MATRIFEN patch mat 50 mcg/h (nc 08/11)

Principi attivi

Fentanile.

Sostanze ausiliarie

Glicole dipropilenico, idrossipropilcellulosa, dimeticone 350, silicone adesivo (amino-resistente).

Membrana di rilascio: etilenvinilacetato (EVA).

Pellicola di copertura: film in polietilene tereftalato (PET).

Pellicola protettiva asportabile: film in poliestere rivestito con fluoropolimero.

Inchiostro di stampa.

Cerotto transdermico.

Matrifen, cerotto transdermico 12* µg/h: 1,38 mg di fentanile per cerotto da 4,2 cm².

Matrifen, cerotto transdermico 25 µg/h: 2,75 mg di fentanile per cerotto da 8,4 cm².

Matrifen, cerotto transdermico 50 µg/h: 5,5 mg di fentanile per cerotto da 16,8 cm².

Matrifen, cerotto transdermico 75 µg/h: 8,25 mg di fentanile per cerotto da 25,2 cm².

Matrifen, cerotto transdermico 100 µg/h: 11,0 mg di fentanile per cerotto da 33,6 cm².

* La dose più bassa è indicata a 12 µg/h (tuttavia, la dose reale è pari a 12,5 µg/h). Ciò permette di distinguere chiaramente la dose di 125 µg/h che potrebbe essere prescritta se si usano più cerotti.

Matrifen è indicato per il trattamento di dolori intensi e prolungati, che richiedono una somministrazione continua di oppioidi, per un lungo periodo di tempo e nei quali gli analgesici non oppioidi o gli oppioidi deboli non svolgono un'azione sufficiente. Indicato per pazienti a partire dai 2 anni di età.

Obiettivi del trattamento e sospensione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Matrifen, occorre concordare con il paziente una strategia terapeutica che sia conforme alle linee guida per la gestione del dolore e che includa la durata del trattamento e i rispettivi obiettivi. Durante il trattamento, il medico e il paziente devono avere contatti regolari per valutare la necessità di continuare il trattamento, prendere in considerazione l'interruzione del medicamento e, se necessario, adeguare la posologia. Laddove in un paziente venga meno la necessità del trattamento con Matrifen, può essere consigliabile ridurre gradualmente la dose per evitare sintomi di astinenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se il controllo del dolore è insufficiente, occorre considerare la possibilità dell'assuefazione (tolleranza) e della progressione della malattia di base (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Determinazione della dose iniziale

La dose appropriata iniziale di Matrifen deve basarsi sull'uso corrente di oppioidi da parte del paziente. Si raccomanda di utilizzare Matrifen in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi. Altri fattori da considerare sono le attuali condizioni generali e mediche del paziente, compresi altezza, età, grado di debilitazione e livello di tolleranza agli oppioidi.

Posologia: adulti

Pazienti naïve agli oppioidi

L'esperienza clinica con Matrifen in pazienti naïve agli oppioidi è limitata. Se la terapia con Matrifen è ritenuta appropriata in un paziente naïve agli oppioidi, si raccomanda una titolazione con dosi basse di oppioidi a rilascio rapido (ad es. morfina, idromorfone, ossicodone, tramadolo e codeina) per ottenere una dose equianalgesica corrispondente a Matrifen con un tasso di rilascio di 12 o 25 µg/h. A questo punto i pazienti possono passare a Matrifen 12 o 25 µg/h.

Successivamente, se necessario, la dose può essere aumentata o ridotta gradualmente di 12 o 25 µg/h, per raggiungere la minima dose appropriata a seconda dell'effetto e della necessità di ulteriori analgesici. (cfr. «Conversione della potenza equianalgesica»). (Cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Pazienti naïve agli oppioidi e pazienti intolleranti agli oppioidi»).

Pazienti tolleranti agli oppioidi

Nei pazienti tolleranti agli oppioidi, per il passaggio dagli oppioidi per via orale o parenterale a Matrifen, procedere come indicato nella sezione «Conversione della potenza equianalgesica». Successivamente, se necessario, la dose può essere aumentata o ridotta gradualmente di 12 o 25 µg/h, per raggiungere la minima dose appropriata a seconda della risposta e delle esigenze analgesiche supplementari.

Conversione della potenza equianalgesica

1.Calcolare il fabbisogno di analgesici per le 24 ore precedenti.

2.Convertire questa quantità nella dose equianalgesica di morfina orale usando la Tabella 1. Per l'effetto analgesico, tutte le dosi intramuscolari e orali di questa Tabella sono considerate equivalenti a 10 mg di morfina intramuscolare.

3.Per ricavare la dose di Matrifen corrispondente al fabbisogno analgesico calcolato per le 24 ore precedenti convertito nella dose di morfina equianalgesica, utilizzare la Tabella 2 o 3 come segue:

a.La Tabella 2 si applica a pazienti adulti che devono passare a o da un'altra terapia con oppioidi (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanile transdermico è pari a circa 150:1).

b.La Tabella 3 si applica a pazienti adulti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi (il rapporto di conversione da morfina orale a fentanile transdermico è pari a circa 100: 1).

Tabella 1: Conversione della potenza equianalgesica

* I valori si basano su studi con dose singola in cui una dose intramuscolare di ciascun farmaco elencato è stata confrontata con la morfina per stabilirne la potenza relativa. Le dosi orali sono quelle raccomandate quando si passa dalla via parenterale alla via orale.

** La potenza orale/intramuscolare della morfina è basata sull'esperienza clinica in pazienti con dolore cronico.

Bibliografia: Sec. Foley, K.M.: The treatment of cancer pain. N Engl J Med 1985; 313 (2): 84–95 und McPherson ML. Introduction to opioid conversion calculations. In: Demystifying Opioid Conversion Calculations: A Guide for Effective Dosing. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2010: 1-15.

Tabella 2: Dosaggio iniziale raccomandato per Matrifen cerotto transdermico basato sulla dose giornaliera di morfina orale*

* Questi intervalli di dose giornaliera di morfina orale sono stati usati negli studi clinici come base per la conversione in Matrifen.

Tabella 3: Dosaggio iniziale raccomandato di Matrifen cerotto transdermico in base alla dose giornaliera di morfina orale (per pazienti in terapia stabile e ben tollerata con oppioidi)

Per evitare di sovrastimare la nuova dose analgesica e un potenziale sovradosaggio, le tabelle di conversione 1, 2 e 3 non devono essere usate per convertire Matrifen in altre terapie.

Dopo l'applicazione del primo cerotto transdermico, la terapia analgesica precedente deve essere eliminata gradualmente fino al raggiungimento dell'efficacia analgesica di Matrifen. In caso di primo utilizzo della terapia o di passaggio da altri analgesici, l'effetto analgesico massimo può essere valutato solo dopo circa 24 ore dall'applicazione del cerotto, in quanto il livello di fentanile nel sangue aumenta gradualmente.

