/l).

Un aumento dell'emoglobina superiore a 2 g/dl (1,24 mmol/l) in un arco temporale di 4 settimane è da evitare. Se ciò si verificasse, bisogna intraprendere, come previsto, un appropriato aggiustamento della dose.

I pazienti vanno monitorati accuratamente per assicurarsi che venga impiegata la dose di Mircera più bassa tra quelle omologate con cui sia possibile raggiungere un controllo sufficiente dei sintomi di anemia.

Si raccomanda di controllare il livello dell'emoglobina ogni 2 settimane fino alla sua stabilizzazione, e in seguito a intervalli regolari.

Secondo le raccomandazioni contenute nelle linee guida attualmente in vigore, la velocità dell'aumento del livello dell'emoglobina e il livello target di emoglobina vanno stabiliti individualmente per ciascun paziente. Nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica, lo scopo del trattamento consiste nel raggiungere livelli target di emoglobina compresi tra i 10 e i 12 g/dl. I pazienti vanno monitorati accuratamente per assicurarsi che venga impiegata la dose di Mircera più bassa sufficiente a garantire un controllo adeguato dei sintomi di anemia.

Avvio della terapia

Pazienti che non sono attualmente sotto trattamento con un agente stimolante l'eritropoiesi

Pazienti non dializzati

La dose iniziale raccomandata è pari a 1,2 µg/kg di peso corporeo, somministrati 1 volta al mese sotto forma di un'unica iniezione sottocutanea. Alternativamente può essere somministrata una dose di partenza di 0,6 µg/kg di peso corporeo 1 volta ogni 2 settimane in un'unica iniezione endovenosa o sottocutanea.

Pazienti dializzati

La dose iniziale raccomandata, pari a 0,6 µg/kg di peso corporeo, può essere somministrata 1 volta ogni 2 settimane sotto forma di un'unica iniezione endovenosa o sottocutanea.

Adeguamento della dose

Se l'aumento dei livelli di emoglobina è inferiore a 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) nel giro di 1 mese, la dose di Mircera può essere aumentata di circa il 25% rispetto alla dose precedente. Ulteriori aumenti della dose del 25% circa sono possibili a distanza di 4 settimane l'uno dall'altro, finché viene raggiunto il livello di emoglobina target.

Se l'aumento del valore dell'emoglobina supera i 2 g/dl (1,24 mmol/l) nel giro di 1 mese, o se il livello dell'emoglobina aumenta e si avvicina a 12 g/dl, la dose va ridotta di circa il 25%.

Se i livelli di emoglobina salgono ulteriormente dopo una riduzione della dose, si deve interrompere la terapia, finché il valore dell'emoglobina inizia a scendere. A questo punto la terapia va proseguita con una dose pari a circa il 25 % dell'ultima dose utilizzata. Dopo la sospensione dell'utilizzo, ci si deve attendere un calo dell'emoglobina pari a circa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nel corso della settimana. Non si dovrebbero intraprendere aggiustamenti della dose più di 1 volta al mese.

I pazienti che vengono trattati 1 volta ogni 2 settimane e la cui concentrazione di emoglobina è in un intervallo al di sopra dell'intervallo target possono ricevere Mircera 1 volta al mese, e in questo caso la dose deve essere pari al doppio della dose somministrata ogni 2 settimane fino a quel momento.

Passaggio dal trattamento con un agente stimolante l'eritropoiesi a Mircera

I pazienti adulti trattati con un agente stimolante l'eritropoiesi (erythropoiesis stimulating agent, ESA) fino a quel momento possono passare a Mircera, che va somministrato 1 volta al mese come iniezione unica per via endovenosa o sottocutanea. La dose di partenza di Mircera va calcolata in base alla dose settimanale precedente dell'ESA al momento del passaggio da una terapia all'altra, come descritto nella tabella 1. La prima iniezione di Mircera deve avvenire nel momento in cui era pianificata la dose successiva di darbepoetina alfa o epoetina somministrata fino a quel momento.

Tabella 1. Dosi di partenza di Mircera

Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere il livello target di emoglobina al di sopra dei 10 g/dl (6,21 mmol/l), la dose può essere aumentata di circa il 25%.

