ABILIFY sol inj 7.5 mg/ml

Principi attivi

Aripiprazolum

Sostanze ausiliarie

Sulfobutylbetadexum natricum, Acidum tartaricum, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia

Contenuto di sodio: 4,79 mg/ml

Soluzione iniettabile da 7,5 mg/ml. Un flaconcino contiene 9,75 mg di aripiprazolo (1,3 ml).

Abilify soluzione iniettabile (i.m.) è una soluzione limpida, incolore, sterile, acquosa, pronta all'uso.

Abilify soluzione iniettabile è indicato per il controllo rapido dell'agitazione e dei disturbi comportamentali in pazienti affetti da schizofrenia o in pazienti con episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I, quando non è indicata una terapia orale.

Non appena clinicamente appropriato, il trattamento con Abilify soluzione iniettabile deve essere sospeso iniziando il trattamento con Abilify per via orale.

Impiego solo su indicazione di specialisti qualificati in condizioni di ricovero ospedaliero e sotto stretto controllo.

Per uso intramuscolare.

Per migliorare l'assorbimento e ridurre al minimo la variabilità, si consiglia l'iniezione nel muscolo deltoide o in profondità nel grande gluteo. Evitare le regioni adipose.

Non somministrare per via endovenosa o sottocutanea. Abilify soluzione iniettabile è pronto per l'uso ed è previsto esclusivamente per un trattamento a breve termine (vedere «Proprietà/effetti»).

Adulti

La dose iniziale raccomandata per Abilify soluzione iniettabile è di 9,75 mg (1,3 ml), somministrati in un'unica iniezione intramuscolare. L'intervallo di dosaggio efficace di Abilify soluzione iniettabile è tra 5,25 mg e 15 mg (iniezione singola).

È possibile utilizzare un dosaggio inferiore (5,25 mg; 0,7 ml) in base alle condizioni cliniche individuali. Devono essere tenuti in considerazione i medicamenti già somministrati nel trattamento acuto o di mantenimento (vedere «Interazioni»).

In base alla tollerabilità e alle condizioni cliniche individuali è possibile somministrare una seconda iniezione 2 ore dopo la prima. Tuttavia, non devono essere somministrate più di tre iniezioni in un intervallo di 24 ore.

La dose giornaliera massima non deve superare 30 mg (per tutte le formulazioni di Abilify).

Nel caso sia indicato il proseguimento del trattamento con Abilify somministrato per via orale, leggere la rispettiva informazione professionale.

Aggiustamento della dose a causa di interazioni

Quando Abilify soluzione iniettabile viene somministrato in combinazione con un forte inibitore del CYP3A4 o CYP2D6, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta (vedere «Interazioni»). Dopo interruzione dell'inibitore CYP3A4 o CYP2D6, il dosaggio di aripiprazolo deve essere di nuovo aumentato.

Nei pazienti che assumono più medicamenti concomitanti che inibiscono gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6, dovrebbe essere presa in considerazione una riduzione della dose (vedere «Interazioni»), inoltre circa l'8% dei caucasici è metabolizzatore lento (= «poor») dei substrati del CYP2D6 (vedere «Farmacocinetica»).

Quando Abilify soluzione iniettabile viene somministrato in combinazione con un forte induttore del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedere «Interazioni»). Ulteriori aumenti del dosaggio di Abilify soluzione iniettabile devono basarsi su una valutazione clinica.

Dopo interruzione dell'induttore di CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve essere ridotto (vedere «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario aggiustare la dose in caso di insufficienza epatica da lieve a moderata. I dati disponibili non sono sufficienti per stabilire consigli di dosaggio per pazienti con insufficienza epatica severa. In questi pazienti, il dosaggio deve essere adattato con cautela. Utilizzare tuttavia con cautela la dose massima di 30 mg in pazienti affetti da insufficienza epatica severa (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

L'efficacia di Abilify soluzione iniettabile in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata dimostrata. In considerazione della maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, valutare una dose iniziale inferiore se i fattori clinici la giustificano (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Abilify soluzione iniettabile non sono state studiate.

Sesso

Non è necessario aggiustare la dose in base al sesso dei pazienti (vedere «Farmacocinetica»).

Fumatori

Non è necessario aggiustare la dose nei fumatori.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti secondo la composizione (vedere «Composizione»).

Monitoraggio dei pazienti

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente può richiedere da molti giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente controllati per l'intero periodo. A seconda delle condizioni del paziente, il primo trattamento deve essere effettuato in regime di ricovero ospedaliero. L'efficacia di Abilify soluzione iniettabile in pazienti con agitazione e disturbi comportamentali è stata studiata solo per la schizofrenia e gli episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. In alcuni casi, in studi con Abilify soluzione iniettabile è stata necessaria la somministrazione supplementare di una benzodiazepina nell'indicazione agitazione in pazienti con schizofrenia. Se si ritiene necessaria una terapia parenterale con benzodiazepina, oltre ad Abilify soluzione iniettabile, i pazienti devono essere monitorati per quanto riguardo l'aumento della sedazione, la depressione cardio-respiratoria, alterazioni della pressione arteriosa nonché ipotensione ortostatica (vedere «Interazioni»). Anche i pazienti che ricevono esclusivamente Abilify soluzione iniettabile devono essere monitorati in relazione all'ipotensione ortostatica. È necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa, il polso, la frequenza respiratoria e lo stato di coscienza. La sicurezza e l'efficacia di Abilify soluzione iniettabile non sono state studiate in pazienti con intossicazione da alcool, droghe o medicamenti.

