KALETRA cpr pell 100mg/25mg

Principi attivi

Lopinavir, ritonavir.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film:

Compresse rivestite da 100 mg/25 mg:

Nucleo delle compresse: copovidonum K28, sorbitani lauras, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras (pari a 0.362 mg di sodio).

Rivestimento delle compresse: polyalcohol vinylicus, titanii dioxidum, talcum, macrogolum 3350, ferrum oxydatum rubrum (E172).

Compresse rivestite da 200 mg/50 mg:

Nucleo delle compresse: copovidonum K28, sorbitani lauras, silica colloidalis anhydrica, natrii stearylis fumaras (pari a 0.724 mg di sodio).

Rivestimento delle compresse: hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 400, hydroxypropylcellulosum, talcum, silica colloidalis anhydrica, macrogolum 3350, ferrum oxydatum rubrum (E172), polysorbatum 80.

Sciroppo: ethanolum 42,4% v/v (pari a 3,4 g in MDD), macrogolglyceroli hydroxystearas 10,2 mg/ml, natrii chloridum, natrii citras dihydricus, saccharinum natricum, acesulfamum kalicum (E950), acidum citricum anhydricum, propylenglycolum (E1520) 152,7 mg/ml (pari a 21,8 mg/kg/d in MDD), povidonum K29-32, glycerolum (E422), maydis liquidum (contenuto di fruttosio 101,2 mg/ml, contenuto di glucosio 59,01 mg/ml), aqua purificata, levomentholum, ammonii glycyrrhizas, menthae piperitae aetheroleum, aroma alla vaniglia (contiene natrii benzoate [E211], glucosum), aroma allo zucchero filato, contenuto totale di sodio 2,41 mg/ml.

Compresse rivestite con film: 200 mg di lopinavir e 50 mg di ritonavir o 100 mg di lopinavir e 25 mg di ritonavir

Sciroppo: 1 ml di sciroppo contiene 80 mg di lopinavir e 20 mg di ritonavir.

Kaletra è indicato, in associazione ad altri medicamenti antiretrovirali, per il trattamento di adulti e bambini a partire da 6 mesi di età con infezione da HIV-1.

Gran parte dell'esperienza con l'uso di Kaletra è stata maturata in pazienti non trattati in precedenza con una terapia antiretrovirale. I dati sul trattamento di pazienti precedentemente trattati in maniera intensiva sono limitati, così come i dati sulla terapia di salvataggio dei pazienti in cui il trattamento con Kaletra non si è rivelato efficace.

L'utilizzo di Kaletra nei pazienti adulti con infezione da HIV-1 trattati in precedenza con inibitori della proteasi deve basarsi su test di resistenza virologica individuale e sulla storia dei trattamenti precedenti del paziente (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Kaletra deve essere prescritto da medici esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

Utilizzo negli adulti: la dose raccomandata di Kaletra è di 2 compresse rivestite con film da 200/50 mg o 5 ml di sciroppo due volte al giorno (corrispondenti a una dose giornaliera totale di 800 mg di lopinavir/200 mg di ritonavir).

Gli adulti possono anche assumere le compresse di Kaletra come somministrazione singola giornaliera da 800/200 mg (quattro compresse da 200/50 mg) o sotto forma di sciroppo alla dose di 10 ml una volta al giorno, a condizione che siano presenti meno di 3 mutazioni associate a lopinavir nel gene della proteasi.

Le compresse rivestite con film di Kaletra possono essere assunte ai pasti o indipendentemente da essi, lo sciroppo di Kaletra deve essere assunto ai pasti.

In associazione a carbamazepina, fenobarbital o fenitoina, Kaletra non deve essere somministrato una volta al giorno (vedere anche «Interazioni»).

In caso di somministrazione concomitante con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir, è necessario valutare un aumento della dose di Kaletra a 500/125 mg BID (2 compresse da 200/50 mg più 1 compressa da 100/25 mg) nei pazienti trattati in precedenza per i quali si sospetta (per via dell'anamnesi o dei risultati delle analisi di laboratorio) una risposta ridotta a lopinavir (vedere anche «Interazioni»).

Le compresse rivestite con film di Kaletra devono essere ingerite intere e non essere masticate, divise o ridotte in polvere.

Utilizzo durante la gravidanza e il periodo postpartum delle compresse rivestite con film di Kaletra (200 mg lopinavir/50 mg ritonavir): per l'assunzione delle compresse rivestite con film di lopinavir/ritonavir durante la gravidanza non è necessario un aggiustamento della dose.

La somministrazione una volta al giorno delle compresse rivestite con film di lopinavir/ritonavir non è raccomandata nelle donne in gravidanza.

Sciroppo

Non utilizzi Kaletra sciroppo durante la gravidanza a causa del contenuto di alcol.

Utilizzo nei bambini (a partire da 6 mesi di età):

La dose raccomandata di Kaletra nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni deve essere calcolata in base al peso corporeo (kg) e non deve superare la dose raccomandata per gli adulti.

Il personale medico deve prestare particolare attenzione al calcolo accurato della dose, alla prescrizione medica, alle informazioni sulla dispensazione e alle indicazioni posologiche per ridurre al minimo il rischio di errori di somministrazione, sovradosaggi e sottodosaggi. I medici prescrittori devono calcolare il corretto dosaggio (in base alle raccomandazioni espresse in mg/kg nella tabella 1) per ogni singolo bambino e determinare la quantità appropriata di sciroppo. In alternativa, è possibile ricavare le indicazioni posologiche in funzione del peso corporeo per Kaletra sciroppo o 100/25 mg compresse dalla tabella 1 e dalla tabella 2 riportate di seguito. La dose di sciroppo deve essere somministrata con una siringa graduata. La somministrazione una volta al giorno di Kaletra non deve essere utilizzata nei bambini.

È necessario tenere conto della quantità totale di alcol e glicole propilenico contenuta nei medicamenti, compreso Kaletra sciroppo, e somministrata ai bambini per evitare una tossicità di queste sostanze ausiliarie (vedere «Composizione», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva»).

Prima di prescrivere le compresse rivestite con film di lopinavir/ritonavir da 100/25 mg, è necessario verificare la capacità dei bambini di deglutire la compressa intera. Se un bambino non è in grado di deglutire con sicurezza una compressa di lopinavir/ritonavir, è necessario somministrare lopinavir/ritonavir in sciroppo.

Le raccomandazioni posologiche per la somministrazione delle compresse rivestite con film da 100/25 mg nei bambini non si basano su studi clinici terapeutici, ma su calcoli su modelli utilizzando i dati relativi allo sciroppo. Non è stata studiata la bioequivalenza tra lo sciroppo e le compresse rivestite con film da 100/25 mg.

Tabella 1

Terapia concomitante:

Efavirenz, nevirapina o amprenavir, nelfinavir

In caso di somministrazione concomitante con efavirenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir (nei pazienti naïve alla terapia o trattati in precedenza), è necessario un aumento della dose di Kaletra.

Tabella 2

Bambini di età inferiore a 6 mesi

L'utilizzo di Kaletra nei bambini piccoli di età inferiore a 6 mesi non è raccomandato a causa dei dati limitati sulla tollerabilità e sull'efficacia.

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata Kaletra deve essere usato con cautela. Laddove possibile, è necessario monitorare il dosaggio controllando i livelli plasmatici di lopinavir (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Kaletra non deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere anche «Controindicazioni»).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose. Kaletra deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione renale grave (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo composizione.

Pazienti con insufficienza epatica grave.

Effetti di lopinavir/ritonavir sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, entrambi inibitori dell'isoforma CYP3A del citocromo P450. Kaletra non deve essere somministrato in concomitanza con medicamenti la cui clearance dipende fortemente dal CYP3A e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche si associano a eventi gravi e/o pericolosi per la vita. Tra questi si annoverano:

• Alfuzosina appartenente agli antagonisti dei recettori a1-adrenergici;
• Ranolazina (antianginosi);
• Dronedarone;
• Acido fusidico appartenente agli antibiotici;
• Neratinib, apalutamide (antitumorali);
• Midazolam, triazolam e alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina, ergometrina e metilergometrina), poiché queste sostanze hanno un intervallo terapeutico ristretto;
• Amiodarone, astemizolo, chinidina, cisapride e terfenadina, poiché queste sostanze hanno un intervallo terapeutico ristretto e poiché elevate concentrazioni plasmatiche possono indurre prolungamenti dell'intervallo QTc e torsioni di punta (a eccezione dell'amiodarone, tutte le sostanze non sono omologate in Svizzera);
• Lurasidone, pimozide (non omologato in Svizzera) (antipsicotici);
• Elbasvir/grazoprevir (antivirali ad azione diretta contro l'epatite C);
• Sostanze che modificano il profilo lipidico
  • Lovastatina, simvastatina (inibitori della HMG-CoA reduttasi)
  • Lomitapide (non omologata in Svizzera) (inibitore della proteina microsomiale di trasporto dei trigliceridi [MTTP])
  • Salmeterolo
• Quetiapina
• Colchicina nei pazienti con compromissione renale e/o epatica (non omologata in Svizzera)

In vitro Kaletra inibisce il CYP2D6 in misura inferiore rispetto al CYP3A. La rilevanza clinica di questa inibizione non è stata studiata. Pertanto, fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni, Kaletra non deve essere somministrato con altri medicamenti (ad es. flecainide e propafenone) il cui metabolismo è altamente dipendente dal CYP2D6 e per i quali elevate concentrazioni plasmatiche determinano eventi gravi e/o pericolosi per la vita (vedere anche «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di sildenafil per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare con lopinavir/ritonavir è controindicata. La somministrazione concomitante di vardenafil o avanafil con lopinavir/ritonavir è controindicata.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir viene metabolizzato principalmente dal CYP3A. La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con sostanze induttrici del CYP3A può diminuire le concentrazioni plasmatiche di lopinavir e ridurre l'effetto terapeutico.

I preparati a base di erbe che contengono l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere utilizzati in concomitanza con lopinavir e ritonavir a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di lopinavir e ritonavir, nonché del rischio di sviluppare una resistenza (vedere anche «Interazioni»).

La rifampicina non deve essere assunta in concomitanza con Kaletra perché questa associazione può determinare importanti riduzioni delle concentrazioni di lopinavir e di conseguenza una significativa riduzione dell'efficacia di lopinavir (vedere anche «Interazioni»).