Se l'aumento del valore dell'emoglobina supera i 2 g/dl (1,24 mmol/l) nel giro di 1 mese, o se il livello dell'emoglobina aumenta e si avvicina a 12 g/dl, la dose va ridotta di circa il 25%. Se i livelli di emoglobina salgono ulteriormente dopo una riduzione della dose, si deve interrompere la terapia, finché il valore dell'emoglobina inizia a scendere. A questo punto la terapia va proseguita con una dose pari a circa il 25 % dell'ultima dose utilizzata. Dopo la sospensione dell'utilizzo, ci si deve attendere un calo dell'emoglobina pari a circa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) nel corso della settimana. Non si dovrebbero intraprendere aggiustamenti della dose più di 1 volta al mese.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica di qualsiasi grado non necessitano né di un aggiustamento della dose di partenza né di regole relative alla variazione della dose (cfr. la rubrica «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Negli studi clinici circa il 24% dei pazienti trattati con Mircera aveva un'età compresa tra i 65 e i 74 anni e il 20% aveva 75 anni o più. Nei pazienti di ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose.

Bambini e adolescenti

In ragione del numero limitato di dati sulla sicurezza e sull'efficacia non possono essere fatte raccomandazioni riguardo all'utilizzo in pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Somministrazione ritardata della dose

Se è stata dimenticata una dose di Mircera, si deve somministrare la dose dimenticata il più presto possibile e il trattamento con Mircera va proseguito alla frequenza di somministrazione prescritta.

Modo di somministrazione

Utilizzo endovenoso e sottocutaneo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Mircera non deve essere utilizzato in caso di ipertensione non trattata o difficilmente stabilizzabile.

Livelli di emoglobina target superiori ai 12 g/dl possono essere associati a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, compresa la morte. Studi clinici controllati non hanno mostrato alcun beneficio significativo da ricondurre all'utilizzo di epoetine, quando le concentrazioni di emoglobina erano superiori al livello necessario per il controllo dei sintomi di anemia e per evitare una trasfusione di sangue.

Pazienti con insufficienza renale cronica

Gli incrementi della dose nei pazienti con insufficienza renale cronica devono essere effettuati con prudenza, poiché dosi elevate di epoetina possono essere associate a un rischio elevato di mortalità e di eventi cardiovascolari e cerebrovascolari gravi. Nei pazienti con una risposta emoglobinica scarsa alle epoetine andrebbero chiarite le diverse cause della scarsa risposta (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Integrazione del ferro

Per garantire un'eritropoiesi efficace andrebbero determinati i livelli di ferro in tutti i pazienti prima e durante il trattamento. Fondamentalmente andrebbe effettuata una terapia di integrazione del ferro in accordo con le linee guida attualmente in vigore per il trattamento.

In caso di mancata risposta alla terapia con Mircera bisogna subito iniziare a ricercarne le cause.

La carenza di ferro, di acido folico o di vitamina B₁₂ riduce l'effetto delle sostanze che stimolano l'eritropoiesi e andrebbe pertanto corretta. Anche infezioni concomitanti, episodi infiammatori o traumatici, perdite di sangue occulte, emolisi, tossicità da alluminio grave, patologie ematologiche di base o fibrosi del midollo osseo possono compromettere la risposta eritropoietica. Si dovrebbe prendere in considerazione la conta reticolocitaria come parte della valutazione.

Se tutte le condizioni menzionate sono state escluse e nel paziente si verifica un improvviso calo dell'emoglobina associato a reticolocitopenia e anticorpi contro l'eritropoietina, si deve considerare un esame del midollo osseo per escludere la diagnosi di eritroblastopenia (pure red cell aplasia, PRCA). Se viene diagnosticata la PRCA, si deve interrompere la terapia con Mircera e i pazienti non devono passare a un altro preparato a base di EPO.

Eritroblastopenia

In caso di trattamento con ESA, tra cui Mircera, è stata segnalata PRCA causata da anticorpi contro l'eritropoietina. Questi anticorpi presentano una reazione crociata con tutti i preparati di epoetina. I pazienti in cui la presenza di anticorpi contro l'eritropoietina è sospetta o confermata non devono passare a Mircera.