Trattamento di eventuali sintomi di astinenza

Se dopo il passaggio da un altro oppioide ad alta potenza a Matrifen si verificano sintomi come nausea, vomito, diarrea, ansia e pelle d'oca, si raccomanda di somministrare al paziente, sotto attenta supervisione medica, una preparazione di morfina non ritardata come terapia di emergenza per abbattere i possibili sintomi di astinenza.

Individuazione della dose e terapia di mantenimento

Generalità

•Il cerotto deve essere sostituito ogni 72 ore.

•Se il cerotto deve essere sostituito prima che siano trascorse 72 ore (ad es. perché si stacca), applicare un cerotto della stessa dose su un'altra zona della cute. Questo può portare a un aumento delle concentrazioni sieriche (cfr. «Farmacocinetica»), perciò il paziente deve essere strettamente monitorato.

•Per dosi superiori a 100 µg/h è possibile usare più di un cerotto Matrifen.

•Durante il trattamento, un paziente potrebbe avere periodicamente bisogno di dosi integrative di un analgesico a breve durata d'azione per gestire il dolore acuto. Se la dose di Matrifen supera i 300 µg/h, in alcuni pazienti possono essere necessari ulteriori oppioidi o una diversa via di somministrazione degli oppioidi.

Applicazione del primo cerotto

Se l'analgesia è insufficiente dopo la prima applicazione:

•sostituire il cerotto Matrifen dopo 48 ore con un cerotto della stessa dose

OPPURE

•aumentare la dose al momento dell'applicazione di un nuovo cerotto dopo 72 ore (cfr. «Titolazione della dose»).

Titolazione della dose

•La dose deve essere titolata individualmente in base all'uso medio giornaliero di analgesici supplementari, fino a raggiungere l'equilibrio tra efficacia analgesica e tollerabilità.

•Per la titolazione della dose è disponibile un dosaggio di 12 µg/h. La titolazione della dose avviene solitamente con incrementi di 12 µg/h o 25 µg/h, sebbene si debba considerare la necessità di un'analgesia supplementare (45 mg/die di morfina orale equivalgono a Matrifen 12 µg/h, 90 mg/die di morfina orale equivalgono a Matrifen 25 µg/h) e l'entità del dolore del paziente.

•Dopo un aumento della dose, il paziente può impiegare fino a 6 giorni per raggiungere un equilibrio con la nuova posologia. Pertanto, dopo un aumento della dose, i pazienti devono applicare due dei cerotti a dosaggio maggiore per 72 ore ciascuno prima di un ulteriore aumento di dose.

Terapia di mantenimento

•Durante la terapia di mantenimento, si applicano le linee guida descritte sopra in «Generalità».

Posologia: pazienti pediatrici

Matrifen deve essere usato solo in pazienti pediatrici tolleranti agli oppioidi (età dai 2 ai 16 anni) che sono stati precedentemente trattati con almeno 30 mg di morfina equivalente orale al giorno. Nei pazienti pediatrici il passaggio da oppioidi per via orale o parenterale a Matrifen deve essere effettuato secondo la Tabella 1 «Conversione della potenza equianalgesica» e la Tabella 4 «Dose raccomandata di cerotto Matrifen in base alla dose giornaliera di morfina orale».

Tabella 4: Dose raccomandata di cerotto Matrifen in base alla dose giornaliera di morfina orale

* La conversione a dosaggi di Matrifen superiori a 25 µg/h è la stessa per i pazienti pediatrici e i pazienti adulti (cfr. Tabella 2).

Sospensione di Matrifen cerotto transdermico

Se Matrifen deve essere sospeso, il trattamento sostitutivo con altri oppioidi deve essere iniziato a basso dosaggio e poi gradualmente aumentato. Questo perché i livelli di fentanile scendono solo lentamente dopo la rimozione del cerotto Matrifen. Dopo la rimozione del cerotto, le concentrazioni sieriche di fentanile diminuiscono gradualmente con un'emivita terminale media di 17-25 ore. Di regola l'analgesia da oppioidi deve essere sospesa gradualmente per prevenire i sintomi di astinenza. È stato segnalato che una rapida sospensione degli analgesici oppioidi può causare sintomi di astinenza gravi e dolore non controllato in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi.

Dopo il passaggio, la brusca interruzione della terapia o l'aggiustamento posologico è possibile che in alcuni pazienti si verifichino sintomi di astinenza da oppioidi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Istruzioni posologiche speciali

In caso di insufficienza epatica, insufficienza renale e in pazienti anziani e bambini, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Modo di somministrazione

Applicazione e sostituzione dei cerotti

I pazienti devono essere informati di quanto segue:

•Prendere nota di quando è stato applicato il cerotto (giorno, data e ora) per non dimenticare quando deve essere sostituito.

•Ogni cerotto contiene una quantità di principio attivo sufficiente per 3 giorni (72 ore).

•Il cerotto deve essere sostituito ogni tre giorni.

•Il vecchio cerotto deve essere sempre rimosso prima di applicarne uno nuovo.

•Il cerotto deve essere sostituito ogni 3 giorni (72 ore), sempre alla stessa ora.

•Se si usano più cerotti, tutti i cerotti devono essere sostituiti alla stessa ora.

Tutti i pazienti devono essere istruiti ad evitare assolutamente il contatto del sito del cerotto Matrifen con fonti di calore esterne dirette (impacchi di calore, coperte elettriche, letti ad acqua riscaldabili, lampade di calore, solarium, borse d'acqua calda, bagni caldi prolungati, sauna, vasche idromassaggio calde ecc.). Il cerotto non deve essere esposto alla luce solare intensa.

Sito di applicazione

•Il cerotto non dovrebbe essere applicato nello stesso punto due volte di seguito.

•I cerotti Matrifen devono essere applicati su un'area di cute piana, sana, preferibilmente senza pieghe, non irritata e non esposta al sole, nella parte superiore del tronco o nella parte superiore delle braccia.

Bambini

•Nei bambini, applicare il cerotto sempre sulla parte superiore della schiena, dove può essere raggiunto difficilmente dal bambino e dove non può essere rimosso dal bambino stesso.

•Controllare spesso per verificare che il cerotto sia ancora aderente alla cute.

•È importante che il bambino non rimuova il cerotto e lo metta in bocca, poiché questo potrebbe metterne a rischio la vita o risultare addirittura fatale.

•Il bambino deve essere monitorato molto attentamente per 48 ore, dopo che:

oè stato applicato il primo cerotto;

oè stato applicato un cerotto a dosaggio più elevato.

Potrebbe essere necessario un po' di tempo perché il cerotto sviluppi il suo effetto massimo. Pertanto, il bambino potrebbe contemporaneamente avere bisogno di altri antidolorifici prima che i cerotti facciano effetto.

Applicazione del cerotto

Fase 1: preparazione della cute

•I peli sulla zona interessata (sono preferibili le zone senza peli) devono prima essere tagliati (non rasati, per evitare l'irritazione della cute).

•Prima di applicare Matrifen, se necessario, pulire l'area cutanea interessata solo con acqua. Vanno evitati saponi, oli, lozioni e altre sostanze che potrebbero irritare la cute o alterarne le proprietà.

