BOTOX subst sèche 50 U

Principi attivi

Tossina botulinica di tipo A*.

* da Clostridium botulinum.

Sostanze ausiliarie

Albuminum humanum, 0,45 mg (50U) risp. 0,9 mg (100U) Natrii chloridum.

Un flacone da BOTOX 50 unità Allergan contiene 0,18 mg di sodio.

Un flacone da BOTOX 100 unità Allergan contiene 0,35 mg di sodio.

Polvere per soluzione iniettabile.

50 e 100 unità Allergan per flacone.

Per uso intramuscolare e intradermale.

Le unità di tossina botulinica non sono comparabili tra un preparato all'altro.

Un'unità equivale alla LD₅₀ nei topi dopo iniezione intraperitoneale in condizioni definite.

BOTOX appare come un sottile deposito bianco sul fondo del flacone che può essere difficile da individuare.

BOTOX è indicato per:

Patologie neurologiche:

• Trattamento sintomatico del blefarospasmo, spasmo emifacciale, distonie focali associate, nonché per correggere lo strabismo nei pazienti di età superiore ai 12 anni.
• Trattamento sintomatico della distonia cervicale (Torticollis spasticus) negli adulti.
• Trattamento sintomatico della spasticità focale degli arti superiori e inferiori negli adulti
• Trattamento sintomatico della spasticità focale degli arti superiori e inferiori negli adolescenti e nei bambini dai 2 anni in su.
• Profilassi della cefalea in pazienti adulti con emicrania cronica.

Patologie della vescica:

• Trattamento della vescica iperattiva con i sintomi di incontinenza urinaria, urgenza di urinare e minzione frequente in pazienti adulti che non abbiano una risposta adeguata o siano intolleranti ai medicamenti anticolinergici.
• Trattamento dell'incontinenza urinaria in pazienti adulti affetti da iperattività neurogena del muscolo detrusore causata da patologie neurologiche (ad es. lesione del midollo spinale, sclerosi multipla).
• Trattamento dell'iperattività neurogena del detrusore associata a malattia neurologica (ad es. spina bifida, lesione del midollo spinale), in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 5 anni, la cui vescica viene svuotata in modo affidabile mediante cateterismo monouso regolare, e che rispondono in modo insufficiente ai medicamenti anticolinergici o non li tollerano.

Patologie della cute e degli annessi cutanei:

• Trattamento dell'iperidrosi ascellare primaria negli adulti.

Le unità di tossina botulinica non sono comparabili tra un preparato all'altro. I dosaggi in unità Allergan raccomandati sono diversi da quelli di altri preparati a base di tossina botulinica.

Per le «Indicazioni per la manipolazione» e lo «Smaltimento» dei flaconi, vedere «Altre indicazioni».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è richiesto alcun specifico aggiustamento della dose per l'uso negli anziani. La dose iniziale deve essere la più bassa dose raccomandata per la specifica indicazione. Per iniezioni ripetute si raccomanda di somministrare la dose efficace più bassa con l'intervallo più lungo clinicamente appropriato tra un trattamento e l'altro. I pazienti anziani con un'anamnesi rilevante e che assumono medicamenti concomitanti devono essere trattati con cautela (per ulteriori informazioni vedere «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Bambini e adolescenti

Non ci sono studi sulla sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento di blefarospasmo, spasmo emifacciale e strabismo nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Non sono state studiate la sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento dell'iperattività neurogena del detrusore nei bambini di età inferiore ai 5 anni.

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento della vescica iperattiva nei pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono state dimostrate (per ulteriori informazioni vedere «Efficacia clinica»).

La sicurezza e l'efficacia di BOTOX nel trattamento della distonia cervicale, nella profilassi della cefalea nell'emicrania cronica e nel trattamento dell'iperidrosi ascellare primaria nei bambini e negli adolescenti (sotto i 18 anni) non sono state esaminate.

Modo di somministrazione

BOTOX deve essere somministrato solamente da medici appropriatamente qualificati e con esperienza nel trattamento e nell'uso delle attrezzature richieste. A seconda delle indicazioni, la diagnosi e la somministrazione di BOTOX devono essere effettuate in collaborazione con un neurologo, un oculista, un pediatra, un chirurgo ortopedico pediatrico, un dermatologo o un urologo.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti per determinare una dose ottimale generalmente accettata e il numero di siti di iniezione in ogni muscolo; pertanto, il trattamento di ciascun paziente deve essere stabilito individualmente dallo specialista del trattamento. I livelli ottimali per il dosaggio devono essere determinati mediante titolazione della dose. Se necessario, il potenziale per la formazione di anticorpi neutralizzanti può essere minimizzato somministrando la dose minima efficace ai massimi intervalli clinicamente indicati tra le iniezioni (vedere « Avvertenze e misure precauzionali» e «Efficacia clinica»).

PATOLOGIE NEUROLOGICHE:

Blefarospasmo/spasmo emifacciale

Solo in pazienti di età superiore ai 12 anni

Ago raccomandato: Ago sterile da 27-30 gauge/0,40-0,30 mm.

Indicazioni per la somministrazione: Non è necessario un controllo elettromiografico (EMG).

Dose raccomandata: La dose iniziale raccomandata è di 1,25 - 2,5 unità. L'iniezione viene effettuata nella regione mediale e laterale del muscolo orbicolare pretarsale della palpebra superiore e nella regione laterale del muscolo orbicolare pretarsale della palpebra inferiore. Possono essere iniettati ulteriori siti nell'area del sopracciglio, della regione laterale del muscolo orbicolare e nella parte superiore del volto, se gli spasmi in queste zone interferiscono sulla vista.

Dose massima totale: La dose iniziale per occhio non dovrebbe superare le 25 unità. Per il trattamento del blefarospasmo, la dose totale non deve superare le 100 unità ogni 12 settimane.

Informazioni aggiuntive: Evitare di effettuare iniezioni in prossimità del muscolo elevatore della palpebra superiore può ridurre la possibilità di indurre la manifestazione di ptosi. La diffusione della soluzione della tossina botulinica di tipo A nel muscolo obliquo inferiore può portare all'insorgenza di diplopia. Questo effetto indesiderato può essere minimizzato evitando l'iniezione mediale sulla palpebra inferiore. Figura 1 mostra le possibili sedi di iniezione:

Figura 1: Possibili sedi di iniezione

In generale, l'effetto iniziale delle iniezioni si osserva entro i primi tre giorni e raggiunge il massimo dopo 1-2 settimane dal trattamento. Ciascun trattamento dura circa 3 mesi, dopodiché la procedura può essere ripetuta secondo le necessità. Nelle sedute successive, la dose può essere aumentata fino al doppio se la risposta al trattamento iniziale è considerata insufficiente.

Tuttavia, sembra che siano stati riportati pochi benefici elevando la dose oltre le 5,0 unità per sito di iniezione. Normalmente non si ottiene ulteriore beneficio trattando più frequentemente di una volta ogni tre mesi.

Pazienti con spasmo emifacciale o disturbi del VII nervo cranico (N. facialis) devono essere trattati come per il blefarospasmo monolaterale, iniettando BOTOX negli altri muscoli facciali interessati secondo le necessità.

Strabismo

Solo in pazienti di età superiore ai 12 anni

Ago raccomandato: Ago sterile da 27 gauge/0,40 mm.

Indicazioni per la somministrazione: Preparare una soluzione di BOTOX con 2,5 unità per 0,1 ml (vedere «Indicazioni per la manipolazione» e «Smaltimento» sotto «Altre indicazioni»).

BOTOX è destinato all'iniezione nei muscoli extraoculari mediante guida elettromiografica.

Per preparare l'occhio all'iniezione del BOTOX, devono essere somministrate alcune gocce di anestetico locale e una soluzione decongestionante oculare alcuni minuti prima dell'iniezione.

Dose raccomandata: Dosi più ridotte dovrebbero essere inizialmente somministrate per trattare le deviazioni leggere e dosi più alte per le deviazioni più pronunciate.

Si raccomandano le seguenti dosi iniziali in unità (la dose più bassa è prevista per angoli di deviazione più piccoli):

• Per i muscoli verticali e per lo strabismo orizzontale di meno di 20 diottrie prismatiche: 1,25 unità - 2,5 unità (0,05–0,10 ml) in ogni muscolo.
• Per lo strabismo orizzontale di 20-50 diottrie prismatiche: 2,5 unità - 5,0 unità (0,10–0,20 ml) in ogni muscolo.
• Per la paralisi del nervo oculomotore esterno con durata pari a un mese o superiore: 1,25 unità - 2,5 unità nel muscolo retto mediale.

Dose massima totale: La dose massima raccomandata come singola iniezione in un muscolo oculare è di 25 unità.

Il volume di iniezione consigliato di BOTOX somministrato per il trattamento dello strabismo è compreso tra 0,05 ml - 0,15 ml per muscolo.

Informazioni aggiuntive: Le dosi iniziali di BOTOX diluito portano solitamente alla paralisi dei muscoli iniettati uno o due giorni dopo l'iniezione. L'intensità della paralisi aumenta nella prima settimana. La paralisi dura per 2-6 settimane e poi diminuisce gradualmente per un periodo di circa la stessa durata. Sono rare le sovra correzioni che durano più di 6 mesi.

Circa la metà dei pazienti trattati richiede dosi aggiuntive a causa di una paralisi inadeguata del muscolo dopo la dose iniziale o a causa di fattori meccanici come pronunciate anomalie o restrizioni o a causa della mancanza di fusione binoculare motoria volta a stabilizzare l'aggiustamento.

Dosi di follow-up per strabismo residuo o ricorrente:

Si raccomanda di riesaminare i pazienti 7-14 giorni dopo ogni iniezione per valutare l'effetto della dose. Le dosi di follow-up in pazienti con sufficiente paralisi del muscolo bersaglio devono essere pari alla dose iniziale.

Le dosi di follow-up in pazienti con paralisi incompleta del muscolo bersaglio possono essere fino al doppio della dose precedentemente somministrata. Le iniezioni successive non devono essere somministrate fino a quando gli effetti della dose precedente non si sono attenuati, come dimostra la funzione ripristinata dei muscoli iniettati e adiacenti.

Distonia cervicale

Solo per adulti

Ago raccomandato: Ago di dimensioni adeguate (generalmente da 25-30 gauge/0,50 - 0,30 mm)

Indicazioni per la somministrazione: In studi clinici il trattamento della distonia cervicale è consistito tipicamente in un'iniezione di BOTOX nei muscoli sternocleidomastoideo, elevatore della scapola, scaleno, splenio della testa, semispinale, lunghissimo e/o trapezio. Questo elenco non è esaustivo poiché tutti i muscoli responsabili del controllo della posizione della testa possono essere coinvolti e necessitare pertanto di trattamento.

Gli effetti indesiderati dose-dipendenti sono più comuni nelle donne, quindi la scelta della dose deve tenere in considerazione la massa muscolare e il grado di ipertrofia o atrofia del muscolo trattato. I modelli di attivazione del muscolo possono cambiare spontaneamente nella distonia cervicale senza un cambiamento nella manifestazione clinica della distonia stessa.

Se il muscolo interessato non può essere chiaramente isolato, l'iniezione deve essere eseguita sotto controllo EMG.

Dose raccomandata: Non devono essere iniettate più di 200 unità complessive nel primo ciclo di terapia; nei cicli successivi è possibile apportare opportuni aggiustamenti al dosaggio sulla base della risposta iniziale.

Nei primi studi clinici controllati per determinare la sicurezza e l'efficacia del prodotto per il trattamento della distonia cervicale, le dosi di BOTOX ricostituito sono state comprese fra 140 e 280 unità. In studi più recenti le dosi somministrate sono state comprese fra 95 e 360 unità (in media circa 240 unità).

Il dosaggio iniziale in un paziente mai trattato deve consistere nella minima dose efficace. Non devono essere somministrate più di 50 unità per ciascun sito di iniezione. Non devono essere iniettate più di 100 unità nel muscolo sternocleidomastoideo. Per ridurre al minimo l'incidenza di disfagia, lo sternocleidomastoideo non deve essere iniettato bilateralmente

Dose massima totale: Non deve essere superata la dose totale di 300 unità per singola seduta. Il numero ottimale di siti d'iniezione dipende dalla dimensione del muscolo. Intervalli nel trattamento di durata inferiore a 10 settimane sono sconsigliati.

Informazioni aggiuntive: Il miglioramento clinico si osserva generalmente entro le prime due settimane con il massimo beneficio clinico circa 6 settimane dopo il trattamento. La durata dell'effetto benefico negli studi clinici ha manifestato una sostanziale variabilità (da 2 a 33 settimane) con una durata tipica di circa 12 settimane.

Spasticità focale degli arti superiori

Adulti

Ago raccomandato: Ago sterile da 25, 27 o 30 gauge per i muscoli superficiali e ago da 22 gauge per i muscoli più profondi

Indicazioni per la somministrazione: Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica o della stimolazione nervosa. Siti multipli di iniezione possono consentire un contatto più uniforme del BOTOX con le aree di innervazione del muscolo e sono utili in modo particolare nel caso di muscoli più grandi.

Dose raccomandata: La corretta posologia deve essere stabilita individualmente. La dose e il numero di siti di iniezione devono essere adattati alle necessità individuali in base alla dimensione, al numero ed alla localizzazione dei muscoli coinvolti, all'eventuale debolezza locale del muscolo ed alla risposta del paziente ad un precedente trattamento.

Dosi più elevate possono portare ad una riduzione più duratura del tono muscolare. Il grado di spasticità muscolare e i gruppi muscolari coinvolti possono cambiare nel tempo e si può considerare una modifica del dosaggio di BOTOX e dei muscoli da iniettare.

Si consigliano i seguenti dosaggi iniziali e siti di iniezione:

Dose massima totale: Negli studi clinici, un dosaggio di 360 unità non è stato superato negli adulti. La dose totale è stata divisa tra i muscoli selezionati (di solito i muscoli flessori del gomito, del polso e delle dita). In generale, la dose non dovrebbe superare le 6 unità/kg di peso corporeo.

Informazioni aggiuntive: Di norma, miglioramenti del tono muscolare sono stati osservati entro 2 settimane e l'effetto maggiore è stato generalmente rilevato entro 4-6 settimane. Le iniezioni ripetute devono essere effettuate solo dopo che l'effetto clinico dell'iniezione precedente si è attenuato, ma non più frequentemente di ogni due mesi.

Per adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età

Ago raccomandato: Misura dell'ago sterile adeguata. La lunghezza dell'ago deve essere scelta in base alla posizione e alla profondità del muscolo.

Indicazioni per la somministrazione: Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica, della stimolazione nervosa o degli ultrasuoni.

Figura 2 mostra le sedi di iniezione per il trattamento della spasticità degli arti superiori nei bambini:

Figura 2: Sedi di iniezione per il trattamento della spasticità degli arti superiori nei bambini

Dose raccomandata: La dose raccomandata per il trattamento della spasticità degli arti superiori nei bambini è da 3 a 6 unità/kg di peso corporeo divise tra i muscoli interessati.

Si consigliano i seguenti dosaggi iniziali e siti di iniezione:

Dose massima totale: La dose totale di BOTOX per trattamento dell'estremità superiore non deve superare 6 unità/kg di peso corporeo o 200 unità, a seconda di quale sia il valore inferiore. Se ritenuto appropriato dal medico curante, il trattamento ripetuto dovrebbe essere considerato nel paziente quando l'effetto clinico dell'iniezione precedente è diminuito, ma non prima di 12 settimane dopo l'iniezione precedente. Quando si trattano contemporaneamente le estremità superiori e inferiori, la dose totale in un intervallo di 12 settimane non deve superare il limite inferiore di 10 unità/kg di peso corporeo o 340 unità.