Monitoraggio della pressione arteriosa

Come per altri ESA, anche nel corso del trattamento con Mircera si può verificare un aumento della pressione arteriosa. La pressione andrebbe monitorata a sufficienza in tutti i pazienti prima e all'inizio della terapia nonché nel corso del trattamento con Mircera. In caso di pressione arteriosa difficilmente controllabile con medicamenti o con misure dietetiche, si deve ridurre la dose di Mircera o si deve sospendere il trattamento (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Gravi reazioni cutanee indotte dal medicamento

In associazione con il trattamento con epoetina, sono state segnalate gravi reazioni cutanee indotte dal medicamento (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), che possono avere un decorso potenzialmente letale o letale. I casi più gravi che sono stati osservati erano associati a epoetine a lunga durata d'azione.

Al momento della prescrizione i pazienti andrebbero istruiti circa i segni e i sintomi e monitorati accuratamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Segni tipici sono febbre, eruzione cutanea dolorosa in espansione, spesso preceduta da febbre e sintomi influenzali, formazione di vescicole e infiammazione di occhi e mucose. Se subentrano segni e sintomi che fanno pensare a tali reazioni di ipersensibilità, il trattamento con Mircera va sospeso immediatamente.

Se un paziente ha sviluppato una reazione cutanea grave come SJS o NET a causa dell'utilizzo di Mircera, il trattamento con Mircera non va mai più ripreso in questo paziente.

Effetto sulla crescita tumorale

Mircera, come altri ESA, è un fattore di crescita che stimola in prima linea la formazione di eritrociti. I recettori dell'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali. Come per tutti gli altri fattori di crescita, ci si pone la domanda se gli ESA siano in grado di stimolare la crescita di determinati tipi di neoplasie maligne.

Mircera non è omologato per il trattamento dell'anemia in pazienti oncologici.

Altro

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con Mircera non sono state determinate in pazienti con emoglobinopatie, convulsioni, emorragie o emorragie di recente insorgenza che richiedono una trasfusione di sangue, o conta piastrinica al di sopra di 500 × 10⁹/l. È quindi richiesta prudenza in questi pazienti.

Abuso

L'abuso da parte di persone non affette da anemia (ad es. a scopo di doping) può comportare un aumento eccessivo dei livelli dell'emoglobina. Ciò è associato al rischio di complicanze potenzialmente letali a livello del sistema cardiocircolatorio (rischio di trombosi dovuta a emoconcetrazione in caso di poliglobulia).

Concentrazione dell'emoglobina

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione di emoglobina di mantenimento non deve oltrepassare per un periodo di tempo prolungato il limite superiore della concentrazione target di emoglobina raccomandato nella rubrica «Posologia/impiego». Nell'ambito di studi clinici con l'utilizzo di ESA per raggiungere livelli target di emoglobina superiori a 12 g/dl (7,5 mmol/l) è stato osservato un rischio più elevato di mortalità e di eventi cardiovascolari gravi.

Studi clinici controllati non hanno mostrato alcun vantaggio significativo attribuibile alla somministrazione di epoetine quando la concentrazione dell'emoglobina veniva aumentata a valori al di sopra della quantità necessaria a controllare i sintomi dell'anemia ed evitare una trasfusione di sangue.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per siringa preriempita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Gli studi clinici non hanno dato alcun indizio di interazione tra Mircera e altri medicamenti. L'effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di Mircera è stato preso in esame in un'analisi di popolazione. Non sono stati trovati indizi di effetti sulla farmacocinetica e sulla farmacodinamica di Mircera.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

Studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna tossicità diretta o indiretta con ripercussioni sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo fetale, sul travaglio (cfr. rubrica «Dati preclinici») e/o sullo sviluppo post-natale.

È richiesta prudenza in caso di utilizzo durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se metossipolietilenglicole-epoetina beta passi nel latte materno nell'uomo. Uno studio sugli animali ha dimostrato che metossipolietilenglicole-epoetina beta passa nel latte materno. Nel decidere se durante la terapia con Mircera si debba interrompere o meno l'allattamento, o se si debba interrompere o meno la terapia con Mircera, bisogna soppesare il beneficio dell'allattamento per il neonato e quello della terapia con Mircera per la madre.