•La cute deve essere completamente asciutta prima di applicare il cerotto.

Fase 2: apertura della bustina

•Matrifen deve essere applicato immediatamente dopo averlo estratto dalla confezione sigillata.

•Per rimuovere il cerotto, aprire la busta protettiva come segue: tagliare il sacchetto con le forbici lungo la linea tratteggiata. Tagliare con attenzione e completamente il bordo sigillato della busta per evitare di danneggiare il cerotto all'interno.

•Prima dell'uso, controllare l'eventuale presenza di danni sul cerotto. I cerotti che sono tagliati, divisi o danneggiati in qualsiasi modo non devono essere usati.

•Aprire la bustina come le pagine di un libro e prelevare il cerotto.

•Il cerotto aderisce a una pellicola protettiva più grande incisa a forma di «s» per facilitarne l'asportazione. Staccare metà della pellicola protettiva dal retro del cerotto. La parte esposta del cerotto può ora essere applicata all'area di cute prescelta. A questo punto può essere rimossa la seconda metà della pellicola protettiva.

Fase 3: rimozione e compressione

•Evitare di toccare il lato adesivo del cerotto.

•Applicare il cerotto esercitando una leggera pressione con il palmo della mano per almeno 30 secondi.

•Assicurarsi che i bordi del cerotto siano ben aderenti. La pellicola protettiva può essere smaltita con i rifiuti domestici.

•Quindi, lavare le mani con acqua (senza sapone).

Fase 4: smaltimento del cerotto (cfr. anche «Altre indicazioni», «Smaltimento dei cerotti»)

•Subito dopo la rimozione, piegare il cerotto a metà, in modo che i lati adesivi aderiscano l'uno all'altro.

•Rimettere il cerotto nella bustina originale e smaltirlo secondo le indicazioni del farmacista.

•I cerotti non utilizzati devono essere restituiti in farmacia (in ospedale).

•Conservare i cerotti fuori dalla portata dei bambini, anche i cerotti usati contengono una certa quantità residua di principio attivo, che può essere nociva o addirittura fatale per i bambini.

•Lavarsi le mani con acqua (senza sapone) dopo aver maneggiato il cerotto.

Matrifen è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al fentanile o alle sostanze ausiliarie contenute nel cerotto.

Matrifen non deve essere usato per il trattamento del dolore acuto o post-operatorio, poiché non è possibile aggiustare la dose con l'uso a breve termine e poiché potrebbero verificarsi ipoventilazione/depressione respiratoria grave o addirittura fatale.

Matrifen è controindicato in pazienti con grave depressione respiratoria.

Matrifen deve essere utilizzato esclusivamente da medici esperti nell'impiego di oppioidi forti per il trattamento del dolore.

L'uso di medicamenti oppioidi a rilascio prolungato, compresi i cerotti contenenti fentanile, è associato a un rischio maggiore. Le ragioni di ciò sono la quantità relativamente alta di principio attivo nelle forme a rilascio prolungato, il ristretto intervallo terapeutico del principio attivo e i gradienti di concentrazione variabili e limitanti la dose tra i cerotti e la cute.

Quando si passa da un cerotto transdermico contenente fentanile a un altro, si consiglia un ulteriore monitoraggio medico dei pazienti per garantire la continuità dell'analgesia e la sicurezza tramite valutazione clinica e, se necessario, aggiustamento posologico per il nuovo piano terapeutico.

I pazienti che hanno avuto effetti avversi gravi devono essere monitorati per almeno 24 ore o più a lungo, a seconda dei sintomi clinici, dopo la rimozione di Matrifen, poiché le concentrazioni sieriche di fentanile diminuiscono lentamente (l'emivita terminale media è di 17-25 ore).

In casi molto rari, in associazione all'uso di Matrifen sono stati riportati effetti avversi gravi e potenzialmente fatali (ipoventilazione, coma) (cfr. «Posologia eccessiva»).

Il cerotto Matrifen non deve essere dimezzato o tagliato. Non sono disponibili dati su cerotti tagliati o dimezzati.

Pazienti naïve agli oppioidi e pazienti intolleranti agli oppioidi

L'uso di Matrifen come terapia oppioide iniziale in pazienti naïve agli oppioidi è stato associato a rari casi di depressione respiratoria grave e/o morte.

Anche se si utilizza la dose più bassa di Matrifen per il trattamento iniziale dei pazienti naïve agli oppioidi, esiste il rischio di ipoventilazione grave o potenzialmente fatale, specialmente nei pazienti anziani o in quelli con funzionalità epatica o renale compromessa. La tendenza a sviluppare tolleranza varia molto da individuo a individuo.

Si raccomanda di utilizzare Matrifen in pazienti che hanno dimostrato tolleranza agli oppioidi (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Dipendenza dal medicamento e potenziale di abuso

Con l'uso ripetuto di oppioidi può verificarsi lo sviluppo di tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica. L'uso di oppioidi può portare a dipendenza iatrogena. Come altri oppioidi, Matrifen è associato a un potenziale di abuso e tutti i pazienti che ricevono oppioidi devono essere monitorati per segni di abuso e di dipendenza. I pazienti a rischio aumentato di abuso di oppioidi possono comunque essere adeguatamente trattati con oppioidi, ma devono essere sottoposti a monitoraggio addizionale per segni di uso errato, abuso o dipendenza. L'uso ripetuto di Matrifen può portare a un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso errato intenzionale di Matrifen può portare a un sovradosaggio e/o alla morte. Il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi è maggiore nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei fumatori o nei pazienti con anamnesi di altri disturbi psichici (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per segni di comportamento di dipendenza (drug-seeking behaviour) (ad es. richiesta prematura di rinnovo della prescrizione medica). Ciò prevede anche il controllo di oppioidi e medicamenti psicoattivi utilizzati in concomitanza (ad es. benzodiazepine). Per i pazienti con segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi deve essere considerato il consulto con uno specialista in dipendenze.

È stato segnalato che una rapida sospensione di Matrifen può causare sintomi di astinenza gravi e dolore non controllato in pazienti con dipendenza fisica da oppioidi. Nei pazienti con dipendenza fisica da oppioidi, Matrifen non deve essere interrotto bruscamente (cfr. «Posologia/impiego», «Sospensione di Matrifen cerotto transdermico»).

Depressione respiratoria

Come per tutti gli oppioidi, l'uso di Matrifen è associato a un rischio di depressione respiratoria clinicamente rilevante. Una depressione respiratoria, se non immediatamente riconosciuta e trattata, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. A seconda delle condizioni cliniche del paziente, il trattamento della depressione respiratoria prevede un attento monitoraggio, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. Sebbene una depressione respiratoria grave, potenzialmente fatale o fatale possa insorgere in qualsiasi momento durante la terapia, il rischio è massimo all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose.

La depressione respiratoria può persistere dopo la rimozione del cerotto Matrifen.