Informazioni aggiuntive: Di norma, un miglioramento del tono muscolare si verifica entro la prima settimana dopo l'iniezione. Il trattamento con BOTOX non sostituisce i soliti trattamenti standard di riabilitazione.

Spasticità focale degli arti inferiori

Adulti

Ago raccomandato: Ago gauge sterile da 25, 27 o 30. La lunghezza dell'ago deve essere scelta in base alla posizione e alla profondità del muscolo.

Indicazioni per la somministrazione: Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica o degli ultrasuoni. Siti multipli di iniezione possono consentire un contatto più uniforme del BOTOX con le aree di innervazione del muscolo e sono utili in modo particolare nel caso di muscoli più grandi.

Figura 3 mostra le sedi di iniezione per la spasticità degli arti inferiori negli adulti:

Figura 3: Sedi di iniezione per la spasticità degli arti inferiori negli adulti

Dose raccomandata: La dose raccomandata per il trattamento degli arti inferiori, compresi la caviglia e il piede, è da 300 a 400 unità divise tra i muscoli interessati elencati nella tabella sottostante. La dose totale massima per trattamento è di 400 unità. Il grado e il modello di spasticità muscolare al momento della nuova iniezione può richiedere cambiamenti nella dose di BOTOX e nei muscoli iniettati.

Si consigliano i seguenti dosaggi iniziali e siti di iniezione:

Informazioni aggiuntive: È a discrezione del medico curante considerare la possibilità di effettuare una nuova iniezione nel paziente, se l'effetto clinico dell'iniezione precedente si esaurisce, ma non prima di 12 settimane dopo l'iniezione precedente.

Bambini di età superiore ai 2 anni

Ago raccomandato: Misura dell'ago sterile adeguata. La lunghezza dell'ago deve essere scelta in base alla posizione e alla profondità del muscolo.

Indicazioni per la somministrazione: Per la localizzazione dei muscoli interessati può essere utile avvalersi delle tecniche di guida elettromiografica, della stimolazione nervosa o degli ultrasuoni.

Figura 4 mostra le sedi di iniezione per il trattamento della spasticità degli arti inferiori nei bambini:

Figura 4: Sedi di iniezione per il trattamento della spasticità degli arti inferiori nei bambini

Dose raccomandata: La dose raccomandata per il trattamento della spasticità degli arti inferiori nei bambini è da 4 a 8 unità/kg di peso corporeo divise tra i muscoli interessati.

Si consigliano i seguenti dosaggi iniziali e siti di iniezione:

Dose massima totale: La dose totale di BOTOX per trattamento degli arti inferiori non deve superare 8 unità/kg di peso corporeo o 300 unità, a seconda di quale sia il valore inferiore. È a discrezione del medico curante considerare la possibilità di effettuare una nuova iniezione nel paziente, se l'effetto clinico dell'iniezione precedente si esaurisce, ma non prima di 12 settimane dopo l'iniezione precedente. Quando si trattano contemporaneamente le estremità superiori e inferiori, la dose totale in un intervallo di 12 settimane non deve superare il limite inferiore di 10 unità/kg di peso corporeo o 340 unità.

Informazioni aggiuntive: Di norma, un miglioramento del tono muscolare si verifica entro la prima settimana dopo l'iniezione. Il trattamento con BOTOX non sostituisce i soliti trattamenti standard di riabilitazione.

Profilassi della cefalea in pazienti adulti con emicrania cronica

Ago raccomandato: Deve essere utilizzato un ago da 30 gauge/13 mm.

Indicazioni per la somministrazione: Le iniezioni devono essere suddivise tra sette aree muscolari specifiche della testa e del collo, come descritto nella tabella sottostante. Ad eccezione del muscolo procero, che deve essere iniettato in un unico punto (al centro), tutti i muscoli devono essere iniettati bilateralmente con la dose minima per muscolo indicata di seguito, con metà dei siti di iniezione a sinistra e metà a destra della testa e del collo. Se uno o più punti di dolore sono predominanti, possono essere effettuate iniezioni aggiuntive su uno o entrambi i lati in un massimo di tre gruppi muscolari specifici (occipitale, temporale e trapezio), fino alla dose massima per muscolo indicata nella tabella sottostante.

Lo schema temporale raccomandato per un nuovo trattamento è di 12 settimane.

Le seguenti illustrazioni mostrano i siti di iniezione:

Le seguenti illustrazioni mostrano i gruppi muscolari consigliati per le iniezioni supplementari facoltative:

Dose raccomandata: La dose raccomandata è di 155-195 unità sotto forma di iniezioni intramuscolari (i.m.) da 0,1 ml (5 unità) ciascuna, suddivise tra 31 e 39 siti.

Dosaggio di BOTOX a seconda del muscolo nell'emicrania cronica:

^a Ciascun sito di iniezione i.m. = 0,1 ml = 5 unità di BOTOX

^b Dose ripartita su entrambi i lati

Informazioni aggiuntive: Il miglioramento avviene solitamente entro le prime 3 settimane dall'iniezione. Di norma, l'effetto dura per 12 settimane dopo l'iniezione.

PATOLOGIE DELLA VESCICA:

Iniezione nel muscolo detrusore – Adulti

Indicazioni generali per la somministrazione: Al momento del trattamento, i pazienti non devono presentare alcuna infezione delle vie urinarie.

È necessario somministrare antibiotici a scopo di profilassi 1-3 giorni prima del trattamento, il giorno del trattamento e 1-3 giorni dopo il trattamento.

Si raccomanda che i pazienti sospendano la terapia antiaggregante almeno 3 giorni prima della procedura di iniezione.

I pazienti in terapia anticoagulante devono essere opportunamente gestiti per ridurre il rischio di emorragie.

Vescica iperattiva – Adulti

Ago raccomandato: Deve essere utilizzato un cistoscopio rigido o flessibile. Per rimuovere eventuale aria presente, l'ago per le iniezioni deve essere riempito con circa 1 ml di BOTOX ricostituito (a seconda della lunghezza dell'ago) prima di iniziare le iniezioni.

Indicazioni per la somministrazione: Prima dell'iniezione è possibile eseguire un'instillazione intravescicale di anestetico locale diluito (con o senza sedazione), secondo la prassi locale della struttura sanitaria operante. Se si esegue un'instillazione locale di anestetico, la vescica deve essere svuotata e lavata con soluzione fisiologica sterile prima dei successivi passaggi della procedura di iniezione.

Il BOTOX ricostituito (100 unità/10 ml) viene iniettato nel muscolo detrusore tramite un cistoscopio rigido o flessibile, evitando il trigono. Instillare nella vescica sufficiente soluzione fisiologica al fine di ottenere un'adeguata visualizzazione per le iniezioni, evitando tuttavia un'eccessiva distensione.

L'ago deve essere inserito per circa 2 mm nel muscolo detrusore, e devono essere effettuate 20 iniezioni da 0,5 ml ciascuna (volume totale 10 ml) a una distanza di circa 1 cm (vedere Figura 5). Per l'iniezione finale, iniettare circa 1 ml di soluzione fisiologica normale sterile in modo da somministrare la dose completa. Una volta eseguite le iniezioni, la soluzione fisiologica utilizzata per la visualizzazione della parete vescicale non deve essere drenata così che il paziente possa dimostrare la propria capacità di svuotamento prima di lasciare la clinica. Tenere in osservazione il paziente per almeno 30 minuti dopo le iniezioni e finché non vi sia stato uno svuotamento spontaneo.

Figura 5: Sedi di iniezione per trattare le disfunzioni della vescica

Dose raccomandata: La dose raccomandata è 100 unità di BOTOX, ovvero iniezioni da 0,5 ml (5 unità) in 20 siti del muscolo detrusore.

Informazioni aggiuntive: Il miglioramento clinico può avvenire entro 2 settimane. Valutare la possibilità di sottoporre i pazienti a un nuovo ciclo di trattamento in caso di riduzione dell'effetto clinico del trattamento precedente (la durata mediana negli studi clinici di Fase 3 è stata di 166 giorni [~24 settimane]), ma non prima che siano trascorsi 3 mesi dalle precedenti iniezioni nella vescica.

Incontinenza urinaria da iperattività neurogena del detrusore – Adulti

Ago raccomandato: Deve essere utilizzato un cistoscopio rigido o flessibile. Per rimuovere eventuale aria presente, l'ago per le iniezioni deve essere riempito con circa 1 ml di soluzione (a seconda della lunghezza dell'ago) prima di iniziare le iniezioni.

Indicazioni per la somministrazione: Prima dell'iniezione è possibile eseguire un'instillazione intravescicale di anestetico diluito (con o senza sedazione) o procedere ad un'anestesia generale, secondo la prassi locale della struttura sanitaria operante. Se si esegue un'instillazione locale di anestetico, la vescica deve essere svuotata e lavata con soluzione fisiologica sterile prima dei successivi passaggi della procedura di iniezione.

Il BOTOX ricostituito (200 unità/30 ml) viene iniettato nel muscolo detrusore tramite un cistoscopio rigido o flessibile, evitando il trigono. Instillare nella vescica sufficiente soluzione fisiologica al fine di ottenere un'adeguata visualizzazione per le iniezioni, evitando tuttavia un'eccessiva distensione.

Inserire l'ago nel muscolo detrusore per circa 2 mm ed eseguire 30 iniezioni da 1 ml ciascuna (volume totale 30 ml) distanti tra loro circa 1 cm (vedere la figura 5 sopra). Per l'iniezione finale, iniettare circa 1 ml di soluzione fisiologica normale sterile in modo da somministrare la dose completa. Una volta eseguite le iniezioni, procedere al drenaggio della soluzione fisiologica utilizzata per la visualizzazione della parete vescicale. Tenere in osservazione il paziente per almeno 30 minuti dopo l'iniezione.

Dose raccomandata: La dose raccomandata è 200 unità di BOTOX, ovvero iniezioni da 1 ml (~6,7 unità) in 30 siti del muscolo detrusore.

Informazioni aggiuntive: Generalmente si osserva un miglioramento clinico entro 2 settimane. Valutare la possibilità di sottoporre i pazienti a un nuovo ciclo di trattamento in caso di riduzione dell'effetto clinico del trattamento precedente (la durata mediana negli studi clinici di Fase 3 è stata di 256-295 giorni (~36-42 settimane) per BOTOX (200 unità)), ma non prima che siano trascorsi 3 mesi dalle precedenti iniezioni nella vescica.

Iperattività neurogena del detrusore – Pazienti pediatrici di età pari o superiore a 5 anni

Indicazioni generali per la somministrazione: Al momento del trattamento, i pazienti non devono avere un'infezione delle vie urinarie (urinary tract infection, UTI) acuta. Gli antibiotici orali devono essere somministrati come profilassi da 1 a 3 giorni prima del trattamento, il giorno del trattamento, e da 1 a 3 giorni dopo il trattamento per ridurre la probabilità di infezione delle vie urinarie correlata alla procedura.

In alternativa, nei pazienti da sottoporre ad anestesia generale (o sedazione cosciente) per il trattamento dell'iperattività del detrusore associata a malattia neurologica, il giorno del trattamento si può somministrare una dose di antibiotico EV come profilassi. In generale, l'uso di aminoglicosidi non è raccomandato (vedere «Interazioni»).

I pazienti in trattamento con agenti antipiastrinici devono smettere di prenderli almeno 3 giorni prima dell'iniezione. I pazienti sottoposti a terapia anticoagulante devono essere trattati in modo appropriato per ridurre il rischio di sanguinamento.

È necessaria opportuna cautela quando si esegue una cistoscopia.

• In pazienti di età compresa tra 5 e meno di 12 anni: l'anestesia generale (o la sedazione cosciente) deve essere valutata prima dell'iniezione, secondo la consueta procedura locale.
• In pazienti di età pari o superiore a 12 anni: prima del trattamento con iniezione di BOTOX, considerare l'instillazione intravescicale di un anestetico locale diluito, con o senza sedazione o anestesia generale, secondo la consueta procedura locale.

Come minimo, considerare per tutti i gruppi di età l'instillazione intravescicale con un anestetico locale diluito. Se si esegue l'instillazione di anestetico locale, la vescica deve essere svuotata e irrigata con soluzione fisiologica sterile prima delle fasi successive della procedura di iniezione.

Ago raccomandato: È possibile utilizzare un cistoscopio flessibile o rigido. Prima di iniziare le iniezioni, l'ago per iniezione sterile deve essere riempito (primer) con circa 1 ml di soluzione di dosaggio BOTOX (a seconda della lunghezza dell'ago), per rimuovere tutta l'aria in esso contenuta prima di iniziare le iniezioni.

Note applicative: BOTOX ricostituito viene iniettato nel muscolo detrusore tramite un cistoscopio flessibile o rigido, evitando il trigono. La vescica deve essere riempita con una quantità sufficiente di soluzione fisiologica per fornire un'adeguata visualizzazione per le iniezioni, ma evitando la sovradistensione.

L'ago deve essere inserito per circa 2 mm nel muscolo detrusore e le 20 iniezioni da 0,5 ml ciascuna (volume totale di 10 ml) devono essere distanziate di circa 1 cm l'una dall'altra (vedere Figura 5). Come iniezione finale, iniettare circa 1 ml di soluzione salina fisiologica sterile in modo che la parte residua di BOTOX esca dall'ago nel muscolo detrusore, così da applicare l'intera dose. Una volta effettuate tutte le iniezioni, drenare la soluzione salina utilizzata per la visualizzazione della parete della vescica. Monitorare il paziente per almeno 30 minuti dopo il completamento delle iniezioni.

Dose raccomandata: Se il peso corporeo del paziente è maggiore o pari a 34 kg, il dosaggio raccomandato è di 200 unità di BOTOX per trattamento, somministrato come iniezioni intradetrusoriali previa diluizione.

• Ricostituire BOTOX in modo che ogni flaconcino contenga 20 unità di BOTOX per ml:
  • BOTOX flaconcini da 100 unità: aggiungere 5 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti a ciascuna delle due fiale di BOTOX da 100 unità e agitare delicatamente i flaconcini.
• Prelevare 10 ml dai flaconcini in una siringa dosatrice da 10 ml.
• Utilizzare la soluzione nella siringa subito dopo la ricostituzione. Eliminare qualsiasi soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti inutilizzata.

Se il peso corporeo del paziente è inferiore a 34 kg, il dosaggio raccomandato è di 6 unità per kg di peso corporeo di BOTOX per trattamento, somministrato come iniezione nel detrusore:

• Ricostituire BOTOX in modo che ogni flaconcino contenga 20 unità di BOTOX per ml:
  • BOTOX flaconcini da 100 unità: aggiungere 5 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti a un flaconcino da 100 unità di BOTOX (se la dose finale è inferiore o uguale a 100 U) o a ciascuno dei due flaconcini da 100 unità di BOTOX (se la dose finale è maggiore di 100 U) e agitare delicatamente ogni flaconcino.
• A seconda del peso corporeo del paziente, il BOTOX ricostituito a una concentrazione di 20 unità per 1 ml deve essere ulteriormente diluito. Le ulteriori istruzioni per la diluizione, a seconda del peso corporeo del paziente, si riferiscono alla quantità di BOTOX ricostituito (20 unità per 1 ml) e alla soluzione aggiuntiva di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti, che deve essere aspirata insieme in una siringa dosatrice da 10 ml. Questi valori sono illustrati nella tabella 1.

Tabella 1: Istruzioni per la diluizione di BOTOX e dosaggio finale per pazienti di peso <34 kg

* Soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti

• Utilizzare BOTOX immediatamente dopo la ricostituzione e la diluizione nella siringa. Eliminare qualsiasi soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% senza conservanti inutilizzata.