Mircera non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

I dati sulla sicurezza di Mircera da studi clinici provengono da 3042 pazienti adulti con insufficienza renale cronica, tra cui 1939 pazienti adulti trattati con Mircera e 1103 con un altro ESA. Si prevede che il 6% circa dei pazienti adulti trattati con Mircera manifesti effetti indesiderati. L'effetto indesiderato segnalato con maggiore frequenza è stato l'ipertensione (comune).

Tabella 2. Effetti indesiderati attribuiti al trattamento con Mircera nell'ambito di studi clinici controllati su pazienti adulti con insufficienza renale cronica

Tutte le altre reazioni riconducibili a Mircera si sono presentate raramente e per la maggior parte sono state di intensità da lieve a moderata. Queste reazioni hanno trovato una spiegazione nelle malattie concomitanti note presenti nella popolazione.

Nell'ambito di studi clinici è stata osservata una riduzione minima della conta piastrinica nel corso del trattamento con Mircera, che rimaneva comunque entro i limiti della norma.

Nel 7,5% dei pazienti trattati con Mircera e nel 4,4% di quelli trattati con ESA si è riscontrata una conta piastrinica inferiore a 100 × 10⁹/l.

Popolazione pediatrica

La sicurezza di Mircera per il trattamento dell'anemia in pazienti pediatrici i cui livelli di emoglobina non sono stati precedentemente stabilizzati dal trattamento con un ESA non è stata stabilita.

Questi dati di sicurezza provengono da 2 studi di determinazione della dose nella popolazione pediatrica con anemia da malattia renale cronica (CKD) che sono passati a un altro ESA dopo che i loro livelli di emoglobina erano stati stabilizzati con un ESA. Mircera è stato somministrato per via endovenosa a 64 pazienti pediatrici che necessitano di emodialisi di età compresa tra 5 e 17 anni e per via sottocutanea a 40 pazienti pediatrici che necessitano di dialisi o non ancora in dialisi di età compresa tra 3 mesi e 17 anni.

Il profilo di sicurezza nella popolazione pediatrica è risultato corrispondere a quello negli adulti.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Dopo l'introduzione sul mercato sono state segnalate SCAR, tra cui SJS, NET, desquamazione cutanea ed eritema multiforme (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Non ne è nota la frequenza.

Dall'esperienza post-marketing è stata segnalata la comparsa di eritroblastopenia mediata da anticorpi neutralizzanti contro l'eritropoietina (AEAB-PRCA) associata al trattamento con Mircera (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Mircera dispone di un ampio intervallo terapeutico. Nell'introdurre un trattamento con Mircera bisogna considerare la risposta individuale.

Segni e sintomi

Un sovradosaggio può portare al potenziamento dell'effetto farmacodinamico, ad esempio a un'eccessiva eritropoiesi.

Trattamento

In caso di livelli troppo elevati di emoglobina si deve interrompere temporaneamente il trattamento con Mircera (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»).

Qualora clinicamente indicato, si può effettuare una flebotomia.

Codice ATC

B03XA03

Meccanismo d'azione

Mircera stimola l'eritropoiesi mediante interazione con il recettore dell'eritropoietina sulle cellule progenitrici nel midollo osseo. L'ormone naturale eritropoietina viene prodotto dai reni in qualità di fattore di crescita primario per lo sviluppo dei globuli rossi e rilasciato nella circolazione sanguigna in base al grado di saturazione dell'ossigeno nei tessuti. In risposta all'ipossia si giunge a un'interazione dell'ormone naturale eritropoietina con le cellule progenitrici eritroidi, la cui produzione di conseguenza viene amplificata.

Farmacodinamica

Metossipolietilenglicole-epoetina beta, il principio attivo di Mircera, è un attivatore continuo del recettore dell'eritropoietina che, a differenza dell'eritropoietina, mostra un'attività di altro tipo a livello recettoriale. Questa è caratterizzata da un'associazione più lenta e da una dissociazione più rapida dal recettore, da un'attività specifica ridotta in vitro con un'aumentata attività in vivo nonché da un'emivita più lunga. Il peso molecolare medio è pari a circa 60 kDa, di cui 30 kDa sono costituiti dalla frazione proteica e da quella di carboidrati.