Suicidalità

L'insorgenza di comportamento suicidario nelle malattie psicotiche è stata riportata in alcuni casi dopo l'inizio o il cambio della terapia antipsicotica, incluso il trattamento con aripiprazolo (vedere «Effetti indesiderati»). Una stretta supervisione dei pazienti deve accompagnare il trattamento antipsicotico. In uno studio epidemiologico, il rischio di suicidalità in pazienti affetti da schizofrenia e disturbi bipolari in terapia con aripiprazolo non è risultato diverso da quello associato ad altri neurolettici.

Discinesia tardiva

Poiché il rischio di discinesia tardiva aumenta durante il trattamento di lunga durata con antipsicotici, in caso si manifestino i rispettivi segni e sintomi eventualmente occorre ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedere «Effetti indesiderati»). Dopo la sospensione del trattamento, questi sintomi possono peggiorare temporaneamente oppure manifestarsi per la prima volta o ripresentarsi. La discinesia tardiva può manifestarsi anche dopo un breve periodo di terapia con un antipsicotico.

Convulsioni

Come altri antipsicotici, l'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di convulsioni o che mostrano condizioni associate a convulsioni (vedere «Effetti indesiderati»).

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

In associazione con l'assunzione di antipsicotici, incluso aripiprazolo, è stata segnalata SNM, un complesso sintomatico potenzialmente fatale (vedere «Effetti indesiderati»). Le manifestazioni cliniche di SNM sono febbre, rigidità muscolare, stato di coscienza alterato/variabile, sintomi di instabilità autonoma (polso o pressione arteriosa irregolare, tachicardia, sudorazione, disturbi del ritmo cardiaco), aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In caso di segni e sintomi indicativi di SNM o in presenza di febbre alta di origine sconosciuta senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, tutti gli antipsicotici, compreso l'aripiprazolo, devono essere interrotti.

Patologie cardiovascolari

A causa dell'antagonismo con i recettori α1 adrenergici, l'aripiprazolo può essere associato a ipotensione ortostatica. La frequenza di eventi associati a ipotensione ortostatica in studi controllati da placebo con soluzione iniettabile di aripiprazolo è stata la seguente (n = 501): ipotensione ortostatica (placebo 0%, aripiprazolo 0,6%), sincope (placebo 0%, aripiprazolo 0,4%), capogiri ortostatici (placebo 0,5%, aripiprazolo 0,2%). La frequenza di un'alterazione significativa della pressione arteriosa non è risultata statisticamente diversa nei pazienti trattati con aripiprazolo soluzione iniettabile (3,7%) e nei pazienti che ricevevano un placebo (3,7%). Aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con malattia cardiovascolare nota (storia di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), disturbo cerebrovascolare o pazienti con predisposizione all'ipotensione (ad es. anche in caso di disidratazione, ipovolemia o trattamento con medicamenti antipertensivi). Con l'uso di antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV). Dato che i pazienti trattati con antipsicotici spesso presentano fattori di rischio preesistenti per la TEV, ogni possibile fattore di rischio per la TEV deve essere identificato prima e durante il trattamento con aripiprazolo e devono essere prese misure di prevenzione (vedere «Effetti indesiderati»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Negli studi clinici con aripiprazolo, l'incidenza del prolungamento dell'intervallo QT è stata paragonabile al placebo. Come altri antipsicotici, aripiprazolo deve essere usato con cautela in pazienti con storia familiare di prolungamento dell'intervallo QT.

Compromissione cognitiva e motoria

In studi controllati da placebo con aripiprazolo soluzione iniettabile è stata segnalata sonnolenza (inclusa sedazione) nel 9,4% dei pazienti trattati con Abilify soluzione iniettabile, rispetto al 5,9% dei pazienti che ricevevano un placebo. Nessuno dei pazienti trattati con Abilify soluzione iniettabile ha terminato lo studio a causa di sonnolenza o sedazione. Abilify soluzione iniettabile, come altri antipsicotici, può eventualmente compromettere la capacità di giudizio, il pensiero o le capacità motorie. (Vedere anche la rubrica «Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine»).

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Aumentata mortalità

Nei pazienti anziani con psicosi associata a demenza trattati con antipsicotici atipici (incluso Abilify soluzione iniettabile), il rischio di mortalità è aumentato rispetto al placebo. In tre studi della durata di 10 settimane, controllati verso placebo con aripiprazolo in pazienti anziani affetti da psicosi associata a malattia di Alzheimer (n = 938; età media: 82,4 anni, intervallo: 56 a 99 anni), la percentuale di decessi durante la fase in doppio cieco o entro 30 giorni dalla conclusione è stata del 3,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo rispetto all'1,7% dei pazienti che assumevano placebo. Sebbene le cause di morte fossero varie, la maggior parte di esse risultarono essere di natura cardiovascolare (per es. arresto cardiaco, morte cardiaca improvvisa) o infettiva (per es. polmonite).

