ZEMPLAR caps moll 1 mcg

Principi attivi

Paracalcitolo.

Sostanze ausiliarie

Capsule molli da 1 µg: trigliceridi a catena media, butilidrossitoluene (E321), etanolo anidro (0,71 mg/capsula molle), gelatina, glicerolo, titanio diossido (E171), ossido di ferro nero (E172), acqua depurata, inchiostro: glicole propilenico (E1520), ossido di ferro nero (E172), polivinilacetato ftalato, macrogol 400, soluzione di idrossido di ammonio 28%.

Capsule molli da 2 µg: trigliceridi a catena media, butilidrossitoluene (E321), etanolo anidro (1,42 mg/capsula molle), gelatina, glicerolo, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), acqua depurata, inchiostro: glicole propilenico (E1520), ossido di ferro nero (E172), polivinilacetato ftalato, macrogol 400, soluzione di idrossido di ammonio 28%.

Capsule molli per uso orale:

1 μg di paracalcitolo per capsula molle (capsula molle grigia, scritta sulla capsula: «ZA»);

2 μg di paracalcitolo per capsula molle (capsula molle arancione-marrone, scritta sulla capsula: «ZF»).

Trattamento dell'iperparatiroidismo secondario nei pazienti con insufficienza renale cronica in fase predialitica (chronic kidney disease (CKD) stadi 3 e 4) e trattamento dell'iperparatiroidismo secondario nei pazienti con insufficienza renale terminale (CKD stadio 5) ed emodialisi o dialisi peritoneale cronica.

Adulti

Insufficienza renale cronica (CKD stadi 3 e 4)

Le capsule molli Zemplar vengono assunte 1 volta al giorno tutti i giorni o 3 volte/settimana, cioè a giorni alterni.

Le capsule molli Zemplar possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Posologia iniziale

La dose iniziale di Zemplar capsule molli si basa sui livelli sierici di base dell'ormone paratiroideo intatto (iPTH) in unità del sistema metrico decimale (pg/ml). Se il livello di iPTH viene espresso in unità SI o se si desidera una conversione da unità metriche a unità SI, è possibile utilizzare il seguente fattore di conversione:

iPTH (pg/ml) = iPTH (pmol/l)/0,11

Titolazione della dose

La posologia di Zemplar capsule molli deve essere adattata individualmente a seconda del livello sierico o plasmatico dell'ormone paratiroideo. I livelli sierici del calcio e del fosforo vanno attentamente monitorati.

La tabella 2 contiene istruzioni su come procedere per la titolazione della dose:

Durante la fase iniziale della terapia con Zemplar capsule molli o durante la fase di titolazione della dose e in caso di somministrazione concomitante di inibitori potenti di CYP 3A, è necessario monitorare strettamente i livelli sierici di calcio. Alla comparsa di un'ipercalcemia clinicamente significativa o di un prodotto calcio x fosforo (Ca x P) costantemente aumentato oltre i 55 mg²/dl² (oltre 4,4 mmol²/l²), la dose di leganti del fosfato a base di calcio va ridotta o la loro somministrazione va interrotta. In alternativa, anche la dose di Zemplar capsule molli può essere ridotta, o la sua somministrazione temporaneamente interrotta. Si può prendere in considerazione il passaggio a leganti del fosfato non contenenti calcio. Se la somministrazione di Zemplar capsule molli è stata interrotta, la terapia deve essere ripresa a una posologia inferiore non appena il livello di calcio sierico e il prodotto calcio x fosforo sono tornati nella norma.

Insufficienza renale terminale (CKD stadio 5)

Le capsule molli Zemplar vengono assunte tutti i giorni o 3 volte/settimana, cioè a giorni alterni.

Le capsule molli Zemplar possono essere assunte indipendentemente dai pasti.

Posologia iniziale

La dose iniziale di Zemplar capsule molli si basa sui livelli sierici di base dell'ormone paratiroideo intatto (iPTH) (pg/ml)/60 [(pmol/l)/7]. Se il livello di iPTH viene espresso in unità SI o se si desidera una conversione da unità metriche a unità SI, è possibile utilizzare il seguente fattore di conversione:

iPTH (pg/ml) = iPTH (pmol/l)/0,11.