Efficacia clinica

In 2 studi randomizzati e controllati su pazienti non dializzati con insufficienza renale cronica, BA16738 e NH20052, si è potuta ottenere una correzione dell'anemia rispettivamente nel 97,5% e nel 94,1% dei pazienti. Nello studio BA16738, durante le prime 8 settimane di trattamento la percentuale di pazienti con valori di emoglobina superiori a 13 g/dl è stata dell'11,4% nel gruppo con Mircera e del 34% nel gruppo con darbepoetina alfa. Nello studio NH20052 le corrispondenti percentuali di pazienti che hanno raggiunto concentrazioni di emoglobina superiori a 12 g/dl sono state del 25,8% nel gruppo con Mircera e del 47,7% nel gruppo con darbepoetina alfa. In uno studio randomizzato e controllato su pazienti con insufficienza renale cronica sotto dialisi si è ottenuta con Mircera una correzione dell'anemia nel 93,3% dei pazienti.

Nei pazienti dializzati in cui era in corso un trattamento con ESA sono stati condotti 4 studi randomizzati controllati. I pazienti sono stati randomizzati a proseguire il trattamento in corso o a passare a Mircera, fino al raggiungimento di livelli di emoglobina stabili. Nella fase di valutazione (settimane 29-36) i livelli medi e mediani di emoglobina nei pazienti trattati con Mircera erano praticamente identici ai livelli di emoglobina al basale.

In uno studio randomizzato con epoetina beta in pazienti in fase di predialisi (CREATE), in cui 603 pazienti con anemia da malattia renale sono stati suddivisi in un gruppo con livello di emoglobina target alto (13-15 g/dl) e uno con livello target basso (10,5-11,5 g/dl), la frequenza degli eventi cardiovascolari nel gruppo con livelli di emoglobina più alti è stata pari al 19%, contro il 16% nel gruppo con livelli di emoglobina target più bassi (rispettivamente 58 ovvero 47 casi; p = 0,20). La frequenza degli eventi tromboembolici in questo studio è stata pari all'11% nel gruppo con livelli di emoglobina target alti e del 7% in quello con livelli di emoglobina target bassi (p = 0,06). Come riportato in precedenza, anche la frequenza delle trombosi dell'accesso vascolare nei pazienti trasferiti in dialisi è stata più alta nei pazienti con un target di livelli emoglobinici mediante il trattamento più alti (4% contro 3%) (p = 0,42).

In uno studio randomizzato con epoetina alfa in pazienti in fase di predialisi (CHOIR), in cui 1432 pazienti sono stati attribuiti a un braccio dello studio con un livello di emoglobina target alto pari a 13,5 g/dl o a uno con un livello di emoglobina target basso pari a 11,5 g/dl, nel gruppo con livello di emoglobina più alto vi è stato un numero significativamente maggiore di eventi cardiovascolari che in quello con livelli di emoglobina target più bassi (17% contro 14%; rispettivamente 125 e 97 casi; p = 0,03). La frequenza degli eventi tromboembolici è stata pari al 18% nel braccio dello studio con emoglobina alta e pari al 17% in quello con emoglobina bassa (p = 0,65).

Nel programma di sviluppo di Mircera non è stato condotto alcuno studio volto a paragonare valori target di emoglobina alti e bassi in una popolazione di pazienti simile.

Efficacia nei pazienti pediatrici

Sono stati condotti 2 studi clinici su pazienti pediatrici. Uno studio con somministrazione endovenosa (NH19707) e uno studio con somministrazione sottocutanea (NH19708).

È stato condotto uno studio di determinazione della dose multicentrico, in aperto, a braccio singolo, di fase II con somministrazioni ripetute in 64 pazienti pediatrici emodializzati (di età compresa tra i 5 e i 17 anni) con insufficienza renale cronica NH19707 (NCT00717366), con lo scopo di determinare la dose iniziale di Mircera per via endovenosa efficace nel passaggio da una terapia di mantenimento con un altro ESA (epoetina alfa/beta o darbepoetina alfa).