Apalutamide può ridurre l'esposizione a Kaletra e comportare una possibile perdita di risposta virologica (vedere anche «Interazioni»).

A causa dell'elevato rischio di intossicazione per via della sostanza ausiliaria glicole propilenico, Kaletra sciroppo è controindicato nei bambini di età inferiore a 6 mesi, nelle donne incinte, nei pazienti con insufficienza epatica o renale e nei pazienti sottoposti a trattamento con disulfiram o metronidazolo (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini di età inferiore a 2 anni: vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Pazienti con malattie concomitanti

Patologie epatiche

Non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia di Kaletra nei pazienti con significativa compromissione epatica. Kaletra è controindicato nei pazienti con compromissione epatica grave (vedere anche «Controindicazioni»). I pazienti con epatite B o C cronica trattati con una terapia antiretrovirale di associazione presentano un rischio maggiore di gravi reazioni avverse da farmaci a carico del fegato con possibile esito fatale. In caso di terapia antivirale concomitante contro l'epatite B o C, consultare l'informazione professionale di questi medicamenti.

Durante la terapia antiretrovirale di associazione, i pazienti con compromissione epatica preesistente, inclusa l'epatite cronica, mostrano un'incidenza circa 4 volte superiore di alterazioni dei valori epatici e devono essere monitorati secondo le linee guida standard. Se in tali pazienti si evidenzia un peggioramento della patologia epatica, si deve considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Lopinavir e ritonavir sono prevalentemente metabolizzati ed eliminati dal fegato, quindi si deve attendere un aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione epatica. Per questo gruppo di pazienti non sono disponibili risultati di test specifici e non è possibile formulare raccomandazioni posologiche (vedere anche «Controindicazioni»).

Già a distanza di 7 giorni dall'inizio del trattamento con Kaletra in associazione ad altri agenti antiretrovirali sono stati riportati livelli elevati delle transaminasi con o senza livelli elevati di bilirubina nei pazienti HIV-1 monoinfetti e nei soggetti trattati con Kaletra per profilassi post-esposizione. In alcuni casi la disfunzione epatica era grave.

Patologie renali

Dal momento che la clearance renale di lopinavir e ritonavir è trascurabile, non si attende un aumento delle concentrazioni plasmatiche nei pazienti con compromissione renale. Poiché lopinavir e ritonavir sono altamente legati alle proteine, è improbabile una loro rimozione significativa attraverso l'emodialisi o la dialisi peritoneale.

Emofilia

Nei pazienti affetti da emofilia (di tipo A e B) trattati con inibitori della proteasi è stato segnalato un aumento delle emorragie, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartro. In alcuni pazienti si è resa necessaria la somministrazione aggiuntiva del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati è stato possibile proseguire il trattamento con gli inibitori della proteasi o riprenderlo nel caso in cui fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene non sia stato chiarito il meccanismo d'azione. I pazienti emofilici devono pertanto essere informati della possibilità di un aumento delle emorragie.

Pancreatite

Nei pazienti che hanno assunto Kaletra, compresi quelli che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, sono stati segnalati casi di pancreatite. Nella maggior parte di questi casi i pazienti avevano precedenti clinici di pancreatite e/o terapia concomitante con medicamenti associati alla pancreatite. Marcati aumenti dei trigliceridi costituiscono un fattore di rischio per lo sviluppo della pancreatite. I pazienti con infezione da HIV in stadio avanzato presentano un rischio maggiore di sviluppare un aumento dei trigliceridi o pancreatite.

La pancreatite deve essere presa in considerazione in presenza di sintomi clinici (nausea, vomito, fastidio addominale) o anomalie nei parametri di laboratorio (quali aumento dei valori sierici di lipasi o amilasi). I pazienti che presentano questi segni o sintomi devono essere esaminati. Se viene confermata la diagnosi di pancreatite, è necessario interrompere il trattamento con Kaletra (vedere anche «Effetti indesiderati»).

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza che i cambiamenti sono un effetto del trattamento, mentre per l'aumento ponderale non esistono forti evidenze di una correlazione con medicamenti specifici. Per quanto riguarda il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio, consultare le linee guida stabilite per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione

Nei pazienti trattati con terapia antiretrovirale di associazione, compreso Kaletra, sono stati segnalati casi di sindrome infiammatoria da immunoricostituzione. Durante la fase iniziale della terapia antiretrovirale di associazione, quando il sistema immunitario reagisce, può insorgere una reazione infiammatoria a un'infezione asintomatica o latente (ad es. infezione da Mycobacterium avium, citomegalovirus, polmonite da Pneumocystis jirovecii o tubercolosi), che può richiedere ulteriori valutazioni e trattamenti.

Nel contesto della immunoricostituzione sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (ad es. morbo di Basedow, polimiosite e sindrome di Guillain-Barré). Il tempo di insorgenza è però più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Effetti sull'elettrocardiogramma

Intervallo QTcF: l'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio in crossover randomizzato, controllato, condotto su 39 soggetti sani e in confronto a placebo e moxifloxacina (400 mg una volta al giorno), nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell'arco di 12 ore al giorno 3.

Le differenze medie massime (margine superiore dell'intervallo di confidenza al 95%) nella misurazione dell'intervallo QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) ms e 13,1 (15,8) ms rispettivamente per il dosaggio di lopinavir/ritonavir da 400/100 mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico da 800/200 mg due volte al giorno. Al giorno 3 i due regimi hanno determinato un'esposizione più elevata di circa 1,5 e 3 volte rispetto a quella osservata allo stato stazionario con la dose raccomandata (400/100 mg bid o 800/200 mg qd) di lopinavir/ritonavir. Nessun soggetto ha presentato un prolungamento dell'intervallo QTcF ≥60 ms rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia considerata potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 ms.

Prolungamento dell'intervallo PR: nello stesso studio è stato osservato anche un modesto prolungamento asintomatico dell'intervallo PR in alcuni pazienti. L'intervallo PR massimo è stato di 286 ms. Non è stato osservato alcun blocco cardiaco di secondo o terzo grado.

Sono stati segnalati alcuni casi di blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado nei pazienti con patologie cardiache e un disturbo preesistente della conduzione cardiaca o nei pazienti che ricevevano medicamenti noti per causare un prolungamento dell'intervallo PR (ad es. verapamil o atazanavir) e che sono stati trattati con lopinavir/ritonavir.

Nei pazienti con disturbi della conduzione, ovvero blocco AV di secondo grado o superiore o blocco di branca («Complex Bundle Branch Block»), Kaletra deve quindi essere usato con cautela e solo se il beneficio previsto supera il rischio. Particolare cautela deve essere esercitata anche in combinazione con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc e/o l'intervallo PR (vedere anche «Controindicazioni») e nei pazienti con fattori di rischio (bradicardia, intervallo QTc congenito prolungato, squilibri elettrolitici; vedere anche «Proprietà/effetti»).

Interazioni con altri medicamenti

Kaletra contiene lopinavir e ritonavir, che sono inibitori del citocromo P450 3A e in misura minore del CYP2D6. È probabile che Kaletra aumenti le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti che sono metabolizzati principalmente dal CYP3A e può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti che sono metabolizzati principalmente dal CYP2D6. L'aumento delle concentrazioni plasmatiche dei medicamenti concomitanti può aumentarne o prolungarne l'efficacia terapeutica o gli effetti indesiderati (vedere anche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Colchicina: nei pazienti in trattamento con colchicina e potenti inibitori del CYP3A come ritonavir sono state osservate interazioni farmacologiche pericolose per la vita e con esito fatale (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Inibitori della PDE5: deve essere prestata particolare attenzione quando si prescrive sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile nei pazienti che assumono Kaletra. Si prevede che la somministrazione concomitante di questi medicamenti e di lopinavir/ritonavir aumenti sostanzialmente le loro concentrazioni, con conseguente aumento degli effetti indesiderati di sildenafil o tadalafil, quali ipotensione, sincope, disturbi della vista ed erezione aumentata. L'uso concomitante di vardenafil e avanafil con lopinavir/ritonavir è controindicato. L'uso concomitante di sildenafil con lopinavir/ritonavir è controindicato nei pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH) (vedere anche «Interazioni» e «Controindicazioni»).

Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina e lovastatina vengono metabolizzati principalmente dal CYP3A. Pertanto, l'uso concomitante di Kaletra con simvastatina o lovastatina è controindicato per via dell'aumento del rischio di miopatia (compresa rabdomiolisi). Allo stesso modo, occorre prestare cautela e valutare l'utilizzo di dosi inferiori quando Kaletra viene somministrato in associazione a rosuvastatina o atorvastatina, metabolizzate in misura minore dal CYP3A. Nel caso in cui sia indicato il trattamento con inibitori della HMG-CoA reduttasi, si raccomanda l'uso di pravastatina o fluvastatina (vedere anche «Interazioni»).

Antipsicotici: l'uso concomitante di lopinavir/ritonavir con quetiapina è controindicato. A causa dell'inibizione del CYP3A da parte di lopinavir/ritonavir, si attende un aumento delle concentrazioni di quetiapina, che può determinare tossicità dipendente da questo medicamento (vedere anche «Interazioni»).

Particolare cautela deve essere esercitata quando Kaletra viene somministrato in concomitanza con medicamenti noti per indurre il prolungamento dell'intervallo QT (ad es. clorfenamina, chinidina [non omologata in Svizzera], eritromicina, claritromicina). Kaletra può aumentare le concentrazioni di questi trattamenti concomitanti, portando a un aumento degli effetti indesiderati cardiaci associati. Negli studi preclinici sono stati segnalati eventi cardiaci con Kaletra, pertanto un possibile effetto cardiaco di Kaletra non può essere al momento escluso (vedere anche «Effetti indesiderati» e «Dati preclinici»).

La somministrazione concomitante di bedaquilina con potenti inibitori del CYP3A4 può aumentare l'esposizione sistemica alla bedaquilina, con possibile aumento del rischio di effetti indesiderati legati alla bedaquilina (vedere «Interazioni»). Occorre prestare particolare cautela quando la bedaquilina viene usata con lopinavir/ritonavir, ed è consentita solo se il beneficio dell'uso concomitante supera il rischio.