Reazioni indesiderate cerebrovascolari

Reazioni indesiderate cerebrovascolari (per es.: ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi ad esito fatale, si sono manifestate nell'1,3% dei pazienti trattati con aripiprazolo in confronto allo 0,6% dei pazienti che ricevevano un placebo (età media: 84 anni; intervallo: 78 a 88 anni). Questa differenza non è risultata statisticamente significativa. Gli effetti indesiderati riportati con aripiprazolo con una frequenza ≥5% e almeno doppia rispetto al placebo sono stati letargia [placebo 2%, aripiprazolo 5%], sonnolenza (inclusa sedazione) [placebo 3%, aripiprazolo 8%] e incontinenza (principalmente incontinenza urinaria) [placebo 1%, aripiprazolo 5%]. L'aripiprazolo non è omologato per il trattamento di psicosi associate a demenza e/o disturbi comportamentali e pertanto non è consigliato per il trattamento di questa speciale popolazione di pazienti.

Iperglicemia e diabete mellito

In pazienti trattati con antipsicotici atipici, incluso l'aripiprazolo, è stata riportata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare o decesso. Gli studi epidemiologici evidenziano un rischio aumentato di effetti indesiderati correlati a iperglicemia nella terapia con antipsicotici atipici. Negli studi clinici con aripiprazolo non sono state riportate differenze significative in confronto al placebo nel tasso d'incidenza di eventi indesiderati correlati a iperglicemia (incluso diabete) o di valori anormali della glicemia. I pazienti trattati con principi attivi antipsicotici, incluso l'aripiprazolo, devono essere osservati per la comparsa di segni e sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza) e i pazienti con diabete mellito o con fattori di rischio per diabete mellito devono essere controllati regolarmente in merito a un peggioramento del controllo glicemico.

Disfagia

Disturbi della motilità esofagea ed aspirazione sono stati associati all'assunzione di antipsicotici, tra cui aripiprazolo. L'aripiprazolo e altri medicamenti antipsicotici devono essere usati con cautela in pazienti a rischio di polmonite ab ingestis.

Aumento di peso

L'aumento di peso, dovuto a comorbilità, uso di antipsicotici dove l'aumento di peso è un noto effetto collaterale e stile di vita non sano, si osserva comunemente nei pazienti schizofrenici e con mania bipolare e può condurre a gravi complicazioni. Dopo la commercializzazione, è stato riportato aumento di peso (frequenza non nota, vedere «Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato») nei pazienti in trattamento con aripiprazolo. Quando rilevato, solitamente si trattava di pazienti con fattori di rischio significativi quali anamnesi di diabete, malattie della tiroide o adenoma pituitario. Negli studi clinici, aripiprazolo non ha indotto aumenti di peso clinicamente rilevanti (vedere «Proprietà/Effetti»).

Gioco d'azzardo patologico

I pazienti possono manifestare un incremento degli impulsi, in particolare per il gioco d'azzardo, e dell'incapacità di controllare tali impulsi, durante l'assunzione di aripiprazolo. Tra gli altri impulsi riportati: incremento degli impulsi sessuali, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva e altri comportamenti impulsivi e compulsivi. È importante che i medici prescrittori pongano ai pazienti in terapia con aripiprazolo o a chi li assiste, domande specifiche circa l'incremento o lo sviluppo di nuovi impulsi al gioco, impulsi sessuali, shopping compulsivo, alimentazione incontrollata o compulsiva. Si deve tenere presente che i sintomi di un disturbo del controllo degli impulsi possono anche essere associati alla patologia di base; tuttavia, in alcuni casi è stata segnalata la riduzione o la cessazione degli impulsi con la riduzione della dose o la sospensione del medicamento. Se non riconosciuti, i disturbi del controllo degli impulsi possono essere causa di danni al paziente e ad altre persone. Se un paziente sviluppa tali impulsi durante l'assunzione di aripiprazolo, prendere in considerazione la riduzione della dose o la sospensione del medicamento (vedere «Effetti indesiderati»).

Cadute

Aripiprazolo può causare somnolenza, ipotensione posturale, instabilità motoria e sensoriale, che possono indurre cadute. Fare attenzione nel trattare i pazienti apiù alto rischio, e prendere in considerazione una dose iniziale inferiore (per es. pazienti anziani o debilitati; vedere paragrafo «Posologia/impiego»).

Sodio

Abilify soluzione iniettabile contiene sodio. Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Dato l'effetto primario dell'aripiprazolo sul sistema nervoso centrale, si richiede cautela quando lo si somministra in combinazione con altri medicamenti ad azione centrale con effetti collaterali sovrapponibili, come la sedazione, o con alcol (vedere anche «Effetti indesiderati»). A causa del suo antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l'aripiprazolo può potenzialmente aumentare l'effetto di alcuni medicamenti antipertensivi.