Informazioni aggiuntive: Il miglioramento clinico si verifica generalmente entro 2 settimane. I pazienti devono essere presi in considerazione per una nuova iniezione quando svanisce l'effetto clinico della precedente iniezione (la durata mediana nello studio clinico in doppio cieco, a gruppi paralleli è stata di 207 giorni [~30 settimane] per BOTOX 200 unità, aggiustata in base al peso per non superare le 6 U/kg) ma non prima di 3 mesi dalla precedente iniezione vescicale.

PATOLOGIE DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI:

Iperidrosi primaria delle ascelle

Solo per adulti

Ago raccomandato: Ago sterile da 30 gauge

Indicazioni per la somministrazione: L'area iperidrotica può essere definita utilizzando tecniche standard di colorazione, come ad esempio il test di Minor amido-iodato.

Dose raccomandata: 50 unità di BOTOX (100 unità/4,0 ml) vengono iniettate per via intradermale, distribuite equamente in siti multipli approssimativamente 1-2 cm l'uno dall'altro, nell'area iperidrotica di ciascuna ascella.

Dose massima totale: Poiché non sono stati studiati dosaggi diversi da 50 unità per ascella, questi non possono essere consigliati. Le iniezioni non devono essere ripetute più spesso di ogni 16 settimane.

Informazioni aggiuntive: Di norma, un miglioramento della condizione clinica si verifica entro la prima settimana dopo l'iniezione. Le iniezioni ripetute devono essere effettuate quando l'effetto clinico della precedente iniezione diminuisce e quando il medico curante lo ritiene necessario. L'esperienza dimostra che ogni trattamento dura 4-7 mesi.

TUTTE LE INDICAZIONI:

Nel caso di fallimento del trattamento dopo il primo ciclo di terapia, ad esempio di assenza, dopo un mese dall'iniezione, di un significativo miglioramento clinico, è necessario adottare le seguenti misure:

• Verifica clinica, che può comprendere un esame elettromiografico in contesto specialistico, dell'azione della tossina sui muscoli iniettati.
• Analisi delle cause del fallimento, ad es. una cattiva scelta dei muscoli da iniettare, una dose insufficiente, una tecnica d'iniezione errata, la comparsa di una contrattura fissa, muscoli antagonisti troppo deboli, la formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina.
• Rivalutazione dell'adeguatezza del trattamento con tossina botulinica di tipo A.

In assenza di effetti indesiderati secondari al primo ciclo di trattamento, istituire un secondo ciclo di trattamento nel modo seguente:

1. Aggiustamento della dose, tenendo in considerazione l'analisi del precedente fallimento della terapia,
2. Fare uso di tecnica EMG,
3. Osservare un intervallo di 3 mesi fra il primo e il ciclo di trattamento ripetuto.

Nel caso di fallimento della terapia o della diminuzione dell'effetto dopo la ripetizione delle iniezioni, devono essere impiegati metodi di terapia alternativi.

Nel trattamento degli adulti, incluso il trattamento di indicazioni multiple, la dose cumulativa massima in qualsiasi periodo di 12 settimane non deve superare le 400 unità.

Nel trattamento dei bambini, incluso il trattamento di indicazioni multiple, non deve essere superata la dose cumulativa massima di 10 unità/kg di peso corporeo o 340 unità in un periodo di 12 settimane, a seconda di quale sia il valore inferiore.

• Ipersensibilità nota alla tossina botulinica di tipo A o ad uno degli eccipienti a seconda della composizione.
• Infezione nel sito o nei siti di iniezione previsti.

Le iniezioni di BOTOX nel muscolo detrusore sono ugualmente controindicate in:

• Pazienti che presentano un'infezione delle vie urinarie al momento del trattamento.
• Pazienti con ritenzione urinaria acuta al momento del trattamento, non sottoposti abitualmente a cateterizzazione.
• Pazienti che non vogliono e/o non sono in grado di iniziare una cateterizzazione post-trattamento, se necessaria.

Non devono essere superate le dosi e le frequenze raccomandate per le somministrazioni di BOTOX a causa del rischio potenziale di sovradosaggio, esagerata debolezza muscolare, diffusione della tossina a distanza dal sito di iniezione e formazione di anticorpi neutralizzanti. Il dosaggio iniziale, nel trattamento di pazienti naїve, deve iniziare con la più bassa dose raccomandata per la specifica indicazione.

I medici e i pazienti devono essere informati degli effetti indesiderati che possono manifestarsi, nonostante le precedenti iniezioni siano state ben tollerate. Prestare pertanto particolare attenzione in ogni trattamento.

Sono stati riportati effetti indesiderati dovuti alla diffusione della tossina a distanza dal sito di iniezione (vedere «Effetti indesiderati»), che hanno causato in alcuni casi il decesso, talvolta associato a disfagia, polmonite e/o ad una astenia significativa. I sintomi sono correlati al meccanismo di azione della tossina botulinica e sono stati riportati da ore a settimane dopo l'iniezione. Il rischio di sintomi è probabilmente maggiore in pazienti con condizioni di base o comorbilità che possono predisporli a questi sintomi, inclusi i bambini e gli adulti trattati per spasticità e che sono stati trattati con alte dosi.

Il medico curante deve avere familiarità con la tecnica elettromiografica quando inietta il BOTOX in caso di strabismo. L'effetto di BOTOX sulle deviazioni superiori a 50 diottrie prismatiche nello strabismo restrittivo, nella sindrome di Duane e nello strabismo secondario derivanti da precedenti sovracorrezioni chirurgiche dell'antagonista muscolare non è stato stabilito. Possono essere eventualmente necessari diversi cicli di trattamento.

Pazienti trattati con dosi terapeutiche possono anche manifestare esagerata debolezza muscolare.

Occorre prendere in considerazione le implicazioni del rischio/beneficio per il singolo paziente prima di iniziare il trattamento con BOTOX.

La disfagia è stata segnalata anche dopo iniezioni che non sono state somministrate nei muscoli cervicali (per ulteriori informazioni si veda la sezione «Avvertenze secondo le indicazioni», «Distonia cervicale»).

BOTOX deve essere utilizzato con particolare prudenza e sotto attenta supervisione in pazienti che presentano evidenza clinica o subclinica di difetto della trasmissione neuromuscolare, ad esempio, miastenia grave o sindrome di Lambert-Eaton, in pazienti con malattie del motoneurone periferico (ad esempio sclerosi laterale amiotrofica o neuropatia motoria) e in pazienti con disordini neurologici di base. Questi pazienti possono presentare un'aumentata sensibilità ad agenti come BOTOX, anche a dosi terapeutiche, che può determinare eccessiva debolezza muscolare ed un aumentato rischio di reazioni sistemiche clinicamente significative, incluse disfagia grave e compromissione respiratoria. Il prodotto a base di tossina botulinica deve essere utilizzato in questi pazienti sotto la supervisione dello specialista e deve essere utilizzato solo se il beneficio del trattamento è considerato superiore al rischio. I pazienti con una storia di disfagia e polmonite da aspirazione devono essere trattati con estrema cautela.

I pazienti e il personale infermieristico devono essere avvisati di richiedere immediato soccorso nel caso di comparsa di disturbi della deglutizione, dell'eloquio o della respirazione.

Ai pazienti che sono rimasti finora immobili si consiglia di riprendere l'attività fisica in modo graduale e con cautela.

Prima di somministrare BOTOX è necessario essere a conoscenza della relativa anatomia normale dell'area interessata e di qualsiasi situazione anatomica anormale dovuta a precedenti interventi chirurgici. Inoltre, devono essere evitate iniezioni in strutture anatomiche vulnerabili.

È stato riportato pneumotorace associato alla procedura di iniezione dopo la somministrazione di BOTOX in prossimità del torace. Prestare attenzione quando si inietta in prossimità dei polmoni (in particolare nella zona apicale) o di altre aree anatomiche deboli.

Effetti indesiderati gravi anche con esito fatale sono stati riportati in pazienti che avevano ricevuto iniezioni fuori indicazione di BOTOX direttamente nelle ghiandole salivari, nella regione oro-linguale-faringea, nell'esofago e nello stomaco. Alcuni pazienti presentavano una preesistente disfagia o significativa debilitazione.

Raramente sono state riportate reazioni gravi e/o immediate di ipersensibilità, inclusi anafilassi, malattie sieriche, orticaria, edema dei tessuti molli e dispnea. Alcune di queste reazioni sono state riportate a seguito dell'uso di BOTOX in monoterapia o associato ad altri prodotti che risultano causare simili reazioni. Se si verificano tali reazioni, evitare di trattare il paziente con una nuova iniezione di BOTOX ed iniziare immediatamente un'appropriata terapia farmacologica, ad esempio somministrando adrenalina. È stato riportato un caso di anafilassi riguardante un paziente deceduto dopo iniezione di BOTOX diluito in modo inappropriato con 5 ml di lidocaina 1%.

Come con ogni iniezione, si possono verificare danni procedura-relativi. Un'iniezione può determinare infezione localizzata, dolore, infiammazione, parestesie, ipoestesie, indolenzimento, tumefazione, eritema e/o sanguinamento/ecchimosi. Il dolore relativo all'uso dell'ago e/o l'ansietà può determinare una risposta vasovagale, come sincope, ipotensione, ecc.

È necessario usare cautela quando si somministra BOTOX in presenza di un'infiammazione in corrispondenza del(i) sito(i) prescelto(i) per l'iniezione o quando si osserva un'eccessiva debolezza o atrofia nel muscolo bersaglio. Adottare cautela anche quando si usa BOTOX per il trattamento di pazienti con malattie neuropatiche motorie periferiche (come ad esempio, sclerosi amiotrofica laterale o neuropatia motoria).

Dopo somministrazione di BOTOX sono stati riportati casi di effetti indesiderati che interessavano l'apparato cardiovascolare, fra cui aritmie e infarto del miocardio, alcuni dei quali con esito fatale. Alcuni di questi pazienti presentavano dei fattori di rischio, fra cui malattie cardiovascolari.

Sono stati riportati casi di crisi convulsive iniziali o ricorrenti, specialmente in pazienti predisposti a questi tipi di reazioni. Non è stata stabilita l'esatta relazione di questi eventi con l'iniezione di tossina botulinica. Nei bambini tali reazioni sono state riportate prevalentemente in soggetti affetti da paralisi cerebrale, trattati per la spasticità.

La formazione di anticorpi neutralizzanti la tossina botulinica di tipo A può ridurre l'efficacia del trattamento con BOTOX a causa dell'inattivazione dell'attività biologica della tossina. I risultati di alcuni studi suggeriscono che l'uso di BOTOX ad intervalli più frequenti o a dosi più elevate possa determinare una più elevata incidenza di formazione di anticorpi. Se necessario, il potenziale rischio di formazione di anticorpi può essere minimizzato mediante iniezione della dose efficace più bassa somministrata con l'intervallo più lungo clinicamente appropriato, tra un trattamento e l'altro.

Fluttuazioni cliniche durante l'uso ripetuto di BOTOX (come con tutte le tossine botuliniche) possono essere dovute a differenti procedure di ricostituzione del flacone, ad intervalli di iniezione, ai muscoli iniettati e ad un'attività della tossina leggermente variabile, a causa del metodo di test biologico utilizzato.

Dopo il contatto della pelle con BOTOX, l'area cutanea interessata deve essere prima pulita con una soluzione diluita di ipoclorito e poi sciacquata a fondo sotto acqua corrente. In caso di lesione da ago, anche l'area cutanea interessata deve essere immediatamente pulita e il paziente deve essere monitorato come raccomandato nel capitolo «Posologia eccessiva». In caso di contatto oculare con BOTOX, l'occhio interessato deve essere sciacquato accuratamente sotto acqua corrente o con una soluzione adeguata.

Se si sospetta una contaminazione accidentale (ad es. contatto con la pelle o lesioni da ago), la zona della pelle interessata deve essere pulita immediatamente. Il paziente deve restare sotto controllo medico come raccomandato nel capitolo «Posologia eccessiva».

Somministrazione in bambini e adolescenti

Non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di BOTOX in indicazioni diverse da quelle descritte nel capitolo «Indicazioni/possibilità di impiego per bambini e adolescenti. Molto raramente sono state riportate segnalazioni post marketing relative ad una possibile diffusione a distanza della tossina in bambini e adolescenti con comorbilità, principalmente con paralisi cerebrale infantile. In generale la dose utilizzata in questi casi era in eccesso rispetto a quella raccomandata (vedi «Effetti indesiderati»).

Sono state riportate rare segnalazioni spontanee di decesso a volte associate a polmonite da aspirazione in bambini con grave paralisi cerebrale dopo trattamento con tossina botulinica, inclusi casi di utilizzo fuori indicazioni (per esempio l'area del collo). Deve essere prestata estrema cautela quando si trattano pazienti pediatrici che presentano una significativa debolezza neurologica, disfagia o hanno avuto di recente una polmonite da aspirazione o una malattia polmonare. Il trattamento in pazienti con un precario stato di salute di base deve essere effettuato solo se il potenziale beneficio per il paziente è considerato superiore rispetto ai rischi.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per unità di dosaggio, cioè è praticamente «senza sodio».

Avvertenze secondo le indicazioni

PATOLOGIE NEUROLOGICHE:

Blefarospasmo

La riduzione dell'ammiccamento causata dall'iniezione di tossina botulinica nel muscolo orbicolare può portare ad affaticamento corneale, persistente difetto epiteliale e ulcerazione corneale, specialmente in pazienti con disordini del VII nervo cranico. È opportuno effettuare un esame accurato della sensibilità corneale in occhi precedentemente operati, evitare iniezioni nell'area della palpebra inferiore per prevenire ectropion ed adottare un efficace trattamento preventivo di qualsiasi difetto epiteliale. Ciò può richiedere l'uso di lacrime artificiali, unguenti, lenti a contatto terapeutiche morbide, chiusura dell'occhio tramite bendaggio o altri mezzi.

È possibile riscontrare ecchimosi nei tessuti molli della palpebra; questa può essere minimizzata comprimendo delicatamente il sito di iniezione immediatamente dopo l'iniezione stessa.

A causa dell'attività anticolinergica della tossina botulinica, è necessario adottare particolare cautela nel trattamento di pazienti a rischio di glaucoma ad angolo chiuso, inclusi pazienti con angolo anatomicamente stretto.

Strabismo

BOTOX è inefficace nello strabismo paralitico cronico, tranne che per ridurre la contrattura dell'antagonista muscolare in relazione alla correzione chirurgica. Quando si utilizza BOTOX per il trattamento dello strabismo, possono verificarsi sanguinamento retrobulbare e perforazioni del bulbo.

Distonia cervicale

Nella distonia cervicale, le iniezioni di BOTOX possono causare una disfagia da lieve a grave. Conseguentemente alla disfagia esiste la possibilità di aspirazione e dispnea, e raramente la necessità di ricorrere all'alimentazione mediante sonda. In casi rari è stata riportata disfagia seguita da polmonite da aspirazione e morte. La disfagia può persistere fino a 2-3 settimane dopo l'iniezione, ma è stata descritta durare anche fino a 5 mesi dopo l'iniezione.

La limitazione della dose iniettata nel muscolo sternocleidomastoideo ad una dose inferiore a 100 unità può ridurre l'insorgenza di disfagia. I pazienti con una massa muscolare del collo di dimensione minore o i pazienti che ricevono iniezioni bilaterali nel muscolo sternocleidomastoideo sono stati valutati come a maggiore rischio di disfagia. La disfagia è da attribuirsi alla diffusione della tossina nella muscolatura dell'esofago. I pazienti con distonia cervicale devono essere istruiti sui possibili effetti indesiderati della disfagia.

Le iniezioni nel muscolo elevatore della scapola possono essere associate ad un maggiore rischio di infezione respiratoria delle vie aeree superiori e disfagia.