Titolazione della dose

La posologia di Zemplar capsule molli deve essere adattata individualmente a seconda dei livelli sierici dell'ormone paratiroideo e dei livelli sierici del calcio e del fosforo. La titolazione della dose raccomandata con Zemplar capsule molli si basa sulla seguente formula:

All'inizio della terapia, durante le fasi di aggiustamento della dose e nella somministrazione concomitante di inibitori potenti del citocromo P450 3A, monitorare strettamente i livelli sierici di calcio e fosforo. Se compare un aumento dei livelli di calcio al di sopra della norma o se il prodotto calcio × fosforo (Ca × P) nel siero è elevato, la dose di leganti del fosfato deve essere ridotta o la somministrazione interrotta nei pazienti che assumono leganti del fosfato a base di calcio. Eventualmente il paziente può anche passare a un legante del fosfato non a base di calcio. Se il calcio sierico (oltre gli 11 mg/dl [> 2,8 mmol/l]), i livelli di fosforo o il prodotto Ca x P (> 70 mg²/dl² [5,6 mmol²/l²]) sono aumentati, la posologia di Zemplar capsule molli deve essere ridotta di 2 a 4 microgrammi al di sotto del dosaggio calcolato mediante il livello attuale di iPTH (iPTH/60 (pg/ml) o [iPTH/7 (pmol/l)]. Se sono necessari ulteriori aggiustamenti della dose, la posologia di Zemplar capsule molli va ulteriormente ridotta o la somministrazione deve essere interrotta, finché i corrispondenti parametri non tornano al range normale desiderato.

Quando il livello di iPTH si avvicina all range normale desiderato, possono essere necessari piccoli aggiustamenti individuali della dose per stabilizzare il livello di iPTH. Se i livelli sierici di iPTH, calcio e fosforo vengono controllati meno di 1 volta/settimana, può essere indicata una posologia iniziale più bassa e una titolazione della dose.

Negli studi clinici, la dose media di paracalcitolo nella prima settimana era di 3 x 11,2 μg. Il dosaggio medio nella settimana successiva è stato di 6,3 μg per dose. La dose massima somministrata e tollerata è stata di 32 μg.

Insufficienza epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata.

Pazienti anziani

Non si sono rilevate differenze generali nella sicurezza o nell'efficacia di una terapia con Zemplar capsule molli nei pazienti geriatrici. Non si può escludere, tuttavia, che gli individui più anziani possano essere più sensibili al medicamento.

Bambini

L'efficacia e la sicurezza di Zemplar capsule molli nei bambini sotto i 10 anni d'età non sono state esaminate.

CKD stadi 3 e 4 (età 10-16 anni e oltre)

Posologia iniziale

La posologia iniziale raccomandata di Zemplar capsule molli è di 1 µg 3 volte/settimana, al massimo a giorni alterni.

Titolazione della dose

I dosaggi successivi devono essere adattati individualmente al livello di iPTH e ai livelli sierici di calcio e fosfato, in modo che il livello di iPTH corrisponda a un valore compreso tra 35 e 70 pg/ml (stadio 3) o tra 70 e 110 pg/ml (stadio 4).

La dose di paracalcitolo può essere aumentata ogni 4 settimane con incrementi di 1 µg, mantenendo la somministrazione di 3 volte/settimana. La dose può essere ridotta in qualsiasi momento di 1 µg e, nei pazienti che ricevono la dose di 1 µg, si può interrompere la somministrazione del preparato in qualsiasi momento. La dose massima somministrata nello studio clinico era di 7 µg per somministrazione.

CKD stadio 5 (età 10-16 anni e oltre)

Posologia iniziale

La posologia iniziale raccomandata di Zemplar capsule molli in microgrammi dipende dai livelli basali di iPTH e viene calcolata con la formula (pg/ml)/120, arrotondando al numero intero più vicino. La somministrazione avviene 3 volte/settimana, al massimo a giorni alterni.

Titolazione della dose

I dosaggi successivi devono essere adattati individualmente al livello di iPTH e ai livelli sierici di calcio e fosfato, in modo che il livello di iPTH corrisponda a un valore compreso tra 150 e 300 pg/ml.

La dose di paracalcitolo può essere aumentata ogni 4 settimane con incrementi di 1 µg, mantenendo la somministrazione di 3 volte/settimana. Questa dose può essere ridotta in qualsiasi momento, a seconda delle necessità, in decrementi di 2 µg, oppure può essere interrotta. La dose massima somministrata nello studio clinico era di 13 µg per somministrazione.

Zemplar non deve essere somministrato nei pazienti con un'ipercalcemia o segni di tossicità da vitamina D.

Un'altra controindicazione è l'ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie della composizione.

Il sovradosaggio acuto di paracalcitolo può causare ipercalcemia e richiede un'assistenza d'emergenza.

