NAGLAZYME conc perf 5 mg/5ml

Principi attivi

Galsulfase.

Galsulfase è una forma ricombinante della N-acetilgalattosammina-4-solfatasi umana ed è prodotto con tecnologia del DNA ricombinante attraverso linee cellulari di ovaio di criceto cinese (CHO).

Sostanze ausiliarie

Sodio cloruro, sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato bibasico eptaidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili, q.b. a 5 ml di soluzione.

[contiene 0,8 mmol (18,4 mg) di sodio per flaconcino]

Concentrato per soluzione per infusione. Soluzione da limpida a lievemente opalescente, di colore da trasparente a giallo chiaro.

Ogni ml di soluzione contiene 1 mg di galsulfase. Un flaconcino da 5 ml contiene 5 mg di galsulfase.

Naglazyme è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine in pazienti con una diagnosi confermata di Mucopolisaccaridosi VI (MPS VI; deficit di N-acetilgalattosammina-4-solfatasi; sindrome di Maroteaux-Lamy) (vedere «Proprietà/effetti»).

Come per tutte le disfunzioni lisosomiali genetiche è di fondamentale importanza, specialmente nelle forme più severe, intraprendere il trattamento il più precocemente possibile, prima della comparsa di manifestazioni cliniche non reversibili della malattia. 

Il trattamento con Naglazyme deve essere effettuato sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento di pazienti affetti da MPS VI o da altre malattie metaboliche ereditarie. La somministrazione di Naglazyme deve essere eseguita in un'appropriata struttura clinica nella quale siano prontamente disponibili attrezzature per la rianimazione in caso di emergenza.

Posologia abituale

Il regime di dosaggio raccomandato per galsulfase è di 1 mg/kg di peso corporeo da somministrare una volta a settimana sotto forma di infusione endovenosa in un arco di 4 ore.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Naglazyme nei pazienti con insufficienza epatica non sono state valutate (vedere paragrafo «Farmacocinetica») e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante una posologia alternativa.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Naglazyme nei pazienti con insufficienza renale non sono state valutate (vedere paragrafo «Farmacocinetica») e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante una posologia alternativa.

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Naglazyme nei pazienti di età superiore ai 65 anni non sono state ancora stabilite e non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Bambini e adolescenti

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Naglazyme nella popolazione pediatrica. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo «Proprietà/effetti, Efficacia clinica».

Modo di somministrazione

La velocità di infusione iniziale dev'essere regolata in modo da somministrare circa il 2,5% dell'intera soluzione nella prima ora, e la parte rimanente (circa il 97,5%) nelle 3 ore successive. Per informazioni sul pre-trattamento vedere «Avvertenza e misure precauzionali» e per ulteriori istruzioni vedere «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

Considerare l'impiego di sacche di infusione da 100 ml in pazienti soggetti a sovraccarico volemico e con peso inferiore ai 20 kg; in tal caso la velocità di infusione (ml/min) deve essere ridotta in modo tale che la durata complessiva non sia inferiore alle 4 ore.

Per informazioni sul pre-trattamento vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» e per ulteriori informazioni vedere paragrafo «Altre indicazioni».

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti secondo la composizione.

Gestione di vie respiratorie compromesse

È necessario prestare particolare attenzione nel trattamento e nella cura di pazienti con problemi alle vie respiratorie, limitando o controllando attentamente l'uso degli antistaminici e di altri medicinali ad azione sedativa. Si deve anche considerare l'applicazione di una pressione positiva nelle vie aeree durante il sonno oltre all'esecuzione di una tracheotomia in situazioni clinicamente appropriate.

Può essere necessario ritardare le infusioni di Naglazyme nei pazienti che presentano una malattia acuta febbrile o respiratoria.

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti di età superiore ai 29 anni non sono state dimostrate.

La sicurezza e l'efficacia di Naglazyme nei pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state valutate (vedere «Farmacocinetica»).

Gestione delle reazioni associate all'infusione

I pazienti trattati con Naglazyme hanno sviluppato reazioni associate all'infusione (IAR), definite come qualsiasi reazione avversa verificatasi durante un'infusione o entro la fine della giornata in cui è stata eseguita l'infusione stessa (vedere «Effetti indesiderati»).