La disfagia può contribuire a diminuire l'assunzione di cibo ed acqua determinando perdita di peso e disidratazione. I pazienti con disfagia subclinica possono presentare un maggiore rischio di disfagia grave dopo iniezione di BOTOX.

Spasticità focale

BOTOX è stato studiato nel trattamento della spasticità focale solamente in associazione con altri regimi di cura standard, e non è da intendersi quale sostituto per tali modalità di terapia.

È improbabile che BOTOX risulti efficace per migliorare l'arco di movimento in un'articolazione affetta da contrattura patologica persistente.

BOTOX non deve essere usato per il trattamento della spasticità focale della caviglia e del piede negli adulti dopo un ictus, se non ci si aspetta un miglioramento della funzione (per esempio, miglioramento della deambulazione) o un sollievo dei sintomi (per esempio, sollievo dal dolore) o un'assistenza facilitata a causa della riduzione del tono muscolare.

Si deve prestare particolare attenzione quando si trattano adulti con spasticità dopo un ictus, che possono essere a maggior rischio di cadute.

BOTOX dovrebbe essere usato con cautela nella spasticità focale della caviglia e del piede in pazienti anziani affetti da ictus con comorbidità marcate. Il trattamento dovrebbe essere iniziato solo se si ritiene che i benefici del trattamento superino i possibili rischi.

BOTOX dovrebbe essere usato per il trattamento della spasticità negli arti inferiori dopo l'ictus solo dopo la valutazione da parte di medici esperti nella gestione della riabilitazione dei pazienti affetti da ictus.

Dopo la commercializzazione sono state riportate segnalazioni di decesso (a volte associate a polmonite da aspirazione) e di possibile diffusione a distanza di tossina in pazienti pediatrici con comorbilità, in prevalenza con paralisi cerebrale, dopo il trattamento con tossina botulinica. Vedere le avvertenze relative in «Somministrazione nei bambini e negli adolescenti» al capitolo «Avvertenze e misure precauzionali». In questi casi non è stata stabilita l'esatta relazione di questi eventi con l'iniezione di BOTOX.

Cefalea nell'emicrania cronica:

La sicurezza e l'efficacia nella profilassi della cefalea in pazienti con emicrania episodica (cefalea per < 15 giorni al mese) o cefalea tensiva cronica non sono ancora state dimostrate.

PATOLOGIE DELLA VESCICA:

Iniezioni nel muscolo detrusore

Il medico deve utilizzare la necessaria cautela durante l'esecuzione della cistoscopia.

Nei pazienti non sottoposti a cateterizzazione, deve essere valutato il volume residuo urinario post-minzionale entro 2 settimane dal trattamento e periodicamente secondo il parere del medico fino a 12 settimane. Avvertire i pazienti di rivolgersi al medico curante qualora manifestino difficoltà durante la minzione, poiché può rendersi necessaria una cateterizzazione.

Vescica iperattiva

BOTOX deve essere usato con cautela nei pazienti con ostruzioni nella zona del collo vescicale (ad es. ostruzione del tratto urinario nei pazienti con iperplasia prostatica).

Incontinenza urinaria da iperattività detrusoriale neurogena

Può verificarsi disreflessia autonomica associata alla procedura. In questo caso può essere necessario effettuare un controllo immediato del paziente trattato.

PATOLOGIE DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI:

Iperidrosi primaria delle ascelle

Le cause dell'iperidrosi secondaria (ad es. ipertiroidismo, feocromocitoma) devono essere escluse prima del trattamento, al fine di evitare trattamenti sintomatici dell'iperidrosi senza la diagnosi e/o il trattamento della patologia di base.

Eccipienti di particolare interesse

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è pressoché.

In teoria, l'effetto della tossina botulinica può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di antibiotici aminoglicosidici, dalla spectinomicina o da altri medicamenti che interferiscono con la trasmissione neuromuscolare (ad es. miorilassanti).

Non è noto l'effetto della somministrazione concomitante o entro alcuni mesi di differenti sierotipi di neurotossina botulinica. La somministrazione di un'altra tossina botulinica effettuata prima che si siano esauriti gli effetti di una precedente somministrazione di tossina botulinica può causare un peggioramento della debolezza neuromuscolare.

I miorilassanti devono essere usati con cautela.

Non sono stati condotti studi di interazione. Non sono state riportate interazioni di importanza clinica.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi di interazione nei bambini e negli adolescenti.

Va notato, tuttavia, che le suddette interazioni possono verificarsi anche nella popolazione pediatrica.

Gravidanza

Non vi sono dati adeguati sull'uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne in gravidanza. Gli studi condotti sugli animali hanno dimostrato tossicità per la riproduzione (vedere il capitolo «Dati preclinici»).

Il rischio potenziale per la specie umana non è noto. BOTOX non deve perciò essere usato in gravidanza e nelle donne in età fertile che non fanno uso di contraccettivi se non in caso di evidente necessità. Se una paziente rimane incinta durante il trattamento, deve essere messa al corrente dei rischi potenziali come l'aborto spontaneo o le malformazioni fetali.

Allattamento

Non è noto se BOTOX passi nel latte materno. L'uso di BOTOX durante l'allattamento è sconsigliato.

Fertilità

Non vi sono dati clinici sull'uso della tossina botulinica di tipo A nelle donne in gravidanza. In studi su animali con BOTOX, sono stati osservati effetti sulla fertilità maschile e femminile (vedi «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Tuttavia, BOTOX può provocare astenia, debolezza muscolare, vertigini e disturbi visivi e potrebbe quindi incidere sulla capacità di partecipare attivamente alla circolazione stradale e usare macchine.

Generale

In studi clinici controllati, gli effetti indesiderati ritenuti dagli sperimentatori essere correlati al BOTOX sono stati riferiti nel 35% dei pazienti affetti da blefarospasmo, nel 28% dei pazienti affetti da distonia cervicale, nel 8% dei pazienti affetti da Spastica infantile (piede equino), nell'11% dei pazienti affetti da iperidrosi ascellare primaria e nel 16% dei pazienti adulti affetti da spasticità degli arti superiori e nell'11% dei pazienti adulti affetta da spasticità degli arti inferiori. Negli studi clinici sulla vescica iperattiva, l'incidenza è stata del 26% con il primo trattamento e del 22% con un secondo trattamento.

Negli studi clinici sull'iperattività neurogena del detrusore negli adulti, la frequenza è stata del 32% al primo trattamento ed è diminuita al 18% al secondo trattamento.

Nell'iperattività neurogena del detrusore pediatrica, l'incidenza è stata del 14,2% (16/113) nel primo trattamento, del 16,7% (15/90) nel secondo trattamento, del 18,2% (10/55) nel terzo trattamento e del 45,5% (5/11) nel quarto trattamento.

Negli studi clinici sull'emicrania cronica, l'incidenza è stata del 26% dopo il primo trattamento e si è ridotta all'11% dopo il secondo trattamento.

In generale, le reazioni avverse si verificano entro i primi giorni dopo l'iniezione e, sebbene generalmente transitorie, possono avere una durata di diversi mesi o, in rari casi, maggiore.

La debolezza muscolare localizzata rappresenta l'effetto farmacologico atteso della tossina botulinica nel tessuto muscolare; tuttavia, è stata riportata debolezza dei muscoli adiacenti e/o dei muscoli distanti dal sito di iniezione.

Come è da attendersi per qualsiasi procedura di iniezione, dolore localizzato, infiammazione, parestesie, ipoestesie, indolenzimento, gonfiore/edema, eritema, infezione localizzata, sanguinamento e/o ecchimosi sono state associate all'area del sito di iniezione. Il dolore e/o ansia da ago può determinare una risposta vasovagale, incluse ipotensione transitoria sintomatica e sincope. Sono state riportate anche febbre e sindrome influenzale dopo iniezioni di tossina botulinica.

Effetti indesiderati – sulla base della loro frequenza

Di seguito si forniscono informazioni sulla frequenza degli effetti indesiderati documentati negli studi clinici per le singole aree di applicazione.

Le indicazioni relative alla frequenza si basano sulle seguenti definizioni: molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

PATOLOGIE NEUROLOGICHE:

Indicazione blefarospasmo/spasmo emifacciale

Patologie del sistema nervoso

Non comune: Vertigini, paresi facciale, paralisi facciale.

Patologie dell'occhio

Molto comune: Ptosi palpebrale superiore (11%).

Comune: Cheratite puntata, lagoftalmo, occhio secco, irritazione oculare, fotofobia, aumento della lacrimazione.

Non comune: Cheratite, ectropion, diplopia, entropion, disturbi visivi, offuscamento della vista.

Raro: Edema palpebrale.

Molto raro: Cheratite ulcerativa, alterazione dell'epitelio corneale, perforazione corneale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Ecchimosi.

Non comune: Esantema, dermatite.

Patologie sistemiche e disturbi relativi alla sede di somministrazione

Comune: Edema facciale, irritazione.

Non comune: Spossatezza.

Indicazione strabismo

Patologie dell'occhio

Molto comune: Disturbi del movimento oculare (16,9%), ptosi palpebrale superiore (15,7%).

Non comune: emorragia oculare retrobulbare, penetrazione oculare, pupilla di Holmes-Adie.

Raro: Emorragia vitreale.

Indicazione distonia cervicale

Infezioni ed infestazioni

Comune: Rinite, infezione delle vie respiratorie superiori.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Vertigini, cefalea, ipoestesia, ipertensione muscolare, sonnolenza.

Patologie dell'occhio

Non comune: Diplopia, ptosi palpebrale superiore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea, disfonia.

Patologie del tratto gastrointestinale

Molto comune: Disfagia (fino al 18,6% ad una dose media di 240,5 unità) (vedere anche «Informazioni aggiuntive» in basso).

Comune: bocca secca, nausea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Debolezza muscolare (12,8%).

Comune: Rigidità, indolenzimento muscoloscheletrico.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Dolore (16,3%).

Comune: Astenia, sintomi di tipo influenzale, malessere.

Non comune: Febbre.

Indicazione spasticità focale degli arti superiori – adulti

Disturbi psichiatrici

Non comune: Depressione, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Ipertensione muscolare.

Non comune: Parestesia, cefalea, ipoestesia, mancata coordinazione, amnesia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: Vertigine.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica.

Patologie del tratto gastrointestinale

Non comune: Nausea, parestesia orale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Ecchimosi, porpora.

Non comune: Dermatite, prurito, esantema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolore alle estremità, debolezza muscolare.

Non comune: Artralgia, borsite.

Patologie sistemiche e disturbi relativi alla sede di somministrazione

Comune: Dolore al sito di iniezione, febbre, sindrome influenzale, emorragia ed irritazione al sito di iniezione.

Non comune: Dolore, malessere, astenia, ipersensibilità al sito di iniezione, edema periferico.

Alcuni degli eventi non comuni possono essere correlati alla malattia.

Indicazione spasticità focale degli arti superiori – adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età

Infezioni ed infestazioni

Comune: Infezione delle vie respiratorie superiori.

Patologie del tratto gastrointestinale

Comune: Nausea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Debolezza muscolare.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Dolore al sito di iniezione.

Indicazione spasticità focale degli arti inferiori – adulti

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Artralgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: edema periferico.

Non è stata osservata nessuna variazione nel profilo di sicurezza complessivo con le dosi ripetute.

Indicazione spasticità focale degli arti inferiori – adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Dolore al sito di iniezione.

Cefalea nell'emicrania cronica

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, emicrania, paresi facciale.

Patologie dell'occhio

Comune: ptosi palpebrale superiore.

Patologie del tratto gastrointestinale

Non comune: disfagia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, eruzione cutanea.

Non comune: dolore cutaneo.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore al collo, mialgia, dolore muscoloscheletrico, rigidità muscoloscheletrica, spasmi muscolari, tensione muscolare, debolezza muscolare.

Non nota: segno di Mefisto (elevazione laterale delle sopracciglia).

Patologie generiche e disturbi nella sede di somministrazione

Comune: dolore in sede di iniezione.

L'emicrania, compreso l'aggravamento dell'emicrania, è stata riportata nel 3,8% dei pazienti in trattamento con BOTOX e nel 2,6% dei pazienti in trattamento con placebo, in genere entro il primo mese di trattamento.

Queste reazioni non si sono di regola ripetute nei cicli di trattamento successivi e la frequenza complessiva è diminuita con i trattamenti ripetuti.
Il tasso di interruzione dovuto a eventi avversi in questi studi di fase 3 è stato del 3,8% con BOTOX rispetto all'1,2% con placebo.

PATOLOGIE DELLA VESCICA:

Indicazione vescica iperattiva – adulti

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Infezioni delle vie urinarie (25,5%).

Comune: Batteriuria.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Disuria (10,9%).

Comune: Ritenzione urinaria, pollachiuria.

Esami diagnostici

Comune: Volume residuo urinario*.

* elevato volume residuo urinario post-minzionale che non richiede cateterizzazione.

Reazioni avverse correlate alla procedura che si sono verificate con frequenza comune sono state la disuria e l'ematuria.

È stata avviata una cateterizzazione intermittente con tecnica pulita nel 6,5% dei pazienti dopo il trattamento con 100 unità di BOTOX rispetto allo 0,4% nel gruppo trattato con placebo.

Negli studi clinici controllati con placebo, su un numero di 1242 pazienti, il 41,4% (n = 514) era di età ≥65 anni e il 14,7% (n = 182) era di età ≥75 anni. In questi studi non è stata osservata alcuna differenza complessiva relativamente al profilo di sicurezza in seguito al trattamento con BOTOX tra i pazienti ≥65 anni in confronto ai pazienti di età inferiore a 65 anni, fatta eccezione per le infezioni delle vie urinarie, dove l'incidenza è stata superiore nei pazienti anziani in entrambi i gruppi BOTOX e placebo rispetto ai pazienti più giovani.

Non è stata osservata nessuna variazione nel profilo di sicurezza complessivo con le dosi ripetute.

Vescica iperattiva nei bambini e negli adolescenti:

Infezioni ed infestazioni

Comune: Infezione delle vie urinarie.

Patologie renali e urinarie

Comune: Disuria*, dolore uretrale*.

*effetto collaterale correlato alla procedura

Patologie gastrointestinali

Comune: Dolori addominali, dolore nell'addome basso.

In uno studio in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, a gruppi paralleli, condotto su 55 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni, gli effetti collaterali sono stati simili a quelli del profilo di sicurezza noto nei pazienti adulti con vescica iperattiva, ma in questo piccolo studio sulla vescica iperattiva in pediatria si sono riscontrati anche dolore uretrale e dolore nell'addome basso.

Indicazione incontinenza urinaria negli adulti secondaria a iperattività neurogena del detrusore

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici di Fase II e negli studi clinici pivotali di Fase III

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Infezione delle vie urinarie (49%).

Disturbi psichiatrici

Comune: Insonnia.

Patologie del tratto gastrointestinale

Comune: Stipsi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Debolezza muscolare, spasmo muscolare.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Ritenzione urinaria (17%).

Comune: Ematuria*, disuria*, diverticolo vescicale.

Patologie sistemiche e disturbi relativi alla sede di somministrazione

Comune: Spossatezza, disturbi della deambulazione.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: Disreflessia autonoma*, cadute.

* reazioni avverse correlate alla procedura

Negli studi clinici sono state riferite infezioni delle vie urinarie nel 49,2% dei pazienti trattati con 200 unità di BOTOX e nel 35,7% dei pazienti trattati con placebo (53,0% dei pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 unità rispetto al 29,3% trattato con placebo; 45,4% dei pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 unità rispetto al 41,7% trattato con placebo). È stata riferita ritenzione urinaria nel 17,2% dei pazienti trattati con 200 unità di BOTOX e nel 2,9% dei pazienti trattati con placebo (28,8% di pazienti con sclerosi multipla trattati con 200 unità rispetto al 4,5% trattato con placebo; 5,4% di pazienti con lesioni del midollo spinale trattati con 200 unità rispetto all'1,4% trattato con placebo).

