CELSENTRI cpr pell 150 mg

Principi attivi

Maraviroc.

Sostanze ausiliarie

Nucleo delle compresse: cellulosa microcristallina, idrogenofosfato di calcio anidro, amido sodio glicolato, stearato di magnesio,

Film di rivestimento: alcol polivinilico, macrogol 3350, talco, lecitina di soia 0,84 mg per compressa rivestita con film da 150 mg o 1,68 mg per compressa rivestita con film da 300 mg, biossido di titanio (E 171), indigotina (E 132).

Contenuto totale di sodio: 1,43 mg per compressa rivestita con film da 150 mg o 2,85 mg per compressa rivestita con film da 300 mg.

Compresse rivestite con film di maraviroc 150 mg o 300 mg.

Compresse rivestite con film ovali, di colore blu, biconvesse, con la stampa «MVC» 150» o «MVC 300» su un lato.

Celsentri è indicato per il trattamento dell'infezione da HIV in pazienti adulti precedentemente trattati, che presentano un'infezione causata solo dal virus HIV-1 CCR5-tropico. Celsentri deve essere sempre usato in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali.

Questa indicazione si basa sui dati di sicurezza ed efficacia di due studi in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 48 settimane, condotti su pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale intensiva (vedere la sezione «Proprietà/effetti»).

Prima di iniziare la terapia con Celsentri, è necessario osservare quanto segue:

• Celsentri deve essere prescritto o utilizzato esclusivamente da medici esperti nella terapia di pazienti con infezione da HIV.
• Poco prima dell'uso di Celsentri è necessario eseguire un test del tropismo CCR5 sul virus HIV presente nel paziente, tramite campione di sangue fresco, adeguatamente convalidato e sensibile.
• Il trattamento con Celsentri non è raccomandato per i pazienti con virus dell'immunodeficienza umana CXCR4-tropici o con tropismo duplice/misto.
• Negli studi clinici è stato utilizzato il test Trofile di Monogram. Altri test fenotipici e genotipici sono in fase di valutazione. Il tropismo virale non può essere determinato in modo sicuro dall'anamnesi del trattamento o da campioni di sangue più vecchi e conservati.
• Negli studi clinici precedenti, Celsentri è stato utilizzato solo in combinazione con almeno tre e fino a sei altri preparati anti-HIV (vedere anche «Proprietà/effetti»). Non vi è esperienza con la combinazione di Celsentri con altri medicamenti anti-HIV in numero pari o inferiore a due. Pertanto, al momento, non è possibile raccomandare tale impiego.

L'efficacia e la sicurezza di Celsentri non sono state ancora stabilite in pazienti adulti naïve al trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Proprietà/effetti – Risultati clinici»).

Non vi sono dati di studi che dimostrino un effetto sulla progressione della malattia da HIV-1.

Adulti

La dose raccomandata di Celsentri è di 150 mg, 300 mg o 600 mg due volte al giorno in base alle interazioni con la terapia antiretrovirale concomitante e con altri medicamenti (vedere Tabella 2 nella sezione «Interazioni»). Celsentri può essere assunto con o senza cibo.

Bambini

Poiché per i bambini e gli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono disponibili dati sulla sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica, l'impiego di Celsentri non è raccomandato (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

L'esperienza relativamente ai pazienti di età superiore ai 65 anni è limitata (vedere la sezione «Farmacocinetica»), pertanto, Celsentri deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti.

Pazienti con funzionalità renale compromessa

L'adeguamento della dose è raccomandato solo in pazienti con funzionalità renale compromessa che ricevono potenti inibitori del CYP3A4, come ad es.

• inibitori della proteasi (ad eccezione di tipranavir/ritonavir)
• elvitegravir potenziato
• boceprevir, telaprevir
• ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, telitromicina.

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina <80 ml/min) trattati con potenti inibitori del CYP3A4, Celsentri deve essere usato con cautela (vedere sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

La Tabella 1 fornisce indicazioni per l'adeguamento dell'intervallo di dosaggio in base ai modelli farmacocinetici ottenuti dai dati di soggetti con funzionalità renale compromessa a diversi gradi di gravità. La sicurezza e l'efficacia di questi adeguamenti degli intervalli di dosaggio non sono state clinicamente verificate.

Nei pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min che ricevono maraviroc in combinazione con un inibitore del CYP3A4, può aumentare il rischio di effetti indesiderati associati a concentrazioni più alte di maraviroc (come capogiri e ipotensione ortostatica). Pertanto, i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min devono assumere maraviroc in combinazione con un inibitore del CYP3A4 solo se il potenziale beneficio supera il rischio. A tal fine, la risposta clinica e gli effetti indesiderati devono essere monitorati attentamente (v. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella 1: Adeguamento della dose e dell'intervallo di dosaggio nei pazienti con insufficienza renale

Pazienti con funzionalità epatica compromessa

Sono disponibili solo dati limitati nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Pertanto, Celsentri deve essere usato con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere le sezioni «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, alle arachidi, alla soia o a una delle altre sostanze ausiliarie (vedere la sezione «Composizione»).

Le preparazioni erboristiche contenenti iperico (Hypericum perforatum) non devono essere usate in concomitanza con Celsentri, a causa del rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di Celsentri (v. anche la sezione «Interazioni»).

Celsentri può essere utilizzato solo se, mediante un metodo di test sufficientemente convalidato e sensibile, è stato dimostrato che è presente solo HIV-1 CCR5-tropico e non è stato rilevato alcun virus CXCR4-tropico o a tropismo duplice/misto (v. sezioni «Indicazioni/possibilità d'impiego», «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»). Negli studi clinici con Celsentri, è stato utilizzato il test Trofile di Monogram. Altri metodi di test fenotipici e genotipici sono in fase di analisi. Il tropismo virale non può essere desunto dal pre-trattamento e dall'analisi di campioni di sangue più vecchi: per determinarlo è necessario utilizzare solo un campione attuale del paziente.

Nei pazienti con infezione da HIV-1, il tropismo virale si modifica nel tempo. Pertanto, è necessario iniziare la terapia subito dopo un test del tropismo.

È stato osservato che la resistenza ad altre classi di antiretrovirali in piccole popolazioni di virus CXCR4-tropici precedentemente non documentate è risultata simile a quella riscontrata nei virus CCR5-tropici.

Nei pazienti naïve al trattamento, un numero maggiore di pazienti trattati con Celsentri rispetto a quelli trattati con efavirenz ha manifestato fallimento terapeutico e sviluppato resistenza alla lamivudina (vedere «Proprietà/effetti–Risultati clinici»).