Sulla base dei dati clinici ricavati durante le sperimentazioni cliniche con Naglazyme, è prevedibile che la maggior parte dei pazienti sviluppi anticorpi IgG verso galsulfase entro 4-8 settimane dall'inizio del trattamento. Nelle sperimentazioni cliniche con Naglazyme, le reazioni legate all'infusione (IAR) sono generalmente state controllate interrompendo o rallentando la velocità dell'infusione e (pre-) trattando il paziente con antistaminici e/o antipiretici (paracetamolo), consentendo così la prosecuzione del trattamento.

Poiché l'esperienza sulla ripresa del trattamento dopo un'interruzione prolungata è limitata, è necessario prestare particolare cautela in questi casi a causa di un possibile aumentato rischio di una reazione da ipersensibilità.

Per ridurre al minimo la possibilità di reazioni legate all'infusione (IAR), con la somministrazione di Naglazyme si raccomanda di somministrare ai pazienti un pre-trattamento (antistaminici con o senza antipiretici) circa 30-60 minuti prima dell'inizio dell'infusione.

In caso di una reazione legata all'infusione (IAR) di grado lieve o moderato, si deve considerare un trattamento con antistaminici e paracetamolo e/o una diminuzione della velocità di infusione in misura della metà della velocità d'infusione alla quale si è verificata la reazione.

In caso di una IAR grave singola, è necessario sospendere l'infusione fino alla risoluzione dei sintomi e si deve considerare un trattamento a base di antistaminici e paracetamolo. L'infusione potrà riprendere, diminuendo la sua velocità del 50% – 25% della velocità alla quale si è verificata la reazione.

In caso di una IAR ricorrente moderata o di ripresa della somministrazione dopo una IAR grave singola, si deve considerare la somministrazione di un pretrattamento (antistaminici e paracetamolo e/o corticosteroidi) ed una riduzione della velocità dell'infusione in misura del 50% – 25% della velocità alla quale si è verificata la precedente reazione.

Come per qualsiasi altro prodotto a base di proteine per uso endovenoso, esiste la possibilità che si manifestino gravi reazioni allergiche da ipersensibilità. In tale caso è necessario sospendere immediatamente la somministrazione di Naglazyme e iniziare una terapia medica appropriata. È necessario osservare gli standard medici correnti per la terapia d'emergenza. In pazienti che hanno già subito reazioni allergiche durante un'infusione con Naglazyme è necessario usare prudenza nel riprendere la somministrazione; durante le infusioni devono essere disponibili personale con addestramento adeguato e strumenti per la rianimazione di emergenza (inclusa l'epinefrina).

Compressione del midollo spinale o cervicale

La compressione del midollo spinale o cervicale (SCC) con conseguente mielopatia è una complicanza nota e grave che può essere attribuita alla MPS VI. Vi sono state segnalazioni post-commercializzazione di pazienti trattati con Naglazyme che hanno manifestato insorgenza o peggioramento di SCC con necessità di chirurgia decompressiva. I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di compressione del midollo spinale/cervicale (inclusi dolore dorsale, paralisi degli arti sotto il livello della compressione, incontinenza urinaria e fecale) e sottoposti a trattamenti clinici appropriati.

Rischio di insufficienza cardio-respiratoria acuta

Si deve usare cautela quando si somministra Naglazyme a pazienti soggetti a sovraccarico volemico, come i pazienti con peso pari o inferiore ai 20 kg, i pazienti con malattia respiratoria acuta preesistente o i pazienti con funzione cardiaca e/o respiratoria compromessa, perché può insorgere insufficienza cardiaca congestizia. Durante l'infusione di Naglazyme devono essere prontamente disponibili misure di supporto e monitoraggio medico appropriate; alcuni pazienti potrebbero avere necessità di tempi di osservazione prolungati che devono essere basati sulle esigenze individuali del singolo paziente (vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

Reazioni immuno-mediate

Con Naglazyme sono state osservate reazioni mediate da immunocomplessi di tipo III, compresa la glomerulonefrite membranosa. In caso di reazioni immuno-mediate, si deve considerare la sospensione della somministrazione di Naglazyme e si deve iniziare una terapia medica appropriata. Si devono considerare i rischi e i benefici della ri-somministrazione di Naglazyme dopo una reazione immuno-mediata (vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

Dieta a basso contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 0,8 mmol (18,4 mg) di sodio per flaconcino ed è somministrato in soluzione di cloruro di sodio da 9 mg/ml per iniezione (vedere paragrafo «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione»). Da prendere in considerazione in pazienti in dieta controllata per il sodio.

Non sono stati effettuati studi di interazione.