Non è stata osservata alcuna variazione nella tipologia delle reazioni avverse con la ripetizione del dosaggio.

Non è stata osservata alcuna differenza nel tasso annuale di riacutizzazioni di sclerosi multipla (SM) (ovvero il numero di eventi di riacutizzazione di SM per paziente-anno) (BOTOX = 0,23; placebo = 0,20) nei pazienti affetti da SM negli studi cardine.

Negli studi iniziali, tra i pazienti non cateterizzati al basale prima del trattamento, la cateterizzazione è stata iniziata nel 38,9% dopo il trattamento con 200 unità di BOTOX rispetto al 17,3% con placebo.

Effetti indesiderati osservati nello studio post-autorizzativo di BOTOX 100 unità in pazienti SM non cateterizzati al basale

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Infezione delle vie urinarie (39,4%), batteriuria (18,2%).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Ritenzione urinaria (16,7%).

Comune: Ematuria**, disuria**.

Esami diagnostici

Molto comune: Volume residuo urinario** (16,7%)

* reazioni avverse correlate alla procedura

** elevato volume residuo urinario che non richiede cateterizzazione

La cateterizzazione è stata avviata nel 15,2% dei pazienti dopo il trattamento con 100 unità di BOTOX rispetto al 2,6% dei pazienti trattati con placebo.

Indicazione iperattività neurogena del detrusore in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 5 anni

Effetti indesiderati (tutte le dosi) da due studi pediatrici di Fase 3 compreso il Ciclo di trattamento 1 dello studio 191622-120 (N=113) e i cicli di trattamento ripetuto 2 (N=90), 3 (N=55) e 4 (N=11) dello studio 191622-121:

Infezioni e infestazioni

Molto comune: infezione delle vie urinarie (Ciclo 1=29,2%, Ciclo 2=34,4%, Ciclo 3=21,8%, Ciclo 4=18,2%), batteriuria (Ciclo 1=16,8%, Ciclo 2=13,3%, Ciclo 3=12,7%, Ciclo 4=18,2%).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: ematuria o sangue rilevabile nelle urine (Ciclo 1=4,4%, Ciclo 2=10,0%, Ciclo 3=16,4%, Ciclo 4=54,5%).

Comune: leucocituria.

Patologie gastrointestinali

Comune: costipazione, dolore addominale*.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore sovrapubico*.

* effetti collaterali correlati alla procedura

PATOLOGIE DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI:

Indicazione iperidrosi primaria delle ascelle

Patologie del sistema nervoso

Comune: Dolore, cefalea, parestesia.

Patologie vascolari

Comune: Vampate di calore.

Patologie del tratto gastrointestinale

Non comune: Nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Iperidrosi (sudorazione non ascellare), anomalo odore della pelle, prurito, nodulo subcutaneo, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolore alle estremità.

Non comune: Debolezza alle braccia, mialgia, artropatia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Dolore al sito di iniezione (11,5%).

Comune: Dolore, edema/emorragia/ipersensibilità/irritazione al sito di iniezione, astenia, reazioni al sito di iniezione.

Nel trattamento dell'iperidrosi primaria ascellare, l'aumento della sudorazione non ascellare è stato riportato nel 4,5% dei pazienti entro un mese dall'iniezione, senza riferimento diretto ai siti anatomici interessati. Questo effetto si risolveva in circa il 30% dei pazienti entro 4 mesi.

La debolezza degli arti superiori è stata anche riportata come non comune (0,7%), di lieve entità, transitoria, tale da non richiedere trattamento e da risolversi senza sequele. Questa reazione avversa può essere relativa al trattamento, alla tecnica d'iniezione o ad entrambi. Nel caso non comune di debolezza muscolare riportata dopo il trattamento può rendersi necessaria una visita neurologica. Inoltre, può essere necessaria una rivalutazione della tecnica di iniezione nei successivi trattamenti in modo da assicurare un posizionamento intradermale dell'iniezione.

Effetti indesiderati post-marketing

Il seguente elenco contiene le reazioni avverse al medicamento o altri effetti indesiderati clinicamente rilevanti che sono stati riportati da quando il medicamento è presente sul mercato, indipendentemente dalle indicazioni, e possono essere in aggiunta a quelle riportate di cui ai punti «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati».

Patologie del sistema immunitario

Anafilassi, angioedema, malattie del siero e orticaria.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Anoressia.

Patologie del sistema nervoso

Plessopatia brachiale, disfonia, disartria, paresi facciale, ipoestesie, debolezza muscolare, miastenia grave, neuropatia periferica, parestesie, radicolopatia, convulsioni, sincope, paralisi facciale.

Patologie dell'occhio

Glaucoma ad angolo chiuso (nel trattamento del blefarospasmo), strabismo, visione sfocata, disturbi visivi, occhio secco ed edema palpebrale.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Ipoacusia, tinnito, vertigini.

Patologie cardiache

Aritmia, infarto del miocardio.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Polmonite da aspirazione (con esito fatale in alcuni casi), dispnea, depressione respiratoria, insufficienza respiratoria.

Patologie del tratto gastrointestinale

Dolore addominale, diarrea, stipsi, bocca secca, disfagia, nausea, vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Alopecia, dermatite psoriasiforme, eritema multiforme, iperidrosi, madarosi, prurito, eruzione cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Atrofia muscolare, mialgia, contrazioni muscolari localizzate/contrazioni muscolari involontarie.

Patologie sistemiche e disturbi relativi alla sede di somministrazione

Atrofia da denervazione, malessere, febbre.

Durante il trattamento dello strabismo, è stato riferito un caso di emorragia nel corpo vitreo che si è poi riassorbita. Sono stati segnalati alcuni casi di emorragia retrobulbare, ma la perdita di acuità visiva non è mai stata rilevata. 5 occhi hanno mostrato cambiamenti della pupilla con danni ai gangli ciliari (pupilla di Adie).

Due giorni dopo l'iniezione di 120 unità di BOTOX per il trattamento della distonia cervicale, una paziente ha sviluppato una plessopatia brachiale che è durata circa cinque mesi.

In uno studio su pazienti con spasticità degli arti superiori dopo l'ictus sono state effettuate misurazioni spirometriche polmonari che hanno mostrato una riduzione del 15% della funzione polmonare. L'incidenza di questo effetto indesiderato è stata riportata con maggiore frequenza nel gruppo di pazienti trattati con BOTOX rispetto al gruppo trattato con placebo, con differenze che non raggiungono né la rilevanza clinica né quella statistica.

Nel trattamento dell'iperidrosi primaria ascellare, l'aumento del sudore non ascellare è stato riportato nel 4,5% dei pazienti, entro 1 mese dall'iniezione, senza riferimento diretto ai siti anatomici coinvolti. Questo effetto si risolveva in circa il 30% dei pazienti entro 4 mesi.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Nel caso di BOTOX, il concetto di sovradosaggio è relativo e dipende dalla dose, dal sito di iniezione e dalle caratteristiche di base dei tessuti. Non si segnalano casi di intossicazione sistemica dovuta a iniezione accidentale di soluzioni di tossina botulinica di tipo A. Dosi eccessive possono provocare una paralisi neuromuscolare locale o distante dal sito di iniezione, generalizzata e profonda. Non sono noti casi di assunzione per via orale di BOTOX.

I sintomi di sovradosaggio non insorgono subito dopo l'iniezione. In seguito a ingestione o iniezione accidentale o di sospetto sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto per diverse settimane a monitoraggio clinico dei segni e sintomi progressivi di debolezza muscolare che possono essere locali o distanti dal sito di iniezione e che possono includere ptosi, diplopia, disfagia, disartria, astenia generalizzata o insufficienza respiratoria. Questi pazienti devono essere sottoposti ad ulteriori valutazioni mediche e deve essere immediatamente stabilita una appropriata terapia medica, che può richiedere anche il ricovero in ospedale.

Se risultano interessate le muscolature dell'orofaringe e dell'esofago, si può verificare una polmonite da aspirazione. Nel caso di paralisi dei muscoli respiratori o di sufficiente indebolimento, si renderà necessario il ricorso all'intubazione e alla respirazione assistita fino alla guarigione, e potranno essere necessarie anche una tracheostomia e una ventilazione meccanica prolungata oltre ad altre cure generali di supporto.

Codice ATC:

M03AX01

Meccanismo d'azione

La tossina botulinica di tipo A blocca, attraverso la scissione di SNAP 25, il rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose presinaptiche periferiche. SNAP 25 è una proteina essenziale per il legame e rilascio dell'acetilcolina dalle vescicole presenti nelle terminazioni nervose.

Farmacodinamica

Dopo l'iniezione si stabilisce inizialmente un legame ad alta affinità tra la tossina e i recettori specifici presenti sulla superficie cellulare. Attraverso un processo di endocitosi mediata da recettore la tossina viene trasportata attraverso la membrana plasmatica e rilasciata nel citosol. Questo processo è accompagnato da una progressiva inibizione del rilascio di acetilcolina. L'effetto clinico si manifesta entro 2-3 giorni. La massima efficacia si osserva 5-6 settimane dopo l'iniezione. Nei neuroni sensoriali BOTOX inibisce il rilascio di neurotrasmettitori sensoriali (ad es. sostanza P, CGRP) e regola l'espressione dei recettori superficiali delle cellule (ad es. TRPV1). BOTOX previene e inverte anche la sensibilizzazione dei neuroni sensoriali nocicettivi nocicettivi e quindi inibisce eventualmente anche la sensibilizzazione centrale.

Il recupero, dopo iniezione intramuscolare, avviene normalmente entro 12 settimane dopo l'iniezione in quanto le terminazioni nervose si rigenerano e si ricollegano con le placche terminali.

Dopo l'iniezione intradermale, dove l'obiettivo sono le ghiandole sudoripare esocrine, l'effetto durava circa 4-7 mesi dopo la prima iniezione in pazienti trattati con 50 unità per ascella.

Quando BOTOX viene utilizzato per trattare lo strabismo, si presume che agisca sulle coppie muscolari allungando atroficamente il muscolo trattato e accorciando il corrispondente antagonista muscolare.

Dopo l'iniezione nei muscoli del collo, BOTOX migliora sia i sintomi oggettivi che i sintomi soggettivi della distonia cervicale. Questo si manifesta in una riduzione della rotazione della testa verso il lato, riduzione del sollevamento della spalla, riduzione delle dimensioni e della forza dei muscoli ipertrofici e riduzione del dolore.

Negli adulti con spasticità focale degli arti superiori dopo l'ictus, BOTOX migliora significativamente l'arco di movimento (distensione del gomito e del polso).

L'iniezione di BOTOX nei bambini con posizione dinamica del piede a punta (deformità dell'equino) senza retrazione e senza atrofia significativa porta ad una posizione della caviglia modificata a causa della parziale denervazione del muscolo gastrocnemio e quindi ad un significativo miglioramento dell'andatura.

BOTOX, a seguito di iniezione intradetrusoriale, ha effetti sui percorsi neurali efferenti dell'attività detrusoriale stessa tramite l'inibizione del rilascio di acetilcolina. Inoltre, BOTOX può inibire i neurotrasmettitori afferenti e le vie della sensibilità.

Efficacia clinica

PATOLOGIE NEUROLOGICHE:

Blefarospasmo/spasmo emifacciale

In uno studio aperto 56 pazienti con spasmo emifacciale sono stati iniettati con una dose iniziale da 10 a 50 unità. I pazienti sono stati poi osservati per 22 settimane. I pazienti che non hanno mostrato alcun miglioramento nella settimana 4 hanno ricevuto una nuova iniezione (da 5 a 50 unità). I pazienti sono stati osservati alle settimane 2, 4 (laddove fosse stato necessario un nuovo trattamento), 6, 14 e 22. L'effetto clinico è stato valutato in ogni punto di controllo per i diversi muscoli facciali superiori e inferiori.

Tutti i 56 pazienti hanno mostrato un miglioramento mentre il 62,5% (35/56) ha mostrato un netto miglioramento. In relazione ai muscoli facciali superiori, è stato osservato un miglioramento in tutti i pazienti. La valutazione dei muscoli facciali inferiori ha mostrato che tutti i pazienti, tranne 2, avevano risposto al trattamento.

Nei pazienti con blefarospasmo essenziale benigno è stato condotto un ulteriore studio di gruppo randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, parallelo, per confrontare la sicurezza e l'efficacia di 2 formulazioni di BOTOX (il principio attivo è stato derivato da diverse banche di cellule master, una delle quali corrisponde all'attuale formulazione di BOTOX). Lo studio comprendeva pazienti che erano stati precedentemente trattati con BOTOX e il trattamento consisteva in un unico ciclo di iniezione nel muscolo orbicolare di entrambi gli occhi. La dose (la massima consentita era di 100 unità) e i siti di iniezione sono stati determinati dallo sperimentatore in base alla risposta dei pazienti ai precedenti trattamenti di BOTOX. I pazienti sono stati osservati per un periodo di 12 settimane dopo il trattamento. Lo studio comprendeva 98 pazienti (48 nel gruppo con l'attuale formulazione di BOTOX).

Il tasso di successo del trattamento è stato valutato su una scala a 5 punti da 0 a 4, dove 0 stava per «nessuno» e 4 per «grave» spasmo ostruttivo delle palpebre ed eventualmente altri muscoli facciali. Una diminuzione ad un punteggio di ≤2 in entrambi gli occhi è stata considerata un successo del trattamento. L'endpoint primario si trovava alla settimana 4. I pazienti hanno ricevuto una dose media di 33 unità per occhio, iniettata in 3-15 siti di iniezione. Paragonabile alla precedente formulazione di BOTOX, la percentuale di successo del trattamento con l'attuale formulazione di BOTOX è stata di circa il 90% nella settimana 4.

Distonia cervicale

È stato condotto uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, multicentrico, in pazienti con distonia cervicale (CD). Questo studio comprendeva pazienti adulti con distonia cervicale che avevano risposto positivamente al precedente trattamento con BOTOX. Lo studio è stato diviso in 2 fasi di trattamento, una fase di studio aperto, in cui tutti i pazienti sono stati trattati con BOTOX, dove il dosaggio e i siti di iniezione sono stati determinati individualmente dallo sperimentatore, e una fase in doppio cieco, in cui i pazienti classificati come rispondenti nella fase aperta hanno ricevuto o BOTOX o placebo in doppio cieco. Tra queste due fasi è intercorso un intervallo di 6 settimane. Ai pazienti sono state somministrate fino a 360 unità di BOTOX.

Nella fase di studio aperto, sono stati valutati 214 pazienti, 170 dei quali sono stati randomizzati per la parte in doppio cieco dello studio (88 pazienti sono stati inclusi nel gruppo trattato con BOTOX, 82 nel gruppo trattato con placebo). Successivamente, i pazienti sono stati osservati ad intervalli di 2 settimane ciascuno per un periodo fino a 10 settimane dopo il trattamento. Le principali variabili di efficacia sono state una variazione della postura della testa (misurata sulla scala di valutazione della gravità della distonia cervicale) e la percentuale di pazienti con un miglioramento dello stato di distonia cervicale, misurata su una scala di valutazione medica 6 settimane dopo il trattamento. Il dolore come sintomo importante della distonia cervicale è stato valutato dai pazienti in termini di frequenza e intensità. Inoltre, il medico e il paziente hanno valutato la disabilità funzionale.