L'eccessiva soppressione dell'ormone paratiroideo può causare ipercalcemia, ipercalcinuria o iperfosfatemia e portare a un'osteopatia a basso ricambio. Le ipercalcemie acute possono favorire aritmie cardiache e crisi convulsive. L'ipercalcemia cronica può provocare il deposito di calcio generalizzato nei vasi e nel tessuto connettivo. È importante un monitoraggio del paziente e un aggiustamento individualizzato della dose.

Se si mette in evidenza un'ipercalcemia clinicamente rilevante in un paziente che riceve leganti del fosfato a base di calcio, la dose del legante del fosfato deve essere ridotta o la somministrazione interrotta.

Nei pazienti non ancora in dialisi, il paracalcitolo e altri attivatori del recettore della vitamina D possono aumentare la creatinina sierica. Ciò abbassa la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) senza modificare la GFR assoluta.

Non sono disponibili studi a lungo termine sull'influenza del paracalcitolo sul decorso dell'insufficienza renale. Mancano studi controllati a lungo termine con endpoint clinici di peso, quali mortalità, osteodistrofia fibrosa generalizzata.

Una capsula molle Zemplar da 1 µg contiene 0,71 mg di alcol (etanolo) e una capsula molle Zemplar da 2 µg contiene 1,42 mg di alcol (etanolo). La quantità in una capsula molle di questo medicamento equivale a meno di 1 ml di birra o 1 ml di vino. La piccola quantità di alcol in questo medicamento non produrrà effetti rilevanti.

Non è atteso che il paracalcitolo inibisca la clearance delle sostanze metabolizzate da CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A, né che aumenti la clearance di sostanze metabolizzate da CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A.

Uno studio di interazione con dosi multiple di ketoconazolo e paracalcitolo in capsule ha mostrato che il ketoconazolo approssimativamente raddoppia l'AUC_0-∞ del paracalcitolo. Siccome il paracalcitolo viene parzialmente metabolizzato attraverso il CYP3A e il ketoconazolo è notoriamente un potente inibitore del CYP3A, il paracalcitolo deve essere usato con cautela in concomitanza con il ketoconazolo o altri inibitori potenti del CYP3A.

I medicamenti contenenti fosfati o i preparati simili alla vitamina D non vanno assunti contemporaneamente a Zemplar capsule molli, perché sussiste un aumento del rischio di ipercalcemia e di innalzamento del prodotto Ca x P.

La tossicità da digitale viene potenziata dall'ipercalcemia di qualsiasi origine, pertanto si raccomanda cautela quando dei preparati digitalici vengono prescritti assieme a Zemplar capsule molli.

La somministrazione concomitante di dosi elevate di medicamenti contenenti calcio o di diuretici tiazidici con Zemplar capsule molli può aumentare il rischio di ipercalcemia.

I medicamenti contenenti magnesio (soprattutto gli antiacidi) non vanno assunti contemporaneamente a Zemplar capsule molli, perché potrebbe comparire un'ipermagnesiemia.

I medicamenti contenenti alluminio (soprattutto antiacidi, leganti del fosfato) non vanno assunti a lungo termine assieme a Zemplar capsule molli, perché potrebbero comparire livelli aumentati di alluminio nel sangue e una tossicità ossea da alluminio.

I medicamenti che influenzano l'assorbimento intestinale delle vitamine liposolubili, quali ad esempio la colestiramina, possono interferire con l'assorbimento di Zemplar capsule molli.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso in gravidanza.

Gli studi sperimentali sugli animali hanno messo in evidenza segni di tossicità indiretta a dosi maternotossiche con effetto su gravidanza, sviluppo embrionale, sviluppo del feto e/o sviluppo post-natale. Non é noto il rischio potenziale per gli esseri umani. Zemplar non deve essere usato durante la gravidanza, tranne quando non sia chiaramente necessario.

Siccome non sono disponibili dati sul passaggio del paracalcitolo nel latte materno, durante il trattamento con Zemplar capsule molli non si deve allattare al seno.

Non sono stati effettuati studi in merito. Tuttavia, si può presumere che l'assunzione di paracalcitolo non influisca in maniera significativa sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

CKD stadi 3 e 4

Studi di omologazione negli adulti

La sicurezza di Zemplar capsule molli è stata presa in esame in 220 pazienti con CKD in stadio 3 e 4 in tre studi clinici multicentrici in doppio cieco, controllati con placebo, ciascuno della durata di 24 settimane.

Non si sono messe in evidenza differenze statisticamente significative tra il gruppo di pazienti in trattamento con paracalcitolo e il gruppo placebo, né in termini di incidenza di ipercalcemia (Zemplar capsule molli 2/106 (2%) rispetto al placebo 0/111 (0%), p = 0,237), né in termini di incidenza di aumento del prodotto calcio x fosforo (Zemplar capsule molli 13/106 (12%) rispetto al placebo 7/111 (6%), p = 0,161).