Adeguamento della dose

I medici curanti devono assicurarsi che, in caso di somministrazione concomitante di Celsentri e inibitori e/o induttori del CYP3A4, venga effettuato un appropriato adeguamento della dose di Celsentri, in quanto ciò può avere un effetto sulle concentrazioni e sugli effetti terapeutici di maraviroc (v. sezioni «Posologia/impiego» e «Interazioni»). Si prega di fare riferimento anche alle informazioni professionali degli altri medicamenti antiretrovirali utilizzati nel trattamento combinato.

I risultati di studi osservazionali hanno dimostrato che non vi è alcun rischio di trasmissione sessuale dell'HIV, qualora venga raggiunta e mantenuta la soppressione virale. Tuttavia, se l'ART prescritta non viene assunta regolarmente e/o se la soppressione virale non viene raggiunta e mantenuta, non si può escludere il rischio di una trasmissione sessuale dell'HIV.

Ipotensione ortostatica

Quando in alcuni studi Celsentri è stato somministrato a soggetti sani a dosi superiori alla dose raccomandata, sono stati osservati casi di ipotensione ortostatica sintomatica con una frequenza maggiore rispetto al placebo. È necessario prestare attenzione quando si somministra Celsentri a pazienti con grave insufficienza renale, con anamnesi di fattori di rischio di ipotensione ortostatica o con medicamenti concomitanti noti per causare una riduzione della pressione arteriosa.

I pazienti con funzionalità renale compromessa trattati con potenti inibitori del CYP3A o inibitori della proteasi potenziati sono a maggior rischio di ipotensione ortostatica a causa delle concentrazioni più elevate di maraviroc (vedere «Posologia/impiego», «Interazioni», «Farmacocinetica»).

I pazienti con comorbilità cardiovascolari presentano un rischio maggiore di effetti collaterali cardiovascolari a causa dell'ipotensione ortostatica.

Possibile rischio di infezione

Gli antagonisti del CCR5 possono potenzialmente modificare la risposta immunitaria a determinate infezioni. Ciò deve essere tenuto in considerazione nel trattamento di infezioni come la tubercolosi attiva e le infezioni fungine invasive. La frequenza complessiva e la gravità delle infezioni, nonché le infezioni che definiscono l'AIDS di categoria C, sono state simili nei gruppi di trattamento degli studi di Fase 3. Celsentri ha riportato un tasso più elevato di alcune infezioni delle vie respiratorie superiori (20% vs 11,5%) rispetto al placebo. Allo stesso tempo, è stato osservato un tasso più basso di polmonite (2,1% vs. 4,8%). Inoltre, dopo adeguamento dell'esposizione rispetto al placebo, è stato rilevato un aumento dell'incidenza di infezioni da herpes virus con Celsentri (11,4 per 100 anni-paziente con Celsentri rispetto a 8,2 per 100 anni-paziente con placebo). I pazienti che assumono Celsentri devono essere attentamente monitorati rispetto a eventuali segni di infezione.

Gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità, compresi eventi gravi e potenzialmente letali, in pazienti che assumevano maraviroc, nella maggior parte dei casi in combinazione con altri medicamenti che possono essere associati a tali reazioni.

Queste reazioni sono state caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi generali e talvolta disfunzione d'organo, inclusa insufficienza epatica. Sono stati segnalati casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET) ed eruzione cutanea da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere «Effetti indesiderati»). Maraviroc e gli altri medicamenti presi in considerazione devono essere sospesi immediatamente se si sviluppano segni e sintomi di una grave reazione cutanea o di ipersensibilità. Ritardare l'interruzione del trattamento con maraviroc o gli altri medicamenti sospetti dopo l'insorgenza di un'eruzione cutanea grave può causare una reazione potenzialmente letale. Le condizioni cliniche e le transaminasi devono essere monitorate e deve essere avviata una terapia adeguata.

Sicurezza cardiovascolare

Celsentri deve essere usato con cautela nei pazienti a maggior rischio cardiovascolare. Negli studi di Fase 3 condotti su pazienti con virus CCR5-tropico precedentemente trattati si sono verificati eventi cardiovascolari, tra cui ischemia miocardica e/o infarto miocardico, in 11 pazienti (1,3%) trattati con Celsentri (esposizione totale 609 anni-paziente) e in nessun caso con il placebo (esposizione totale 111 anni-paziente). Questi pazienti presentavano generalmente malattie cardiache o fattori di rischio cardiaco elevati prima dell'uso di Celsentri. L'effetto di Celsentri rispetto a tali eventi non è noto.

Sindrome da immunoricostituzione

I pazienti con infezione da HIV con immunodeficienza grave al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale combinata possono manifestare una risposta infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui che possono causare gravi sintomi clinici o un peggioramento dei sintomi. Normalmente tali reazioni sono state osservate nelle prime settimane o nei primi mesi dopo l'avvio della terapia antiretrovirale combinata. Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni generalizzate e/o focali da micobatteri e la polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente noto come Pneumocystis carinii). Tutti i sintomi infiammatori devono essere valutati e, se necessario, deve essere avviato un trattamento.

È stata segnalata l'insorgenza di malattie autoimmuni (come la malattia di Basedow-Graves, la polimiosite e la sindrome di Guillain-Barré) nell'ambito di una riattivazione immunitaria, ma il tempo all'insorgenza dei sintomi è più variabile. Questi sintomi possono manifestarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento e talvolta in modo atipico.

Osteonecrosi

Sebbene a partire da un'eziologia multifattoriale (incluso l'uso di corticosteroidi, il consumo di alcol, una marcata immunosoppressione, un indice di massa corporea elevato), sono stati segnalati casi di osteonecrosi, in particolare nei pazienti con infezione da HIV avanzata e/o lunga esposizione a terapia antiretrovirale combinata (CART). I pazienti devono essere avvisati di consultare il proprio medico in caso di dolore articolare, rigidità articolare o limitazione del movimento.

Impatto sulla funzionalità epatica

Negli studi condotti su soggetti con infezione da HIV precedentemente trattati, si è osservato un aumento degli effetti collaterali epatici con Celsentri, senza però che si verificasse un aumento generale dei disturbi della funzionalità epatica di grado 3/4 (classificazione ACTG) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Sono stati segnalati casi di epatotossicità e insufficienza epatica con caratteristiche allergiche associate all'uso di maraviroc.

L'interruzione della terapia con Celsentri deve essere presa in considerazione per tutti i pazienti che sviluppano sintomi di epatite acuta. Ciò vale in particolare se si sospetta una reazione di ipersensibilità correlata al medicamento o se si manifestano aumenti delle transaminasi epatiche con eruzione cutanea o altri sintomi sistemici di potenziale ipersensibilità (ad es., eruzione cutanea pruriginosa, eosinofilia o IgE elevata).

Sono disponibili dati limitati sui pazienti con co-infezione da epatite B e/o C (vedere Studi clinici). Esercitare cautela nel trattamento di questi pazienti. In caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B e/o C, è necessario consultare le relative informazioni professionali di questi medicamenti.