Possibili effetti di altri medicamenti su Abilify soluzione iniettabile

La somministrazione di lorazepam soluzione iniettabile non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di Abilify soluzione iniettabile quando co-somministrati. Tuttavia, in uno studio con aripiprazolo in dose singola intramuscolare (dose 15 mg) su soggetti sani, somministrato simultaneamente con lorazepam intramuscolare (dose 2 mg), l'intensità della sedazione osservata è stata maggiore con la combinazione in confronto a quella osservata con aripiprazolo in monoterapia. L'H2 antagonista famotidina, un potente bloccante dell'acidità gastrica, non ha avuto alcun effetto significativo sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo per via orale. L'aripiprazolo è metabolizzato attraverso diverse vie che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non gli enzimi CYP1A. Di conseguenza, non viene richiesto alcun aggiustamento del dosaggio per i fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6

In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l'area sotto la curva (AUC) dell'aripiprazolo del 107%, mentre la concentrazione plasmatica massima (C_max) è rimasta invariata. L'AUC e la C_max del deidro-aripiprazolo, il metabolita attivo, sono diminuite rispettivamente del 32% e del 47%. Nell'eventualità di somministrazione concomitante di aripiprazolo e chinidina, la dose di aripiprazolo deve essere diminuita di circa la metà rispetto alla dose prescritta. Ci si aspetta che altri forti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, abbiano effetti simili e per questo si dovranno applicare analoghe riduzioni della dose.

Ketoconazolo e altri inibitori del CYP3A4

In uno studio clinico con soggetti sani, un forte inibitore del CYP3A4 (ketoconazolo) ha aumentato l'AUC e la C_max dell'aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L'AUC e la C_max del deidro-aripiprazolo sono aumentate rispettivamente del 77% e del 43%. Nei metabolizzatori lenti (= «poor») del CYP2D6, l'uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può causare maggiori concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo rispetto a quelle dei metabolizzatori veloci del CYP2D6. Quando si prende in considerazione la somministrazione concomitante di ketoconazolo o di altri forti inibitori di CYP3A4 con aripiprazolo, i potenziali benefici per il paziente devono superare i rischi potenziali. Nell'eventualità di somministrazione concomitante di ketoconazolo e aripiprazolo, la dose di aripiprazolo deve essere diminuita di circa la metà rispetto alla dose prescritta. Ci si aspetta che altri forti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e gli inibitori della proteasi HIV, abbiano effetti simili e per questo si devono applicare analoghe riduzioni della dose. A seguito dell'interruzione della somministrazione dell'inibitore del CYP2D6 o CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve essere aumentato fino a raggiungere il livello precedente l'inizio della terapia di combinazione.

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

A seguito di somministrazione concomitante di carbamazepina, un forte induttore del CYP3A4, le medie geometriche della C_max e dell'AUC dell'aripiprazolo sono risultate rispettivamente più basse del 68% e del 73% rispetto a quando l'aripiprazolo (30 mg) è stato somministrato in monoterapia. Analogamente, per quanto riguarda deidro-aripiprazolo, le medie geometriche della C_max e dell'AUC dopo somministrazione concomitante di carbamazepina sono risultate rispettivamente più basse del 69% e del 71% rispetto a quelle rilevate a seguito di trattamento con aripiprazolo in monoterapia. La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata in caso di somministrazione concomitante di aripiprazolo e carbamazepina. Ci si può aspettare che altri forti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e iperico) abbiano effetti simili, quindi, devono essere effettuati analoghi aumenti della dose. A seguito dell'interruzione dell'uso di forti induttori del CYP3A4, il dosaggio di aripiprazolo deve essere ridotto alla dose raccomandata.

Valproato e litio

Quando litio o valproato sono stati somministrati contemporaneamente ad aripiprazolo non si sono evidenziate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di aripiprazolo.

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica in pazienti in trattamento con aripiprazolo. Possibili segni e sintomi di questa condizione possono verificarsi specialmente nei casi di uso concomitante con altri medicamenti serotoninergici, quali inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina/inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina e serotonina (SSRI/SNRI), o con medicamenti che sono noti aumentare le concentrazioni di aripiprazolo (vedere «Effetti indesiderati»).

Possibili effetti di Abilify soluzione iniettabile su altri medicamenti

La somministrazione di Abilify soluzione iniettabile non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di lorazepam soluzione iniettabile quando co-somministrati. Tuttavia, in uno studio con aripiprazolo in dose singola intramuscolare (dose 15 mg) su soggetti sani, somministrato simultaneamente con lorazepam intramuscolare (dose 2 mg), l'ipotensione ortostatica è stata di entità e durata maggiore con la combinazione in confronto a quella osservata con lorazepam in monoterapia. In studi clinici, dosi orali di 10 mg/die a 30 mg/die di aripiprazolo non hanno mostrato avere effetti significativi sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (destrometorfano), del CYP2C9 (warfarin), del CYP2C19 (omeprazolo, warfarin) e del CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, aripiprazolo e deidro-aripiprazolo non hanno mostrato di potere potenzialmente alterare l'attività metabolica mediata dal CYP1A2 in vitro. Perciò, si ritiene improbabile che l'aripiprazolo possa causare interazioni di rilevanza clinica mediate da questi enzimi. Quando aripiprazolo è stato somministrato contemporaneamente a valproato, litio o lamotrigina, non si sono evidenziate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di questi ultimi.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