Delamanid: la somministrazione concomitante di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (lopinavir/ritonavir) può aumentare l'esposizione al metabolita di delamanid, che è stato associato al prolungamento dell'intervallo QTc. Pertanto, se si ritiene necessario l'utilizzo concomitante di delamanid con lopinavir/ritonavir, si raccomanda un monitoraggio ECG regolare per l'intera durata del trattamento con delamanid (vedere anche «Interazioni»).

Contraccettivi orali e transdermici

Poiché i livelli di etinilestradiolo possono essere diminuiti, è necessario prendere in considerazione misure contraccettive alternative o aggiuntive quando si utilizzano contraccettivi orali o transdermici contenenti estrogeni in caso di terapia di associazione con Kaletra (vedere anche «Interazioni»).

Come norma generale, si devono usare i preservativi.

Corticosteroidi

La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e fluticasone o budesonide può aumentare notevolmente le concentrazioni plasmatiche di fluticasone o budesonide e ridurre le concentrazioni sieriche di cortisolo.

Gli effetti sistemici dei corticosteroidi, tra cui sindrome di Cushing e soppressione surrenalica, sono stati osservati nei pazienti trattati in concomitanza con lopinavir/ritonavir e fluticasone o budesonide somministrati per via inalatoria o per via intranasale e triamcinolone somministrato tramite iniezione. Il trattamento concomitante con lopinavir/ritonavir e fluticasone, budesonide, triamcinolone (somministrati per via inalatoria, intranasale o tramite iniezione) o altri glicocorticoidi metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia non sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroidi, tra cui sindrome di Cushing e soppressione surrenalica (vedere anche «Interazioni»).

In caso di somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e tipranavir, è necessario monitorare attentamente gli effetti terapeutici e indesiderati di questi medicamenti (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir e rivaroxaban può comportare un aumento dell'esposizione a rivaroxaban e quindi il rischio di un aumento delle emorragie.

Altro

Kaletra compresse rivestite contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono disponibili dati sull'assenza di pericolo e sull'efficacia di Kaletra nei bambini di età inferiore a 6 mesi. Per l'uso di Kaletra sciroppo nei bambini piccoli vedere «Posologia/impiego» e «Posologia eccessiva».

Kaletra sciroppo contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 5 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

I pazienti con il raro malassorbimento di glucosio-galattosio non devono usare Kaletra sciroppo. Kaletra sciroppo contiene 506 mg di fruttosio per dose da 5 ml, pari a 101,2 mg/ml. Il fruttosio e il glucosio possono danneggiare i denti.

Kaletra sciroppo contiene 42,4% di etanolo (alcol), fino a 1,7 g per dose da 5 ml, pari a 42,5 ml di birra e 17,7 ml di vino per dose da 5 ml. Sussiste un rischio per la salute dei pazienti con dipendenza da alcol. Da tenere presente nelle donne in gravidanza o che allattamento al seno, nei bambini e nei pazienti a maggior rischio a causa di patologia epatica o epilessia.

Kaletra sciroppo contiene 763,5 mg di glicole propilenico per dose da 5 ml, pari a 152,7 mg/ml.

Per via del suo contenuto di glicole propilenico, Kaletra sciroppo deve essere utilizzato solo con cautela nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Kaletra sciroppo contiene 0,0635 mg di sodio benzoato per dose da 5 ml, pari a 0,0127 mg/ml.

Il macrogolgliceroloricinoleato contenuto in Kaletra sciroppo può causare disturbi di stomaco e diarrea.

Tossicità nei bambini prematuri

Il dosaggio efficace e sicuro di Kaletra sciroppo nei neonati prematuri non è stato stabilito. Kaletra sciroppo contiene alcol (42,4%) e glicole propilenico (15,3%) come sostanze ausiliarie. Kaletra sciroppo non deve essere somministrato ai neonati prematuri nel periodo postnatale a causa della possibile tossicità (vedere anche «Posologia eccessiva»). L'etanolo inibisce il metabolismo del glicole propilenico quando viene somministrato in concomitanza, con conseguente aumento delle concentrazioni. I neonati prematuri possono essere a maggior rischio di sviluppare effetti indesiderati associati al glicole propilenico a causa di una minore capacità di metabolizzarlo. Si verifica quindi un accumulo, con possibilità di effetti indesiderati. È necessario tenere conto della quantità totale di alcol e glicole propilenico contenuta nei medicamenti somministrati ai bambini per evitare una tossicità di queste sostanze ausiliarie. I bambini piccoli devono essere strettamente monitorati per individuare l'eventuale aumento dell'osmolalità sierica, della creatinina sierica e l'eventuale tossicità associata a Kaletra sciroppo, in particolare: iperosmolalità (con o senza acidosi lattica), tossicità renale, depressione del SNC (inclusi stupore, coma e apnea), crisi convulsive, ipotensione, aritmie cardiache e cambiamenti all'ECG, emolisi. Dopo l'introduzione sul mercato, soprattutto nei neonati prematuri, sono stati riportati casi pericolosi per la vita di tossicità cardiaca (tra cui blocco AV completo, bradicardia e cardiomiopatia), acidosi lattica, insufficienza renale acuta, depressione del SNC e complicanze respiratorie che hanno portato alla morte.

Kaletra non è una cura per l'infezione da HIV o l'AIDS. Kaletra non riduce il rischio di trasmissione ad altre persone dell'infezione da HIV attraverso i rapporti sessuali o il sangue. È necessario adottare le opportune precauzioni. Coloro che assumono Kaletra possono ancora sviluppare infezioni o altre malattie correlate con l'infezione da HIV o l'AIDS.

L'esperienza sulla terapia di salvataggio dei pazienti in cui il trattamento con Kaletra non si è rivelato efficace è limitata. Sono in corso studi per identificare i possibili regimi di terapia di salvataggio (ad es. amprenavir o saquinavir). Al momento esiste solo un'esperienza limitata in merito all'uso di Kaletra nei pazienti trattati in precedenza con inibitori della proteasi.

Lopinavir/ritonavir è un potente inibitore dell'enzima epatico CYP3A4, nonché un inibitore del CYP2D6 e del trasportatore di farmaci glicoproteina P (P-gp). Ritonavir ha anche una forte affinità per il CYP2C9.

A causa di queste proprietà, i principi attivi hanno un notevole potenziale di interazione e non è possibile indicare in questa sede tutte le potenziali interazioni. In caso di somministrazione concomitante di altri medicamenti, è quindi consigliabile consultare l'informazione professionale di tali prodotti per conoscerne le vie di metabolizzazione e le potenziali interazioni, così come i possibili rischi che ne derivano e gli aggiustamenti della dose (o altre misure) eventualmente necessari.

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di lopinavir/ritonavir

Il metabolismo di lopinavir/ritonavir può essere influenzato dall'uso concomitante di induttori o inibitori del CYP3A4 e di medicamenti anch'essi metabolizzati dal CYP3A4. Di conseguenza, l'efficacia può essere ridotta o il rischio di effetti indesiderati aumentato.

Bisogna tenere conto che la farmacocinetica di alcuni medicamenti che possono influenzare quella di lopinavir/ritonavir può essere a sua volta influenzata dalla somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir. Vedere «Effetti di lopinavir/ritonavir sulla farmacocinetica di altri medicamenti».

Induttori del CYP3A

Meccanismo di interazione: induzione del metabolismo di lopinavir/ritonavir.

Implicazioni cliniche: la somministrazione concomitante di lopinavir/ritonavir con potenti induttori del CYP3A4 può provocare una riduzione della biodisponibilità e dell'efficacia di lopinavir/ritonavir.

Misure necessarie: l'uso concomitante di induttori del CYP3A4 con lopinavir/ritonavir non è raccomandato. Se l'uso concomitante non può essere evitato, è necessario monitorare con particolare attenzione il decorso clinico durante il trattamento concomitante.

Esempi di principi attivi il cui utilizzo concomitante con lopinavir/ritonavir non è raccomandato:

Tabella 3: Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di lopinavir/ritonavir

Nella tabella 3 è riportato il rapporto delle medie geometriche («geometric mean ratio» [GMR]) delle variabili farmacocinetiche con/senza trattamenti concomitanti con intervalli di confidenza (IC) al 90%.

Inibitori del CYP3A4

Meccanismo d'interazione: inibizione del metabolismo di lopinavir/ritonavir

Implicazioni cliniche: la biodisponibilità potrebbe essere maggiore

Misure necessarie: si deve usare cautela quando inibitori moderati o potenti del CYP3A sono impiegati in concomitanza.

Esempi di principi attivi il cui utilizzo concomitante con lopinavir/ritonavir non è raccomandato: ritonavir (vedere la tabella delle interazioni) Effetti di lopinavir/ritonavir sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Substrati del CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 e/o della glicoproteina P (P-gp)

Ritonavir è un potente inibitore dell'enzima epatico CYP3A4, nonché un inibitore del CYP2D6 e del trasportatore di farmaci glicoproteina P (P-gp). Ritonavir ha anche un'affinità per il CYP2C9. Il metabolismo dei medicamenti che vengono metabolizzati con il coinvolgimento del CYP3A4 può quindi essere significativamente ritardato in caso di somministrazione concomitante di ritonavir. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche di questi principi attivi possono essere aumentate e i loro effetti desiderati e indesiderati possono essere potenziati o prolungati. Le conseguenze che ne derivano dipendono dal particolare principio attivo e dal relativo intervallo terapeutico. Anche l'inibizione del suddetto trasportatore può determinare un corrispondente aumento delle concentrazioni plasmatiche.

In caso di medicamenti in cui il principio attivo viene somministrato come profarmaco e viene convertito nella forma attiva con il coinvolgimento fondamentale del CYP3A4, l'uso concomitante di un inibitore enzimatico come ritonavir può portare a una diminuzione clinicamente rilevante delle concentrazioni plasmatiche del principio attivo e quindi a un'efficacia ridotta.

Al termine del trattamento, le concentrazioni plasmatiche di ritonavir diminuiscono a livelli quasi non rilevabili entro 1 giorno, a seconda della dose e della durata del trattamento. In seguito, anche i livelli plasmatici dei substrati del CYP3A4 somministrati in concomitanza diminuiscono gradualmente. In caso di somministrazione concomitante di sostanze con una finestra terapeutica ristretta, i loro livelli plasmatici devono essere monitorati anche dopo l'interruzione di ritonavir e, se necessario, la dose deve essere aggiustata.