I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa l'epatite cronica attiva, possono manifestare più frequentemente disturbi epatici durante il trattamento combinato antiretrovirale e devono pertanto essere monitorati attentamente.

La sicurezza e l'efficacia di Celsentri non sono state valutate in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica.

Dato che l'esperienza nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica è limitata, Celsentri deve essere usato con cautela in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafi «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Funzionalità renale compromessa

Uno studio ha confrontato la farmacocinetica e la sicurezza di maraviroc nei pazienti con livelli diversi di insufficienza renale rispetto a quelle nei soggetti sani. È stato osservato un calo transitorio reversibile della CLcr media nei pazienti con insufficienza renale lieve e moderata e nei soggetti sani che ricevevano 150 mg di maraviroc (frequenza di dosaggio: soggetti sani: 1 volta ogni 12 ore; insufficienza renale lieve: 1 volta ogni 24 ore; insufficienza renale moderata: 1 volta ogni 48 ore) e saquinavir/ritonavir 1000/100 mg 2 volte al giorno. Non è stata osservata alcuna associazione tra le riduzioni della CL_cr e i livelli medi di creatinina sierica all'inizio dello studio. Maraviroc è stato generalmente ben tollerato in questo studio. I pazienti con insufficienza renale lieve e moderata trattati con maraviroc in combinazione con saquinavir/ritonavir hanno manifestato un numero maggiore di effetti indesiderati (solitamente di lieve entità) rispetto a tutti gli altri gruppi di pazienti valutati nello studio.

Senza inibitori del metabolismo di maraviroc, la clearance renale rappresenta meno del 25% della sua clearance totale, pertanto una funzionalità renale compromessa non dovrebbe alterare significativamente l'esposizione a maraviroc.

In presenza di inibitori del suo metabolismo, la clearance renale può rappresentare fino al 70% della clearance totale di maraviroc, pertanto in questo caso una funzionalità renale compromessa può portare a un aumento dell'esposizione a maraviroc. Celsentri deve quindi essere usato con cautela in pazienti con funzionalità renale compromessa (CL_cr <80 ml/min) che assumono potenti inibitori del CYP3A4. La Tabella 1 fornisce le linee guida per l'adeguamento dell'intervallo di dosaggio basato su simulazioni di funzionalità renale progressivamente compromessa in pazienti trattati in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4. La sicurezza e l'efficacia di questi adeguamenti degli intervalli di dosaggio non sono state clinicamente verificate.

Potenziale rischio di neoplasie maligne

Sebbene non sia stato osservato alcun aumento del rischio di neoplasie maligne con Celsentri, a causa del suo meccanismo d'azione questo medicamento potrebbe interferire con il sistema immunitario e causare un aumento del rischio di neoplasie maligne. È necessario un follow-up a lungo termine per poter valutare meglio il rischio.

Lecitina di soia

Celsentri contiene fosfolipidi disoleati ricavati dai fagioli di soia. Celsentri non deve essere usato in pazienti allergici alle arachidi o alla soia.

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Maraviroc è metabolizzato dal citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5. In vitro Maraviroc è inoltre un substrato di P-glicoproteina, OATP1B1 e MRP2. La somministrazione concomitante di Celsentri e medicamenti che inducono questi enzimi e trasportatori può causare una riduzione delle concentrazioni di maraviroc e dei suoi effetti terapeutici. La somministrazione concomitante di Celsentri e medicamenti che inibiscono questi enzimi e trasportatori può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di maraviroc. In caso di somministrazione concomitante di Celsentri e inibitori e/o induttori del CYP3A4, si raccomanda un adeguamento della dose di Celsentri. Di seguito sono riportate ulteriori indicazioni per altri medicamenti somministrati in concomitanza (Tabella 2).

Studi in vitro hanno dimostrato che maraviroc non inibisce OATP1B1 o MRP2 né nessuno dei principali enzimi P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Maraviroc non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di midazolam, dei contraccettivi orali etinilestradiolo e levonorgestrel o sul rapporto 6 beta-idrossicortisolo/cortisolo nelle urine, cosa che lascia concludere che in vivo non avvenga né inibizione né induzione del CYP3A4. In caso di esposizioni a maraviroc più elevate, non si può escludere una possibile inibizione del CYP2D6. Come dimostrato dai dati in vitro e clinici, il potenziale di maraviroc per gli effetti sulla farmacocinetica dei medicamenti co-somministrati è basso.

La clearance renale è pari a circa il 23% della clearance totale di maraviroc, quando usato senza inibitori del CYP3A4. Poiché sono coinvolti processi sia passivi che attivi, in presenza di altri principi attivi eliminati a livello renale c'è la possibilità di una competizione per l'eliminazione. Tuttavia, studi in vitro hanno dimostrato che maraviroc non è un substrato dei trasportatori di captazione renale, né li inibisce alle concentrazioni clinicamente rilevanti (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 e OCTN2).

Inoltre, la somministrazione concomitante di Celsentri e tenofovir (substrato renale) e cotrimoxazolo (che contiene trimetoprim, un inibitore del trasporto renale dei cationi) non ha dimostrato alcun effetto sulla farmacocinetica di maraviroc. Anche la somministrazione concomitante di Celsentri e lamivudina/zidovudina ha dimostrato che maraviroc non ha alcun effetto sulla farmacocinetica della lamivudina (escreta principalmente attraverso i reni) o della zidovudina (metabolismo indipendente da P450 e clearance renale).

Maraviroc inibisce la p-glicoproteina in vitro (IC50 è 183 μM). Tuttavia, maraviroc non influenza significativamente la farmacocinetica della digossina (substrato di p-gp) in vivo (vedere Tabella 2).

Tabella 2: Interazioni e raccomandazioni di dosaggio con altri medicamenti

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulle donne in gravidanza esposte.

Gli studi sugli animali non suggeriscono effetti nocivi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale (vedere sezione «Dati preclinici»). Celsentri non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

Studi condotti su ratti in allattamento indicano che maraviroc è ampiamente escreto nel latte materno. Non è noto se maraviroc venga escreto anche nel latte materno umano. Le madri devono essere informate di non allattare al seno durante il trattamento con Celsentri, poiché esiste la possibilità di trasmissione dell'HIV nei bambini allattati al seno.

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di svolgere attività che richiedono capacità di giudizio, motorie o cognitive. I pazienti devono pertanto essere consapevoli del fatto che con maraviroc possono manifestarsi sintomi associati a ipotensione ortostatica, come capogiri. I pazienti devono evitare attività potenzialmente pericolose, come guidare o utilizzare macchinari.

Il profilo di sicurezza di Celsentri si basa sui dati di 1'349 pazienti con HIV-1 trattati con almeno una dose di Celsentri nell'ambito di studi clinici. Tra questi vi sono stati 427 pazienti che hanno ricevuto la dose raccomandata di 300 mg due volte al giorno e altri 401 pazienti che hanno ricevuto 300 mg una volta al giorno per almeno 24 settimane. La valutazione degli eventi indesiderati verificatisi durante il trattamento è avvenuta per la dose prescritta combinata per entrambi gli studi di Fase 3 (MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2) in pazienti con infezione da virus HIV-1 CCR5-tropico.