BOTOX si è dimostrato clinicamente e statisticamente significativamente superiore al placebo per entrambe le variabili di efficacia primaria dopo 6 settimane. BOTOX ha anche ridotto l'intensità e la frequenza del dolore in modo statisticamente significativo rispetto al placebo. Sono stati osservati miglioramenti significativi anche nella valutazione della disabilità funzionale da parte del medico e del paziente alla settimana 6.

Nei pazienti affetti da distonia cervicale è stato condotto un ulteriore studio randomizzato in doppio cieco nella progettazione di crossover per studiare la sicurezza e l'efficacia di 2 formulazioni di BOTOX (il principio attivo è stato derivato da diverse banche di cellule master - una delle quali corrisponde all'attuale formulazione di BOTOX). Lo studio ha arruolato pazienti che erano stati precedentemente trattati con risultati soddisfacenti; il trattamento comprendeva 2 iniezioni con una fase intermedia di lavaggio di 8-16 settimane. I pazienti sono stati seguiti per 8-16 settimane dopo ogni trattamento, con l'endpoint primario alla settimana 6 dopo ogni trattamento.

In questo studio sono stati inclusi 135 pazienti. La variabile di efficacia primaria è stata la valutazione complessiva della gravità sulla Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS). Le variabili secondarie di efficacia sono state il punteggio del dolore da disabilità (utilizzando la TWSTRS modificata) e la valutazione complessiva della distonia cervicale da parte del paziente e del medico. I risultati hanno confermato che il massimo miglioramento clinico si ottiene dopo l'iniezione di BOTOX alla settimana 6. La riduzione media del punteggio complessivo sulla TWSTRS ha rappresentato un miglioramento del 35% rispetto al basale, e la più alta riduzione media del punteggio del dolore da disabilità ha rappresentato un miglioramento del 50% rispetto al basale in quel momento.

La valutazione complessiva da parte di medici e pazienti ha mostrato anche l'effetto positivo del trattamento con un successo terapeutico riportato per la nuova formulazione di BOTOX in oltre l'85% e l'80% dei casi nella settimana 6.

Spasticità focale degli arti superiori negli adulti

È stato condotto uno studio in doppio cieco, multicentrico, controllato con placebo in pazienti affetti da spasticità degli arti superiori post-ictus al fine di studiare l'efficacia e la sicurezza di BOTOX. I pazienti, il cui ictus risale a ≥6 settimane prima, non sono mai stati adulti trattati con BOTOX e hanno ottenuto un punteggio sulla scala di Ashworth modificata (MAS) di ≥3 al polso e ≥2 al gomito. Novantuno pazienti sono stati randomizzati in uno dei quattro gruppi di trattamento (90, 180 o 360 unità di BOTOX o placebo). L'endpoint primario, la spasticità del flessore del polso, è stata misurata alla settimana 6 sulla scala di MAS. Le variabili secondarie di efficacia erano la spasticità dei flessori dei gomiti e delle dita, misurata sulla MAS e dopo la valutazione complessiva del medico.

Lo studio comprendeva 91 pazienti (65 pazienti hanno ricevuto BOTOX in 90, 180 o 360 unità). La riduzione media sulla MAS per i flessori del polso è stata maggiore in tutti i gruppi trattati con BOTOX per la settimana 12 rispetto al gruppo trattato con placebo.

In tutti i gruppi di trattamento BOTOX, il tono flessore del polso, misurato sulla MAS, è stato ridotto in modo più efficace rispetto al gruppo trattato con placebo. I flessori dei gomiti hanno mostrato modelli di miglioramento simili. Sebbene ci sia stata una certa variabilità complessiva dei flessori delle dita (miglioramenti significativi solo nelle settimane 1 e 3), i dati indicano relazioni dose-risposta comparabili. Anche la scala di valutazione medica ha mostrato un vantaggio significativo a dosi di 180 unità e 360 unità.

È stato condotto un altro studio controllato con placebo, multicentrico, in doppio cieco, in pazienti con spasticità del polso e delle dita come conseguenza secondaria dell'ictus. La durata dello studio è stata di 12 settimane. L'endpoint primario era la spasticità del flessore del polso alla settimana 6, misurata sulla scala di Ashworth (MAS). Altre variabili sono state la scala di valutazione valutata dal medico, la valutazione complessiva da parte del personale di assistenza del paziente, la scala di valutazione delle disabilità e gli obiettivi di base dell'intervento terapeutico.

126 pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto BOTOX (N = 64) o placebo (N = 62). La dose iniettata di BOTOX era compresa tra 200 e 240 unità di Allergan, distribuite ai muscoli interessati del polso e delle dita. È stato dimostrato che BOTOX ha migliorato i valori della AS per polso e dita in tutti i punti di controllo dopo l'iniezione. Alla settimana 6, l'88% dei pazienti ha mostrato un miglioramento sulla AS con BOTOX, rispetto al 34% del gruppo trattato con placebo.

Anche tutte le altre variabili hanno mostrato un vantaggio significativo rispetto al placebo alla settimana 6.

Spasticità focale degli arti superiori negli adolescenti e nei bambini a partire dai 2 anni di età

L'efficacia e la sicurezza di BOTOX per il trattamento della spasticità degli arti superiori è stata valutata in pazienti pediatrici a partire dai 2 anni di età in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo. 234 pazienti pediatrici (77 BOTOX 6 unità/kg in peso, 78 BOTOX 3 unità/kg in peso, 79 placebo) con spasticità dovuta a paralisi cerebrale o ictus cerebrale (punteggio modificato AS gomito o polso di almeno 2) sono stati inclusi nello studio. La dose totale di 3 unità/kg di peso corporeo (massimo 100 unità) o 6 unità/kg di peso corporeo (massimo 200 unità) o placebo è stata iniettata per via intramuscolare, distribuita tra i muscoli del gomito o del polso e delle dita. I pazienti sono stati osservati per un periodo di 12 settimane dopo l'iniezione. L'uso del controllo elettromiografico (EMG), della stimolazione nervosa o della tecnologia a ultrasuoni era necessario per assistere nella corretta localizzazione del muscolo per l'iniezione.

L'endpoint primario era il cambiamento medio dal basale nel punteggio AS modificato (MAS) dei principali gruppi muscolari (gomito o polso) durante le settimane 4 e 6. Il principale endpoint secondario era il valore medio della «Clinical Global Impression of Overall Change by Physician (CGI)» durante le settimane 4 e 6. La «goal attainment scale» (GAS) valutata dal medico per gli obiettivi attivi e passivi è stata valutata come endpoint secondario durante le settimane 8 e 12.

I pazienti idonei potevano partecipare a uno studio di estensione in aperto in cui ricevevano più di 5 trattamenti con dosi fino a 10 unità/kg (massimo 340 unità) se veniva trattato più di un arto.

Un miglioramento significativo rispetto al placebo per il punteggio MAS della caviglia dal basale è stato osservato in tutti i punti temporali per i pazienti trattati con BOTOX in entrambi i gruppi di trattamento. Risultati simili sono stati osservati in entrambi i gruppi di dosaggio di BOTOX con una proporzione statisticamente significativa di rispondenti MAS (definiti come miglioramento di almeno 1 punto) rispetto al placebo nella maggior parte dei punti temporali.

Tabella 2: Risultati degli endpoint primari e secondari importanti

^* Significativamente diverso dal placebo (p< 0,05)

^** Il MAS è una scala a 6 punti (0 [nessun aumento del tono muscolare], 1, 1+, 2, 3, e 4 [arto rigido in flessione o estensione]) che misura la forza richiesta per muovere un arto intorno a un'articolazione, con una diminuzione del punteggio che rappresenta un miglioramento della spasticità.

*** Il CGI ha valutato la risposta al trattamento in termini di qualità della vita del paziente utilizzando una scala a 9 punti (-4=peggioramento molto significativo a +4=miglioramento molto significativo).

Anche se i valori CGI per BOTOX erano numericamente più alti del placebo, la differenza non era statisticamente significativa.

Miglioramenti statisticamente significativi rispetto al placebo sono stati osservati nella proporzione di rispondenti CGI (definiti come miglioramento di almeno 1 punto) per 3 unità/kg di BOTOX (settimane da 4 a 12) e 6 unità/kg di BOTOX (settimana 6), e nel raggiungimento degli obiettivi funzionali (GAS dal medico) per obiettivi passivi solo per 6 unità/kg di BOTOX (settimana 12).

Figura 6: Punteggio MAS (spasticità pediatrica dell'arto superiore) - Cambiamento medio dal basale

Spasticità focale degli arti inferiori negli adulti

L'efficacia e la sicurezza di BOTOX per il trattamento della spasticità degli arti inferiori è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha incluso 468 pazienti post ictus (233 BOTOX e 235 placebo) con spasticità della caviglia (valore MAS della caviglia di almeno 3), il cui ictus è avvenuto almeno 3 mesi prima. Il BOTOX da 300 a 400 unità o placebo sono stati iniettati per via intramuscolare nei muscoli gastrocnemio, soleo e tibiale posteriore prescritti per lo studio, così come nei muscoli opzionali, compresi il flessore lungo dell'alluce, il flessore lungo delle dita, il flessore breve delle dita, l' estensore dell'alluce e il retto femorale. L'uso del controllo elettromiografico (EMG), della stimolazione nervosa o della tecnologia a ultrasuoni era necessario per assistere nella corretta localizzazione del muscolo per l'iniezione. I pazienti sono stati poi osservati per 12 settimane.

L'endpoint primario era il cambiamento medio nel punteggio MAS della caviglia dal basale nelle settimane 4 e 6. Un importante endpoint secondario era il valore medio CGI‑(valutazione del medico dell'impressione clinica complessiva) nelle settimane 4 e 6. Differenze statisticamente e clinicamente significative tra i gruppi per il BOTOX rispetto al placebo sono state mostrate per il parametro primario di efficacia MAS e il parametro chiave secondario CGI e sono rappresentate nella tabella sottostante. Per l'endpoint primario del valore medio MAS della caviglia nelle settimane 4 e 6, non è stato osservato alcun miglioramento rispetto al basale nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni nel gruppo BOTOX rispetto al placebo, probabilmente a causa del numero ridotto di pazienti.

Tabella 3: Punti di efficacia primaria e principale secondaria:

* Significativamente diverso dal placebo (p<0,05)

FHL = flessore lungo dell'alluce; FDL = flessore lungo delle dita; FDB = flessore breve delle dita

Figura 7: Punteggio MAS (spasticità degli arti inferiori dell'adulto) - Cambiamento medio dal basale

Figura 8: CGI del medico (adulti con spasticità degli arti inferiori) - valori medi per visita

Spasticità focale degli arti inferiori negli adolescenti e nei bambini dai 2 anni in su

L'efficacia e la sicurezza di BOTOX per il trattamento della spasticità degli arti inferiori in pazienti pediatrici a partire dai 2 anni di età è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo. Lo studio ha incluso 384 pazienti pediatrici (128 BOTOX 8 unità/kg, 126 BOTOX 4 unità/kg e 128 placebo) con spasticità degli arti inferiori dovuta a paralisi cerebrale (valore MAS della caviglia almeno 2). Una dose totale di 4 unità/kg (massimo 150 unità) o 8 unità/kg (massimo 300 unità) o placebo è stata iniettata per via intramuscolare, divisa tra gastrocnemio, soleo e tibiale posteriore. L'uso del controllo elettromiografico (EMG), della stimolazione nervosa o della tecnologia a ultrasuoni era necessario per assistere nella corretta localizzazione del muscolo per l'iniezione. I pazienti sono stati poi osservati a lungo per 12 settimane. L'endpoint primario era il cambiamento medio dal basale nel punteggio MAS della caviglia nelle settimane 4 e 6, e il principale endpoint secondario era il CGI medio nelle settimane 4 e 6. Gli endpoint secondari alle settimane 8 e 12 includevano GAS dal medico e Edinburgh Visual Gait (EVG) (in un sottogruppo di pazienti).

I pazienti idonei potevano partecipare a uno studio di estensione in aperto in cui ricevevano più di 5 trattamenti con dosi fino a 10 unità/kg (massimo 340 unità) se veniva trattato più di un arto.

Un miglioramento statisticamente significativo nell'endpoint primario rispetto al placebo è stato osservato nei pazienti trattati con 4 e con 8 unità/kg di BOTOX entro la settimana 12 (vedi Figura 9). Risultati simili sono stati osservati in entrambi i gruppi di dosi di BOTOX con una proporzione più alta di rispondenti MAS (definiti come miglioramento di almeno 1 punto) rispetto al placebo in tutti i punti temporali.

Tabella 4: Risultati dell'endpoint di efficacia primario e secondario importante

* Significativamente diverso dal placebo (p< 0,05)

Un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo è stato dimostrato con 4 e 8 unità/kg di BOTOX per l'endpoint primario del il punteggio medio MAS della caviglia nelle settimane 4 e 6 come cambiamento dal basale e con 8 unità/kg di BOTOX per l'endpoint secondario più importante del CGI medio nelle settimane 4 e 6. Un miglioramento statisticamente significativo rispetto al placebo è stato osservato per il CGI dal medico su una media di 4 e 6 settimane per 8 unità/kg di BOTOX. Miglioramenti statisticamente significativi nel raggiungimento dell'obiettivo funzionale attivo e passivo (GAS) sono stati osservati alle settimane 8 e 12 per 8 unità/kg di BOTOX e alla settimana 8 ma non alla settimana 12 per 4 unità/kg di BOTOX. Il miglioramento della deambulazione era dipendente dalla dose, con miglioramenti statisticamente significativi dell'EVG alla settimana 8 per 8 unità/kg di BOTOX.

Figura 9: Punteggio MAS (spasticità pediatrica dell'arto inferiore) - Cambiamento medio dal basale

Nei pazienti pediatrici con spasticità degli arti inferiori i cui campioni sono stati analizzati da uno studio di fase 3 e dallo studio di estensione in aperto, 2 di 264 pazienti (0,8%) hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti quando sono stati trattati con BOTOX per un massimo di 5 cicli di trattamento. Entrambi i pazienti hanno poi continuato a ricevere benefici clinici dal trattamento con BOTOX.

Profilassi della cefalea in pazienti adulti con emicrania cronica

BOTOX è stato studiato in due studi multinazionali e multicentrici della durata di 56 settimane, che comprendevano: fase di 24 settimane in doppio cieco con 2 cicli di iniezioni per confrontare BOTOX con placebo, seguita da una fase in aperto di 32 settimane con 3 cicli di iniezioni di BOTOX. Un totale di 1 384 adulti con emicrania cronica che non avevano mai ricevuto una profilassi concomitante per la cefalea o che non l'avevano utilizzata per 28 giorni al basale, con cefalea da ≥15 giorni, di cui il 50% di emicrania/probabile emicrania, e ≥4 episodi di cefalea, sono stati studiati in due studi clinici di fase 3. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere iniezioni di placebo o 155-195 unità di BOTOX ogni 12 settimane per la fase in doppio cieco con 2 cicli di iniezione. Era possibile ricevere altri 3 cicli di BOTOX in aperto, fino a un massimo di 5 cicli di iniezione.

Ai pazienti è stato consentito un trattamento acuto per la cefalea (il 65,5% ha avuto un trattamento acuto eccessivo durante la fase di ingresso nello studio).

In confronto al placebo, il trattamento con BOTOX ha mostrato miglioramenti statisticamente irilevanti (p < 0,001) e clinicamente significativi rispetto al basale nella frequenza dei giorni di cefalea, nella frequenza dei giorni di emicrania/emicrania probabile, nella frequenza dei giorni di cefalea moderata/grave e nelle ore totali cumulative di giorni di cefalea.

I risultati dell'Headache Impact Test (HIT-6) e del Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire (MSQ) hanno indicato una durata prolungata dell'effetto di BOTOX e un miglioramento complessivo della funzionalità, della vitalità, del disagio psicologico e della qualità della vita.