Disturbi respiratori nel sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori nel sonno, tra cui apnea centrale del sonno (ACS) e ipossiemia correlata al sonno (cfr. «Effetti indesiderati»). L'uso di oppioidi è associato a un aumento dose-dipendente del rischio di apnea centrale del sonno. Nei pazienti con apnea centrale del sonno deve essere considerata una riduzione della dose totale di oppioidi (cfr. «Posologia/impiego», «Sospensione di Matrifen cerotto transdermico»).

Pneumopatie croniche

Matrifen può causare un'alta incidenza di effetti indesiderati gravi in pazienti con pneumopatia ostruttiva cronica o altre malattie polmonari. In questi pazienti, gli oppioidi possono diminuire l'impulso respiratorio e aumentare la resistenza delle vie aeree.

Patologie del sistema nervoso centrale, compreso aumento della pressione intracranica

Matrifen deve essere usato con estrema cautela in pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti intracranici della ritenzione di CO₂; ad esempio, pazienti con aumento della pressione intracranica, con disturbi di coscienza o in coma. Questo vale anche per i pazienti con tumori cerebrali.

Cardiopatie

Il fentanile può causare bradicardia e deve quindi essere usato con estrema cautela in pazienti con bradiaritmie.

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché il fentanile viene trasformato nel fegato in metaboliti inattivi, una disfunzione epatica potrebbe ritardarne l'eliminazione. Quando i pazienti con disturbi della funzionalità epatica sono trattati con Matrifen, devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanile; se necessario, la dose del cerotto Matrifen deve essere ridotta (cfr. «Farmacocinetica»).

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare la disfunzione e lo spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento della pressione intrabiliare e del rischio di sintomi a carico delle vie biliari e di pancreatite.

Disturbi della funzionalità renale

Meno del 10% del fentanile viene escreto immodificato dai reni; a differenza della morfina, non è noto alcun metabolita attivo eliminato per via renale. Quando i pazienti con insufficienza renale sono trattati con Matrifen, devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanile; se necessario, la dose del cerotto Matrifen deve essere ridotta. Anche se non è probabile che l'insufficienza renale influenzi l'eliminazione del fentanile in misura clinicamente rilevante, si consiglia cautela poiché la farmacocinetica del fentanile non è stata studiata in questa popolazione di pazienti (cfr. «Farmacocinetica»).

Il trattamento dovrebbe essere considerato solo se i benefici superano i rischi.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare un'insufficienza surrenalica reversibile che richiede il monitoraggio e la terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di un'insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri: nausea, vomito, perdita di appetito, stanchezza, debolezza, vertigini o ipotensione arteriosa.

Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso prolungato di oppioidi può essere associato a una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e a un aumento dei livelli di prolattina. I sintomi includono libido diminuita, impotenza o amenorrea.

Febbre/influsso del calore esterno

Secondo un modello farmacocinetico, le concentrazioni sieriche di fentanile potrebbero aumentare di circa un terzo quando la temperatura cutanea sale a 40 °C. Nei pazienti con febbre si devono quindi monitorare gli effetti collaterali degli oppioidi; se necessario, la dose del cerotto Matrifen deve essere aggiustata di conseguenza. È possibile che il rilascio di fentanile aumenti in funzione della temperatura, il che può portare a sovradosaggio e morte. Uno studio di farmacologia clinica in adulti sani ha dimostrato che l'applicazione di calore su un cerotto contenente fentanile ha aumentato i valori medi di AUC del fentanile del 120% e i valori medi di C_max del 61%. Tutti i pazienti devono essere istruiti ad evitare assolutamente il contatto del sito del cerotto Matrifen con fonti di calore esterne dirette (impacchi di calore, coperte elettriche, letti ad acqua riscaldabili, lampade di calore, solarium, borse d'acqua calda, bagni caldi prolungati, sauna, vasche idromassaggio calde ecc.). Il cerotto non deve essere esposto alla luce solare intensa.

Sindrome serotoninergica

Occorre cautela quando Matrifen viene applicato in concomitanza con medicamenti che influenzano la trasmissione dei neurotrasmettitori serotoninergici.

L'uso concomitante, anche alle dosi raccomandate, di medicamenti serotoninergici, come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) e medicamenti che interferiscono con il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori delle monoaminossidasi [MAO inibitori]) (cfr. «Interazioni») può portare allo sviluppo di una sindrome serotoninergica potenzialmente fatale.

La sindrome serotoninergica può manifestarsi con alterazioni dello stato mentale (ad es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (ad es. tachicardia, fluttuazioni della pressione sanguigna, ipertermia), anomalie neuromuscolari (ad es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità) e/o sintomi gastrointestinali (ad es. nausea, vomito, diarrea). Se si sospetta una sindrome serotoninergica, il trattamento con Matrifen deve essere interrotto immediatamente.

Uso concomitante con sostanze con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale

L'uso concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altre sostanze con effetto depressivo sul sistema nervoso centrale può portare a forte sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. In considerazione di questi rischi, gli oppioidi e le benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale possono essere somministrati in concomitanza solo a quei pazienti per cui non possano essere considerate opzioni terapeutiche alternative. Qualora si decida di prescrivere Matrifen in concomitanza con benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale, si dovrà scegliere la posologia minima efficace delle singole sostanze riducendo al minimo la durata della co-somministrazione. I pazienti devono essere attentamente monitorati per i segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (cfr. «Interazioni»).

Interazioni con inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di Matrifen con inibitori del CYP3A4 può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanile. Questo potrebbe aumentare e prolungare sia l'effetto terapeutico sia gli effetti indesiderati, che potrebbero portare a una grave depressione respiratoria. In una situazione simile, sono opportuni un monitoraggio e un'osservazione stretti. Per questo motivo, l'uso concomitante di fentanile transdermico e di inibitori del CYP3A4 non è raccomandato, se non con uno stretto monitoraggio del paziente. In particolare, nei pazienti trattati con Matrifen in associazione a inibitori del CYP3A4 vanno monitorati i segni di depressione respiratoria e, se necessario, va aggiustata la posologia (cfr. «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e coloro che li assistono devono essere informati che Matrifen contiene una quantità di principio attivo che può essere fatale, in particolare per i bambini. I pazienti e coloro che li assistono devono essere istruiti a tenere tutte le unità di dosaggio fuori dalla portata dei bambini e a smaltire correttamente le unità di dosaggio aperte e non utilizzate.

Il trasferimento involontario di un cerotto Matrifen sulla cute di un soggetto non utilizzatore (specialmente un bambino) durante uno stretto contatto fisico, come dormire nello stesso letto, può causare un sovradosaggio di oppioidi nel soggetto che non usa il cerotto. I pazienti devono essere informati che, in caso di trasferimento accidentale del cerotto, questo deve essere rimosso immediatamente dalla cute del non utilizzatore (cfr. «Posologia eccessiva»).

Apparato gastrointestinale

Gli oppioidi aumentano il tono e diminuiscono la peristalsi dei muscoli lisci del tratto gastrointestinale. Il conseguente aumento del tempo di transito nel tratto gastrointestinale può essere responsabile della stipsi indotta dal fentanile. I pazienti dovrebbero essere consigliati sulle misure per prevenire la stitichezza, e dovrebbe essere considerato l'uso preventivo di lassativi.