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici su gravidanze esposte a Naglazyme. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza o sviluppo embrionale e fetale (vedere «Dati preclinici»). Naglazyme non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Non è noto se galsulfase sia eliminato nel latte materno, quindi durante il trattamento con Naglazyme è necessario sospendere l'allattamento al seno.

Non sono stati effettuati studi in merito.

In tutti i 39 pazienti che hanno partecipato allo studio di fase 3 con una durata del trattamento fino a 6 mesi ci sono stati eventi avversi (AE), indipendentemente dal fatto che avessero ricevuto Naglazyme o un placebo.

Gli effetti indesiderati molto comuni sono quelli verificatesi con una frequenza ≥1/10. Le reazioni comuni sono quelle verificatesi con una frequenza da ≥1/100 a <1/10.

Dato il basso numero di pazienti, una reazione avversa verificatasi in un solo paziente è classificata come comune.

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati segnalati dopo l'introduzione sul mercato sono compresi nella categoria di frequenza «non nota».

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: reazioni da infusione (56%)

Non nota: anafilassi, shock

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: faringite¹ (11%), gastroenterite¹ (11%)

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: areflessia¹ (11%), cefalea (12%)

Comune: tremore

Non nota: parestesia

Patologie dell'occhio

Molto comune: congiuntivite¹ (21%), opacizzazione della cornea¹ (11%)

Patologie cardiache

Non nota: bradicardia, tachicardia, cianosi

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto comune: otalgia¹ (42%), menomazione dell'udito¹ (11%)

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione¹ (11%)

Comune: ipotensione

Non nota: pallore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea¹ (21%), congestione nasale¹ (11%)

Comune: apnea, tosse, stress respiratorio, asma, broncospasmo

Non nota: edema laringeo, ipossia, tachipnea

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale¹ (47%), ernia ombelicale¹ (11%), vomito (10%), nausea (12%)

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: angioedema¹ (11%), rash cutaneo¹ (21%), orticaria (14%), prurito (15%)

Comune: Eritema

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: dolore¹ (32%), dolore toracico¹ (16%), rigidit๠(21%), malessere¹ (11%), piressia (19%)

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia¹ (42%)

¹ Le percentuali per gli effetti indesiderati molto comuni sono state calcolate dallo studio di fase 3 controllato verso placebo (39 pazienti). Tutte le altre frequenze sono state rilevate dai 59 pazienti di tutti gli studi clinici.

In un studio con due livelli di dose (1 mg/kg e 2 mg/kg) in 4 pazienti <1 anno di età, il profilo di sicurezza per entrambi i dosaggi era paragonabile a quello nei bambini più grandi.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Un paziente ha sofferto d'insufficienza cardiaca congestizia a causa d'accumulo di liquidi durante l'infusione.

Reazioni all'infusione

Le reazioni all'infusione sono state osservate in 33 (56%) dei 59 pazienti.

Le reazioni all'infusione sono insorte alla settimana 1 e fino alla settimana 146, e si sono verificate nel corso di più infusioni, sebbene non sempre in settimane consecutive.

I sintomi più comuni di tali reazioni all'infusione erano piressia, brividi, rash cutaneo, orticaria e dispnea. Sintomi comuni delle reazione all'infusione erano prurito, vomito, dolore addominale, nausea, ipertensione, cefalea, dolore toracico, eritema, tosse, ipotensione, angioedema, distress respiratorio, tremito, congiuntivite, malessere, broncospasmo ed artralgia.

Immunogenicità

53 dei 54 pazienti (98%) trattati con Naglazyme sono risultati positivi agli anticorpi IgG verso galsulfase.

Una percentuale maggiore dei pazienti con valori elevati di anticorpi totali ha manifestato ripetute reazioni all'infusione. Non è stato possibile prevedere la frequenza o la gravità di tali reazioni.

Similmente lo sviluppo di anticorpi non era predittivo di una minore efficacia, sebbene i soggetti con una risposta limitata della resistenza presentassero picchi più elevati dei valori di anticorpi anti-galsulfase rispetto ai soggetti con una buona risposta.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Alcuni pazienti hanno ricevuto la loro dose complessiva di Naglazyme a una velocità quasi doppia rispetto a quella raccomandata senza manifestare alcuna reazione avversa palese.

In un studio di fase 4 due pazienti sono stati trattati con una dose di 2 mg/kg/settimana; il profilo di sicurezza di Naglazyme era coerente con quello osservato in studi precedenti.