In vitro Kaletra inibisce il CYP2D6 in misura inferiore rispetto al CYP3A. La rilevanza clinica di questa inibizione non è stata studiata. Pertanto, le sostanze con uno intervallo terapeutico ristretto il cui metabolismo dipende prevalentemente dal CYP2D6 (ad es. flecainide e propafenone) non devono essere somministrate in concomitanza con Kaletra. A concentrazioni clinicamente rilevanti, Kaletra non inibisce CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (vedere anche «Controindicazioni»).

Kaletra induce in vivo il proprio metabolismo e aumenta la biotrasformazione di alcuni medicamenti metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 o tramite glucuronidazione. Ciò può comportare una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e una riduzione sostanziale dell'efficacia dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Le raccomandazioni elencate nella seguente tabella sono definite come segue (se non diversamente indicato):

• «controindicato»: il medicamento non deve essere somministrato in nessun caso insieme a lopinavir/ritonavir.
• «non raccomandato»: l'uso del medicamento durante o nelle prime 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con lopinavir/ritonavir deve essere evitato, a meno che i benefici non superino i rischi potenzialmente maggiori. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, il paziente deve essere monitorato e, se necessario, il dosaggio del medicamento somministrato in concomitanza deve essere aggiustato. Per i principi attivi per i quali sono definite le concentrazioni target, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche.

Questo vale per i medicamenti con un intervallo terapeutico ristretto.

• «da usare con cautela»: se il medicamento viene usato insieme a lopinavir/ritonavir, si raccomanda un attento e stretto monitoraggio. Per i principi attivi per i quali sono definite le concentrazioni target, si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche. Se necessario, il dosaggio del medicamento somministrato in concomitanza deve essere aggiustato.

Tabella 4: Effetti di lopinavir/ritonavir sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Nella tabella 4 è riportato il rapporto delle medie geometriche («geometric mean ratio» [GMR]) delle variabili farmacocinetiche con/senza trattamenti concomitanti con intervalli di confidenza (IC) al 90%. La direzione della freccia indica la direzione della variazione di esposizione (C_max, AUC e C_min) (↑ = aumento di oltre il 25%, ↓ = diminuzione di oltre il 20%, ↔ = nessuna variazione [diminuzione non superiore al 20% o aumento non superiore al 25%]).

Il trattamento dell'infezione da HIV durante la gravidanza riduce il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato. Come regola generale, quando si decide di usare agenti antiretrovirali durante la gravidanza, devono essere presi in considerazione i dati degli studi sugli animali e l'esperienza clinica con le donne in gravidanza per valutare la sicurezza per il feto.

Poiché i livelli di etinilestradiolo possono essere diminuiti, è necessario prendere in considerazione misure contraccettive alternative o aggiuntive quando si utilizzano contraccettivi orali o transdermici a base di estrogeni durante la terapia di associazione con Kaletra.

Lopinavir/ritonavir è stato valutato in oltre 3000 donne durante la gravidanza, tra cui oltre 1000 durante il primo trimestre.

I dati osservazionali tratti dall'Antiretroviral Pregnancy Register, istituito nel gennaio 1989, non hanno mostrato alcun aumento del rischio di anomalie congenite tra le oltre 1000 donne che hanno assunto Kaletra durante il primo trimestre di gravidanza.

La prevalenza delle anomalie congenite dopo l'esposizione a lopinavir a ogni trimestre è paragonabile alla prevalenza osservata nella popolazione generale. Non è stato osservato alcun modello specifico di anomalie congenite indicativo di una eziologia comune. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Sulla base dei dati menzionati, il rischio di malformazioni negli esseri umani è improbabile. Lopinavir può essere usato durante la gravidanza se clinicamente indicato.

Gli studi sui ratti hanno rivelato che il lopinavir è escreto nel latte materno. Non è noto se questo medicamento sia escreto anche nel latte delle donne. Per evitare la trasmissione dell'HIV, le madri con infezione da HIV non devono in nessun caso allattare al seno i figli.

Non sono stati effettuati studi in merito.

Kaletra sciroppo contiene 42,4% di alcol.

La sicurezza di Kaletra è stata valutata su oltre 2600 pazienti nell'ambito degli studi clinici di fase II-IV. Più di 700 pazienti hanno assunto una dose da 800/200 mg (6 capsule o 4 compresse) una volta al giorno. Oltre agli analoghi nucleosidici, in alcuni studi Kaletra è stato usato in associazione a efavirenz o nevirapina.

Gli effetti indesiderati segnalati con frequenza comune negli studi clinici con Kaletra sono stati diarrea, nausea, vomito, ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia. Diarrea, nausea e vomito possono presentarsi all'inizio del trattamento, mentre ipertrigliceridemia e ipercolesterolemia possono presentarsi in seguito.

È importante notare che sono stati riportati alcuni casi di pancreatite nei pazienti in terapia con Kaletra, inclusi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia. Sono stati inoltre riportati rari casi di prolungamento dell'intervallo PR durante la terapia con Kaletra (vedere anche i paragrafi «Pancreatite» e «Livelli elevati di lipidi» in «Avvertenze e misure precauzionali»).

Durante la terapia con gli inibitori della proteasi, specialmente in associazione agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, sono stati riportati un aumento della CPK e la comparsa di mialgia, miositi e, in rari casi, rabdomiolisi.

Parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adulti

Effetti indesiderati dagli studi clinici di fase II/III

Negli studi clinici di fase II/III, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati di intensità da moderata a grave con possibile o probabile correlazione con Kaletra. La diarrea (16,3%) è stata molto comune (≥1/10), nausea, vomito, dolore addominale, astenia, cefalea, eruzione cutanea, acne, iperidrosi, feci anormali, dispepsia, flatulenza, disturbi gastrointestinali e insonnia sono stati comuni (≥1/100, <1/10).

Gli effetti indesiderati non comuni (≥1/1000, <1/100) sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi:

Infezioni ed infestazioni: infezioni batteriche, infezioni virali, influenza, rinite, infiammazione dell'orecchio medio, sinusite, faringite, broncopolmonite, gastroenterite, scialoadenite, ascesso perianale.

Patologie del sistema emolinfopoietico: splenomegalia.

Sistema immunitario: intolleranza ai medicamenti.

Patologie endocrine: sindrome di Cushing, diabete mellito e ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipovitaminosi, disidratazione, edema, diminuzione della tolleranza al glucosio, obesità, lipomatosi, iperamilasemia, iperlipasemia, edema periferico.

Disturbi psichiatrici: stato confusionale, depressione, labilità affettiva, sbalzi di umore, disorientamento, agitazione e amnesia.

Patologie del sistema nervoso: atassia, disturbo dell'equilibrio, discinesia, encefalopatia, paralisi facciale, ipertonia, nervosismo, parestesia, neuropatia periferica, sonnolenza, patologie del gusto, alterazioni del pensiero e disturbo extrapiramidale.

Patologie dell'occhio: malattie degli occhi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto: otite media, iperacusia.

Patologie cardiache: palpitazioni e infarto miocardico.

Patologie vascolari: tromboflebite, vasculite, vene varicose, trombosi venosa profonda, ipotensione ortostatica e malattie vascolari.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: bronchite, dispnea, edema polmonare, sinusite e tosse.

Patologie gastrointestinali: malessere, ulcera, appetito ridotto, colecistite, disfagia, enterocolite, eruttazione, esofagite, enterocolite emorragica, aumento dell'appetito, scialoadenite e parodontite.

Patologie epatobiliari: dolorabilità del fegato.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cute secca, eczema, dermatite esfoliativa, dermatite allergica, capillarite idiopatica, edema della faccia, foruncolosi, eruzione cutanea maculo-papulosa, patologie delle unghie, prurito, seborrea, neoplasie benigne della cute, alterazione del colore della pelle, ulcere cutanee e strie cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: artrosi, patologie articolari, osteoartrite, dolore agli arti, artralgia, mal di schiena e miastenia.

Patologie renali e urinarie: eiaculazione anormale, ingrossamento della mammella, ginecomastia, ipogonadismo (negli uomini), odore insolito delle urine, nefrolitiasi e anomalie delle urine, albuminuria, ipercalciuria e iperuricemia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella: disturbo dell'eiaculazione.

Patologie sistemiche: dolore mammario, brividi, cisti, edema periferico, edema della faccia, febbre, sintomi influenzali, emicrania, malessere, dolore e interazioni farmacologiche.

Esami diagnostici:

Le segnalazioni molto comuni di alterazioni significative nei parametri clinici di laboratorio (di grado 3 e 4) negli adulti includevano un aumento di trigliceridi, colesterolo totale e GGT. Livelli elevati di glucosio, amilasi, SGOT/AST e SGPT/ALT sono stati riportati con frequenza comune (vedere anche i paragrafi «Pancreatite» e «Livelli elevati di lipidi» in «Avvertenze e misure precauzionali»). Livelli elevati di bilirubina sono stati segnalati con frequenza non comune.

Popolazione pediatrica

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini di età superiore a 2 anni è paragonabile a quello degli adulti. Nei bambini che hanno ricevuto la terapia di associazione con Kaletra per 48 settimane, l'eruzione cutanea (>1/100, <1/10) è stata segnalata con frequenza comune come effetto indesiderato da moderato a grave correlato al medicamento. Altri effetti indesiderati comuni sono reazione allergica, stipsi, cute secca, febbre, epatomegalia, pancreatite (vedere anche i paragrafi «Pancreatite» e «Livelli elevati di lipidi» in «Avvertenze e misure precauzionali»), disturbi del gusto, infezioni virali e vomito.

Le segnalazioni comuni di alterazioni significative nei parametri clinici di laboratorio (di grado 3 e 4) nei pazienti pediatrici includevano: livelli elevati di sodio, potassio, calcio, bilirubina, SGPT/ALT, SGOT/AST, colesterolo totale, trigliceridi, amilasi, acido urico, aumento del tempo di tromboplastina parziale, diminuzione dei livelli di sodio, potassio, calcio, emoglobina, piastrine e neutrofili.

Effetti indesiderati dagli studi clinici di fase II-IV (dati cumulativi)

I seguenti effetti indesiderati includono altri effetti indesiderati correlati al trattamento (con una correlazione possibile o probabile) di intensità da moderata a grave che si sono verificati in >0,1% dei pazienti adulti dopo aver assunto lopinavir/ritonavir. I dati provengono da studi combinati di fase II-IV (n=2612).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie respiratorie superiori.