In studi condotti sugli animali aripiprazolo non ha compromesso la fertilità. Segni di tossicità sullo sviluppo, compresi possibili effetti teratogeni, sono stati osservati nei ratti a dosi risultanti in esposizioni da subterapeutiche a terapeutiche (sulla base dell'AUC) e nei conigli a dosi risultanti in una esposizione da 3 volte a 11 volte l'AUC media allo stato stazionario alla dose clinica massima raccomandata. Tossicità materna si è verificata a dosaggi simili a quelli scatenanti la tossicità per lo sviluppo.

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Le pazienti devono essere informate di segnalare al medico se entrano in gravidanza o pianificano una gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo. Date le insufficienti informazioni sulla sicurezza nell'uomo ed i quesiti emersi dagli studi sulla riproduzione animale, aripiprazolo non deve essere usato in gravidanza a meno che il beneficio atteso non giustifichi chiaramente il potenziale rischio per il feto.

Effetti non teratogeni:

I neonati esposti ad antipsicotici (incluso aripiprazolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi motori extrapiramidali e/o di astinenza dopo il parto (vedere «Effetti indesiderati»). Questi sintomi possono includere nei neonati agitazione, ipertonia o ipotonia, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratoria e disturbi dell'alimentazione. Queste complicazioni sono state di diversa entità. Mentre in alcuni casi i sintomi si sono rivelati autolimitanti, in altri casi i neonati hanno necessitato di un monitoraggio in terapia intensiva o di un'ospedalizzazione prolungata. Tali eventi sono stati segnalati molto raramente con l'esposizione ad aripiprazolo.

Allattamento

L'aripiprazolo/metaboliti sono escreti nel latte materno.

Al momento non sono disponibili dati da studi controllati relativi all'uomo sulla sicurezza a lungo termine, inclusi rilevamenti in serie nel latte materno o determinazione della concentrazione plasmatica nel lattante.

Come durante la terapia con altri antipsicotici, anche i pazienti che assumono aripiprazolo devono essere avvisati di non condurre veicoli o impiegare macchine pericolose se non sono sicuri che il medicamento non abbia alcun effetto negativo. Non è stato dimostrato che aripiprazolo compromette la funzione cognitiva.

Esperienza negli studi clinici

Gli effetti indesiderati più comuni riportati negli studi clinici controllati con placebo sono stati nausea, capogiri e sonnolenza, ciascuno dei quali si è manifestato in più del 3% dei pazienti trattati con aripiprazolo soluzione iniettabile.

Elenco degli effetti indesiderati

I effetti indesiderati elencati nella tabella si sono manifestati negli studi clinici con aripiprazolo soluzione iniettabile più comunemente (≥1/100) rispetto al placebo oppure sono stati classificati come possibili effetti collaterali con rilevanza clinica (*) (vedere «Proprietà/effetti»):

Sono elencati secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e in ordine difrequenza discendente: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Non è possibile determinare la frequenza degli effetti indesiderati segnalate dopo l'introduzione sul mercato, poiché i dati derivano da segnalazioni spontanee. Di conseguenza, la frequenza di questi effetti indesiderati è indicata come «non nota». Le seguenti indicazioni si riferiscono a dati ottenuti con altre forme farmaceutiche. Abilify soluzione iniettabile non è idoneo per trattamenti a lungo termine.

¹ Gli effetti indesiderati nella colonna «Non nota» derivano dall'uso post-marketing. Questi sono segnalazioni spontanee dalla sorveglianza post-marketing.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia: in uno studio controllato, a lungo termine, di 52 settimane, i pazienti trattati con aripiprazolo hanno evidenziato un'incidenza globalmente inferiore (27,1%) di EPS, inclusi parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia, rispetto a quelli trattati con aloperidolo (59,2%). In uno studio a lungo termine, controllato verso placebo, di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 20,3% per i pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% per i pazienti che ricevevano un placebo. In un altro studio controllato, a lungo termine, di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 16,8% per i pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% per i pazienti trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: in uno studio controllato di 12 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% nei pazienti trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% in quelli trattati con litio. In uno studio controllato con placebo, nella fase di mantenimento di 26 settimane, l'incidenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% nei pazienti del gruppo placebo.

Distonia

Sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale prolungate, possono manifestarsi in individui sensibili durante i primi giorni di trattamento. I sintomi distonici includono spasmi dei muscoli del collo, a volte progressivi fino al faringospasmo, difficoltà a deglutire, difficoltà di respirazione e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi a bassi dosaggi, si manifestano più frequentemente e con maggiore gravità con medicamenti antipsicotici di prima generazione ad alta potenza e a dosaggi più alti. Un rischio aumentato di distonia acuta si osserva negli uomini e in gruppi di pazienti di più giovane età.