Codice ATC: A16AB08

Meccanismo d'azione

I disturbi di accumulo di mucopolisaccaridi sono provocati da un deficit di enzimi lisosomiali specifici necessari per il catabolismo dei glicosamminoglicani (GAG). La MPS VI è un disturbo eterogeneo che coinvolge molti sistemi, caratterizzato da un deficit di N-acetilgalattosammina-4-solfatasi, una idrolasi lisosomiale che catalizza l'idrolisi della frazione solfata del glicosamminoglicano, il dermatan solfato. Un'attività diminuita o assente della N-acetilgalattosammina-4-solfatasi si traduce nell'accumulo di dermatan solfato in molti tipi di cellule e tessuti.

Farmacodinamica

Il razionale per la terapia sostitutiva enzimatica consiste nel ripristino di un livello di attività enzimatica tale da idrolizzare il substrato accumulato e da prevenire un ulteriore accumulo.

Il galsulfase depurato, una forma ricombinante della N-acetilgalattosammina-4-solfatasi, è una glicoproteina con peso molecolare di circa 56 kD. Galsulfase è costituito da 495 amminoacidi dopo cleavage dell'N-terminale. La molecola contiene 6 siti di modificazione degli oligosaccaridi 6 N-linked. Dopo infusione endovenosa galsulfase viene rimosso rapidamente dal circolo sanguigno ed è raccolto dalle cellule nei lisosomi.

Efficacia clinica

I quattro studi clinici condotti con Naglazyme si concentravano sulla valutazione delle manifestazioni sistemiche della MPS VI quali condizioni generali, mobilità articolare, dolore articolare e rigidità, ostruzione delle prime vie aeree, destrezza manuale e acutezza visiva.

La sicurezza e l'efficacia di Naglazyme sono state valutate in uno studio randomizzato di fase 3, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 39 pazienti con MPS VI, di età compresa fra 5 e 29 anni. La maggior parte dei pazienti si presentava con bassa statura, ridotto rendimento fisico e sintomi muscoloscheletrici. Sono stati arruolati nello studio i pazienti che all'inizio dello studio, durante un Walk test di 12 minuti, erano in grado di camminare per più di 5 metri ma meno di 250 metri in 6 minuti, oppure per meno di 400 m in 12 minuti.

Ogni settimana i pazienti hanno ricevuto in alternativa 1 mg/kg di galsulfase o placebo per un totale di 24 settimane. L'endpoint principale d'efficacia era il numero di metri percorsi in 12 minuti dopo 24 settimane rispetto al numero di metri percorsi all'inizio dello studio (basale). Gli endpoint secondari di efficacia erano la velocità di salita delle scale in tre minuti e l'eliminazione urinaria di glicosamminoglicani dei pazienti trattati con il medicinale rispetto ai pazienti trattati con placebo alla Settimana 24. 38 pazienti sono stati successivamente arruolati per partecipare a uno studio di estensione in aperto nel quale hanno ricevuto 1 mg/kg di galsulfase ogni settimana.

Dopo 24 settimane di terapia i pazienti trattati con Naglazyme hanno esibito un miglioramento di 92 ± 40 metri nella distanza percorsa a piedi in 12 minuti rispetto ai pazienti trattati con placebo (p = 0,025). I pazienti hanno mostrato un miglioramento pari a 5,7 scalini per minuto nella prova di Salita delle scale della durata di 3 minuti rispetto ai pazienti trattati con placebo. I pazienti trattati hanno anche presentato una diminuzione media dell'eliminazione dei glicosamminoglicani pari a 238 ± 17,8 μg/mg creatinina (± Errore Standard [SE]) dopo 24 settimane di trattamento rispetto ai pazienti trattati con placebo. I valori relativi ai GAG erano vicini ai valori normali per l'età dei pazienti nel gruppo trattato con Naglazyme.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

In un studio clinico aperto, randomizzato, a due dosi, bambini con MPS VI di età <1 anno (n=4) sono stati trattati con 1 o 2 mg/kg/settimana per 52 settimane.

Si è manifestato un miglioramento, o mancanza di peggioramento, del dismorfismo facciale.

Non sono state impedite la progressione della displasia scheletrica né lo sviluppo di ernie né tantomeno la progressione dell'offuscamento corneale.

Il tasso di crescita è rimasto normale in questo periodo di follow-up limitato.

Un miglioramento dell'udito è stato notato in almeno un orecchio di tutti e 4 i pazienti.