Indipendentemente dalla causalità, tosse, piressia, infezioni delle vie respiratorie superiori, eruzione cutanea, problemi muscoloscheletrici, dolore addominale e capogiri sono stati gli eventi indesiderati più comunemente segnalati manifestatisi più frequentemente con Celsentri due volte al giorno rispetto al placebo. Altri eventi indesiderati che si sono verificati con una frequenza giornaliera maggiore con Celsentri una volta al giorno rispetto al placebo e anche rispetto alla somministrazione di due volte al giorno sono stati diarrea, edema, influenza, candidosi esofagea, disturbi del sonno, rinite, parasonnia e anomalie delle vie urinarie. Sia nei pazienti trattati con Celsentri due volte al giorno + OBT (terapia di base ottimizzata) che nei pazienti trattati con placebo + OBT, il tasso di interruzione per effetti collaterali è stato del 3,8%. La gravità della maggior parte degli eventi indesiderati è stata classificata come da lieve a moderata. I dati riportati di seguito si riferiscono alla somministrazione di Celsentri due volte al giorno.

Complessivamente, hanno sviluppato infezioni 214 pazienti (50,2%) con Celsentri due volte al giorno e 80 pazienti (38,3%) con placebo. Considerando la maggiore durata dell'esposizione a Celsentri rispetto al placebo, la frequenza corretta per l'esposizione (tasso per 100 anni-paziente) di questi eventi è simile: 126 per Celsentri e 118 per il placebo.

Si sono manifestati capogiri o capogiri nell'alzarsi in piedi nell'8,2% dei pazienti trattati con Celsentri e nel 7,7% di quelli trattati con placebo, con interruzione della terapia da parte di due pazienti (0,5%) trattati con Celsentri (1 caso per sincope, 1 caso per ipotensione ortostatica) e un paziente (0,5%) trattato con placebo (per capogiri).

Gli eventi indesiderati verificatisi durante il trattamento negli studi MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 sono riassunti nella Tabella 3, indipendentemente dalla loro causalità. Sono elencati gli eventi osservati in almeno il 2% dei pazienti e che si sono verificati in una percentuale numericamente maggiore con Celsentri. Gli eventi verificatisi più frequentemente con il placebo non sono elencati.

Tabella 3: eventi indesiderati verificatisi durante il trattamento, indipendentemente dalla causalità (>2% con Celsentri e con frequenza maggiore rispetto al placebo). Studi MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 (analisi aggregata, max 48 settimane)

* Dose equivalente a 300 mg

** PYE = esposizione in anni-paziente

*** Per tutti gli eventi indesiderati, è stata utilizzata la terminologia MedDRA di alto livello per riassumere i termini correlati, fatta eccezione per le infezioni per le quali sono stati utilizzati i termini preferiti MedDRA con il seguente raggruppamento:

• Bronchite: bronchite, bronchite acuta, bronchite batterica
• Infezione da herpes: herpes simplex, herpes virus, herpes oftalmologico, proctite da herpes
• Influenza: influenza, parainfluenza
• Polmonite: polmonite, polmonite lobare, polmonite batterica, broncopolmonite
• Sinusite: sinusite, sinusite acuta, sinusite cronica, sinobronchite
• Infezione delle vie respiratorie superiori: infezioni delle vie respiratorie superiori, laringite, laringofaringite, nasofaringite, faringite, infezione delle vie respiratorie, rinite, infezione virale delle vie respiratorie.

I seguenti eventi indesiderati clinicamente rilevanti si sono verificati in <2% dei pazienti trattati con Celsentri negli studi di Fase 3. Questi eventi sono stati elencati in base alla loro gravità e alla maggiore frequenza con Celsentri o al potenziale rischio dovuto al meccanismo d'azione.

Tabella 4: Eventi indesiderati clinicamente rilevanti verificatisi in meno del 2% dei pazienti adulti trattati con Celsentri in studi di Fase 3

Nei pazienti con infezione da HIV con immunodeficienza grave, al momento dell'avvio della terapia antiretrovirale combinata può svilupparsi una risposta infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue (vedere sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Alterazioni dei valori di laboratorio

La Tabella 5 mostra l'incidenza delle alterazioni di grado 3 e 4 (criteri ACTG) con una frequenza ≥1% sulla base della variazione massima dei valori di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale.

Tabella 5: Alterazioni di grado 3-4 (criteri ACTG) con una frequenza ≥1% sulla base della variazione massima dei valori di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale. Studi MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2 (analisi aggregata)

ULN: Limite superiore della norma (Upper Limit of Normal)

* Percentuale basata sul numero totale di pazienti valutati per ciascun parametro di laboratorio

L'apertura del cieco di MOTIVATE-1 e MOTIVATE- 2 è avvenuta dopo che l'ultimo paziente arruolato ha completato la visita della Settimana 48 e i pazienti idonei hanno potuto passare a un trattamento in aperto (open label) con maraviroc 2 volte al giorno con estensione fino alla Settimana 96. È stata condotta una successiva fase di osservazione fino a 5 anni per valutare la sicurezza a lungo termine di maraviroc. Gli endpoint di sicurezza a lungo termine (Long Term Safety/Survival Endpoints) includevano decesso, eventi di definizione dell'AIDS, insufficienza epatica, infarto miocardico/ischemia miocardica, neoplasia maligna, rabdomiolisi e altre infezioni gravi. L'incidenza di questi endpoint nei pazienti trattati con maraviroc in questa fase di osservazione è risultata coerente con l'incidenza osservata nei precedenti punti temporali degli studi.

Pazienti naive alla terapia

Dopo l'apertura del cieco dello studio a seguito del completamento della visita della Settimana 96 da parte dell'ultimo paziente, i pazienti idonei alla continuazione della terapia potevano entrare nella fase di estensione in aperto dello studio ed essere trattati con lo stesso medicamento in studio a cui erano stati randomizzati. I dati di sicurezza alla Settimana 240 erano coerenti con quelli alla Settimana 96.

Altri eventi indesiderati clinicamente rilevanti verificatisi in meno dell'1% dei pazienti trattati con maraviroc durante gli studi di Fase 2b/3: sindrome di Stevens Johnson.

Molto raramente, negli studi clinici e nella fase post-marketing, sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, tra cui eruzione cutanea da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica), nonché epatotossicità e insufficienza epatica con caratteristiche allergiche.