Mircera è stato somministrato per via endovenosa (e.v.) una volta ogni 4 settimane per un periodo di 20 settimane. L'efficacia è stata determinata in base alla variazione della concentrazione di Hb (g/dl) tra il basale e le settimane 17-21. Tra i due fattori di conversione (FC) studiati, il fattore di conversione raccomandato per Mircera è stato confermato in base al mantenimento da parte dei pazienti di un livello di Hb entro gli intervalli target. I risultati di efficacia di supporto, utilizzando il fattore di conversione raccomandato, hanno mostrato che il 75 % dei pazienti pediatrici ha mantenuto i livelli di Hb entro ±1 g/dl dal basale e l'81 % ha mantenuto i livelli di Hb entro 10-12 g/dl durante il periodo di valutazione.

Un altro studio di fase II NH19708 (NCT03552393), multicentrico, a braccio singolo e non in cieco, è stato condotto per determinare la dose iniziale ottimale di Mircera somministrato per via sottocutanea (s.c.) per la terapia di mantenimento dell'anemia in 40 pazienti pediatrici che necessitano di dialisi o non ancora in dialisi (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni) con CKD durante il passaggio da un trattamento sottocutaneo stabile con epoetina alfa, epoetina beta o darbepoetina alfa. La dose iniziale si è basata sul FC determinato nello studio di determinazione della dose e.v. Mircera è stato somministrato s.c. una volta ogni 4 settimane per un periodo di 20 settimane. Analogamente, in questo studio l'endpoint primario di efficacia era la variazione della concentrazione di Hb (g/dl) tra il basale e il periodo di valutazione. Lo studio ha confermato che i FC sono adeguati.

In entrambi gli studi, i livelli medi di Hb sono rimasti entro un intervallo di 10-12 g/dl per tutto il periodo di valutazione e la fase di estensione della sicurezza.

Le proprietà farmacocinetiche e farmacologiche di Mircera consentono in ragione della lunga emivita di eliminazione di effettuare il trattamento dei pazienti 1 volta al mese. L'emivita di eliminazione di Mircera in seguito a somministrazione endovenosa è 15-20 volte più lunga di quella dell'eritropoietina umana ricombinante.

La farmacocinetica di Mircera è stata analizzata sia in volontari sani sia in pazienti dializzati e non dializzati affetti da anemia associata a insufficienza renale cronica.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica la clearance e il volume di distribuzione di Mircera non sono risultati dipendenti dalla dose.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica, la farmacocinetica di Mircera è stata esaminata dopo la prima dose e dopo la somministrazione alla settimana 9 e alla settimana 19 o 21. La somministrazione ripetuta non ha avuto alcun effetto sulla clearance, sul volume di distribuzione e sulla biodisponibilità di Mircera. In seguito alla somministrazione di Mircera ogni 4 settimane a pazienti con insufficienza renale cronica non si è verificato praticamente alcun accumulo di Mircera, come ha rivelato il quoziente di accumulo pari a 1,03. In seguito a somministrazione ogni 2 settimane il quoziente di accumulo è risultato pari a 1,12.

Un confronto delle concentrazioni sieriche di Mircera prima e dopo l'emodialisi in 41 pazienti con insufficienza renale cronica ha dimostrato che l'emodialisi non ha alcuna ripercussione sulla farmacocinetica di Mircera.

Un'analisi su 126 pazienti con insufficienza renale cronica non ha rivelato alcuna differenza in termini farmacocinetici tra i pazienti dializzati e quelli non dializzati.

Assorbimento

In seguito a somministrazione sottocutanea a pazienti con insufficienza renale cronica, la concentrazione massima di metossipolietilenglicole-epoetina beta nel siero è stata raggiunta 72 ore dopo l'iniezione nei pazienti dializzati (valore mediano) e 95 ore dopo la somministrazione nei pazienti non dializzati.

La biodisponibilità assoluta di metossipolietilenglicole-epoetina beta in seguito a somministrazione sottocutanea è stata pari al 62% nei pazienti dializzati e pari al 54% nei pazienti non dializzati.