Prolattina

Negli studi clinici per le indicazioni approvate e nella post-commercializzazione, con l'uso di aripiprazolo si sono osservati sia un aumento che una riduzione della prolattina sierica rispetto al basale. I livelli di prolattina sono stati valutati in tutti gli studi per tutti i dosaggi di aripiprazolo (n = 28242). L'incidenza di iperprolattinemia o elevata prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3%) è risultata simile a quella dei pazienti che ricevevano un placebo (0,2%). L'incidenza di ipoprolattinemia o ridotta prolattina sierica nei pazienti trattati con aripiprazolo è risultata dello 0,4% rispetto allo 0,02% dei pazienti che ricevevano un placebo.

Parametri di laboratorio

Aumenti della CPK, generalmente transitori ed asintomatici, sono stati osservati nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo rispetto al 2,0% dei pazienti ai quali era stato somministrato placebo.

Il confronto tra aripiprazolo e placebo circa la proporzione di pazienti che hanno mostrato alterazioni dei parametri routinari di laboratorio di potenziale significato clinico non ha mostrato differenze importanti dal punto di vista medico.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Negli studi clinici e nell'esperienza post-commercializzazione sono stati osservati sovradosaggi accidentali o intenzionali fino a circa 1260 mg di solo aripiprazolo in pazienti adulti. Tali sovradosaggi non hanno avuto esito fatale. I segni e sintomi osservati, potenzialmente importanti dal punto di vista medico, hanno incluso letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea e vomito. Inoltre, si sono avute segnalazioni di sovradosaggio accidentale nei bambini. In nessun caso, tali sovradosaggi fino a 195 mg di solo aripiprazolo nei bambini hanno avuto esito fatale. I segni e sintomi riportati, potenzialmente clinicamente rilevanti, hanno incluso sonnolenza, perdita transitoria di coscienza e sintomi extrapiramidali. Per quanto riguarda i pazienti ospedalizzati, non vi sono state segnalazioni che indicassero ripercussioni clinicamente significative sui parametri vitali, gli esami di laboratorio o l'ECG.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve concentrarsi sul controllo dei sintomi e sulla terapia di supporto, mantenendo adeguatamente pervie le vie respiratorie e un'adeguata ossigenazione e ventilazione. Si deve prendere in considerazione la possibilità di un coinvolgimento di più medicamenti. Quindi, si deve iniziare immediatamente un monitoraggio cardiovascolare che includa un monitoraggio elettrocardiografico continuo per rilevare possibili aritmie. A seguito di un sovradosaggio confermato o sospetto, è necessario uno stretto controllo medico fino alla ripresa del paziente.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un'ora dopo l'aripiprazolo, ne ha diminuito la C_max di circa il 41% e l'AUC di circa il 51%, suggerendo che il carbone attivo può essere efficace per il trattamento del sovradosaggio.

Emodialisi

Non vi è esperienza in caso di sovradosaggio. Poiché l'aripiprazolo non viene eliminato immodificato dai reni e a causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche, è improbabile che l'emodialisi sia utile in tale situazione.

Codice ATC

N05AX12

Meccanismo d'azione

L'effetto di Abilify soluzione iniettabile nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I è basato in prima linea sull'aripiprazolo. L'esatto meccanismo di azione, come per altri medicamenti efficaci nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I, non è stato completamente chiarito con sicurezza. L'effetto viene attualmente principalmente ricondotto a una combinazione di una attività di parziale agonista sui recettori dopaminergici D₂ e su quelli serotoninergici 5-HT_1a e un'azione antagonista sui recettori serotoninergici 5-HT_2a. In vitro, l'aripiprazolo mostra un'elevata affinità di legame per i recettori dopaminergici D₂ e D₃, per quelli serotoninergici 5-HT_1a e 5-HT_2a e una moderata affinità per quelli dopaminergici D₄, per quelli serotoninergici 5-HT_2c e 5-HT₇, quelli alfa1-adrenergici e quelli istaminici H₁. L'aripiprazolo ha mostrato inoltre una moderata affinità per il sito di ricaptazione della serotonina e un'affinità trascurabile per i recettori muscarinici. L'interazione con sottotipi recettoriali diversi da quelli dopaminergici e serotoninergici potrebbe spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

Farmacodinamica

In modelli animali di iperattività dopaminergica l'aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste, e proprietà agoniste in modelli animali di ipoattività dopaminergica.

Nell'uomo: dosaggi di aripiprazolo compresi tra 0,5 mg e 30 mg somministrati una volta al giorno a soggetti sani per 2 settimane hanno evidenziato una riduzione dose-dipendente del legame di ¹¹C-raclopide, un ligando specifico per il recettore D₂, al caudato e al putamen, rilevato mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia clinica

Abilify soluzione iniettabile e agitazione nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I: in 2 studi clinici a breve termine (24 ore), controllati verso placebo, che hanno coinvolto 554 pazienti schizofrenici con agitazione e disturbi del comportamento, Abilify soluzione iniettabile è stato associato a miglioramenti statisticamente significativi dell'agitazione e dei sintomi comportamentali rispetto al placebo ed è stato simile all'aloperidolo.