L'evento indesiderato più frequentemente osservato associato a Zemplar è stata l'eruzione cutanea (nel 2% dei pazienti).

Tutti gli effetti indesiderati (dati clinici e di laboratorio) possibilmente associati alla somministrazione di paracalcitolo sono elencati nella tabella 3 in ordine di frequenza.

Frequenze: molto comune (≥1/10), comune (< 1/10, ≥1/100), non comune (< 1/100, ≥1/1000), raro (< 1/1000, ≥1/10 000), molto raro (< 1/10 000, compresi i casi isolati riportati).

Studi nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza delle capsule di paracalcitolo è stata presa in esame in uno studio clinico multicentrico su pazienti di età compresa tra 10 e 16 anni con CKD in stadio 3 e 4. Durante la fase in cieco di 12 settimane, 18 pazienti hanno ricevuto capsule di paracalcitolo e 18 hanno ricevuto placebo. In una successiva fase in aperto, 29 pazienti in totale hanno ricevuto paracalcitolo.

La tabella 4 contiene tutti gli effetti indesiderati (sia clinici sia relativi a valori di laboratorio) per i quali è stata valutata come perlomeno possibile un'associazione con il paracalcitolo. Gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza e per classe sistemico-organica MedDRA. Vengono utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000), compresi i casi isolati riportati.

*Nella fase in cieco dello studio clinico, nel 5,6% (1/18) dei pazienti in trattamento con paracalcitolo è comparsa ipercalcemia; nella fase non in cieco, si è osservata ipercalcemia nel 10,3% (3/29) dei pazienti in trattamento con paracalcitolo. L'ipercalcemia era definita come almeno 2 aumenti consecutivi del livello di calcio sierico > 10,2 mg/dl (2,55 mmol/l).

CKD stadio 5

Studio di omologazione negli adulti

La sicurezza di Zemplar capsule molli è stata presa in esame in 88 pazienti con CKD in stadio 5 in uno studio clinico multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane.

Non si sono messe in evidenza differenze statisticamente significative tra il gruppo di pazienti in trattamento con paracalcitolo e il gruppo placebo, né in termini di incidenza di ipercalcemia (Zemplar capsule molli 1/61 (2%) rispetto al placebo 0/26 (0%), p = 0,999) né in termini di incidenza di aumento del prodotto calcio x fosforo (Zemplar capsule molli 6/61 (10%) rispetto al placebo 1/26 (4%), p = 0,669).

Non si sono messe in evidenza differenze statisticamente significative o clinicamente rilevanti in termini di tipo e incidenza tra gli effetti indesiderati comparsi con Zemplar capsule molli o con il placebo. La percentuale di pazienti che sono usciti anticipatamente dallo studio a causa di eventi indesiderati è stata del 7% sia per il gruppo paracalcitolo che per il gruppo placebo.

Tutti gli effetti indesiderati (dati clinici e di laboratorio) possibilmente associati alla somministrazione di paracalcitolo sono elencati nella tabella 5 in ordine di frequenza.

Frequenze: molto comune (≥1/10), comune (< 1/10, ≥1/100), non comune (< 1/100, ≥1/1000), raro (< 1/1000, ≥1/10 000), molto raro (< 1/10 000, compresi i casi isolati riportati).

Studi nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza delle capsule di paracalcitolo è stata presa in esame in uno studio clinico multicentrico, in aperto, a braccio singolo, della durata di 12 settimane, a cui hanno partecipato 13 pazienti di età compresa tra 10 e 16 anni con CKD in stadio 5, in dialisi peritoneale o emodialisi.

La tabella 6 contiene tutti gli effetti indesiderati (sia clinici sia relativi a valori di laboratorio) per i quali è stata valutata come perlomeno possibile un'associazione con il paracalcitolo. Gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza e per classe sistemico-organica MedDRA. Vengono utilizzate le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000), compresi i casi isolati riportati.

*L'ipercalcemia, definita come almeno 2 aumenti consecutivi del livello di calcio sierico > 10,2 mg/dl (2,55 mmol/l), si è osservata nel 23% (3/13) dei pazienti.

Effetti indesiderati derivanti dall'esperienza post-marketing e dagli studi clinici post-marketing

I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati osservati nell'esperienza post-marketing. Gli effetti indesiderati sono ordinati in base alle classi di organi.