Distribuzione

Uno studio su 400 pazienti con insufficienza renale cronica ha rivelato che il volume di distribuzione di Mircera è pari a circa 5 l.

Metabolismo

Nessun dato disponibile.

Eliminazione

In seguito a somministrazione endovenosa in pazienti con insufficienza renale cronica, l'emivita di Mircera è risultata pari a 134 ore (5,6 giorni) e la clearance sistemica totale pari a 0,494 ml/h per kg. In seguito a somministrazione sottocutanea, l'emivita terminale in pazienti dializzati con insufficienza renale cronica è stata di 139 ore (5,8 giorni), e di 142 ore nei pazienti non dializzati.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di Mircera nei pazienti con grave insufficienza renale è simile a quella nei soggetti sani (cfr. la rubrica «Istruzioni posologiche speciali»).

Disfunzioni renali

Sono state condotte analisi aggregate post-hoc di studi clinici con ESA su pazienti con insufficienza renale cronica (pazienti in dialisi, diabetici e non diabetici). Con dosi cumulative più elevate di ESA è stato osservato un trend al rialzo delle stime di rischio per la mortalità complessiva e gli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari, indipendentemente dalla presenza o meno di diabete o dialisi (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di Mircera è stata esaminata in 64 pazienti pediatrici (di età compresa tra i 5 e i 17 anni) con insufficienza renale cronica in emodialisi. Allo stato stazionario (dopo la terza somministrazione di Mircera) è stata misurata come massima esposizione osservata una C_max di 66,1 ng/ml e un'AUC_0-tau di 7170 ng.hr/ml (sempre medie geometriche). Le concentrazioni sieriche di Mircera sono poi diminuite con un'emivita apparente media di circa 121-147 ore (media geometrica) in modo analogo a quanto avviene negli adulti.

Altre popolazioni speciali

Le analisi farmacocinetiche basate sulla popolazione non hanno dato indizi di un'influenza rilevante di età, sesso e appartenenza etnica sulla farmacocinetica. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha inoltre mostrato alcuna differenza rilevante in termini di farmacocinetica tra i pazienti dializzati e quelli non dializzati.

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza cardiovascolare, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità e tossicità riproduttiva non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di Mircera non è stato esaminato in studi a lungo termine sugli animali. Mircera in vitro non ha prodotto alcuna risposta proliferativa in linee di cellule tumorali non ematologiche. In uno studio di tossicità della durata di 6 mesi nei ratti non sono state osservate risposte tumorigene o mitogene in tessuti non ematologici.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sugli animali non hanno prodotto alcun indizio di effetti dannosi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale e sul travaglio. In studi sul parto e sul periodo post-natale è stato osservato un aumento ponderale ridotto nei cuccioli. In seguito alla somministrazione sottocutanea di Mircera a ratti di sesso maschile e femminile prima e durante l'accoppiamento non vi sono state ripercussioni né sulla capacità riproduttiva, né sulla fertilità o sui parametri spermatici analizzati.

Altri dati

È stato osservato un legame in vitro di Mircera solo con le cellule target (cellule progenitrici del midollo osseo) in una gamma di tessuti umani.

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare Mircera in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Siringa preriempita

Il paziente può conservare la siringa preriempita per 1 volta per un periodo di 1 mese a temperatura ambiente (non al di sopra dei 25 °C) al di fuori del frigorifero. Dopo la prima rimozione dal frigorifero il preparato deve essere utilizzato entro 1 mese.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile di Mircera nella siringa preriempita è pronta per l'uso. La soluzione iniettabile nella siringa preriempita non contiene agenti conservanti ed è destinata a una singola iniezione. Si deve somministrare solo una dose per siringa. Devono essere iniettate esclusivamente soluzioni limpide, da incolore a leggermente giallastre e in cui non siano visibili particelle.

Non agitare.

La siringa preriempita deve essere portata a temperatura ambiente prima dell'iniezione.

Smaltire tutti i preparati non utilizzati o i rifiuti seguendo le normative locali in vigore.

57860 (Swissmedic).

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Giugno 2023.