Casi di osteonecrosi sono stati segnalati in particolare in pazienti con fattori di rischio noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o lunga esposizione a terapia antiretrovirale combinata (CART). La frequenza non è nota (vedere la sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati post-marketing

In rari casi è stata riportata ipotensione ortostatica, che può causare sincope.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

La dose massima somministrata nelle sperimentazioni cliniche era di 1200 mg. L'evento avverso dose-limitante era ipotensione ortostatica.

Nei cani e nelle scimmie è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QT a concentrazioni plasmatiche rispettivamente 6 e 12 volte il valore atteso negli esseri umani dopo la dose massima raccomandata di 300 mg due volte al giorno. Negli studi clinici di Fase 3 in cui è stata somministrata la dose raccomandata di maraviroc o in uno studio farmacocinetico specifico per valutare il potenziale di Celsentri di prolungare l'intervallo QT, non è stato osservato alcun prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QT rispetto alla sola OBT.

Non è disponibile un antidoto specifico per un sovradosaggio di Celsentri. Il trattamento di un sovradosaggio deve includere misure di supporto generali, come portare il paziente in posizione supina e monitorare i segni vitali, la pressione sanguigna e l'ECG.

Se indicato, è necessario assicurarsi che il maraviroc attivo non assorbito venga rimosso dal corpo provocando il vomito. Anche la somministrazione di carbone attivo può aiutare a rimuovere il principio attivo non assorbito. Poiché maraviroc è legato solo in misura moderata alle proteine, può essere utile anche la dialisi per eliminare il principio attivo.

Ulteriori misure devono essere adottate secondo le raccomandazioni del Centro nazionale d'informazione tossicologica.

Codice ATC

J05AX09

Meccanismo d'azione

Maraviroc appartiene alla classe terapeutica degli antagonisti del CCR5. Maraviroc è una piccola molecola, antagonista selettivo, lentamente reversibile, dell'interazione tra CCR5 umano e la gp120 del virus HIV-1. Bloccando questa interazione si evita l'ingresso dell'HIV-1 CCR5-tropico nelle cellule.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

Maraviroc non mostra attività antivirale in vitro contro i virus che possono utilizzare CXCR4 come co-recettore (i virus a tropismo duplice o CXCR4-tropici sono collettivamente chiamati «virus che utilizzano CXCR4»). Il livello sierico di EC₉₀ corretto in 43 isolati clinici primari di HIV-1 è stato di 0,57 ng/ml (da 0,06 a 10,7), senza differenze significative tra i diversi sottotipi testati. L'attività antivirale di maraviroc contro l'HIV-2 non è stata studiata.

Nell'impiego in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali in colture cellulari, la combinazione di maraviroc con una serie di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, inibitori della proteasi o l'inibitore della fusione dell'HIV enfuvirtide, non ha mostrato alcun effetto antagonista.

Meccanismi di protezione virale

Esistono due meccanismi di protezione virale contro maraviroc: l'emergenza di virus preesistenti che utilizzano CXCR4 come co-recettore (virus che utilizza CXCR4) o la selezione di virus resistenti che continuano a utilizzare solo CCR5 legato al medicamento (virus CCR5-tropico).

In vitro

Dopo il passaggio seriale di due virus CCR5-tropici (nessun ceppo di laboratorio, 2 isolati clinici), si è verificata la selezione di varianti di HIV con sensibilità ridotta a maraviroc. I virus resistenti a maraviroc sono rimasti CCR5-tropici e non è stata osservata alcuna conversione da un virus CCR5-tropico a un virus CXCR4-tropico.

Resistenza fenotipica: Le curve di efficacia delle concentrazioni per i virus resistenti a maraviroc erano caratterizzate fenotipicamente da curve che non hanno raggiunto un effetto inibitorio del 100% (<100% dell'inibizione percentuale massima (MPI) nei sistemi di test con diluizioni seriali di maraviroc). Le variazioni convenzionali nelle concentrazioni di IC₅₀/IC₉₀ non erano parametri significativi, poiché, nonostante una sensibilità significativamente ridotta, si sono dimostrate occasionalmente immutate.

Resistenza fenotipica: È stato osservato un aumento delle mutazioni nella glicoproteina gp120 dell'involucro virale (la proteina virale che si lega al co-recettore CCR5). Tra i diversi isolati, le posizioni di queste mutazioni erano incoerenti. Pertanto, la rilevanza di queste mutazioni per la sensibilità di altri virus a maraviroc non è nota.

Resistenza crociata in vitro:

Tutti gli isolati clinici dell'HIV-1 resistenti a NRTI, NNRTI, PI ed enfuvirtide sono risultati sensibili a maraviroc nelle colture cellulari. I virus resistenti a maraviroc che si sono sviluppati in vitro sono rimasti sensibili all'inibitore della fusione enfuvirtide e all'inibitore della proteasi saquinavir.

In vivo:

Pazienti precedentemente non trattati: Negli studi pivotali (MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2), il 7,6% dei pazienti ha mostrato un cambiamento del tropismo delle popolazioni virali da CCR5-tropico a CXCR4-tropico o a tropismo duplice/misto nel periodo di 4-6 settimane tra lo screening e la visita al basale.

Fallimento terapeutico nei virus che utilizzano CXCR4:

Il 60% dei soggetti che non hanno risposto al trattamento con Celsentri ha mostrato un virus che utilizza CXCR4 al momento del fallimento terapeutico. Nel braccio di trattamento con sola OBT, la percentuale dei fallimenti era del 6% . Al fine di determinare la probabile origine del virus che utilizza CXCR4 manifestatosi durante il trattamento, i virus di 20 persone rappresentative (16 persone nel braccio Celsentri e 4 persone nel braccio con sola OBT), nelle quali era stato rilevato un virus che utilizzava CXCR4 al momento del fallimento terapeutico, sono stati sottoposti a un'analisi clonale dettagliata. Da questa analisi è emerso che il virus che utilizza CXCR4 proviene più probabilmente da un virus che utilizza CXCR4 già esistente, non rilevato dal test prima dell'inizio del trattamento, piuttosto che essersi generato da una mutazione di un virus CCR5-tropico presente all'inizio del trattamento. Un'analisi del tropismo dopo il fallimento del trattamento con Celsentri con il virus che utilizza CXCR4 ha dimostrato che, dopo la sospensione di Celsentri, nella maggior parte dei pazienti la popolazione virale è ritornata al tropismo CCR5 nella fase di follow-up.

In 30 dei 44 pazienti esaminati, la popolazione virale è tornata al solo tropismo CCR5 nell'arco di una fase di follow-up di 203 giorni, e in 14 pazienti il virus che utilizza CXCR4 era ancora rilevabile. Tuttavia, in questi ultimi la fase di follow-up era più breve (mediana: 16 giorni).

Sulla base dei dati disponibili, il profilo di resistenza ad altri medicamenti antiretrovirali al momento del fallimento terapeutico con virus che utilizzano CXCR4 sembra essere simile a quello delle popolazioni virali CCR5-tropiche all'inizio del trattamento. Pertanto, nella selezione delle opzioni di trattamento, si deve supporre che i virus che erano parte della popolazione virale CXCR4 inizialmente non identificata abbiano lo stesso profilo di resistenza della popolazione virale CCR5-tropica.