In uno studio clinico off-label in cui il paracalcitolo è stato somministrato a dosi più elevate, sono stati riportati una maggiore incidenza di ipercalcemia (P = 0,002) e un maggiore aumento del prodotto calcio x fosforo rispetto al basale (P < 0,001) nel braccio paracalcitolo rispetto al braccio placebo.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Il sovradosaggio acuto di paracalcitolo può causare ipercalcemia, ipercalcinuria, iperfosfatemia ed eccessiva soppressione del paratormone. L'assunzione di dosi elevate di calcio e fosfato assieme a Zemplar capsule molli può avere effetti simili.

La terapia del sovradosaggio accidentale acuto di Zemplar capsule molli consiste in misure generali di supporto. Se ci si accorge subito dell'ingestione della dose eccessiva di paracalcitolo, si può impedire l'ulteriore assorbimento del medicamento inducendo il vomito o praticando una lavanda gastrica. Se il medicamento ha già attraversato lo stomaco, si può somministrare olio minerale, per tentare di accelerarne l'escrezione attraverso le feci. Si raccomanda di misurare costantemente gli elettroliti sierici (soprattutto il calcio), il tasso di escrezione renale di calcio e di individuare eventuali anomalie elettrocardiografiche causate dall'ipercalcemia. Nei pazienti in trattamento con digitalici, questo monitoraggio è di fondamentale importanza.

Un'eventuale integrazione di calcio deve essere interrotta e va prescritta una dieta a basso contenuto di calcio. A causa dell'effetto farmacologico relativamente breve del paracalcitolo, potrebbero non essere necessarie ulteriori misure.

L'ipercalcemia grave può essere trattata con la somministrazione di fosfati e corticosteroidi e con la diuresi forzata.

Tuttavia, il paracalcitolo non viene eliminato in quantità significative con la dialisi.

Codice ATC

H05BX02

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Il paracalcitolo è un analogo sintetico biologicamente attivo della vitamina D, del calcitriolo con modifiche chimiche sulle catene laterali (D₂) e sull'anello A (19-nor). Gli studi preclinici e in vitro hanno dimostrato che l'effetto biologico del paracalcitolo si basa sul legame con il recettore della vitamina D (VDR), che porta all'attivazione selettiva dei processi vitamina D-dipendenti. È stato dimostrato che la vitamina D e il paracalcitolo inibiscono il livello di PTH inibendo la sintesi e la secrezione di PTH.

L'iperparatiroidismo secondario è caratterizzato da un aumento dell'ormone paratiroideo (PTH) associato a concentrazioni insufficienti di vitamina D attiva. La vitamina D richiede due idrossilazioni consecutive nel fegato e nei reni per potersi legare al recettore della vitamina D (VDR) e attivarlo. L'attivatore endogeno del VDR, il calcitriolo (vitamina D attivata), è un ormone che si lega ai VDR in prossimità della ghiandola paratiroide, dell'intestino, dei reni e delle ossa, mantenendo così la funzione del PTH e l'omeostasi del calcio e del fosfato, nonché ai VDR in molti altri tessuti, quali la prostata, l'endotelio e le cellule del sistema immunitario.

L'attivazione dei VDR è essenziale per un sano sviluppo e per il mantenimento delle ossa. Nelle malattie renali, l'attivazione della vitamina D è ridotta. Il conseguente aumento del PTH causa un iperparatiroidismo secondario e un disturbo dell'omeostasi del calcio e del fosfato. La riduzione dei livelli di calcitriolo e il conseguente aumento del PTH, che spesso precedono un'alterazione dei livelli di calcio e fosfato, influiscono sul tasso di ricambio osseo e possono causare un'osteodistrofia renale.

Efficacia clinica

CKD stadi 3 e 4

Studi di omologazione negli adulti

La sicurezza e l'efficacia di Zemplar capsule molli sono state prese in esame in 220 pazienti con CKD in stadio 3 e 4 in tre studi clinici multicentrici in doppio cieco, controllati con placebo, ciascuno della durata di 24 settimane.

Non si sono messe in evidenza differenze statisticamente significative tra il gruppo di pazienti in trattamento con paracalcitolo e il gruppo placebo, né in termini di incidenza di ipercalcemia (Zemplar capsule molli 2/106 (2%) rispettp al placebo 0/111 (0%), p = 0,237), né in termini di incidenza di aumento del prodotto calcio x fosforo (Zemplar capsule 13/106 (12%) rispetto al placebo 7/111 (6%), p = 0,161).