I livelli di GAG urinario sono diminuiti di oltre il 70%, coerentemente con i risultati di altri studi clinici.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

La farmacocinetica di galsulfase è stata valutata in 13 pazienti con MPS VI che hanno ricevuto 1 mg/kg di galsulfase sotto forma di un'infusione di 4 ore. Dopo 24 settimane di trattamento la massima concentrazione plasmatica media (C_max) (± Deviazione Standard [SD]) era di 2357 (± 1560) ng/ml e l'area media (± SD) sotto la curva tempo-concentrazione plasmatica (AUC_0-t) era di 5860 (± 4184) h × ng/ml. Il volume medio di distribuzione (Vz) (± SD) era di 316 (± 752) ml/kg e la clearance plasmatica media (CL) (± SD) era di 7,9 (± 14,7) ml/min/kg.

I parametri farmacocinetici nei pazienti della fase 1 sono rimasti stabili nel lungo termine (per almeno 194 settimane).

Metabolismo

Galsulfase è una proteina ed è prevedibile che questa venga degradata metabolicamente per idrolisi peptidica. Di conseguenza una funzionalità epatica deficitaria non poteva influire in misura clinicamente significativa sulla farmacocinetica di galsulfase. L'eliminazione renale di galsulfase ricopre un ruolo secondario per la clearance (vedere «Posologia/impiego»).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione media (t_½) (± SD) era di 22,8 (± 10,7) minuti alla Settimana 24.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Vedere su «Metabolismo».

Disturbi della funzionalità renale

Vedere su «Metabolismo».

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità dopo somministrazioni singole e ripetute, sulla funzione riproduttiva generale o sullo sviluppo embrio-fetale condotti nei ratti o nei conigli.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

La causa della rilevanza clinica della tossicità epatica (iperplasia dei dotti biliari/infiammazione periportale) osservata nello studio con somministrazioni ripetute di dosi clinicamente rilevanti nelle scimmie non è nota.

Mutagenicità/Cancerogenicità

Non è prevedibile un potenziale genotossico e cancerogeno.

Altri dati

La tossicità peri- e post-natale non è stata studiata.

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, il presente medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzioni diluite

La stabilità chimica e fisica della soluzione durante l'uso è stata dimostrata per un periodo fino a 4 giorni a temperatura ambientale (15°C–25°C).

Da un punto di vista di sicurezza microbiologica, Naglazyme deve essere utilizzato immediatamente.

Indicazioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2°C to 8°C).

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni flaconcino di Naglazyme è monouso. Il concentrato per soluzione da infusione deve essere diluito in una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) per infusione usando una tecnica asettica. Si raccomanda di somministrare la soluzione diluita di Naglazyme attraverso un dispositivo per infusione dotato di un filtro su linea da 0,2 μm.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti.

Preparazione dell'infusione con Naglazyme (utilizzare una tecnica asettica)

I flaconcini da diluire, il cui numero è determinato in base al peso del singolo paziente, devono essere rimossi dal frigorifero circa 20 minuti prima della preparazione, per portarli a temperatura ambiente.

Prima della diluizione ciascun flaconcino deve essere ispezionato visivamente per escludere la presenza di materiale sospeso e alterazione del colore. La soluzione deve avere un aspetto da limpido a leggermente opalescente e di colore da trasparente a giallo chiaro e deve essere priva di particelle sospese visibili.

Da una sacca per infusione da 250 ml aspirare e gettare via un volume di soluzione per infusione 9 mg/ml (0,9%) pari al volume complessivo di Naglazyme da aggiungere. Per i pazienti suscettibili ad accumulo di liquidi e che pesano meno di 20 kg si devono considerare sacche da infusione da 100 ml; in questo caso la velocità d'infusione (ml/ora) deve essere ridotta in modo che la durata complessiva dell'infusione rimanga non inferiore a 4 ore. Quando si usano sacche da 100 ml, il volume di Naglazyme può essere aggiunto direttamente nella sacca da infusione.

Il volume di Naglazyme deve essere aggiunto lentamente alla soluzione per infusione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%).

Prima dell'infusione, la soluzione deve essere miscelata delicatamente.

Prima dell'uso la soluzione deve essere ispezionata visivamente per escludere la presenza di particelle sospese. Si devono utilizzare soltanto soluzioni limpide e incolori prive di particelle visibili sospese.

58224 (Swissmedic).

DRAC SA, Murten.

Agosto 2022.