In uno studio a breve termine (24 ore), controllato con placebo, che ha coinvolto 291 pazienti con disturbo bipolare che presentavano agitazione e disturbi del comportamento, Abilify soluzione iniettabile è stato associato a miglioramenti statisticamente significativi dell'agitazione e dei sintomi comportamentali rispetto al placebo. In questi tre studi, il punteggio medio PANSS Excited Component (massimo punteggio possibile = 35) per i pazienti arruolati negli studi era pari a 19 (intervallo da 15 a 34). Tutti i pazienti sono stati in grado di consegnare la dichiarazione di consenso informato per la partecipazione allo studio. In questi studi non sono stati sistematicamente studiati stati severi di eccitazione acuta.

Nei due studi che includevano pazienti schizofrenici era consentito somministrare in concomitanza benzodiazepina solo un'ora dopo la seconda iniezione di aripiprazolo. Il 13% e l'8% dei pazienti trattati con la dose consigliata di aripiprazolo di 9,75 mg hanno necessitato di co-somministrazione di benzodiazepine (aloperidolo 11% risp. 12%, placebo 21% risp. 19%).

Per quanto riguarda l'efficacia clinica dell'aripiprazolo somministrato per via orale, vedere la rispettiva informazione professionale di Abilify.

Assorbimento

Abilify soluzione iniettabile somministrato per via intramuscolare in dose singola è ben assorbito ed ha una biodisponibilità assoluta del 100 %. L'AUC di aripiprazolo nelle prime 2 ore dopo somministrazione intramuscolare è stata del 90% superiore all'AUC della stessa dose somministrata in compresse; l'esposizione sistemica delle due formulazioni è stata simile. In due studi su soggetti sani, il tempo medio al picco delle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione intramuscolare è stato di 1 e 3 ore.

Distribuzione

L'aripiprazolo è distribuito in tutto l'organismo con un volume di distribuzione apparente di 4,9 l/kg. Alle concentrazioni terapeutiche, aripiprazolo è legato alle proteine plasmatiche in misura superiore al 99%, principalmente all'albumina.

Metabolismo

L'aripiprazolo è primariamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso tre percorsi di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Sulla base degli studi in vitro, gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dal CYP3A4. L'aripiprazolo è la molecola predominante nella circolazione sistemica. Allo stato stazionario, il deidro-aripiprazolo ha rappresentato circa il 40% dell'AUC dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Circa l'8% della popolazione caucasica non è in grado di metabolizzare i substrati del CYP2D6. Essi vengono definiti «poor metabolizer» (PM, metabolizzatori lenti), mentre il resto è rappresentato dagli «extensive metabolizer» (EM, metabolizzatori veloci). I PM presentano un'esposizione all'aripiprazolo maggiore di circa l'80% e un'esposizione al metabolita attivo ridotta di circa il 30% rispetto alla popolazione EM. Ciò determina un'esposizione superiore di circa il 60% alla quota totale attiva di una dose di aripiprazolo rispetto alla popolazione EM. L'emivita media di eliminazione dell'aripiprazolo è approssimativamente di 75 ore nei metabolizzatori veloci e approssimativamente di 146 ore nei metabolizzatori lenti. La metabolizzazione dei substrati del CYP2D6 non viene né inibita né indotta dall'aripiprazolo. Dopo una singola dose orale di ¹⁴C-aripiprazolo, circa il 27% della radioattività somministrata è stata ritrovata nelle urine e circa il 60% nelle feci. Meno dell'1% dell'aripiprazolo è stato escreto immodificato nelle urine e circa il 18% è stato escreto immodificato nelle feci. La clearance totale corporea dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg e avviene primariamente per via epatica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In uno studio a dose singola (15 mg di aripiprazolo) in soggetti con vari gradi di cirrosi epatica (classi Child-Pugh A, B e C) non è stato mostrato un effetto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo e di OPC-14857, ma lo studio includeva solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, il che non è sufficiente a trarre conclusioni sulla loro capacità metabolica.

Disturbi della funzionalità renale

Le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e di OPC-14857 per quanto riguarda l'esposizione (AUC) sono risultate simili nei pazienti con severa malattia renale (clearance della creatinina <30 ml/min) e in soggetti giovani sani.

Patienti anziane

Non ci sono state differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra adulti sani anziani e giovani. Inoltre, non vi è stato alcun effetto dovuto all'età nell'analisi farmacocinetica di pazienti schizofrenici.

Fumo e appartenenza etnica

Una valutazione specifica per popolazione non ha mostrato alcuna evidenza di differenze clinicamente significative dovute all'appartenenza etnica o agli effetti del fumo sulla farmacocinetica di aripiprazolo.

Sesso

Non ci sono state differenze tra uomini e donne nella farmacocinetica dell'aripiprazolo né in soggetti sani, né in pazienti schizofrenici.

La somministrazione di aripiprazolo soluzione iniettabile nelle concentrazioni di 2 mg/ml e 4 mg/ml è stata localmente ben tollerata. Concentrazioni più elevate hanno provocato irritazioni locali e 7,5 mg/ml hanno indotto nel coniglio un aumento dei valori della CPK.