Studi nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza e l'efficacia delle capsule di paracalcitolo sono state prese in esame in uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane, su bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 16 anni con CKD in stadio 3 e 4. Durante la fase in cieco dello studio, 18 pazienti hanno ricevuto capsule di paracalcitolo e 18 hanno ricevuto placebo. L'età media dei pazienti era di 13,6 anni e il 69% era di sesso maschile, l'86% di origine caucasica e l'8% di origine asiatica. Il 72% dei pazienti del gruppo di trattamento con paracalcitolo e l'89% del gruppo placebo hanno completato la fase di trattamento in cieco di 12 settimane.

La dose iniziale delle capsule di paracalcitolo era di 1 µg 3 volte/settimana. Ogni 2-4 settimane sono stati misurati i livelli di iPTH, calcio e fosfato, per mantenere i valori all'interno dell'intervallo target della Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives (KDOQI) per i pazienti con CKD in stadio 3 e 4. A partire dalla settimana di trattamento 4, le dosi potevano essere aumentate ogni 4 settimane con incrementi di 1 µg, in base ai dati di sicurezza e ai valori biochimici del sangue. Se necessario, la dose poteva essere ridotta in qualsiasi momento di 1 µg o il preparato poteva essere interrotto se il paziente riceveva la dose di 1 µg. La dose massima consentita era di 3 µg 3 volte/settimana.

Dopo la fase in cieco di 12 settimane, 13 dei pazienti precedentemente trattati con paracalcitolo e 16 dei pazienti precedentemente trattati con placebo hanno ricevuto capsule di paracalcitolo in aperto. Mentre la dose massima consentita era di 16 µg 3 volte/settimana, la dose più elevata somministrata è stata di 7 µg 3 volte/settimana.

L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di pazienti in stadio 3 e 4 che hanno ottenuto in due determinazioni consecutive una riduzione del livello di iPTH ≥30% rispetto al basale. Inoltre, è stato analizzato se l'ultimo livello di iPTH misurato rientrava nell'intervallo target della KDOQI. I risultati sono riportati nella tabella 8.

Complessivamente, 16/34 (47,1%) dei pazienti trattati con paracalcitolo hanno presentato in 2 valutazioni consecutive una riduzione di almeno il 30% del livello di iPTH rispetto al basale e 10/34 (29,4%) dei pazienti hanno presentato l'ultimo livello di iPTH misurato entro l'intervallo target della KDOQI.

Nella fase in cieco, la differenza tra i gruppi di trattamento nella variazione media del livello di iPTH rispetto al basale a ogni appuntamento successivo a quello al basale è risultata statisticamente significativa (p < 0,05). Anche la differenza tra i gruppi di trattamento nella variazione media percentuale rispetto al basale a ogni appuntamento successivo a quello al basale è risultata statisticamente significativa (p < 0,05). Non si sono osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi in nessuna delle altre analisi di efficacia secondaria.

CKD stadio 5

Studio di omologazione negli adulti

La sicurezza e l'efficacia di Zemplar capsule molli sono state prese in esame in 88 pazienti con CKD in stadio 5 in uno studio clinico multicentrico in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12 settimane.

Non si sono messe in evidenza differenze statisticamente significative tra il gruppo di pazienti in trattamento con paracalcitolo e il gruppo placebo, né in termini di incidenza di ipercalcemia (Zemplar capsule molli 1/61 (2%) rispetto al placebo 0/26 (0%), p = 0,999) né in termini di incidenza di aumento del prodotto calcio x fosforo (Zemplar capsule molli 6/61 (10%) rispetto al placebo 1/26 (4%), p = 0,669).

Studi nei bambini e negli adolescenti

La sicurezza delle capsule di paracalcitolo è stata presa in esame in uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, della durata di 12 settimane, a cui hanno partecipato bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 16 anni con CKD in stadio 5, in dialisi peritoneale o emodialisi. Complessivamente, 13 bambini e adolescenti hanno ricevuto capsule di paracalcitolo. L'età media dei pazienti era di 14,5 anni e il 62% era di sesso femminile, il 62% di origine caucasica e il 15% di origine afro-americana. L'85% dei pazienti ha completato lo studio di 12 settimane.

La dose iniziale raccomandata di paracalcitolo dipendeva dal livello basale di iPTH ed è stata calcolata con l'ausilio della formula (pg/ml)/120, arrotondando al numero intero più vicino. Ogni 2-4 settimane sono stati misurati i livelli di iPTH, calcio e fosfato, per mantenere i valori all'interno dell'intervallo target della KDOQI per i pazienti con CKD in stadio 5. A partire dalla settimana di trattamento 4, le dosi potevano essere aumentate ogni 4 settimane con incrementi di 1 µg. Le riduzioni della dose necessarie per qualsiasi motivo dovevano avvenire con decrementi di 2 µg. Mentre la dose massima consentita era di 16 µg 3 volte/settimana, la dose più elevata somministrata è stata di 13 µg 3 volte/settimana.