Particolare cautela è richiesta nei pazienti con stipsi cronica. Se è presente o si sospetta una paralisi intestinale, il trattamento con Matrifen deve essere interrotto.

Impiego nei pazienti anziani

I dati degli studi con fentanile per via endovenosa suggeriscono che i pazienti più anziani possono avere una clearance inferiore e un'emivita prolungata, e possono essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti più giovani.

Quando i pazienti anziani sono trattati con Matrifen, devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanile; se necessario, la dose del cerotto Matrifen deve essere ridotta (cfr. «Farmacocinetica»).

Impiego nei bambini

Matrifen non dovrebbe essere usato in pazienti pediatrici naïve agli oppioidi (cfr. «Posologia/impiego»). Può verificarsi ipoventilazione grave o potenzialmente fatale indipendentemente dalla dose di Matrifen somministrata. L'impiego di Matrifen non è stato studiato nei bambini di età inferiore ai 2 anni. Matrifen dovrebbe essere usato solo in pazienti pediatrici tolleranti agli oppioidi a partire dai 2 anni (cfr. «Posologia/impiego»). Per garantire che il cerotto non possa essere rimosso e inghiottito autonomamente dai bambini piccoli, occorre prestare attenzione nella scelta del sito di applicazione (cfr. «Posologia/impiego», «Modo di somministrazione»). L'adesione del cerotto deve quindi essere controllata attentamente.

Sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato

L'uso prolungato di Matrifen in gravidanza può portare a una sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato, che è potenzialmente fatale, se non diagnosticata e trattata tempestivamente. La terapia deve essere effettuata in base ai protocolli sviluppati dagli esperti in neonatologia. Nel caso in una donna in gravidanza in cui risultasse necessario l'impiego prolungato di oppioidi, occorre informare la paziente del rischio di sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato e accertarsi della disponibilità di un trattamento adeguato, laddove necessario.

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (IIO) compare quando un analgesico oppioide causa un aumento paradosso del dolore o della sensibilità al dolore. Questa condizione si distingue dalla tolleranza, in cui il mantenimento di un determinato effetto richiede dosi di oppioidi superiori. I sintomi di IIO comprendono, tra gli altri, aumento del dolore in risposta a un aumento della dose di oppioidi, riduzione del dolore in risposta a una diminuzione della dose di oppioidi o dolore in risposta a stimoli normalmente non dolorosi (allodinia). Qualora in un paziente si sospetti la presenza IIO, occorre valutare una riduzione della dose o una rotazione degli oppioidi.

Date le sue proprietà farmacodinamiche e farmacocinetiche, il fentanile ha un potenziale di interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. I diversi tipi di interazione, le raccomandazioni generali pertinenti e liste di esempi sono descritti di seguito. Queste liste di esempi non sono esaustive, quindi si raccomanda di consultare l'informazione professionale di ogni farmaco usato insieme a fentanile per indicazioni riguardanti le vie di interazione, i possibili rischi e le misure speciali riguardanti la co-somministrazione.

Interazioni farmacodinamiche

Medicamenti con un effetto depressivo sul sistema nervoso centrale (SNC), così come l'alcol e alcune droghe illegali

Meccanismo: effetto farmacodinamico additivo o sinergico.

Effetti clinici: se usati in concomitanza con Matrifen, gli effetti depressivi sul sistema nervoso centrale possono essere sproporzionatamente aumentati. Possono verificarsi depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte.

Intervento: l'uso concomitante di sostanze con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale, compresi alcol e alcune droghe illegali, e Matrifen non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sono necessari un monitoraggio e un'osservazione stretti quando un tale medicamento o una tale sostanza è usato in associazione a Matrifen.

Esempi: altri principi attivi con effetti depressivi sul sistema nervoso centrale come benzodiazepine e altri sedativi/ipnotici, oppioidi, anestetici generali, fenotiazine, sedativi, rilassanti muscolari, antistaminici sedativi, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) o alcol e alcune droghe illegali.

Inibitori delle monoaminoossidasi (MAO inibitori)

Meccanismo: effetto farmacodinamico additivo o sinergico.

Effetti clinici: sono state segnalate interazioni gravi e imprevedibili con i MAO inibitori. Queste comprendevano il potenziamento dell'effetto oppiaceo o il potenziamento dell'effetto serotoninergico.

Intervento: l'uso concomitante di MAO inibitori e Matrifen non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Matrifen non è raccomandato in pazienti che assumono MAO inibitori. Inoltre, Matrifen non è raccomandato in pazienti che hanno interrotto un trattamento con MAO inibitori negli ultimi 14 giorni.

Esempi: fenelzina, tranilcipromina e linezolid (cfr. anche «Sostanze serotoninergiche»).

Sostanze serotoninergiche

Meccanismo: effetto farmacodinamico additivo o sinergico.

Effetti clinici: l'uso concomitante di fentanile con un medicamento serotoninergico può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente fatale.

Intervento: in caso di impiego concomitante si raccomanda cautela. Il paziente deve essere osservato attentamente, soprattutto quando si inizia il trattamento e si aggiusta la posologia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esempi: inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), triptani, antagonisti del recettore 5-HT₃ e principi attivi che influenzano il sistema di neurotrasmissione della serotonina (ad es. mirtazapina, trazodone, tramadolo) e alcuni rilassanti muscolari (come ciclobenzaprina, metaxalone).

Interazioni farmacocinetiche

Inibitori del CYP3A4

Meccanismo: inibizione del metabolismo del fentanile, dato che il fentanile è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

Effetti clinici: l'uso concomitante di Matrifen con un inibitore del CYP3A4 può provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fentanile, che può a sua volta aumentare o prolungare sia l'effetto terapeutico sia gli effetti collaterali e portare a grave depressione respiratoria. È presumibile che il grado di interazione sia più pronunciato con inibitori forti del CYP3A4 che con inibitori deboli o moderati del CYP3A4. Sono stati segnalati casi di grave depressione respiratoria in seguito all'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e fentanile transdermico, incluso un caso fatale in seguito all'associazione con un inibitore moderato del CYP3A4.

Il grado di interazione degli inibitori del CYP3A4 con il fentanile transdermico nell'uso a lungo termine non è noto, ma può essere più marcato rispetto alla somministrazione endovenosa a breve termine. Quando gli inibitori deboli, moderati o forti del CYP3A4 sono stati usati in associazione alla somministrazione a breve termine di fentanile per via endovenosa, la clearance del fentanile si è generalmente ridotta di ≤25%; tuttavia, quando è stato usato ritonavir (un inibitore forte del CYP3A4), la clearance del fentanile si è ridotta in media del 67%.

Intervento: l'uso concomitante di inibitori del CYP3A4 e Matrifen non è raccomandato a meno che i benefici superino l'aumentato rischio di effetti collaterali.