Comune: infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezioni della cute tra cui cellulite, follicolite e foruncoli.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità compresi orticaria e angioedema.

Non comune: sindrome infiammatoria da immunoricostituzione.

Patologie endocrine

Non comune: ipogonadismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: disturbi della regolazione del glucosio nel sangue, tra cui diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, peso diminuito, diminuzione dell'appetito.

Non comune: peso aumentato, aumento dell'appetito, acidosi lattica.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia.

Non comune: sogni insoliti, libido diminuita.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea, tra cui emicrania, neuropatia e neuropatia periferica, capogiro, disturbo del sonno.

Non comune: eventi cerebrovascolari, crisi convulsiva, ageusia, tremore.

Patologie dell'occhio

Non comune: disturbi della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: tinnito, capogiro.

Patologie cardiache

Non comune: aterosclerosi come infarto miocardico, disturbo di conduzione atrioventricolare, incompetenza della valvola tricuspide.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Non comune: trombosi venosa profonda.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea, nausea.

Comune: pancreatite (vedere anche i paragrafi «Pancreatite» e «Livelli elevati di lipidi» in «Avvertenze e misure precauzionali»), vomito, malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), gastroenterite e colite, dolore all'addome superiore e inferiore, addome ingrossato, dispepsia, emorroidi, flatulenza.

Non comune: emorragie gastrointestinali, tra cui emorragia rettale, ulcera gastrointestinale, duodenite e gastrite, stomatite e ulcere orali, incontinenza anale, stipsi, bocca secca.

Patologie epatobiliari

Comune: epatite, tra cui livelli elevati di AST, ALT e GGT.

Non comune: steatosi epatica, epatomegalia, colangite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea tra cui eruzione maculo-papulare, dermatite/eruzione cutanea tra cui eczema e dermatite seborroica, sudorazioni notturne, prurito.

Non comune: alopecia, capillarite e vasculite.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mialgia, dolore muscoloscheletrico, tra cui artralgia e mal di schiena, disturbi muscolari come debolezza muscolare e spasmi muscolari.

Non comune: rabdomiolisi, osteonecrosi.

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale.

Non comune: ematuria, nefrite.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile, disturbi mestruali, menorragia.

Patologie sistemiche

Comune: stanchezza compresa astenia.

Esperienza post-marketing

Patologie epatobiliari: l'epatite è stata osservata nei pazienti in terapia con Kaletra, indipendentemente da qualsiasi fattore di rischio identificabile.

Nei pazienti con epatite B e C cronica, il rischio di eventi indesiderati epatici, compresi epatite e anomalie nei parametri di laboratorio, era all'incirca 4 volte maggiore rispetto ai pazienti con infezione da HIV senza problemi di fegato.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: sono stati segnalati casi di necrolisi epidermica tossica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson ed eritema multiforme.

Patologie cardiache: sono stati segnalati casi di bradiaritmia.

Patologie renali e urinarie: nefrolitiasi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio con Kaletra sciroppo. I seguenti eventi sono stati riportati in associazione a sovradosaggi accidentali in neonati prematuri: blocco AV completo, cardiomiopatia, acidosi lattica e insufficienza renale acuta. Kaletra sciroppo è altamente concentrato e contiene 42,4% di alcol (v/v) e 15,3% di glicole propilenico (p/v). Deve essere prestata particolare attenzione al calcolo accurato della dose, alla trascrizione della prescrizione, alle informazioni sulla dispensazione e alle indicazioni posologiche per ridurre al minimo il rischio di errori di somministrazione e sovradosaggi. Ciò è particolarmente importante per i neonati e i bambini piccoli (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali», paragrafo «Tossicità nei bambini prematuri»).

Fino a oggi l'esperienza di sovradosaggio acuto con Kaletra nell'uomo è limitata.

I segni di sovradosaggio osservati nei cani comprendono ipersecrezione salivare, vomito e diarrea/alterazioni fecali. I topi, i ratti e i cani hanno manifestato una ridotta attività, atassia, perdita di peso, disidratazione e tremore.

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio da Kaletra. Il trattamento del sovradosaggio con Kaletra consiste in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente. Se indicato, l'eliminazione del principio attivo non ancora assorbito può essere ottenuta tramite vomito o lavanda gastrica. Anche la somministrazione di carbone attivo può essere utile quale ausilio per eliminare il principio attivo non ancora assorbito. Poiché Kaletra è altamente legato alle proteine, è improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicamento. Comunque la dialisi può rimuovere sia l'alcol che il glicole propilenico nei casi di sovradosaggio.

Categoria farmacoterapeutica

Antivirali per uso sistemico.

Codice ATC

J05AR10

Meccanismo d'azione

Il lopinavir determina l'azione antivirale di Kaletra. È un inibitore delle proteasi dell'HIV-1 e dell'HIV-2. L'inibizione della proteasi dell'HIV previene il clivaggio della poliproteina gag-pol, con conseguente produzione di un virus immaturo, non infettivo.

Effetti sull'ECG

Intervallo QTcF: L'intervallo QTcF è stato valutato in uno studio in crossover randomizzato, controllato, condotto su 39 soggetti sani e in confronto a placebo e moxifloxacina (400 mg una volta al giorno), nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell'arco di 12 ore al giorno 3.

Le differenze medie massime (margine superiore dell'intervallo di confidenza al 95%) nella misurazione dell'intervallo QTcF rispetto al placebo sono risultate pari a 3,6 (6,3) ms e 13,1 (15,8) ms rispettivamente per il dosaggio di lopinavir/ritonavir da 400/100 mg due volte al giorno e quello sovraterapeutico da 800/200 mg due volte al giorno. L'induzione del prolungamento dell'intervallo QRS da 6 ms a 9,5 ms con dosi elevate di lopinavir/ritonavir (800/200 mg due volte al giorno) ha contribuito al prolungamento dell'intervallo QTc. Al giorno 3 i due regimi hanno determinato un'esposizione più elevata di circa 1,5 e 3 volte rispetto a quella osservata allo stato stazionario con la dose raccomandata (400/100 mg bid o 800/200 mg qd) di lopinavir/ritonavir. Nessun soggetto ha presentato un prolungamento dell'intervallo QTcF ≥60 ms rispetto al valore al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia considerata potenzialmente significativa da un punto di vista clinico di 500 ms.

Prolungamento dell'intervallo PR: nello stesso studio il giorno 3 è stato osservato anche un modesto prolungamento asintomatico dell'intervallo PR in alcuni pazienti. Le variazioni medie rispetto al basale dell'intervallo PR variavano, nell'intervallo di 12 ore dopo la somministrazione, da 11,6 ms a 24,4 ms. L'intervallo PR massimo è stato di 286 ms. Non è stato osservato alcun blocco cardiaco di secondo o terzo grado.

Attività antivirale in vitro

L'attività antivirale in vitro di lopinavir contro ceppi di HIV clinici e di laboratorio è stata testata in linee cellulari linfoblastiche con infezione acuta e in linfociti del sangue periferico. In assenza di siero umano, l'EC₅₀ media di lopinavir contro 5 diversi ceppi di HIV-1 di laboratorio è stata di 19 nM. In assenza e presenza del 50% di siero umano, l'EC₅₀ media di lopinavir contro l'HIV-1_IIIB nelle cellule MT4 è stata rispettivamente di 17 nM e 102 nM. In assenza di siero umano, l'EC₅₀ media di lopinavir contro diversi isolati clinici di HIV-1 è stata di 6,5 nM.

Resistenza

In vitro, sono stati selezionati isolati di HIV-1 con sensibilità ridotta nei confronti di lopinavir. In vitro, i ceppi di HIV-1 sono stati esposti al lopinavir da solo e al lopinavir più ritonavir a concentrazioni corrispondenti ai rapporti di concentrazione nel siero durante la terapia con Kaletra. Le analisi genotipiche e fenotipiche dei virus selezionati in questi passaggi indicano che ritonavir, a queste concentrazioni, non influisce in maniera misurabile sulla selezione dei virus resistenti a lopinavir.

Nel complesso, la caratterizzazione in vitro della resistenza crociata fenotipica tra lopinavir e altri inibitori della proteasi suggerisce che la sensibilità ridotta nei confronti di lopinavir è correlata alla sensibilità ridotta nei confronti di ritonavir e indinavir, ma meno strettamente alla sensibilità ridotta nei confronti di amprenavir, saquinavir e nelfinavir.

Correlazione del genotipo nei pazienti trattati in precedenza con antiretrovirali con una ridotta risposta virologica durante la terapia di associazione con Kaletra.

È stato dimostrato che la risposta virologica a Kaletra è influenzata dalla presenza di tre o più delle seguenti sostituzioni aminoacidiche nella proteasi all'inizio della terapia: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V. Nella tabella 5 viene riportata la risposta virologica (HIV RNA <400 copie/ml) alla settimana 48 per numero di mutazioni di resistenza sopra descritte associate agli inibitori della proteasi all'inizio della terapia negli studi 888, 765 e 957:

Tabella 5: risposta virologica (HIV RNA <400 copie/ml) alla settimana 48 in base alla sensibilità a Kaletra all'inizio della terapia e al numero di mutazioni di resistenza alla proteasi associate a una risposta ridotta a Kaletra

¹ Sostituzioni aminoacidiche incluse nell'analisi: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V

² 43% indinavir, 42% nelfinavir, 10% ritonavir, 15% saquinavir

³ 41% indinavir, 38% nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir

⁴ 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir

Nella tabella 6 viene riportata la risposta virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) alla settimana 48 dello studio 802 per numero di mutazioni di resistenza agli inibitori della proteasi all'inizio della terapia indicate nella tabella 5. I dati attuali non possono supportare la somministrazione una volta al giorno di lopinavir/ritonavir per i pazienti adulti con più di 3 mutazioni di resistenza agli inibitori della proteasi associate a lopinavir.