Fallimento terapeutico nei virus che utilizzano CCR5:

Resistenza fenotipica: Tra i pazienti con virus CCR5-tropico al momento del fallimento terapeutico con Celsentri, 15 pazienti su 36 presentavano virus con sensibilità ridotta a maraviroc. Per i restanti 21 pazienti, l'analisi virologica esplorativa non ha rilevato alcuna evidenza di virus a ridotta sensibilità in un gruppo rappresentativo, mentre non è stato determinato un limite di risposta virologica clinicamente convalidato. Pertanto, indipendentemente dal tropismo virale presente, non è generalmente possibile raccomandare la continuazione del trattamento con maraviroc dopo il fallimento terapeutico.

Resistenza genotipica: 38 partecipanti su 118 che hanno ricevuto maraviroc 2 volte al giorno negli studi MOTIVATE 1 e 2 nei pazienti già sottoposti a trattamento (e nei quali il virus CCR5-tropico è stato rilevato allo screening usando il test Trofile ad alta sensibilità) hanno mostrato un virus CCR5-tropico in caso di fallimento. Di questi pazienti, 12 hanno fallito con resistenza fenotipica a maraviroc (ovvero, la capacità di usare il CCR5 legato al medicamento con MPI <95%). Tutti e 12 avevano ricevuto maraviroc in assenza di un nuovo regime antiretrovirale di base completamente attivo. Nello studio MERIT in pazienti naïve al trattamento, 7 pazienti su 30 con virus CCR5-tropico presentavano un virus con MPI <95% al momento del fallimento (con un virus CCR5-tropico rilevato al basale mediante il test Trofile ad alta sensibilità). Finora non sono state rilevate mutazioni caratteristiche. Le sostituzioni di amminoacidi rilevate finora nella gp120 sono dipendenti dal contesto e intrinsecamente imprevedibili per quanto riguarda la sensibilità a maraviroc.

Efficacia clinica

Risultati clinici

Studi di pazienti con virus CCR5-tropico precedentemente trattati:

L'efficacia clinica di Celsentri (in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali) sui livelli plasmatici di RNA dell'HIV e sulle conte di CD4 è stata valutata in due studi pivotali, in doppio cieco, randomizzati, multicentrici, ancora in corso (MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2) in pazienti in cui era stato rilevato il virus CCRR5-tropico tramite test Trofile di Monogram. I pazienti arruolati in questi studi presentavano una precedente terapia con almeno tre classi di medicamenti antiretrovirali (≥1 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, ≥1 inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, ≥2 inibitori della proteasi e/o enfuvirtide) o resistenza documentata ad almeno un membro di ciascuna classe. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:2:1 a 300 mg di Celsentri (equivalente della dose) una volta al giorno, 300 mg di Celsentri due volte al giorno o placebo, insieme a una OBT di tre-sei medicamenti antiretrovirali (ad eccezione di ritonavir a basso dosaggio). L'OBT è stata selezionata in base al pre-trattamento individuale e alla determinazione della situazione di resistenza genotipica e fenotipica al basale.

Tabella 6: dati demografici e valori al basale dei pazienti (studi aggregati MOTIVATE-1 e Motivate-2)

Test di resistenza GeneSeq

Negli studi clinici pivotali è stato incluso solo un numero limitato di pazienti provenienti da gruppi etnici diversi dalla razza caucasica, pertanto i dati disponibili per queste popolazioni di pazienti sono molto limitati.

Nei pazienti con fallimento terapeutico dovuto alla modifica del tropismo in tropismo duplice/misto o CXCR4-tropico, l'aumento medio della conta di cellule CD4 rispetto al basale nel braccio di trattamento Celsentri 300 mg due volte al giorno più OBT (+57,2 cellule/mm³) è stato maggiore rispetto ai fallimenti nel braccio di trattamento con sola OBT (+24,5 cellule/mm³). Ciò era indipendente dal tropismo.

Tabella 7: risultati di efficacia a 48 settimane (studi aggregati MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2)

¹ differenza di trattamento e intervallo di confidenza del 97,5% aggiustato per gli strati di randomizzazione

² differenza di trattamento e intervallo di confidenza del 95% aggiustato per gli strati di randomizzazione

Celsentri 300 mg due volte al giorno più OBT è risultato più efficace della sola OBT in tutti i sottogruppi di pazienti studiati (vedere Tabella 8). I pazienti con una conta di cellule CD4 molto bassa al basale (ad es. <50 cellule/μl) hanno avuto un successo terapeutico inferiore. Questo sottogruppo di pazienti presentava un'alta percentuale di evidenze di prognosi infausta, come una forte resistenza e un'elevata carica virale all'inizio del trattamento. Tuttavia, Celsentri ha comunque dimostrato un beneficio significativo del trattamento rispetto alla sola OBT (vedere Tabella 8).

Tabella 8: analisi di sottogruppo dei pazienti che hanno raggiunto un valore inferiore a 50 copie/ml a 48 settimane (studi aggregati MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2, ITT)

¹ In base al punteggio di sensibilità genotipica (GSS-score)

Lo screening del tropismo per l'arruolamento negli studi MOTIVATE è stato eseguito utilizzando un test del tropismo fenotipico (Trofile). Un test del tropismo fenotipico più sensibile (Trofile-ES) ha sostituito il test Trofile, e sui pazienti con virus R5-tropici rilevati da questo test più sensibile è stata eseguita una nuova analisi retrospettiva dei dati di efficacia. I risultati dell'analisi retrospettiva sono presentati nella Tabella 9.

Tabella 9: nuova analisi con test del Tropismo Trofile-ES alla settimana 48 (MOTIVATE)

¹ differenza di trattamento e intervallo di confidenza del 97,5% aggiustato per gli strati di randomizzazione

² differenza di trattamento e intervallo di confidenza del 95% aggiustato per gli strati di randomizzazione

Studi di pazienti con virus non CCR5-tropico precedentemente trattati

Lo studio A4001029 era uno studio esplorativo in pazienti con HIV-1 a tropismo duale/misto o CXCR4-tropico. Il disegno era simile a quello degli studi MOTIVATE-1 e MOTIVATE-2. Senza dimostrare alcun effetto negativo sulla carica virale o sulle conte di cellule CD4, questo studio non ha dimostrato né la superiorità o né la non inferiorità rispetto alla sola OBT.