In generale, i pazienti devono attendere almeno 2 giorni dopo l'interruzione del trattamento con un inibitore del CYP3A4 prima di applicare il primo cerotto Matrifen perché la durata dell'effetto inibitorio varia. Prima di applicare il primo cerotto Matrifen, si devono consultare le informazioni professionali sull'inibitore del CYP3A4 relativamente all'emivita del principio attivo e alla durata dell'effetto inibitorio.

Il paziente trattato con Matrifen deve attendere almeno 1 settimana dopo la rimozione dell'ultimo cerotto prima di iniziare il trattamento con un inibitore del CYP3A4. Se l'uso concomitante di Matrifen con un inibitore del CYP3A4 è inevitabile, è necessario un attento monitoraggio dei segni o sintomi di aumento o prolungamento degli effetti terapeutici e degli effetti collaterali del fentanile (in particolare depressione respiratoria) e, se necessario, deve essere ridotto il dosaggio di Matrifen o interrotto il trattamento con Matrifen.

Esempi: amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, troleandomicina, verapamil e voriconazolo.

Induttori del CYP3A4

Meccanismo: induzione del metabolismo del fentanile, dato che il fentanile è metabolizzato principalmente dal CYP3A4.

Effetti clinici: l'uso concomitante di fentanile transdermico con induttori del CYP3A4 può provocare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fentanile e una riduzione dell'effetto terapeutico.

Dopo l'interruzione del trattamento con un induttore del CYP3A4, gli effetti dell'induttore diminuiscono gradualmente. Ciò può provocare un aumento della concentrazione plasmatica di fentanile, che può a sua volta aumentare o prolungare sia l'effetto terapeutico sia gli effetti collaterali e portare a grave depressione respiratoria.

Intervento: potrebbe essere necessario aggiustare la dose di Matrifen. Dopo l'interruzione del trattamento con un induttore del CYP3A4, devono essere eseguiti un attento monitoraggio e un aggiustamento posologico secondo necessità.

Esempi: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e rifampicina.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di fentanile in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione. Il potenziale rischio per gli esseri umani è sconosciuto, tuttavia si è osservato che fentanile, come anestetico per via endovenosa, attraversa la placenta umana durante la gravidanza. L'uso prolungato di Matrifen in gravidanza può portare a una sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato, che è potenzialmente fatale, se non diagnosticata e trattata tempestivamente. La terapia deve essere effettuata in base ai protocolli sviluppati dagli esperti in neonatologia. Nel caso in cui in una donna in gravidanza risultasse necessario l'impiego prolungato di oppioidi, occorre informare la paziente del rischio di sindrome di astinenza da oppioidi nel neonato e accertarsi della disponibilità di un trattamento adeguato, laddove necessario (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso di Matrifen durante il parto non è raccomandato poiché Matrifen non va utilizzato per trattare il dolore acuto o post-operatorio (cfr. «Controindicazioni»). Poiché fentanile attraversa la placenta, l'uso di Matrifen durante il parto potrebbe causare depressione respiratoria nel neonato.

Dopo il trattamento della madre durante la gravidanza, nel neonato possono verificarsi depressione respiratoria e sintomi di astinenza.

Allattamento

Fentanile passa nel latte materno e può causare sedazione e/o depressione respiratoria nel neonato allattato al seno. Pertanto, l'uso di Matrifen nelle donne che allattano non è raccomandato.

Matrifen compromette le capacità mentali e/o fisiche necessarie per eseguire compiti potenzialmente pericolosi come condurre un veicolo o azionare macchinari.

La sicurezza di Matrifen è stata valutata in 1854 pazienti (1565 soggetti adulti e 289 pediatrici) che hanno partecipato a 11 studi clinici in doppio cieco (placebo o controllo attivo) e/o in aperto (nessun controllo o controllo attivo) per il trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico. Tutti i partecipanti agli studi hanno ricevuto almeno 1 dose di cerotti contenenti fentanile e sono stati inclusi nell'analisi dei dati di sicurezza. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati di questi studi clinici, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente (incidenza ≥10%) sono stati: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stipsi (23,1%), sonnolenza (15,0%), vertigini (13,1%) e cefalea (11,8%).

Quella che segue è una lista di effetti indesiderati (inclusi quelli menzionati sopra) che sono stati segnalati in relazione all'uso di cerotti contenenti fentanile negli studi clinici o in seguito all'omologazione. La frequenza è indicata come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1000), «raro» (< 1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (< 1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Non nota: shock anafilattico, reazione anafilattica, reazione anafilattoide.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia, depressione, ansia, confusione, allucinazioni.

Non comune: agitazione, disorientamento, euforia.

Non nota: delirio, dipendenza.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: sonnolenza (15,0%), vertigini (13,1%), cefalea (11,8%).

Comune: tremore, parestesia.

Non comune: ipoestesia, convulsioni (incluse convulsioni cloniche e da grande male), amnesia, diminuzione del livello di coscienza, perdita di coscienza.

Non nota: sindrome delle apnee centrali del sonno.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione sfocata.

Raro: miosi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni, tachicardia.

Non comune: bradicardia, cianosi.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: depressione respiratoria, dispnea, ipossia.

Raro: apnea, ipoventilazione.

Non nota: bradipnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (35,7%), vomito (23,2%), stipsi (23,1%).

Comune: diarrea, secchezza delle fauci, dolore addominale, dolore epigastrico, dispepsia.

Non comune: ileo.

Raro: subileo, disturbo della motilità esofagea.

Non nota: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Non nota: spasmo dello sfintere di Oddi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ipersudorazione, prurito, eruzione cutanea, eritema.

Non comune: eczema, dermatite allergica, alterazioni funzionali cutanee, dermatite, dermatite da contatto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari.

Non comune: contrazioni muscolari.

Patologie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disfunzione erettile, disfunzione sessuale.

Non nota: carenza di ormoni androgeni.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, edema periferico, astenia, malessere, sensazione di freddo.

Non comune: reazioni nel sito di applicazione, sintomi simil-influenzali, sensazione di fluttuazione della temperatura corporea, ipersensibilità nel sito di applicazione, sintomi di astinenza, febbre.

Raro: dermatite nel sito di applicazione, eczema nel sito di applicazione.

Non nota: erosione nel sito di applicazione, ulcerazione nel sito di applicazione.

Come con altri analgesici oppioidi, con l'uso ripetuto di Matrifen possono svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e psichica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando si passa da altri oppioidi ad alta potenza a Matrifen, si interrompe bruscamente la terapia o si aggiusta la dose, alcuni pazienti possono avere sintomi di astinenza, come nausea, vomito, diarrea, ansia e brividi di freddo. Una lenta titolazione della dose può ridurre la gravità di tali sintomi di astinenza (cfr. «Posologia/impiego»). Vi sono state segnalazioni molto rare di sintomi di astinenza in neonati le cui madri avevano usato cronicamente i cerotti contenenti fentanile durante la gravidanza (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza dei cerotti contenenti fentanile è stata valutata in 289 pazienti pediatrici (< 18 anni di età) che hanno partecipato a 3 studi clinici per il trattamento del dolore cronico oncologico o non oncologico. Questi pazienti hanno utilizzato almeno una dose di cerotti contenenti fentanile e hanno fornito dati relativi alla sicurezza (cfr. «Efficacia clinica»).