Tabella 6: risposta virologica (HIV-1 RNA <50 copie/ml) alla settimana 48 in base al numero di sostituzioni nella proteasi all'inizio della terapia associate a una risposta ridotta a lopinavir/ritonavir

¹ Sostituzioni aminoacidiche incluse nell'analisi: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T e I84V

² 88% trattati in precedenza con NNRTI, 47% trattati in precedenza con PI (19% indinavir, 24% nelfinavir, 13% atazanavir)

³ 81% trattati in precedenza con NNRTI, 45% trattati in precedenza con PI (17% indinavir, 20% nelfinavir, 13% atazanavir)

Effetto antivirale di Kaletra nei pazienti dopo il fallimento della terapia con inibitori della proteasi: la rilevanza clinica della ridotta sensibilità nei confronti di lopinavir in vitro è stato studiata in 56 pazienti con fallimento della terapia a base di diversi inibitori della proteasi, valutando la risposta virologica alla terapia con Kaletra in relazione al genotipo e al fenotipo virale al basale. L'EC₅₀ di lopinavir nei 56 isolati virali al basale era 0,6-96 volte superiore all'EC₅₀ nei ceppi di HIV wild-type. Dopo 48 settimane di trattamento con Kaletra, efavirenz e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, un valore plasmatico di HIV RNA ≤400 copie/ml è stato osservato nel 93% (25/27), nel 73% (11/15) e nel 25% (2/8) dei pazienti che avevano una sensibilità ridotta a lopinavir rispettivamente <10 volte, 10-40 volte e >40 volte.

Selezione della resistenza virale durante la terapia con Kaletra: Negli studi di fase II condotti su 227 pazienti naïve agli antiretrovirali e trattati in precedenza con inibitori della proteasi, gli isolati di 4 pazienti con carica virale quantificabile (>400 copie/ml) hanno mostrato una sensibilità significativamente ridotta nei confronti di lopinavir, rispetto ai corrispondenti isolati virali di base, dopo ≥12 settimane di trattamento con Kaletra. L'EC₅₀ media di lopinavir contro i 4 isolati di base era 2,8 volte (da 0,7 a 5,2 volte) superiore all'EC₅₀ contro i ceppi di HIV wild-type, e ognuno dei 4 isolati aveva 4 o più mutazioni nella proteasi dell'HIV associate alla resistenza agli inibitori della proteasi. Dopo il trattamento di questi 4 pazienti con Kaletra, l'EC₅₀ media di lopinavir era aumentata di 55 volte (tra 9,4 e 99 volte) rispetto ai ceppi di HIV wild-type e sono state osservate 2-3 mutazioni aggiuntive nelle posizioni aminoacidiche 10, 24, 33, 46, 54, 63, 71 e/o 82.

Resistenza crociata: al momento, le conoscenze sulla resistenza crociata di virus selezionati durante la terapia con Kaletra sono limitate. Gli isolati di 4 pazienti già trattati in precedenza con uno o più inibitori della proteasi hanno mostrato, durante la terapia con Kaletra, un aumento della resistenza fenotipica a lopinavir con una resistenza crociata persistente o di nuovo sviluppo a ritonavir, indinavir e nelfinavir. Tutti gli isolati virali hanno conservato una sensibilità completa o leggermente ridotta nei confronti di amprenavir (fino a 8,6 volte con una contemporanea resistenza a lopinavir di 99 volte). Gli isolati virali di 2 pazienti che non erano ancora stati trattati con saquinavir sono rimasti completamente sensibili al saquinavir.

Farmacodinamica

L'effetto di Kaletra (in associazione ad altri agenti antiretrovirali) sui marcatori biologici (livelli plasmatici di HIV RNA e conta delle cellule CD4) è stato valutato in uno studio controllato condotto con Kaletra per 24 settimane e in altri studi su Kaletra per 306 settimane.

Efficacia clinica

Utilizzo negli adulti

Pazienti senza precedente trattamento antiretrovirale

M98-863 è uno studio randomizzato, in doppio cieco condotto su 653 pazienti naïve agli antiretrovirali che ha messo a confronto Kaletra (400/100 mg due volte al giorno) e nelfinavir (750 mg tre volte al giorno) più NRTI. Nell'analisi intent-to-treat (i pazienti con valori mancanti sono considerati non responder), la percentuale di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml dopo 48 settimane era del 75% nel gruppo Kaletra e del 63% nel gruppo nelfinavir. La conta al basale delle cellule CD4 era di 259 cellule/mm³ (2-949 cellule/mm³) e il livello al basale dell'HIV-1 RNA plasmatico era di 4,9 log₁₀ copie/ml (2,6-6,8 log₁₀ copie/ml). Dopo 48 settimane di terapia, la percentuale di pazienti con RNA plasmatico <50 copie/ml era del 67% nel gruppo Kaletra e del 52% nel gruppo nelfinavir. L'aumento medio delle cellule CD4 rispetto al basale era di 207 cellule/mm³ nel gruppo Kaletra e di 195 cellule/mm³ nel gruppo nelfinavir.

Dopo 48 settimane di terapia, la percentuale di pazienti con HIV RNA <50 copie/ml era statisticamente superiore nel gruppo Kaletra che nel gruppo nelfinavir.

M05-730 è uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto, condotto su 664 pazienti naïve agli antiretrovirali, che ha messo a confronto 800/200 mg di Kaletra una volta al giorno più tenofovir DF ed emtricitabina rispetto a 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno più tenofovir DF ed emtricitabina. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 e hanno ricevuto 800/200 mg di Kaletra una volta al giorno (n=333) o 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno (n=331). Ogni gruppo di trattamento è stato inoltre stratificato in un rapporto di 1:1 (compressa vs capsula molle). Per 8 settimane, i pazienti hanno ricevuto le compresse o le capsule molli, dopo di che tutti i pazienti hanno ricevuto le compresse una volta o due volte al giorno per il resto del periodo di studio. Ai pazienti sono stati somministrati 200 mg di emtricitabina una volta al giorno e 300 mg di tenofovir DF una volta al giorno. L'età media dei pazienti inclusi era di 39 anni (19-71); il 75% era caucasico e il 78% era di sesso maschile. La conta al basale delle cellule CD4+ era di 216 cellule/mm³ (20-775 cellule/mm³) e il livello al basale dell'HIV-1 RNA plasmatico era di 5,0 log₁₀ copie/ml (1,7-7,0 log₁₀ copie/ml). Il tasso di risposta e i risultati del trattamento randomizzato dopo 48 settimane sono riepilogati nella tabella 7:

Tabella 7: risultati del trattamento randomizzato dopo 48 settimane (studio 730)

Dopo 48 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti con somministrazione una volta al giorno con HIV-1 RNA <50 copie/ml (IC al 95%, da -5,9% a 6,8%) era pari al 78% e quella dei pazienti con somministrazione due volte al giorno era pari al 77%. L'aumento mediano delle cellule CD4+ alla settimana 48 era di 186 cellule/mm³ nel gruppo che assumeva Kaletra una volta al giorno e di 198 cellule/mm³ nel braccio di trattamento che riceveva Kaletra due volte al giorno.

Una risposta virologica duratura a Kaletra (in associazione a lamivudina e stavudina) è stata osservata anche in uno studio di fase II di dimensioni più ridotte (M97-720) della durata di 360 settimane.

Dopo 360 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti con HIV-RNA <400 (<50) copie/ml era del 61% (59%) (n=100; compresi 35 pazienti che avevano ricevuto la dose raccomandata di Kaletra per tutte le 360 settimane), e il corrispondente aumento mediano delle cellule CD4 era di 501 cellule/mm³. 39 pazienti (39%) hanno interrotto lo studio, comprese 15 interruzioni (15%) a causa di eventi avversi e un decesso (1%).

18 pazienti hanno mostrato una riduzione della risposta virologica (2 valori consecutivi di nuovo crescenti di HIV-1 RNA >400 copie/ml, un valore di nuovo crescente di HIV-1 RNA con successiva sospensione della terapia o nessun raggiungimento di valori di HIV RNA <400 copie/ml). L'analisi genotipica degli isolati virali è stata eseguita in questi e in altri 10 pazienti con livelli isolati di HIV-1 RNA >400 copie/ml dopo 24 settimane. I risultati disponibili di 19 pazienti hanno confermato l'assenza di mutazioni primarie o di mutazioni nel sito attivo della proteasi (posizioni aminoacidiche 8, 30, 32, 36, 47, 48, 50, 82, 84 e 90) o resistenza fenotipica agli inibitori della proteasi.

Pazienti trattati in precedenza con antivirali

Lo studio M97-765 randomizzato, in doppio cieco ha valutato la terapia con Kaletra a 2 diversi dosaggi (400/100 mg e 400/200 mg due volte al giorno), più nevirapina (200 mg due volte al giorno) e 2 NRTI in 70 pazienti, i quali erano stati trattati in precedenza con un inibitore della proteasi ma non con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. La conta mediana al basale delle cellule CD4 era di 349 cellule/mm³ (72-807 cellule/mm³) e il livello mediano al basale dell'HIV-1 RNA plasmatico era di 4,0 log₁₀ copie/ml (2,9-5,8 log₁₀ copie/ml). Nell'analisi intent-to-treat (i pazienti con valori mancanti sono considerati non responder), la percentuale di pazienti con HIV RNA <400 (<50) copie/ml dopo 24 settimane era del 75% (58%) e l'aumento medio della conta delle cellule CD4 rispetto al basale era di 174 cellule/mm³ nei 36 pazienti trattati con 400/100 mg di Kaletra.

Lo studio M98-957 randomizzato, in aperto ha valutato la terapia con Kaletra a 2 diversi dosaggi (400/100 mg e 533/133 mg due volte al giorno) in associazione a efavirenz (600 mg una volta al giorno) e inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa in 57 pazienti che in precedenza erano stati trattati più volte con inibitori della proteasi ma non con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. Tra le settimane 24 e 48, i pazienti randomizzati a ricevere una dose da 400/100 mg sono passati alla dose da 533/133 mg. La conta mediana al basale delle cellule CD4 era di 220 cellule/mm³ (13-1030 cellule/mm³). Nell'analisi intent-to-treat, in cui sono stati combinati entrambi i gruppi di dosaggio (n=57, i pazienti con valori mancanti sono considerati non responder), la percentuale di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml dopo 48 settimane era del 65% e l'aumento medio della conta delle cellule CD4 rispetto al basale era di 94 cellule/mm³.