Risultati aggregati dei principali endpoint di efficacia nei due studi registrativi alla settimana 24 (primo punto temporale)

Sebbene gli studi non siano stati concepiti per evidenziare differenze di sottogruppo, l'effetto del trattamento nel sottogruppo di partecipanti allo studio di sesso maschile (n = 188) e di origine non caucasica (n = 137) è apparso inferiore rispetto alla popolazione complessiva dello studio.

PATOLOGIE DELLA VESCICA:

Vescica iperattiva negli adulti

Sono stati condotti due studi clinici di Fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 24 settimane su pazienti affetti da vescica iperattiva con sintomi di incontinenza urinaria, urgenza di urinare e minzione frequente. Un totale di 1105 pazienti, i cui sintomi non erano stati adeguatamente controllati con almeno una terapia anticolinergica (risposta inadeguata o effetti collaterali intollerabili) è stato randomizzato a ricevere 100 unitàdi BOTOX (n = 557) o placebo (n = 548).

In entrambi gli studi sono stati osservati significativi miglioramenti a favore di BOTOX (100 unità) rispetto al placebo nella variazione dal basale nella frequenza giornaliera di episodi di incontinenza urinaria al momento di rilevazione primario alla settimana 12, compresa la percentuale di pazienti senza episodi di incontinenza. Utilizzando la scala dei benefici del trattamento, la percentuale di pazienti che hanno riferito una risposta positiva al trattamento (le loro condizioni erano «molto migliorate» o «migliorate») è stata significativamente superiore nel gruppo trattato con BOTOX, rispetto al gruppo placebo in entrambi gli studi. Miglioramenti significativi rispetto al placebo sono stati anche osservati per quanto riguarda la frequenza quotidiana di minzione, l'urgenza di urinare e la nicturia. Il volume di urina per minzione è stato anche significativamente maggiore. Miglioramenti significativi sono stati osservati in tutti i sintomi di vescica iperattiva a partire dalla settimana 2.

Il trattamento con BOTOX è stato associato a miglioramenti significativi, rispetto al placebo, nei punteggi della qualità di vita correlata alla salute misurati dal questionario I-QOL (Incontinence Quality of Life) (compresi il comportamento limitante e di evitamento, l'impatto psicosociale e l'imbarazzo sociale) e nei punteggi del questionario KHQ (King's Health Questionnaire) (compresi l'impatto dell'incontinenza, le limitazioni di ruolo, le limitazioni sociali, le limitazioni fisiche, le relazioni personali, le emozioni, la valutazione sonno/energia e severità/tolleranza).

Non è stata osservata una differenza complessiva di efficacia a seguito del trattamento con BOTOX tra pazienti di età di 65 anni rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Di seguito sono riportati i risultati degli studi cardine aggregati:

Tabella 5: Endpoint primari e secondari di efficacia al basale e variazione dal basale in studi cardine aggregati

* La percentuale di pazienti senza manifestazioni di incontinenza alla settimana 12 è stata del 27,1% per il gruppo trattato con BOTOX e dell'8,4% per il placebo. Le percentuali di pazienti che hanno ottenuto una riduzione degli episodi di incontinenza urinaria rispetto al basale di almeno il 75% e il 50% sono state rispettivamente del 46,0% e del 60,5% nel gruppo BOTOX e del 17,7% e del 31,0% nel gruppo placebo.

^a Endpoint co-primari

^b Endpoint secondari

^c La minima variazione importante prespecificata rispetto al basale è stata di +10 punti per il punteggio I-QOL e di 5 punti per il KHQ.

La durata mediana di risposta dopo il trattamento con BOTOX in base alla richiesta di ri-trattamento da parte del paziente è stata di 166 giorni (~24 settimane).

La durata mediana di risposta, in base alla richiesta di ri-trattamento da parte del paziente, nei pazienti che avevano proseguito nello studio di estensione in aperto e che erano stati trattati solo con 100 unità di BOTOX (N = 438), è stata di 212 giorni (~30 settimane).

Solo un numero limitato di pazienti maschi (circa il 12,2% della popolazione totale dello studio) ha partecipato ai due studi pivotali. Non è stato possibile dimostrare un'efficacia statisticamente significativa in questo piccolo sottogruppo.

Un totale di 834 pazienti è stato valutato in uno studio di estensione in aperto a lungo termine. Per tutti gli endpoint di efficacia, i pazienti hanno manifestato una risposta coerente con i trattamenti ripetuti.

Negli studi cardine, nessuno dei 615 pazienti i cui campioni sono stati analizzati ha sviluppato anticorpi neutralizzanti. Nei pazienti i cui campioni sono stati analizzati nello studio pivotale di Fase 3 e negli studi di estensione in aperto, gli anticorpi neutralizzanti si sono sviluppati in 0 dei 954 pazienti (0,0%) durante il trattamento con 100 unità di BOTOX e in 3 dei 260 pazienti (1,2%) dopo aver successivamente ricevuto almeno una dose da 150 unità. Uno di questi tre pazienti ha continuato ad avere un beneficio clinico.

Vescica iperattiva nei bambini e negli adolescenti

Sono disponibili dati limitati sull'efficacia da uno studio in doppio cieco, randomizzato, multicentrico a gruppi paralleli (191622 137) in pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con vescica iperattiva e sintomi di incontinenza urinaria. Sono stati inclusi pazienti che avevano avuto una risposta inadeguata o erano intolleranti ad almeno un medicamento anticolinergico. A causa di problemi di reclutamento, sono stati inclusi solo 55 dei 108 pazienti previsti, per cui il numero di casi è stato insufficiente per poter trarre conclusioni sull'efficacia in questa popolazione. Questi pazienti sono stati randomizzati a recevere 25 unità, 50 unità o 100 unità, senza superare le 6 unità/kg di peso corporeo; 25 unità di BOTOX N = 18, 50 unità di BOTOX N = 17 e 100 unità di BOTOX N = 20. Prima dell'uso, i pazienti hanno ricevuto un'anestesia in conformità con la prassi locale. Tutti i pazienti hanno ricevuto un'anestesia generale o una lieve sedazione.

Nell'endpoint primario alla settimana 12 «Frequenza giornaliera di episodi di incontinenza urinaria diurna», così come in altri endpoint quali la frequenza degli episodi di minzione diurna, la frequenza degli episodi di urgenza diurna o la risposta positiva al trattamento, si sono messe in evidenza differenze in parte numeriche, ma nessuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi di trattamento.

Dei 55 pazienti pediatrici che avevano un valore al basale negativo di anticorpi leganti o neutralizzanti e almeno un valore valutabile dopo il valore basale in uno studio randomizzato in doppio cieco, nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti dopo il trattamento con 25-100 unità di BOTOX.

Incontinenza urinaria negli adulti dovuta a iperattività detrusoriale neurogena

Sono stati condotti due studi clinici di Fase 3 multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, in pazienti affetti da incontinenza urinaria dovuta a iperattività neurogena del detrusore, in grado di eseguire minzione spontanea o che utilizzavano un catetere. È stato arruolato un totale di 691 pazienti con lesione del midollo spinale o affetti da sclerosi multipla, non adeguatamente trattati con almeno un agente anticolinergico. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere 200 unità di BOTOX (n = 227), 300 unità di BOTOX (n = 223) o placebo (n = 241).

In entrambi gli studi di Fase 3 sono stati osservati significativi miglioramenti a favore di BOTOX (200 unità e 300 unità) rispetto al placebo nella variabile primaria di efficacia di variazione dal basale nella frequenza settimanale di episodi di incontinenza al momento della rilevazione dell'efficacia primaria alla settimana 6, compresa la percentuale di pazienti senza episodi di incontinenza. Sono stati osservati miglioramenti significativi nei parametri urodinamici, compresi aumento della capacità cistometrica massima e riduzioni della pressione di picco sul muscolo detrusore durante la prima contrazione detrusoriale involontaria. Sono stati inoltre osservati miglioramenti significativi, rispetto al placebo, nei punteggi riferiti dai pazienti sulla qualità di vita correlata alla salute e specifica per l'incontinenza, misurati dal questionario I-QOL (compresi il comportamento limitante di evitamento, l'impatto psicosociale e l'imbarazzo sociale). Non è stato dimostrato alcun ulteriore beneficio con 300 unità di BOTOX rispetto a 200 unità.

Di seguito sono riportati i risultati degli studi cardine con dati aggregati:

Tabella 6: Endpoint primari e secondari al basale e variazione dal basale in studi cardine con dati aggregati

* La percentuale di pazienti senza manifestazioni di incontinenza durante la settimana 6 è stata del 37% per il gruppo trattato con 200 unità di BOTOX e del 9% per il gruppo trattato con placebo. Le percentuali che hanno ottenuto una riduzione degli episodi di incontinenza di almeno il 75% rispetto al basale sono state rispettivamente del 63% e del 24%. Le percentuali che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 50% rispetto al basale sono state rispettivamente del 76% e del 39%.

^a Endpoint primario

^b Endpoint secondario

^c La scala del punteggio totale dell'I-QOL varia da 0 (problema estremo) a 100 (nessun problema).

^d Negli studi cardine, la minima differenza importante prespecificata (MID – Minimally Important Difference) per il punteggio I-QOL totale è stata di 8 punti in base alle stime MID di 4-11 punti riferite nei pazienti con iperattività detrusoriale neurogena.

La durata mediana di risposta nei due studi cardine, in base alla richiesta di ri-trattamento da parte del paziente, è stata di 256-295 giorni (36-42 settimane) per il gruppo trattato con 200 unità di dosaggio, rispetto a 92 giorni (13 settimane) per il gruppo trattato con placebo. La durata mediana di risposta nei pazienti che avevano proseguito nello studio di estensione in aperto e che erano stati trattati solo con 200 unità di BOTOX (N = 174), è stata di 253 giorni (~36 settimane).

Per tutti gli endpoints di efficacia, i pazienti hanno avuto risposte coerenti con il ri-trattamento.

Negli studi cardine, nessuno dei 475 pazienti affetti da iperattività neurogena del detrusore, nei campioni analizzati, ha sviluppato anticorpi neutralizzanti.

Nei pazienti i cui campioni sono stati analizzati all'interno del programma di sviluppo del medicamento (incluso lo studio di estensione in aperto), gli anticorpi neutralizzanti si sono sviluppati in 3 dei 300 pazienti (1,0%) dopo aver ricevuto solo dosi di 200 unità di BOTOX e in 5 dei 258 pazienti (1,9%) dopo aver ricevuto almeno una dose da 300 unità. Quattro di questi otto pazienti hanno continuato a riportare un beneficio clinico.

È stato condotto uno studio post-autorizzativo in doppio cieco controllato con placebo in pazienti affetti da sclerosi multipla (SM) con incontinenza urinaria dovuta ad iperattività neurogena del muscolo detrusore, che non erano stati adeguatamente trattati con almeno un agente anticolinergico e non cateterizzati al basale. Questi pazienti sono stati randomizzati a ricevere o 100 unità di BOTOX (n = 66) o placebo (n = 78).

Con BOTOX (100 unità) sono stati osservati miglioramenti significativi rispetto al placebo nella variabile primaria di efficacia di variazione rispetto al basale nella frequenza giornaliera di episodi di incontinenza al primo time point di efficacia alla settimana 6, compresa la percentuale di pazienti senza manifestazioni di incontinenza. Sono stati osservati anche miglioramenti significativi nei parametri urodinamici e nel questionario I-QOL, compresi il comportamento limitante di evitamento, l'impatto psicosociale e l'imbarazzo sociale.

Di seguito vengono presentati i risultati dello studio dopo il lancio sul mercato:

Tabella 7: Endpoint primari e secondari al basale e variazione dal basale nello studio post-autorizzativo di 100 unità di BOTOX in pazienti con SM non cateterizzati al basale

* La percentuale di pazienti senza manifestazioni di incontinenza durante la settimana 6 è stata del 53,0% nel gruppo trattato con 100 unitàdi BOTOX e del 10,3% nel gruppo trattato con placebo.

^a Endpoint primario

^b Endpoint secondario

^c La scala del punteggio totale dell'I-QOL varia da 0 (problema estremo) a 100 (nessun problema).

^d La minima differenza importante prespecificata (MID – Minimally Important Difference) per il punteggio I-QOL totale è stata di 11 punti in base alle stime MID di 4–11 punti riferite nei pazienti con iperattività detrusoriale neurogena.

La durata mediana di risposta in questo studio, in base alla richiesta di ri-trattamento da parte del paziente, è stata di 362 giorni (~52 weeks) per il gruppo trattato con 100 unità di BOTOX rispetto agli 88 giorni (~13 settimane) per il gruppo trattato con placebo.

Iperattività neurogena del detrusore in pazienti pediatrici di età pari o superiore a 5 anni

Uno studio clinico randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, con gruppi di dosaggio paralleli ma nessun braccio con placebo [basato sulla popolazione pediatrica studiata] (191622-120) è stato condotto in pazienti di età compresa tra 5 e 17 anni con incontinenza urinaria dovuta a iperattività del detrusore associata a malattia neurologica, che sono stati trattati con cateterismo intermittente pulito e che hanno avuto una risposta inadeguata alla terapia anticolinergica, o non hanno tollerato quest'ultima. In totale, 113 pazienti (di cui 99 con difetti del tubo neurale come ad esempio spina bifida o sindrome del midollo ancorato, 13 con lesioni del midollo spinale [T1 o inferiore] e 1 con mielite trasversa) sono stati trattati con BOTOX. Questi pazienti sono stati randomizzati per ricevere 50 unità, 100 unità o 200 unità, ma non più di 6 unità/kg di peso corporeo. I pazienti che hanno ricevuto meno della dose randomizzata a causa del tetto massimo di 6 unità/kg sono stati assegnati per l'analisi al gruppo di dose più vicino. In totale, 38 pazienti sono stati assegnati al gruppo con BOTOX da 50 unità, 45 pazienti al gruppo da 100 unità e 30 pazienti al gruppo da 200 unità. Prima del trattamento, i pazienti hanno ricevuto un'anestesia adeguata all'età e alla pratica locale. 109 pazienti (97,3%) hanno ricevuto l'anestesia generale o la sedazione cosciente e 3 pazienti (2,7%) hanno avuto l'anestesia locale.

Alla Settimana 6 (punto temporale primario), i risultati dello studio non hanno mostrato differenze statisticamente significative nella variazione della variabile primaria di efficacia [approccio statistico predefinito] rispetto al basale nella frequenza giornaliera media degli episodi di incontinenza urinaria tra il gruppo con BOTOX da 100 unità e quello da 50 unità (p=0,9949) o tra il gruppo con BOTOX da 200 unità e quello da 50 unità (p=0,9123). All'interno del gruppo sono stati osservati miglioramenti negli episodi giornalieri di incontinenza urinaria (normalizzati a 12 ore) di circa il 30% in tutti i gruppi di dosaggio.

Per quanto riguarda la variabile di efficacia secondaria del volume urinario dopo il primo cateterismo mattutino, ci sono state differenze significative per gruppo alla Settimana 6 tra il gruppo di dosaggio con BOTOX da 200 U rispetto al gruppo di dosaggio da 50 U (p=0,0055), mentre l'aumento nel gruppo con BOTOX da 100 unità rispetto al gruppo da 50 unità non è stato statisticamente significativo (p=0,5117).

Per quanto riguarda le misure per ridurre la pressione massima della vescica alla Settimana 6, la somministrazione di 200 unità di BOTOX rispetto a 50 unità di BOTOX è stata significativamente più efficace (p=0,0157), a differenza della dose da 100 U (p=0,1737).