Nei bambini e negli adolescenti il profilo degli effetti collaterali corrisponde a quello degli adulti. Oltre agli effetti collaterali generalmente prevedibili nei bambini gravemente ammalati in trattamento con oppioidi, non sono stati evidenziati altri rischi. Se usato come indicato in bambini a partire dai 2 anni di età, non sembrano esservi rischi specifici associati ai cerotti contenenti fentanile in età pediatrica.

Sulla base dei dati aggregati relativi alla sicurezza ottenuti dai 3 studi clinici nei pazienti pediatrici, gli effetti collaterali più comunemente segnalati (cioè con incidenza ≥10%) sono stati (con incidenza indicata in %): vomito (33,9%), nausea (23,5%), cefalea (16,3%), stipsi (13,5%), diarrea (12,8%) e prurito (12,8%).

Con l'uso ripetuto di cerotti contenenti fentanile possono svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e psichica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Quando si passa da altri oppioidi a fentanile o si interrompe bruscamente la terapia, alcuni pazienti possono avere sintomi di astinenza, come nausea, vomito, diarrea, ansia e tremore (cfr. «Posologia/impiego»).

Molto raramente è stato segnalato che l'uso a lungo termine di cerotti contenenti fentanile durante la gravidanza ha provocato sintomi di astinenza nel neonato (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Sono stati segnalati casi di sindrome serotoninergica in seguito all'uso concomitante di fentanile e potenti medicamenti serotoninergici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

La segnalazione di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante, in quanto consente un monitoraggio continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o grave, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Una posologia eccessiva di fentanile si manifesta con un aumento degli effetti farmacologici, tra questi la depressione respiratoria è la più grave. Con una posologia eccessiva di fentanile è stata osservata leucoencefalopatia tossica.

Trattamento

La depressione respiratoria deve essere contrastata rimuovendo immediatamente il cerotto Matrifen e stimolando fisicamente e verbalmente il paziente. In seguito, può essere somministrato un antagonista oppioide specifico, come il naloxone. La depressione respiratoria dopo un sovradosaggio, tuttavia, può durare oltre la durata d'azione dell'antagonista oppioide. L'intervallo tra le dosi endovenose di antagonista deve essere scelto attentamente a causa del rischio di «rinarcotizzazione» dopo la rimozione del cerotto; potrebbe essere necessaria la somministrazione ripetuta o l'infusione di naloxone. L'inversione dell'effetto narcotico può provocare l'insorgenza acuta di dolore e il rilascio di catecolamine.

Se la situazione clinica lo richiede, si deve garantire la pervietà delle vie aeree, possibilmente con cannula orofaringea o endotracheale; a seconda del caso, si deve somministrare ossigeno e assistere o controllare la ventilazione. Sono importanti una temperatura corporea adeguata e l'apporto di liquidi. Se insorge ipotensione grave o persistente, può essere presente ipovolemia e questa condizione deve quindi essere affrontata con un'appropriata somministrazione di liquidi per via parenterale.

Codice ATC

N02AB03

Meccanismo d'azione

Il fentanile è un analgesico oppioide che interagisce principalmente con il recettore oppioide µ. Le sue principali azioni terapeutiche sono l'analgesia e la sedazione.

Farmacodinamica

Le concentrazioni sieriche di fentanile che risultano in un effetto analgesico minimo in pazienti naïve agli oppioidi variano da 0,3 a 1,5 ng/ml; a concentrazioni sieriche superiori a 2 ng/ml aumenta l'incidenza degli effetti collaterali.

La concentrazione alla quale si verificano gli effetti collaterali indotti dagli oppioidi aumenta con la durata dell'esposizione del paziente al fentanile. La tendenza a sviluppare la tolleranza varia molto tra gli individui.

Efficacia clinica

Bambini e adolescenti

La sicurezza dei cerotti contenenti fentanile per il trattamento del dolore cronico è stata valutata in 3 studi clinici in aperto su 289 partecipanti di età compresa tra i 2 e i 17 anni, 80 dei quali avevano un'età compresa tra 2 e 6 anni. In questi 3 studi il trattamento con fentanile è stato iniziato a un dosaggio di 12 microgrammi/ora in 110 dei 289 partecipanti allo studio. Di questi 110 partecipanti allo studio, 23 (20,9%) avevano ricevuto in precedenza < 30 mg di morfina equivalente orale al giorno, 66 (60,0%) da 30 a 44 mg di morfina equivalente orale al giorno e 12 (10,9%) almeno 45 mg di morfina equivalente orale al giorno (nessun dato disponibile per 9 [8,2%] partecipanti). Per i restanti 179 partecipanti, la dose iniziale era di 25 microgrammi/ora e superiore, con 174 (97,2%) nei quali la dose di oppioidi era di almeno 45 mg di morfina equivalente orale al giorno. Dei rimanenti 5 partecipanti allo studio con una dose iniziale di almeno 25 microgrammi/ora il cui dosaggio precedente di oppioidi era < 45 mg di morfina equivalente orale al giorno, 1 (0,6%) aveva ricevuto in precedenza < 30 mg di morfina equivalente orale al giorno e 4 (2,2%) da 30 a 44 mg di morfina equivalente orale al giorno (cfr. «Effetti indesiderati»).

Assorbimento

Secondo le diverse aree di assorbimento dei cinque cerotti di 4,2, 8,4, 16,8, 25,2 e 33,6 cm² vengono rilasciati nella circolazione sistemica circa 12, 25, 50, 75 o 100 µg/h di fentanile, che rappresentano rispettivamente circa 0,3, 0,6, 1,2, 1,8 e 2,4 mg/die. Dopo l'applicazione di Matrifen, il fentanile viene assorbito continuamente per via transcutanea per un periodo di 72 ore. Il rilascio attraverso la matrice copolimero-membrana-polimero e la diffusione del fentanile attraverso gli strati cutanei assicurano una velocità di rilascio relativamente costante.

Dopo l'applicazione iniziale, le concentrazioni sieriche di fentanile aumentano gradualmente, generalmente si stabilizzano tra 12 e 24 ore dopo l'applicazione e rimangono relativamente costanti per il restante periodo di 72 ore. Le concentrazioni sieriche ottenibili sono proporzionali alla dimensione del cerotto Matrifen.

Al termine della seconda applicazione di 72 ore, le concentrazioni sieriche raggiungono lo stato stazionario, che viene mantenuto durante le successive applicazioni di cerotti della stessa dimensione.

I valori di AUC e C_max nell'intervallo tra due somministrazioni allo stato stazionario sono superiori del 40% circa rispetto a quelli dopo una singola applicazione.

Un modello farmacocinetico ha suggerito che le concentrazioni sieriche di fentanile possono aumentare del 14% (intervallo 0-26%) quando si applica un nuovo cerotto dopo 24 ore invece delle 72 ore raccomandate.