M06-802 è uno studio randomizzato in aperto, condotto su 599 pazienti con carica virale rilevabile, che valuta la sicurezza, la tollerabilità e l'attività antivirale della somministrazione una volta al giorno e due volte al giorno di lopinavir/ritonavir in compresse, mantenendo l'attuale terapia antiretrovirale. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere 800/200 mg di lopinavir/ritonavir una volta al giorno (n=300) o 400/100 mg due volte al giorno (n=299). I pazienti hanno ricevuto almeno altri due inibitori nucleosidici/non nucleosidici della trascrittasi inversa scelti dallo sperimentatore. L'età mediana dei pazienti inclusi era di 41 anni (range: 21-73); il 51% era caucasico e il 66% era di sesso maschile. La conta mediana al basale delle cellule CD4+ era di 254 cellule/mm³ (range: 4-952 cellule/mm³) e il livello medio al basale dell'HIV-1 RNA plasmatico era di 4,3 log₁₀ copie/ml (range: 1,7-6,6 log₁₀ copie/ml).

Il tasso di risposta e i risultati del trattamento randomizzato dopo 48 settimane sono riepilogati nella tabella 8:

Tabella 8: risultati del trattamento randomizzato dopo 48 settimane (studio 802)

Utilizzo nei bambini

Lo studio in aperto M98-940 su Kaletra sciroppo ha incluso 100 bambini naïve agli antiretrovirali (44%) o trattati in precedenza con antiretrovirali (56%). Nessun partecipante allo studio aveva ricevuto in precedenza inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 230 mg di lopinavir/57,5 mg di ritonavir per m² o 300 mg di lopinavir/75 mg di ritonavir per m². I partecipanti allo studio non trattati in precedenza hanno inoltre ricevuto inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. I partecipanti allo studio trattati in precedenza hanno ricevuto anche nevirapina in associazione a un massimo di 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa. Dopo 3 settimane di terapia, si è proceduto alla valutazione della tollerabilità, dell'efficacia e dei profili farmacocinetici dei due dosaggi in ogni partecipante allo studio. In seguito, il trattamento è proseguito alla dose di 300/75 mg per m² in tutti i partecipanti. L'età media dei pazienti era di 5 anni (da 6 mesi a 12 anni), 14 partecipanti avevano meno di 2 anni e 6 pazienti avevano un'età pari o inferiore a 1 anno. La conta media al basale delle cellule CD4 era di 838 cellule/mm³ e il livello medio al basale dell'HIV-1 RNA plasmatico era di 4,7 log₁₀ copie/ml. Durante le 48 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti con HIV RNA <400 copie/ml era dell'84% nei bambini naïve agli antiretrovirali e del 75% nei bambini trattati in precedenza con antiretrovirali. L'aumento medio delle cellule CD4 rispetto al basale era rispettivamente di 404 cellule/mm³ e 284 cellule/mm³.

KONCERT/PENTA 18: studio randomizzato sulla farmacocinetica, sulla sicurezza e sull'efficacia della somministrazione due volte al giorno rispetto alla somministrazione una volta al giorno di lopinavir/ritonavir in compresse in funzione del peso nell'ambito della terapia antiretrovirale di associazione in bambini con infezione da HIV-1/Paediatric European Network for treatment of AIDS

KONCERT/PENTA 18 è uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, in aperto che valuta il profilo farmacocinetico, l'efficacia e la sicurezza della somministrazione due volte al giorno rispetto alla somministrazione una volta al giorno di 100/25 mg di lopinavir/ritonavir in compresse in funzione del peso nell'ambito della terapia antiretrovirale di combinazione (combination antiretroviral therapy, cART) nei bambini con infezione da HIV-1 (n=173). Per essere inclusi nello studio, i bambini dovevano avere meno di 18 anni, pesare almeno 15 kg, ricevere una cART che includeva lopinavir/ritonavir, avere meno di 50 copie/ml di HIV-1 RNA (acido ribonucleico) da almeno 24 settimane ed essere in grado di deglutire le compresse. Alla settimana 24, l'efficacia e la sicurezza della somministrazione due volte al giorno (n=87) nella popolazione pediatrica che ha ricevuto 100/25 mg di lopinavir/ritonavir in compresse erano in linea con i risultati di efficacia e sicurezza dei precedenti studi condotti sugli adulti e sulla popolazione pediatrica in cui lopinavir/ritonavir veniva somministrato due volte al giorno. La percentuale di pazienti con meno di 50 copie/ml di HIV-1 RNA (acido ribonucleico) alla settimana 24 era inferiore nei bambini che ricevevano lopinavir/ritonavir una volta al giorno (88,2%) rispetto a quelli che lo ricevevano due volte al giorno (96,6%, p=0,040). I dati sull'efficacia sono a favore del regime posologico di due volte al giorno. La somministrazione due volte al giorno è ulteriormente supportata da differenze nei parametri farmacocinetici che favoriscono in maniera significativa il regime posologico di due volte al giorno (vedere «Farmacocinetica»). Una minore compliance è stata osservata nel gruppo che prevedeva la somministrazione una volta al giorno.

Le proprietà farmacocinetiche di lopinavir somministrato in associazione a ritonavir sono state studiate in volontari adulti sani e in pazienti con infezione da HIV. Non sono state osservate differenze sostanziali tra i due gruppi. Lopinavir viene metabolizzato principalmente e completamente dal CYP3A. Ritonavir inibisce il metabolismo di lopinavir, aumentandone di conseguenza i livelli plasmatici. In tutti gli studi, la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ha prodotto in media concentrazioni di lopinavir allo stato stazionario 15-20 volte superiori rispetto a quelle di ritonavir nei pazienti con infezione da HIV. I livelli plasmatici di ritonavir erano più bassi del 7% di quelli ottenuti con una somministrazione due volte al giorno di 600 mg di ritonavir. In vitro, l'EC₅₀ antivirale di lopinavir è di circa 10 volte inferiore a quella di ritonavir. L'effetto antivirale di Kaletra deve quindi essere attribuito a lopinavir.

Al momento dell'omologazione, gli unici dati disponibili per Kaletra compresse rivestite con film provengono da studi di fase I condotti su volontari sani utilizzando dosi singole. Questi studi mostrano un'esposizione a lopinavir superiore di circa il 20% con Kaletra compresse rivestite con film rispetto a Kaletra capsule molli. In maniera analoga, dovrebbe anche essere osservata una maggiore esposizione a lopinavir con Kaletra compresse rivestite con film rispetto a Kaletra sciroppo.

Assorbimento

Dosi multiple di 400/100 mg di Kaletra capsule molli due volte al giorno per 2 settimane senza restrizioni alimentari hanno prodotto un picco medio delle concentrazioni plasmatiche di lopinavir di 12,3 ± 5,4 µg/ml (C_max ± DS) raggiunto dopo circa 4 ore dall'assunzione. La concentrazione media minima allo stato stazionario prima dell'assunzione della dose del mattino era di 8,1 ± 5,7 µg/ml. L'AUC di lopinavir con un intervallo tra le dosi di 12 ore è stata in media di 113,2 ± 60,5 µg x ore/ml. Nell'uomo non è stata stabilita la biodisponibilità assoluta di lopinavir in associazione a ritonavir.

Effetti del cibo sull'assorbimento orale

La somministrazione di una dose singola da 400/100 mg di Kaletra compresse rivestite con film con un pasto (ad alto contenuto di grassi, 872 kcal, 56% di grassi) rispetto alla somministrazione a stomaco vuoto non è stata associata ad alcuna variazione significativa in termini di C_max e AUC_inf. Pertanto, le compresse rivestite con film di Kaletra possono essere assunte ai pasti o lontano da essi.

Quando una dose singola da 400/100 mg di Kaletra sciroppo viene assunta insieme a un pasto a medio contenuto di grassi (500-682 kcal, 22,7-25,1% di grassi), si osserva un aumento medio dell'AUC di lopinavir dell'80% e della C_max del 54% rispetto alla somministrazione a stomaco vuoto. Quando Kaletra sciroppo è stato assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi (872 kcal, 55,8% di grassi), l'AUC di lopinavir è aumentata del 130% e la C_max del 56%. Per aumentare la biodisponibilità e ridurre al minimo la variabilità, Kaletra sciroppo deve essere assunto con un pasto.

Distribuzione

Allo stato stazionario, circa il 98-99% di lopinavir è legato alle proteine sieriche. Il lopinavir si lega sia all'alfa-1-glicoproteina acida (AAG) sia all'albumina, ma ha una maggiore affinità per AAG. Allo stato stazionario, il legame proteico di lopinavir rimane costante nel range delle concentrazioni osservate dopo la somministrazione di 400/100 mg di Kaletra due volte al giorno ed è simile tra i volontari sani e i pazienti HIV-positivi.

Metabolismo

Gli studi in vitro utilizzando microsomi epatici umani indicano che lopinavir subisce principalmente un metabolismo ossidativo. Lopinavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, principalmente dall'isoenzima CYP3A. Ritonavir, un potente inibitore del CYP3A, inibisce il metabolismo di lopinavir, aumentandone di conseguenza i livelli plasmatici. Uno studio sugli esseri umani con lopinavir marcato con ¹⁴C ha dimostrato che l'89% della radioattività plasmatica, dopo una dose singola da 400/100 mg di Kaletra, è dovuta alla molecola madre. Nell'uomo sono stati identificati almeno 13 metaboliti ossidativi di lopinavir. La coppia di epimeri 4-oxo e 4-idrossi sono i maggiori metaboliti con attività antivirale, comprendono però solo quantità minime della radioattività plasmatica totale. Ritonavir induce gli enzimi metabolici, con conseguente induzione del proprio metabolismo e, probabilmente, di quello di lopinavir. Con dosi multiple di lopinavir, le concentrazioni minime di lopinavir diminuiscono nel tempo prima della nuova dose e si stabilizzano dopo circa 10-14 giorni.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione di una dose da 400/100 mg di ¹⁴C-lopinavir/ritonavir, circa il 10,4 ± 2,3% e l'82,6 ± 2,5% della dose di ¹⁴C-lopinavir assunta vengono recuperati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Circa il 2,2% e il 19,8% della dose somministrata di lopinavir vengono escreti immodificati rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dopo la somministrazione di dosi multiple, una percentuale di lopinavir inferiore al 3% viene escreta immodificata nelle urine. L'emivita effettiva (dal valore di picco al valore minimo) di lopinavir, con un intervallo tra le dosi di 12 ore, è di circa 5-6 ore, e la clearance apparente (CL/F) di lopinavir con la somministrazione orale è di 6-7 litri all'ora.