Tabella 8: basale e variazione dal basale in termini di frequenza giornaliera di episodi di incontinenza urinaria, volume di urina al primo cateterismo mattutino, massima pressione del detrusore durante la fase di ritenzione (cm H₂O), e massima capacità cistometrica (ml) nello Studio 191622-120

IC = intervallo di confidenza

* Le variazioni nella media dei minimi quadrati e nel valore p si basano sul modello ANCOVA con il basale come covariata, e il gruppo di trattamento, l'età (<12 anni o ≥12 anni), gli episodi di incontinenza urinaria giornaliera all'esordio (≤6 o >6) e la terapia anticolinergica (sì/no) al basale come fattori.

** Punto temporale primario

^a Endpoint primario

^b Endpoint secondario

Nel complesso, i dati sui trattamenti ripetuti hanno mostrato un beneficio sostenuto.

Tra 99 pazienti pediatrici che avevano una conta negativa di anticorpi leganti o neutralizzanti al basale e almeno un'altra conta valutata nel corso di uno studio randomizzato in doppio cieco e di uno studio di estensione in doppio cieco, nessun soggetto ha sviluppato anticorpi neutralizzanti dopo un massimo di quattro cicli di trattamento utilizzando da 50 a 200 unità di BOTOX.

PATOLOGIE DELLA CUTE E DEGLI ANNESSI CUTANEI:

Iperidrosi ascellare primaria

È stato condotto uno studio clinico multicentrico, in doppio cieco, in pazienti che presentavano persistente iperidrosi primaria ascellare bilaterale. Un'iperidrosi ascellare primaria si manifestava se venivano prodotti spontaneamente almeno 50 mg di sudore per ascella per più di 5 minuti a temperatura ambiente e a riposo. 320 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 50 unità di BOTOX (N = 242) o placebo (N = 78). I pazienti risponder erano definiti come soggetti che mostravano una riduzione, rispetto al basale, di almeno il 50% della sudorazione ascellare. All'endpoint primario, 4 settimane dopo le iniezioni, la percentuale di risposta nel gruppo dei pazienti trattati con BOTOX è stata del 93,8%, rispetto al 35,9% dei pazienti trattati con placebo (p < 0,001). La percentuale dei pazienti rispondere tra quelli trattati con BOTOX ha continuato ad essere significativamente più alta (p < 0,001) rispetto ai pazienti trattati con placebo, in tutti i punti post-trattamento dello studio fino a 16 settimane.

In uno studio clinico di follow-up in aperto sono stati arruolati 207 pazienti idonei che avevano ricevuto fino a 3 trattamenti di BOTOX. Un totale di 174 pazienti ha completato l'intera durata di 16 mesi dei due studi combinati (4 mesi di studio in doppio cieco e proseguimento di 12 mesi di studio in aperto). La percentuale della risposta clinica alla 16a settimana dopo il primo (n = 287), secondo (n = 123) e terzo (n = 30) trattamento risultava essere rispettivamente di 85,0%, 86,2% e 80%. La durata media dell'effetto basata sullo studio combinato di proseguimento a dose singola e sullo studio in aperto era di 7,5 mesi dal primo trattamento; inoltre, nel 27,5% dei pazienti la durata dell'effetto perdurava per un anno o più.

A causa della natura della tossina botulinica di tipo A, i classici studi di assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed eliminazione con il principio attivo non sono stati effettuati.

Caratteristiche generali del principio attivo

Distribuzione/Metabolismo/Eliminazione

Gli studi di distribuzione nei ratti mostrano una lenta diffusione della tossina botulinica di tipo A marcata radioattivamente nel muscolo gastrocnemio, seguita da una rapida metabolizzazione sistemica ed eliminazione urinaria.

L'emivita del materiale marcato è stata di circa 10 ore. Nel sito di iniezione la radioattività era legata a macromolecole di natura proteica, mentre nel plasma era legata a molecole di piccole dimensioni; questo fa supporre un rapido metabolismo sistemico. Nelle 24 ore successive alla somministrazione è stato eliminato attraverso le urine il 60% della radioattività. Probabilmente la tossina viene metabolizzata dalle proteasi e i suoi componenti molecolari vengono riutilizzati nelle normali vie metaboliche.

Distribuzione

Distribuzione del componente farmacologicamente attivo nei pazienti:

Si ritiene che alle dosi terapeutiche BOTOX sia soggetto a una limitata distribuzione sistemica. Negli studi clinici è stato possibile dimostrare, mediante elettromiografia di singola fibra, un aumento dell'attività elettrofisiologica neuromuscolare in muscoli lontani dal sito di iniezione, che non è stato accompagnato da sintomi o effetti clinici. L'entità della diffusione e quindi degli effetti indesiderati dipende dalle condizioni anatomiche, dal volume di iniezione e dalla dose.

Farmacologia di sicurezza

Oltre agli studi di tossicità per la riproduzione sono stati effettuati i seguenti studi di sicurezza con BOTOX: tossicità acuta, tossicità cronica, tollerabilità locale, mutagenicità, antigenicità e compatibilità con il sangue umano. In questi studi non sono stati riscontrati rischi specifici per gli esseri umani alle dosi clinicamente rilevanti.

Nessuna tossicità sistemica è stata osservata a seguito di una singola iniezione intradetrusoriale di < 50 unità/kg di BOTOX nei ratti. Per simulare un'iniezione involontaria, una singola dose di BOTOX (~7 unità/kg) è stata somministrata nell'uretra prostatica e nel retto prossimale, nella vescicola seminale e nella parete vescicale urinaria o nell'utero di scimmie (~3 unità/kg) senza effetti indesiderati.

In uno studio di 9 mesi con dosi ripetute iniettate nel muscolo detrusore (4 iniezioni) è stata osservata ptosi con 24 unità/kg. La mortalità si è verificata a dosi di 36 unità/kg dopo la prima di quattro iniezioni e in un animale alla dose di 24 unità/kg dopo la seconda iniezione. La ridotta attività motoria e la respirazione difficoltosa si è verificata in animali moribondi dopo dosi ≥24 unità/kg. Non sono stati osservati effetti indesiderati ad un dosaggio di 12 unità/kg nelle scimmie, il che corrisponde ad un aumento di 3 volte del dosaggio di BOTOX rispetto alla dose clinica raccomandata di 200 unitàper l'incontinenza urinaria dovuta all'iperattività neurogenica del detrusore (in un paziente di 50 kg).

Mutagenicità

BOTOX è risultato negativo ai test di mutazione inversa batterica, ai test del micronucleo delle colture di cellule di mammifero e all'analisi dei cromosomi. BOTOX è risultato negativo in un test del micronucleo in vivo nei roditori.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità con BOTOX.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sulla fertilità, il NOEL dopo l'iniezione intramuscolare di BOTOX era di 4 unità/kg nei ratti maschi e di 8 unità/kg nei ratti femmina ed è equivalente al dosaggio massimo raccomandato di 400 unità su una base di peso corporeo (kg). Dosi più elevate sono state associate a riduzioni dipendenti dalla dose della fertilità. Dove si è verificata la fecondazione, non ci sono stati effetti negativi sul numero o sulla vitalità degli embrioni creati o concepiti da ratti maschi o femmine trattati.

Femmine gravide di topo, ratto e coniglio sono state trattate durante l'organogenesi con iniezioni intramuscolari di BOTOX. Il NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) nella fase di sviluppo è stato rispettivamente di 4, 1 e 0,125 unità/kg di peso corporeo. Dosi più elevate hanno portato a una riduzione del peso fetale e/o a un ritardo nell'ossificazione dello scheletro. Nei conigli sono stati osservati aborti.

Altri dati

Animali giovani

In uno studio, in cui a ratti giovani è stato iniettato per via intramuscolare il BOTOX come dose di 8, 16 o 24 unità/kg di peso corporeo ogni due settimane a partire dal 21° giorno postnatale per 3 mesi, sono stati osservati cambiamenti nelle dimensioni/geometria delle ossa associati a una diminuzione della densità e della massa ossea secondaria alla lesione degli arti, alla mancanza di contrazione muscolare e alla diminuzione dell'aumento del peso corporeo. I cambiamenti sono stati meno gravi per la dose più bassa testata e hanno mostrato segni di reversibilità per tutte le dosi. Gli animali giovani sembrano più sensibili degli adulti. In uno studio, in cui a ratti giovani è stato iniettato per via intramuscolare il BOTOX ogni due settimane per 12 settimane, il NOAEL(No Observed Adverse Effect Level) era di 8 unità/kg, che è paragonabile alla dose massima proposta per i pazienti pediatrici di 10 unità/kg. La dose cumulativa nei ratti giovani di 56 unità/kg (8 unità/kg somministrate ogni due settimane per 12 settimane) è 5,6 volte superiore alla dose cumulativa massima nella popolazione spastica pediatrica nello stesso periodo.

La dose non efficace a causa degli effetti avversi sullo sviluppo di animali giovani (8 unità/kg di peso corporeo) è equivalente alla dose cumulativa massima negli adulti (400 unità) ed è inferiore alla dose pediatrica massima (340 unità) in base al peso corporeo (kg).

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Flaconi chiusi: Conservare in frigorifero a 2-8°C oppure in congelatore a una temperatura di –5°C o inferiore.

Studi sulla potenza hanno mostrato che il medicamento può essere conservato a 2-8 °C per un massimo di 3 giorni dopo la ricostituzione. Poiché il medicamento non contiene conservanti, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato – per ragioni microbiologiche – immediatamente dopo la diluizione, a meno che questa non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate. In generale, il medicamento non deve essere conservato per più di 24 ore a 2-8°C.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione iniettabile BOTOX

La ricostituzione del contenuto del flacone e il riempimento della siringa devono essere effettuati su carta assorbente plastificata, per raccogliere immediatamente eventuali schizzi di BOTOX. Per la preparazione della soluzione pronta per l'uso di BOTOX deve essere utilizzata una soluzione fisiologica sterile senza conservanti.

La quantità di solvente prescritta (cfr. la tabella di diluizione in basso) viene prelevata con una siringa di dimensioni adeguate e iniettata nel flacone. La superficie del tappo di gomma del flacone deve essere pulita con un tampone di alcol prima di perforare l'ago.

Tabella 9: Diluizione per flaconi con 50 e 100 unità di BOTOX valida per tutte le indicazioni (senza iniezioni nel muscolo detrusore)

Vescica iperattiva

Istruzioni di diluizione per due flaconi con 50 unità di BOTOX:

• Ricostituire due flaconi di BOTOX 50 unità con 5 ml di soluzione salina allo 0,9% ciascuna (senza conservanti) e miscelare accuratamente il contenuto dei flaconi.
• Prelevare 5 ml da ogni flacone con una siringa da 10 ml.

Il risultato è una siringa da 10 ml con un totale di 100 unità di BOTOX ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione nella siringa. Scartare la soluzione salina inutilizzata.

Istruzioni di diluizione per un flacone con 100 unità di BOTOX:

• Ricostituire un flacone da BOTOX 100 unità con 10 ml di soluzione salina allo 0,9% (senza conservanti) e miscelare accuratamente il contenuto del flacone.
• Prelevare 10 ml dal flacone in una siringa da 10 ml.

Il risultato è una siringa da 10 ml con un totale di 100 unità di BOTOX ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione nella siringa. Scartare la soluzione salina inutilizzata.

Incontinenza urinaria dovuta a iperattività detrusoriale neurogena

Istruzioni di diluizione per quattro flaconi con 50 unità di BOTOX:

• Ricostituire quattro flaconi di BOTOX 50 unità con 3 ml di soluzione salina allo 0,9% ciascuna (senza conservanti) e miscelare accuratamente il contenuto dei flaconi.
• Prelevare 3 ml dalla prima fiala e 1 ml dalla seconda fiala in una siringa da 10 ml.
• Prelevare 3 ml dalla terza fiala e 1 ml dalla quarta fiala in una seconda siringa da 10 ml.
• Prelevare i restanti 2 ml dalla seconda e dalla quarta fiala in una terza siringa da 10 ml.
• Completare la ricostituzione aggiungendo 6 ml di soluzione salina allo 0,9% a ciascuna delle tre siringhe da 10 ml e miscelare accuratamente il loro contenuto.

Il risultato è una siringa da 10 ml con un totale di 200 unità di BOTOX ricostituito. Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione nella siringa. Scartare la soluzione salina inutilizzata.

Istruzioni di diluizione per due flaconi con 100 unità di BOTOX:

• Ricostituire due flaconi di BOTOX 100 unità con 6 ml di soluzione salina allo 0,9% ciascuna (senza conservanti) e miscelare accuratamente il contenuto dei flaconi.
• Prelevare 4 ml da ogni flacone in due siringhe da 10 ml.
• Prelevare i restanti 2 ml da ciascuna dei due flaconi in una terza siringa da 10 ml.
• Completare la ricostituzione aggiungendo 6 ml di soluzione salina allo 0,9% a ciascuna delle tre siringhe da 10 ml e miscelare accuratamente il loro contenuto.

Il risultato è una siringa 10 ml con un totale di 200 unità di BOTOX ricostituito.

Utilizzare immediatamente dopo la ricostituzione nella siringa. Eliminare qualsiasi soluzione salina inutilizzata.

Una concentrazione minore o maggiore di BOTOX può essere ottenuta aggiungendo un volume minore o maggiore di diluente.

Poiché BOTOX viene denaturato da effervescenza o da agitazioni vigorose, il diluente deve essere iniettato lentamente dentro il flacone. Il flacone non deve essere utilizzato se il solvente non viene aspirato all'interno del flacone dalla pressione negativa. La soluzione pronta per l'uso di BOTOX è un liquido limpido e incolore o di colore giallo chiaro, privo di particelle visibili. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell'uso per verificare la limpidezza e l'assenza di particelle in sospensione.

La soluzione ricostituita è destinata all'uso singolo. Se si diluisce ulteriormente BOTOX in una siringa per l'iniezione intradetrusoriale, è necessario utilizzarlo immediatamente. I residui della soluzione contenente la tossina devono essere smaltiti in maniera appropriata.

Smaltimento

La polvere BOTOX agitata deve essere pulita con un panno assorbente imbevuto di una soluzione diluita di ipoclorito (0,5%). La soluzione iniettabile BOTOX miscelata deve essere pulita con un panno asciutto e assorbente. Le superfici contaminate devono essere pulite con un panno assorbente imbevuto di soluzione di ipoclorito diluito e poi strofinate a secco.

Se un flacone è rotto, i frammenti di vetro devono essere raccolti con attenzione al fine di evitare lesioni cutanee.

I flaconi non utilizzati devono essere preparati con acqua e autoclavati. Anche tutti i flaconi e le siringhe utilizzati, i residui di solvente versati, ecc. devono essere inattivati in autoclave. I residui di tossina botulinica possono essere inattivati anche con una soluzione diluita di ipoclorito di sodio, che bisogna lasciare agire per almeno 5 minuti. Altri materiali contaminati come vetri rotti, guanti, ecc. devono essere smaltiti in un contenitore adatto per oggetti appuntiti e inviati all'incenerimento.

Identificazione del medicamento

Se si utilizza il prodotto BOTOX autentico, ruotando avanti e indietro il flacone alla luce di una lampada da tavolo o a fluorescenza è possibile vedere sull'etichetta (ologramma) delle linee orizzontali con i colori dell'arcobaleno e la scritta «abbvie». Se questo non è il caso e/o la perforazione non fosse intatta, il prodotto non deve essere utilizzato e si deve contattare AbbVie.

Inoltre, per facilitare la tracciabilità del lotto, gli adesivi con il numero di lotto e la data di scadenza possono essere staccati dall'etichetta del flacone da BOTOX e applicati sulla cartella clinica del paziente. Una volta rimosso l'adesivo dall'etichetta del flacone comparirà la scritta «Verwendet/Utilisé».

52433 (Swissmedic)

AbbVie AG, 6330 Cham

Maggio 2025