Studi di pazienti non precedentemente trattati

Nello studio randomizzato in doppio cieco (MERIT), maraviroc è stato confrontato con efavirenz, entrambi in combinazione con zidovudina/lamivudina (n=721, 1:1). Maraviroc non ha raggiunto la non inferiorità rispetto a efavirenz dopo 48 settimane di trattamento rispetto all'endpoint del valore di RNA dell'HIV-1<50 copie/ml (65,3% vs 69,3%; limite inferiore dell'intervallo di confidenza 11,9%). Tra i pazienti trattati con maraviroc, un numero maggiore di pazienti ha interrotto la terapia per mancanza di efficacia (43 rispetto a 15), e i pazienti con mancanza di efficacia hanno evidenziato una percentuale maggiore di resistenza agli NRTI acquisita (principalmente alla lamivudina) nel gruppo maraviroc. Un numero inferiore di pazienti trattati con maraviroc ha interrotto la terapia a causa di effetti collaterali (15 rispetto a 49).

Un test di tropismo dell'HIV con sensibilità aumentata (ESTA), disponibile dopo l'analisi a 48 settimane, ha dimostrato che circa il 15% dei pazienti con virus CCR5-tropici originari rilevati con il test di tropismo iniziale presentava virus a tropismo duplice/misto o CXCR4-tropico.

Studi in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o dell'epatite C

La sicurezza epatica di maraviroc in combinazione con altre sostanze antiretrovirali in pazienti con infezione da HIV con RNA dell'HIV <50 copie/ml con infezione concomitante da virus dell'epatite C e/o dell'epatite B è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. 70 pazienti (classe Child-Pugh A, n=64; classe Child-Pugh B, n=6) sono stati randomizzati al gruppo maraviroc e 67 pazienti (classe Child-Pugh A, n=59; classe Child-Pugh B, n=8) al gruppo placebo.

L'obiettivo primario era valutare l'incidenza di anomalie di ALT di grado 3 e 4 (>5× ULN se ALT al basale ≤ ULN o >3,5× basale se ALT al basale > ULN) alla Settimana 48. Un paziente in ciascun braccio di trattamento ha raggiunto l'endpoint primario entro la Settimana 48 (alla Settimana 8 per il placebo e alla Settimana 36 per il braccio maraviroc).

Assorbimento

Il riassorbimento di maraviroc è variabile e ha picchi multipli. La concentrazione plasmatica media di picco di maraviroc viene raggiunta in 2 ore nei soggetti sani (intervallo: 0,5-4 ore) dopo somministrazione orale singola della compressa da 300 mg disponibile in commercio. In questo intervallo di dosaggio, la farmacocinetica di maraviroc per via orale non è proporzionale alla dose. La biodisponibilità assoluta di una dose da 100 mg è del 23%, mentre per una dose da 300 mg si prevede una biodisponibilità assoluta del 33%. Maraviroc è un substrato per il trasportatore di efflusso glicoproteina P.

L'assunzione di una compressa da 300 mg in combinazione con una colazione ad alto contenuto di grassi ha ridotto la C_max e l'AUC di maraviroc del 33% in soggetti sani. Negli studi che hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza di maraviroc, non vi sono state restrizioni alimentari (vedere la sezione «Proprietà/Effetti»). Pertanto, Celsentri può essere assunto alle dosi raccomandate, con o senza cibo (vedere sezione «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Maraviroc si lega (circa il 76%) alle proteine plasmatiche umane e mostra una moderata affinità per l'albumina e la glicoproteina Alfa-1-acida. Il volume di distribuzione di maraviroc è di circa 194 l.

Metabolismo

Studi su esseri umani e studi in vitro effettuati utilizzando microsomi epatici umani ed enzimi espressi hanno dimostrato che maraviroc viene metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 in metaboliti essenzialmente inattivi nei confronti del virus HIV-1. Studi in vitro suggeriscono che il CYP3A è il principale enzima responsabile del metabolismo del maraviroc. Studi in vitro indicano inoltre che gli enzimi polimorfi CYP2C9, CYP2D6 e CYP2C19 non contribuiscono in modo significativo al metabolismo di maraviroc.

Dopo somministrazione di una singola dose orale di 300 mg, maraviroc inalterato è il componente principale in circolazione (circa il 42% della radioattività). Il metabolita circolante più importante nell'uomo è un'ammina secondaria (circa il 22% della radioattività) formata attraverso N-dealchilazione. Questo metabolita polare non ha alcuna attività farmacologica significativa. Altri metaboliti sono i prodotti della mono-ossidazione e solo componenti trascurabili della radioattività plasmatica.

Eliminazione

È stato condotto uno studio di bilancio di massa/escrezione con una dose singola di 300 mg di maraviroc marcato con ¹⁴C. Nel corso di 168 ore, circa il 20% della sostanza radioattiva è stato ritrovato nelle urine e il 76% nelle feci. Maraviroc è stato il componente principale nelle urine (media dell'8% della dose) e nelle feci (media del 26% della dose). Il resto è stato escreto sotto forma di metaboliti. Dopo somministrazione endovenosa (30 mg), l'emivita di maraviroc è stata di 13,2 ore, il 22% della dose è stata escreta nelle urine senza variazioni e i livelli di clearance totale e renale sono stati rispettivamente di 44,0 l/h e 10,17 l/h.

Farmacocinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini

La farmacocinetica di maraviroc nei bambini di età inferiore ai 18 anni non è stata ancora studiata (vedere sezione «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

Nelle sperimentazioni di Fase 1/2a e 3 (età compresa tra 16 e 65 anni) sono state eseguite analisi di popolazione e non sono stati osservati effetti correlati all'età (vedere la sezione «Posologia/impiego»). La farmacocinetica di maraviroc non è stata studiata in pazienti di età superiore ai 65 anni (vedere «Posologia/impiego»).

Pazienti con funzionalità renale compromessa

Uno studio ha confrontato la farmacocinetica dopo una singola dose di 300 mg di Celsentri senza aggiunta di inibitori del CYP3A4 in soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina <30 ml/min, n=6) e con insufficienza renale terminale rispetto a soggetti sani (n=6). L'AUC_inf (CV%) di Celsentri nella media geometrica è stata di 1348,4 ng × h/ml (61%) nei soggetti sani (normale funzionalità renale), di 4367,7 ng × h/ml (52%) per la funzionalità renale gravemente compromessa, di 2677,4 ng × h/ml (40%) per l'insufficienza renale terminale con somministrazione dopo la dialisi, e di 2805,5 ng × h/ml (45%) per l'insufficienza renale terminale con somministrazione pre-dialisi. La C_max (CV%) è stata di 335,6 ng × h/ml (87%) nei soggetti sani (normale funzionalità renale), di 801,2 ng × h/ml (56%) per la funzionalità renale gravemente compromessa, di 576,7 ng × h/ml (51%) per l'insufficienza renale terminale con somministrazione dopo la dialisi, e di 478,5 ng × h/ml (38%) per l'insufficienza renale terminale con somministrazione pre-dialisi. Nei soggetti con insufficienza renale terminale, la dialisi ha avuto un effetto minimo sull'esposizione.