La somministrazione endovenosa (nel ratto) e intramuscolare (nella scimmia) di aripiprazolo soluzione iniettabile è stata ben tollerata a livello sistemico e dopo somministrazione ripetuta non ha evidenziato una tossicità diretta sugli organi bersaglio nei ratti e nelle scimmie, dove l'esposizione sistemica (AUC) era stata pari a 15 volte (ratti) e 5 volte (scimmie) rispetto all'esposizione umana (in conformità con la dose massima consigliata nell'uomo di 30 mg i.m.).

In studi sulla tossicità della riproduzione (somministrazione e.v.) con esposizione materna fino a 15 volte (ratto) e 29 volte (coniglio) l'esposizione umana (pari a 30 mg), non sono stati evidenziati nuovi problemi di sicurezza.

Studi sui canali del potassio hanno mostrato un possibile prolungamento dell'intervallo QT; l'IC₅₀ era pari a 117,9 ng/ml. Le sperimentazioni in vitro sono state effettuate su colture prive di siero. Considerare che l'aripiprazolo possiede un elevato legame alle proteine plasmatiche e pertanto nell'uomo sarà presente una bassa concentrazione libera di aripiprazolo.

I dati preclinici di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, cancerogenicità o tossicità per la riproduzione non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Effetti tossicologici significativi sono stati osservati solo a dosi o ad esposizioni ampiamente superiori a quelle massime umane, indicando che questi effetti hanno una rilevanza clinica limitata o nulla.

A un dosaggio di 20 mg/kg/die e 60 mg/kg/die (corrisponde a 6,5-19,5 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m² di superficie corporea), dopo 104 settimane è stata osservata nei ratti tossicità adrenocorticale dose-dipendente (accumulo di pigmento lipofuscinico e/o perdita di parenchima cellulare).

Come risultato del rilascio di solfoconiugati degli idrossimetaboliti dell'aripiprazolo nella bile di scimmia dopo dosi orali ripetute comprese tra 25 mg/kg/die e 125 mg/kg/die (corrisponde a 16-81 volte la dose massima raccomandata nell'uomo in mg/m² di superficie corporea) si è manifestata colelitiasi.

Poiché nell'uomo, rispetto alle scimmie, il metabolismo presistemico dell'aripiprazolo è notevolmente inferiore, le concentrazioni di solfoconiugati nella bile umana a una dose giornaliera di 30 mg non sono state superiori al 6% delle concentrazioni biliari rilevate nelle scimmie e sono ben al di sotto (6%) dei loro limiti di solubilità in vitro.

In studi di cancerogenicità, l'aripiprazolo non ha provocato tumori in topi o ratti maschi. Nei topi femmina, l'incidenza di adenoma pituitario e di adenocarcinoma nonché di adenoacantoma della ghiandola mammaria è stata aumentata dopo somministrazione orale di dosi da 3 mg/kg/die a 30 mg/kg/die (corrisponde a 0,1-0,9 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata sull'AUC e a 0,5-5 volte se calcolata su mg/m² di superficie corporea). Nei ratti femmina, l'incidenza di fibroadenoma della ghiandola mammaria è stata aumentata dopo somministrazione orale di 10 mg/kg/die (corrisponde a 0,1 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata sull'AUC o 3 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata su mg/m² di superficie corporea). Parimenti, l'incidenza di carcinoma adrenocorticale e di adenoma/carcinoma adrenocorticale combinato è stata aumentata con una somministrazione orale di 60 mg/kg/die (corrisponde a 10 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata sull'AUC e 19,5 volte la dose massima consigliata nell'uomo calcolata su mg/m² di superficie corporea).

In uno studio clinico con dose ripetuta su cani giovani, il profilo di tossicità è stato paragonabile a quello osservato negli animali adulti.

In uno studio clinico con dose ripetuta su ratti giovani, il profilo di tossicità è stato paragonabile a quello osservato negli animali adulti. Tuttavia, è emerso che l'esposizione degli animali giovani è risultata superiore a quella degli animali adulti, che gli effetti sul SNC all'interno della fase di recovery non erano completamente reversibili e che nei ratti giovani hanno determinato un ritardo della maturazione sessuale.

Il potenziale di mutagenicità di aripiprazolo è stato valutato con diversi test («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in cellule linfomatose di topo, «in vitro chromosomal aberration assay» in cellule polmonari di criceto cinese (CHL), «in vivo micronucleus assay» nel topo, «unscheduled DNA synthesis assay» nel ratto).

L'aripiprazolo e un metabolita (2,3-DCPP) sono risultati positivi nel test «in vitro chromosomal aberration assay» in cellule CHL. Il metabolita 2,3-DCPP ha aumentato le aberrazioni numeriche nel test «in vitro assay» in cellule CHL senza attivazione metabolica.

Il test «in vivo micronucleus assay» nei topi ha dato un risultato positivo. Questi risultati sono dovuti a un meccanismo non rilevante per l'uomo.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Per ragioni microbiologiche, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura e le quantità residue devono essere smaltite.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), protetto dalla luce, nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

57813 (Swissmedic)

Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon

Giugno 2022