Somministrazione una volta al giorno: la farmacocinetica di Kaletra somministrato una volta al giorno è stata valutata in pazienti con infezione da HIV che erano naïve al trattamento antiretrovirale. 800/200 mg di Kaletra sono stati somministrati in associazione a 200 mg di emtricitabina e 300 mg di tenofovir DF nell'ambito dello schema posologico di una volta al giorno. Dosi multiple da 800/200 mg di Kaletra una volta al giorno per 2 settimane, indipendentemente dai pasti (n=16), hanno prodotto un picco medio ± DS delle concentrazioni plasmatiche di lopinavir (C_max) di 14,8 ± 3,5 µg/ml dopo circa 6 ore dalla somministrazione. Le concentrazioni medie allo stato stazionario prima della dose del mattino erano di 5,5 ± 5,4 µg/ml. Il valore medio della AUC di lopinavir nell'intervallo tra le dosi di 24 ore era pari a 206,5 ± 89,7 µg x ora/ml.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Gravidanza e postparto

In uno studio di farmacocinetica in aperto, 12 donne in stato di gravidanza con infezione da HIV, che non avevano superato la 20esima settimana di gestazione e ricevevano una terapia antiretrovirale di associazione, sono state trattate con 400 mg/100 mg (due compresse da 200/50 mg) di lopinavir/ritonavir due volte al giorno fino alla 30esima settimana di gravidanza. A partire dalla 30esima settimana, la dose è stata aumentata a 500/125 mg (due compresse da 200/50 mg più una compressa da 100/25 mg) due volte al giorno fino a due settimane dopo il parto. Le concentrazioni plasmatiche sono state misurate in quattro periodi di 12 ore durante il secondo trimestre (20-24esima settimana), durante il terzo trimestre prima dell'aumento della dose (30esima settimana), durante il terzo trimestre dopo l'aumento della dose (32esima settimana) e a 8 settimane dopo il parto. L'aumento della dose non ha comportato un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di lopinavir.

In un altro studio di farmacocinetica in aperto, 19 donne in stato di gravidanza con infezione da HIV hanno ricevuto 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno nell'ambito di una terapia antiretrovirale di associazione iniziata prima del concepimento e continuata durante la gravidanza. I campioni di sangue per le analisi farmacocinetiche volte a stabilire le concentrazioni plasmatiche di lopinavir totale e non legato sono stati prelevati pre-dose, durante il secondo e terzo trimestre a intervalli di 12 ore, al parto e a 4-6 settimane dal parto (nelle donne che hanno continuato il trattamento dopo il parto).

I dati farmacocinetici delle donne in gravidanza con infezione da HIV-1 che hanno ricevuto compresse da 400/100 mg di lopinavir/ritonavir due volte al giorno sono presentati nella tabella 9.

Tabella 9: parametri farmacocinetici medi (%CV) di lopinavir allo stato stazionario nelle donne in gravidanza con infezione da HIV

* n=18 per C_max

** n=16 per C_pre-dose

Popolazione pediatrica:

Nei bambini di età inferiore a 2 anni, i dati di farmacocinetica sono limitati. Le proprietà farmacocinetiche di Kaletra sciroppo alle dosi di 300/75 mg/m² due volte al giorno e 230/57,5 mg/m² due volte al giorno sono state studiate in un totale di 53 bambini di età compresa tra 6 mesi e 12 anni. L'AUC, la C_max e la C_min di lopinavir allo stato stazionario erano rispettivamente pari a 72,6 ±31,1 µg x ora/ml, 8,2 ± 2,9  e 3,4 ±2,1 µg/ml dopo la somministrazione di 230/57,5 mg/m² di Kaletra due volte al giorno senza nevirapina (n=12) e pari a 85,8 ± 36,9 µg x ora/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml e 3,6 ± 3,5 µg/ml dopo la somministrazione di 300/75 mg/m² di Kaletra in associazione a nevirapina (n=12). Le dosi da 230/57,5 mg/m² due volte al giorno senza nevirapina o 300/75 mg/m² due volte al giorno con nevirapina hanno prodotto concentrazioni plasmatiche di lopinavir simili a quelle osservate nei pazienti adulti trattati con 400/100 mg di Kaletra capsule molli due volte al giorno.

Sesso, razza ed età:

Le proprietà farmacocinetiche di Kaletra non sono state studiate nei pazienti anziani. Nei pazienti adulti non sono state osservate differenze farmacocinetiche legate all'età o al sesso. Non sono state identificate differenze farmacocinetiche dovute alla razza.

Insufficienza renale:

La farmacocinetica di Kaletra non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale. Poiché l'eliminazione renale del lopinavir è trascurabile, non è prevista una diminuzione della clearance totale nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica:

Kaletra viene metabolizzato ed escreto principalmente dal fegato. L'uso di Kaletra nei pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato (vedere anche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti con grave insufficienza epatica non devono essere trattati con Kaletra.

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su roditori e cani hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, il rene, la tiroide, la milza e gli eritrociti circolanti. Le alterazioni epatiche indicano un edema cellulare con degenerazione focale. Questi cambiamenti sono paragonabili o meno pronunciati di quelli osservati durante il periodo di esposizione clinica negli esseri umani, anche se le dosi negli animali erano 6 volte la dose terapeutica raccomandata. Una lieve degenerazione tubulare renale è stata osservata solo nei topi a esposizioni pari ad almeno il doppio della dose umana raccomandata. Non sono stati osservati cambiamenti renali nei ratti o nei cani. Nei ratti, la riduzione della tiroxina nel siero ha provocato un aumento del rilascio di TSH, con conseguente ipertrofia delle cellule follicolari della tiroide. Questi cambiamenti erano reversibili dopo la sospensione del principio attivo e non sono stati riscontrati nei topi o nei cani. Nei ratti sono state osservate anisocitosi e poichilocitosi in presenza di un test di Coombs negativo, ma non nei topi o nei cani. Nei ratti, ma non in altre specie, si è verificato un ingrossamento della milza con istiocitosi. I livelli di colesterolo erano aumentati nei roditori, ma non nei cani; i trigliceridi erano aumentati solo nei topi.

Durante gli studi in vitro, i canali cardiaci del potassio (HERG) di cellule umane clonate sono stati inibiti del 30%, alle concentrazioni più alte di lopinavir/ritonavir studiate, corrispondenti a un'esposizione a lopinavir 7 volte e 15 volte superiore al picco delle concentrazioni plasmatiche, rispettivamente, della frazione totale e della frazione libera di lopinavir, raggiunto nell'uomo alla massima dose terapeutica raccomandata. Contrariamente, concentrazioni simili di lopinavir/ritonavir non hanno evidenziato alcun ritardo nella ripolarizzazione nelle fibre di Purkinje nel cuore dei cani. Concentrazioni inferiori di lopinavir/ritonavir non hanno prodotto un blocco significativo del canale del potassio (HERG). Studi sulla distribuzione tissutale condotti nei ratti non suggeriscono una ritenzione significativa a livello cardiaco del principio attivo; l'AUC cardiaca a 72 ore era all'incirca il 50% dell'AUC misurata nel plasma. Pertanto, è ragionevole attendersi che i livelli cardiaci di lopinavir non siano significativamente più elevati di quelli plasmatici.

Nei cani sono state osservate onde U prominenti nell'elettrocardiogramma, associate a un prolungamento dell'intervallo PR e a bradicardia. Si presume che questi effetti siano stati causati da squilibri elettrolitici. La rilevanza clinica di questi dati preclinici è sconosciuta, tuttavia non si possono escludere possibili effetti cardiaci di questo medicamento nell'uomo (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Nei ratti, in seguito alla somministrazione di dosi tossiche alle madri, sono state osservate tossicità embriofetale (aborto spontaneo, diminuzione della vitalità fetale, diminuzione del peso corporeo dei feti, aumento della frequenza delle malformazioni scheletriche) e tossicità sullo sviluppo post-natale (diminuzione della sopravvivenza dei cuccioli). L'esposizione sistemica a dosi di lopinavir/ritonavir tossiche per la madre e per lo sviluppo era inferiore all'esposizione terapeutica raccomandata negli esseri umani.

Gli studi a lungo termine con lopinavir/ritonavir sulla carcinogenicità nei topi hanno rivelato una induzione mitogenica, non genotossica di tumori epatici, considerati generalmente di scarsa rilevanza per la valutazione del rischio negli esseri umani. Negli studi di carcinogenicità nei ratti non sono stati osservati tumori. Non è stata dimostrata mutagenicità o clastogenicità dovuta a lopinavir/ritonavir in una serie di test in vitro e in vivo eseguiti fino a oggi, come il test di Ames, il test sul linfoma del topo, il test del micronucleo nel topo e il test di aberrazione cromosomica con linfociti umani.

Kaletra sciroppo contiene 1,7 g di alcol per dose raccomandata (400 mg di lopinavir, 100 mg di ritonavir = 5 ml di sciroppo).

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

L'influenza di Kaletra sui metodi diagnostici non è nota.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare le compresse rivestite con film di Kaletra a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare Kaletra sciroppo a 2-8 °C (in frigorifero).

Conservazione durante l'uso: non è necessario che il paziente tenga Kaletra sciroppo in frigorifero se lo utilizza entro 42 giorni (6 settimane) dal ricevimento e lo conserva a una temperatura inferiore a 25 °C. In seguito deve restituire il contenuto inutilizzato a chi l'ha dispensato (medico/farmacista) per un corretto smaltimento. È consigliabile scrivere sulla confezione la data in cui il prodotto viene posto fuori dal frigorifero.

Evitare l'esposizione al calore o al freddo eccessivo.

Indicazioni per la manipolazione

Somministrazione dello sciroppo attraverso un sondino di alimentazione

La dose prescritta di lopinavir/ritonavir sciroppo può essere somministrata tramite un sondino di alimentazione. Seguire le istruzioni per l'uso quando si somministra il medicamento. I preparati contenenti alcol come lopinavir/ritonavir in sciroppo non devono essere somministrati attraverso sondini di alimentazione in poliuretano perché potrebbero non essere compatibili.

Compresse rivestite con film: 57555; sciroppo: 55649 (Swissmedic).

AbbVie AG, 6330 Cham.

Marzo 2021