Inoltre, questo studio ha confrontato la farmacocinetica di Celsentri a una dose multipla in combinazione con saquinavir/ritonavir (potente inibitore del CYP3A4) 1000/100 mg due volte al giorno per 7 giorni in soggetti con funzionalità renale lievemente compromessa (clearance della creatinina >50 e ≤80 ml/min, n=6) e moderatamente compromessa (clearance della creatinina ≥30 e ≤50 ml/min, n=6) rispetto a soggetti sani (n=6). I partecipanti hanno ricevuto 150 mg di Celsentri a diversi intervalli di dosaggio (soggetti sani: ogni 12 ore; funzionalità renale lievemente compromessa: ogni 24 ore; funzionalità renale moderatamente compromessa: ogni 48 ore).

Rispetto ai soggetti con funzionalità renale normale (dose di maraviroc ogni 12 ore), il rapporto delle medie geometriche per AUC_tau, C_max e C_min è stato rispettivamente superiore del 52%, superiore del 21% e inferiore del 43% nei soggetti con compromissione lieve (dose di maraviroc ogni 24 ore), superiore del 16%, superiore del 29% e inferiore dell'86% nei soggetti con compromissione renale moderata (dose di maraviroc ogni 48 ore).

Pertanto, intervalli di dosaggio superiori a 24 ore in soggetti con insufficienza renale moderata (e mediante estrapolazione in soggetti con funzionalità renale gravemente compromessa) possono determinare esposizioni al farmaco inadeguate nel periodo di tempo compreso tra 24 e 48 ore.

Per questo motivo, nei pazienti con funzionalità renale compromessa che assumono Celsentri insieme a un potente inibitore del CYP3A4, si raccomanda una dose di 150 mg ogni 24 ore (v. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Pazienti con ridotta funzionalità renale

Maraviroc viene metabolizzato ed eliminato principalmente attraverso il fegato. Uno studio ha confrontato la farmacocinetica di Celsentri 300 mg come dose singola in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe Child-Pugh A; n=8) e moderata (classe Child-Pugh B; n=8) rispetto a pazienti sani (n=8). Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, le medie geometriche per C_max e AUC sono aumentate rispettivamente dell'11% e del 25% nei pazienti con insufficienza epatica lieve e del 32% e del 46% nei pazienti con insufficienza epatica moderata. A causa dei dati limitati di pazienti con capacità metabolica limitata e clearance renale aumentata, gli effetti di un'insufficienza epatica moderata possono essere sottostimati. Pertanto, i risultati devono essere interpretati con cautela. La farmacocinetica di maraviroc non è stata studiata nei soggetti con grave insufficienza epatica (vedere paragrafi «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Etnia

Non sono state osservate differenze significative tra caucasici e asiatici. In uno studio di Fase 1 condotto su soggetti sani, è stato dimostrato che i membri della popolazione di colore hanno un'esposizione maggiore a maraviroc (17%) rispetto ai pazienti caucasici CYP3A5-Genotyps (nessun allele CYP3A5*1). La farmacocinetica non è stata studiata in altre etnie.

Sesso

Non sono state osservate differenze rilevanti nella farmacocinetica.

Farmacogenomica

In uno studio di Fase 1 condotto su soggetti sani con maraviroc 300 mg due volte al giorno, i membri della popolazione nera con genotipo CYP3A5 associato a un rapido metabolismo di maraviroc (2 alleli CYP3A5*1; n = 12) presentavano un'AUC inferiore rispettivamente del 37% e del 26% rispetto alla popolazione nera (n=11) e caucasica (n=12) con genotipo CYP3A5 a un metabolismo lento di maraviroc (nessun allele CYP3A5*1). Con maraviroc 150 mg una volta al giorno, i partecipanti dei gruppi di popolazione nera con genotipo CYP3A5 associato a metabolismo di maraviroc rapido (n=12) e lento (n=11) hanno evidenziato una riduzione del 17% dell'AUC di maraviroc in presenza di un potente inibitore del CYP3A (darunavir/cobicistat).

L'effetto farmacologico primario (affinità al recettore CCR5) era presente nelle scimmie con il 100% di occupazione del recettore, ma solo limitato nei topi, nei ratti, nei conigli e nei cani.

Sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità a somministrazione ripetuta, tossicità riproduttiva, genotossicità e potenziale cancerogeno, i dati preclinici non rivelano alcun rischio particolare per l'uomo.

Maraviroc è risultato non mutageno né genotossico in una serie di analisi in vitro e in vivo, comprese mutazioni batteriche inverse, aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani e nel micronucleo midollare murino.

Il potenziale cancerogeno di maraviroc è stato valutato in uno studio di 6 mesi su topi transgenici e in uno studio di 24 mesi su ratti. Nei topi, maraviroc non ha prodotto nessun aumento statisticamente significativo dell'incidenza di qualsiasi tipo di tumore dopo esposizione sistemica nell'intervallo da 7 a 39 volte l'esposizione umana (in base alla misurazione dell'AUC_{0-24 h} non legata) dopo la dose massima raccomandata di 300 mg due volte al giorno. Nei ratti, la somministrazione di maraviroc a un'esposizione sistemica 21 volte la dose umana di 300 mg due volte al giorno ha determinato adenomi tiroidei associati ad alterazioni epatiche adattative. Non vi erano segni di potenziale cancerogeno nell'essere umano.

Maraviroc non ha influito sull'accoppiamento o sulla fertilità di ratti maschi o femmine e non ha avuto alcun effetto sullo sperma di ratti maschi trattati a dosi fino a 100 mg/kg. L'esposizione a questo dosaggio era 39 volte l'AUC clinica libera stimata per una dose di 300 mg due volte al giorno.

Sono stati condotti studi di sviluppo embrio-fetale su ratti e conigli a dosi fino a 39 e 34 volte l'AUC clinica libera stimata per una dose di 300 mg due volte al giorno. Si sono verificate anomalie esterne nei conigli in 7 casi con dosi tossiche per le madri e in un caso con una dose media di 75 mg/kg.

Sono stati condotti studi di sviluppo embriofetale e postnatale su ratti a dosi fino a 27 volte l'AUC clinica libera stimata per una dose di 300 mg due volte al giorno. L'unico effetto sulla prole è stato un lieve aumento dell'attività motoria nei ratti maschi nel gruppo ad alto dosaggio, verificatosi sia durante lo svezzamento che negli animali adulti, mentre non sono stati osservati effetti nelle femmine. Altri parametri di sviluppo di questa prole, compresa la fertilità e le prestazioni riproduttive, non sono stati influenzati dalla somministrazione di maraviroc alle madri.

Stabilità

Celsentri può essere utilizzato fino alla data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-30 °C). Tenere fuori dalla portata dei bambini.

58197 (Swissmedic).

ViiV Healthcare GmbH, 6340 Baar

Luglio 2023