Anche se l'efficacia non è stata studiata in maniera sistematica, in 8/13 pazienti (61,5%) si era osservata in due determinazioni consecutive una riduzione del livello di iPTH di almeno il 30% rispetto al basale (IC 95%: 31,6; 86,1). In 5/13 pazienti (38,5%) si è osservato in 2 determinazioni consecutive un valore di iPTH all'interno dell'intervallo target della KDOQI (IC 95%: 13,9; 68,4).

In 2/13 pazienti (15%) si è osservata un'ipercalcemia, definita come livelli di calcio > 10,2 mg/dl (2,55 mmol/l) in almeno 2 determinazioni consecutive (IC 95%: 1,9% – 45,4%).

Assorbimento

Il paracalcitolo viene ben assorbito. Dopo somministrazione orale di 0,24 μg di paracalcitolo/kg in volontari adulti sani, la biodisponibilità assoluta media è di circa il 72%, la concentrazione plasmatica massima (C_max), il tempo alla C_max (t_max) e l'andamento AUC/tempo (AUC_0-∞) sono rispettivamente di 0,630 ng/ml (1,512 pmol/ml), 3 ore e 5,25 ng x h/ml (12,60 pmol x h/ml).

La biodisponibilità assoluta media del paracalcitolo nei pazienti in emodialisi e in dialisi peritoneale è rispettivamente del 79% e dell'86%, con un limite superiore dell'intervallo di confidenza del 95% rispettivamente del 93% e del 112%. Uno studio sull'influenza dell'alimentazione in volontari sani ha dimostrato che la C_max e l'AUC_0-∞ sono rimaste invariate quando il paracalcitolo è stato somministrato con un pasto ricco di grassi, rispetto alla somministrazione in volontari a digiuno. Pertanto, Zemplar capsule molli possono essere somministrato indipendentemente dai pasti.

La C_max e l'AUC_0-∞ del paracalcitolo sono aumentate proporzionalmente al di sopra dell'intervallo di dosaggio da 0,06 a 0,48 μg/kg in volontari sani. Dopo somministrazione multipla in volontari sani, giornaliera o 3 volte/settimana, la concentrazione all'equilibrio è stata raggiunta entro sette giorni ed è rimasta costante nel tempo.

Distribuzione

Il paracalcitolo presenta un legame forte e non saturabile con le proteine plasmatiche (> 99%) nell'intervallo di dosaggio. Il volume di distribuzione all'equilibrio dopo somministrazione di 0,24 µg/kg in volontari adulti sani è di circa 34 l. Nei pazienti con insufficienza renale in fase terminale che richiedono emodialisi e dialisi peritoneale, il volume di distribuzione medio dopo una dose endovenosa di 0,24 µg/kg di paracalcitolo è di circa 31-35 l.

Metabolismo

Dopo la somministrazione orale di una dose di 0,48 μg/kg di ³H-paracalcitolo, la sostanza di partenza viene ampiamente metabolizzata, per cui solo il 2% della dose somministrata viene eliminato immutato nelle feci e la sostanza di partenza non viene recuperata nelle urine. Circa il 70% della radioattività viene eliminato con le feci e il 18% viene recuperato nelle urine. La maggior parte dell'esposizione sistemica è da ricondurre alla sostanza di partenza. Nel plasma umano, sono stati rilevati due metaboliti meno significativi del paracalcitolo. Uno dei metaboliti è il 24(R)-idrossi paracalcitolo, mentre l'altro metabolita non è stato identificato. Il 24(R)-idrossi paracalcitolo presenta un'attività farmacologica meno potente nella soppressione del PTH in un modello di ratto in vivo, rispetto al paracalcitolo.

I dati in vitro indicano che il paracalcitolo viene metabolizzato da vari enzimi epatici e non epatici, tra cui CYP24 mitocondriale, CYP3A4 e UGT1A4. I metaboliti identificati comprendono i prodotti della 24(R)-idrossilazione, della 24,26 e 24,28-deidrossilazione e della glucuronidazione diretta.