Un aumento della temperatura cutanea può aumentare l'assorbimento del fentanile applicato per via transdermica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'aumento della temperatura cutanea ponendo un cuscinetto riscaldante a bassa regolazione sopra al cerotto contenente fentanile durante le prime 10 ore di applicazione singola ha aumentato il livello medio dell'AUC del fentanile di 2,2 volte e la concentrazione media alla fine dell'applicazione del calore del 61%.

Distribuzione

Il fentanile si distribuisce rapidamente a vari tessuti e organi, come indicato dall'ampio volume di distribuzione (da 3 a 10 l/kg dopo somministrazione endovenosa). Il fentanile si accumula nel muscolo scheletrico e nel tessuto grasso e viene rilasciato lentamente nel sangue. In uno studio su pazienti oncologici trattati con fentanile transdermico, il legame alle proteine plasmatiche era in media del 95% (intervallo 77-100%). Il fentanile attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, attraversa anche la placenta e passa nel latte materno.

Metabolismo

Il fentanile è una sostanza con clearance elevata ed è rapidamente e ampiamente metabolizzato nel fegato, prevalentemente dal CYP3A4. Il principale metabolita norfentanile è inattivo. Sembra che la cute non metabolizzi il fentanile rilasciato per via transdermica. Questo è stato riscontrato in uno studio con cellule di cheratinociti umani e in studi clinici in cui il 92% della dose rilasciata dal sistema è stata rilevata nella circolazione sistemica come fentanile immodificato.

Eliminazione

Dopo un periodo di applicazione di 24 ore, le concentrazioni sieriche di fentanile diminuiscono lentamente dopo la rimozione dei cerotti contenenti fentanile, con un'emivita di circa 17 ore (intervallo: 13-22 ore). Dopo 72 ore di applicazione diminuiscono con un'emivita media di 20-27 ore. La persistenza dell'assorbimento di fentanile attraverso la cute spiega perché il farmaco scompare dal siero più lentamente rispetto a quanto avviene dopo un'infusione endovenosa, in cui l'emivita è di 7 ore (intervallo 3-12 ore).

Entro 72 ore dalla somministrazione endovenosa di fentanile, il 75% circa della dose viene escreto nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti; di questi, solo poco meno del 10% viene escreto in forma immodificata. Circa il 9% della dose viene escreta nelle feci, principalmente sotto forma di metaboliti. La clearance è di 46 l/h (27-75).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio in pazienti con cirrosi epatica, è stata analizzata la farmacocinetica di una singola dose di cerotto contenente fentanile da 50 µg/h. In questi pazienti, anche se i valori di t_max e t_½ non erano alterati, la C_max e l'AUC plasmatiche medie sono risultate aumentate di circa il 35% e il 73%, rispettivamente.

Sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione, i dati simulati per i pazienti con vari gradi di insufficienza epatica trattati con fentanile transdermico indicano che l'AUC allo stato stazionario sarebbe rispettivamente circa 1,36 e 3,72 volte maggiore nei pazienti con insufficienza epatica di grado B (punteggio Child-Pugh = 8) e di grado C (punteggio Child-Pugh = 12,5), rispetto ai pazienti con funzione epatica normale (grado A [punteggio Child-Pugh = 5,5]).

Nei pazienti con disturbi della funzione epatica devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanile; se necessario, la dose dei cerotti Matrifen deve essere ridotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

I dati di uno studio sul fentanile somministrato per via endovenosa in pazienti sottoposti a trapianto renale suggeriscono che la clearance del fentanile può essere ridotta in questa popolazione di pazienti. Quando i pazienti con funzione renale compromessa sono trattati con Matrifen, devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanile; se necessario, la dose dei cerotti Matrifen deve essere ridotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

I dati degli studi con fentanile per via endovenosa suggeriscono che i pazienti più anziani possono avere una clearance inferiore e un'emivita prolungata, e possono essere più sensibili al farmaco rispetto ai pazienti più giovani. In uno studio con cerotti contenenti fentanile in soggetti anziani sani, la farmacocinetica non era significativamente diversa da quella dei soggetti giovani sani, anche se la concentrazione sierica massima tendeva a essere inferiore e l'emivita media era prolungata a circa 34 ore.

Nei pazienti anziani devono essere attentamente monitorati i segni di tossicità del fentanile; se necessario, la dose dei cerotti Matrifen deve essere ridotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

Matrifen non è stato studiato nei bambini sotto i 2 anni di età. Le concentrazioni di fentanile sono state misurate in più di 250 bambini dai 2 ai 17 anni ai quali sono stati applicati cerotti di fentanile con dosaggio da 12 a 300 µg/h. Dopo l'aggiustamento per il peso corporeo, la clearance (l/h/kg) sembra essere circa dell'80% più alta nei bambini dai 2 ai 5 anni e circa del 25% più alta nei bambini dai 6 ai 10 anni rispetto ai bambini dagli 11 ai 16 anni, nei quali la clearance dovrebbe essere simile a quella degli adulti. Questi risultati sono stati considerati per stabilire le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici. Matrifen deve essere somministrato solo a bambini tolleranti agli oppioidi di età pari o superiore ai 2 anni (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mutagenicità

Studi in vitro in colture cellulari di mammiferi hanno dimostrato che il fentanile, come altri analgesici oppioidi, ha effetti mutageni, ma solo a concentrazioni citotossiche e insieme all'attivazione metabolica. Fentanile non si è dimostrato mutageno quando testato in studi in vivo su roditori e batteri.

Cancerogenicità

In uno studio di due anni sulla cancerogenicità nei ratti, il fentanile non è stato associato a un aumento dell'incidenza dei tumori a dosi sottocutanee fino a 33 μg/kg/die nei maschi o 100 μg/kg/die nelle femmine. Questo corrisponde rispettivamente a 0,16 e 0,39 volte l'esposizione giornaliera umana calcolata sul cerotto da 100 μg/h e si basa su un confronto dell'AUC_{0-24 h}.

Tossicità per la riproduzione

Negli esperimenti sui ratti di sesso femminile si sono riscontrate sia una diminuzione della fertilità sia una mortalità degli embrioni; tuttavia, non vi sono state dimostrazioni di effetti teratogeni.

Il fentanile passa nel latte materno.

Incompatibilità

Per evitare l'incompatibilità con le proprietà adesive di Matrifen, non vanno applicati creme, oli, lozioni o polveri sulla cute, nel punto in cui deve essere applicato il cerotto.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare nella bustina chiusa nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

A causa del rischio associato all'ingestione accidentale, all'uso improprio o all'abuso, i pazienti vanno istruiti a conservare Matrifen in un luogo sicuro e inaccessibile ad altri.

Smaltimento dei cerotti

I cerotti non utilizzati devono essere restituiti al punto di distribuzione (medico o farmacista) per un corretto smaltimento. I cerotti usati vanno incollati alla superficie adesiva e possono essere smaltiti con i rifiuti domestici.

57460 (Swissmedic).

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon.

Marzo 2024