Eliminazione

Nei volontari adulti sani, l'emivita media di eliminazione del paracalcitolo è pari a 5-7 ore nell'intervallo di dosaggio compreso tra 0,06 e 0,48 μg/kg. I processi emodialitici non hanno alcun effetto sostanziale sull'eliminazione del paracalcitolo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Gruppi di età

Non sono disponibili dati farmacocinetici per i pazienti di età superiore ai 65 anni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di una singola dose di 3 µg di paracalcitolo è stata studiata in bambini e in adolescenti di età compresa tra 10 e 16 anni con CKD in stadio 3 (n = 6) e 4 (n = 6). Nei bambini e negli adolescenti con CKD in stadio 3, la C_max era di 0,12 ± 0,06 ng/ml e la AUC_0-∞ di 2,63 ± 0,76 ng•h/ml. Nei bambini e negli adolescenti con CKD in stadio 4, la C_max era di 0,14 ± 0,05 ng/ml e la AUC_0-∞ di 3,12 ± 0,91 ng•h/ml. Il t_1/2 del paracalcitolo nei bambini e negli adolescenti con CKD in stadio 3 era di 13,3 ± 4,3 ore e in quelli con CKD in stadio 4 di 15,2 ± 4,4 ore.

I valori di C_max, AUC e t_1/2 del paracalcitolo sono risultati simili in bambini e in adolescenti di età compresa tra 10 e 16 anni con CKD in stadio 3 e in stadio 4. Un'analisi farmacocinetica della popolazione mostra che la farmacocinetica del paracalcitolo nei bambini e negli adolescenti con CKD in stadio 5 sembra simile a quella dei bambini e degli adolescenti con CKD in stadio 3 e 4.

Genere

Nell'intervallo di dosaggio compreso tra 0,06 e 0,48 μg/kg di peso corporeo, non sono state riscontrate differenze tra donne e uomini per quanto riguarda i parametri farmacocinetici del paracalcitolo.

Insufficienza epatica

In uno studio condotto con Zemplar soluzione iniettabile, la disponibilità di paracalcitolo alla dose di 0,24 μg/kg di peso corporeo è stata esaminata in pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 5), moderata (n = 5) e in volontari sani con funzionalità epatica normale (n = 10).

La quota parte di paracalcitolo non legato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata è simile a quella osservata nei volontari sani. Pertanto, non è visualizzato un aggiustamento della dose in questo gruppo di pazienti. Non sono disponibili dati farmacocinetici rilevanti per i pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale

La farmacocinetica del paracalcitolo dopo somministrazione singola di una dose orale è stata studiata nei seguenti gruppi di pazienti: pazienti con CKD in stadio 3 o moderato danno renale (n = 15, GFR = 36,9-59,1 ml/min/1,73 m²) e pazienti con CKD in stadio 4 o danno renale grave (n = 14, GFR = 13,1-29,4 ml/min/1,73 m²). Analogamente alla 1,25 diidrossi-vitamina D3 per via endogena, l'insufficienza renale influenza significativamente i parametri farmacocinetici del paracalcitolo, dopo somministrazione orale, come illustrato nella tabella 9. Rispetto ai risultati ottenuti nei volontari sani, i pazienti con CKD di stadio 3 e 4 presentano una riduzione della clearance renale e, al contempo, un aumento dell'emivita del paracalcitolo.

Dopo la somministrazione di Zemplar capsule molli, i profili farmacocinetici del paracalcitolo per la CKD in stadio 3 e 4 sono comparabili. Non sono necessari ulteriori aggiustamenti della dose, a parte le raccomandazioni posologiche (cfr. «Posologia/impiego»).

I risultati anomali emersi nel corso degli studi tossicologici con somministrazione ripetuta del medicamento in roditori e cani possono in generale essere attribuiti all'effetto calcemico del paracalcitolo. Gli effetti del medicamento che non possono essere chiaramente attribuiti all'ipercalcemia comprendono una riduzione della conta dei globuli bianchi e atrofia del timo nel cane e valori alterati di APTT (aumentato nel cane, diminuito nel ratto). Negli studi clinici sull'essere umano, non si sono osservate alterazioni della conta dei globuli bianchi.

In una serie di esami sulla genotossicità in vitro e in vivo, si è messo in evidenza che il paracalcitolo non presenta potenziale genotossico.

Gli studi sulla cancerogenesi nei roditori non hanno messo in evidenza segni di rischi di qualsiasi tipo per l'uso umano.

Non si è osservato alcun effetto del paracalcitolo sulla fertilità nel ratto. Inoltre, non ci sono segni di effetti teratogeni nel ratto o nel coniglio. È stato dimostrato che il paracalcitolo ha compromesso la vitalità fetale e ha prodotto un aumento significativo della mortalità peri e post-natale in ratti neonati, quando la sostanza è stata somministrata a dosi maternotossiche.

Influenza su metodi diagnostici

Non è nota un'influenza di Zemplar sui metodi diagnostici.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare al di sopra di 30 °C.

57'989 (Swissmedic)

AbbVie AG, 6330 Cham

Dicembre 2024