LEUPRORELINE Sandoz 3 mois implant 5 mg (hc 06/26)

Principi attivi

Leuprorelinum ut leuprorelini acetas.

Sostanze ausiliarie

Acidum polylacticum pro praeparatione.

Un impianto in siringa preriempita (s.c.) contiene 5 mg di Leuprorelinum ut leuprorelini acetas.

Trattamento sintomatico del carcinoma della prostata ormono-dipendente avanzato. Come trattamento alternativo se l'orchiectomia o la somministrazione di estrogeni non sono indicate per il paziente o non sono accettabili.

Posologia abituale

La dose raccomandata è 5 mg di leuprorelina in dose singola ogni 3 mesi.

Modo di somministrazione

L'impianto viene inserito sotto la cute (per via sottocutanea) nella regione addominale, scegliendo ogni volta una sede di iniezione diversa.

L'uso di Leuproréline Sandoz è destinato esclusivamente ai pazienti adulti di sesso maschile e deve avvenire esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia dei tumori.

Per la fase iniziale del trattamento, deve essere presa in considerazione la somministrazione concomitante di un antiandrogeno appropriato al fine di attenuare le possibili conseguenze dell'aumento iniziale del livello di testosterone e il transitorio peggioramento della sintomatologia clinica.

La risposta al trattamento con leuprorelina acetato viene controllata misurando il livello di testosterone sierico e di antigene prostatico specifico (PSA).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini/adolescenti: l'efficacia e la sicurezza di Leuproréline Sandoz 3 mesi nei bambini e negli adolescenti non sono state studiate. Si sconsiglia pertanto un trattamento in questa fascia d'età.

Pazienti anziani: non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell'età.

Insufficienza epatica e renale: non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»)

Ipersensibilità al principio attivo, sotto forma di nonapeptide o decapeptide, o a una dell sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Leuproréline Sandoz non è indicato in caso di carcinoma della prostata ormono-indipendente.

Reazioni di ipersensibilità

Durante il trattamento con agonisti del GnRH sono state osservate reazioni allergiche e anafilattiche. Queste possono comprendere reazioni di ipersensibilità nella sede di iniezione e sintomi sistemici.

Se le reazioni locali sono marcate, ciò può compromettere l'assorbimento della leuprorelina dal depot. In tal caso si deve controllare il livello di testosterone.

Apoplessia ipofisaria:

Nell'ambito della sorveglianza post-commercializzazione, dopo somministrazione di agonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) raramente sono stati riferiti casi di apoplessia ipofisaria (sindrome clinica secondaria di un infarto dell'ipofisi). Nella maggior parte di questi casi è stato diagnosticato un adenoma ipofisario. Questi casi di apoplessia ipofisaria si sono manifestati per lo più nell'arco di 2 settimane, alcuni nell'arco della prima ora, dopo somministrazione della prima dose. In tali casi, l'apoplessia ipofisaria si è manifestata con improvvisa comparsa di cefalea, vomito, disturbi visivi, oftalmoplegia, alterazione dello stato mentale e talvolta collasso cardiovascolare. È stato necessario un'immediata assistenza medica.

Per questo motivo, in presenza di adenoma ipofisario noto, non si deve somministrare un agonista del GnRH.

Depressione e rischio di suicidio: nei pazienti in trattamento con agonisti del GnRH sussiste un rischio più elevato di insorgenza di depressione (che può essere grave).

I pazienti con preesistente depressione possono essere a rischio di suicidio.

Densità ossea/rischio di fratture: la presenza di bassi livelli di estrogeno può alterare la densità ossea.

La riduzione della densità ossea dopo sospensione della terapia con Leuproréline Sandoz 3 mesi può essere reversibile.

Il deficit di androgeni conseguente al trattamento del carcinoma prostatico può aumentare il rischio di fratture ossee.

Crisi convulsive: nell'ambito della sorveglianza post–commercializzazione sono stati segnalati casi di crisi convulsive. In parte si è trattato di pazienti con altri fattori di rischio per crisi convulsive (come, ad esempio, epilessia pregressa, tumori intracranici, trattamento concomitante con medicamenti con rischio noto di crisi convulsive). Tuttavia, sono stati segnalati anche casi di pazienti senza tali fattori di rischio.

Fattori di rischio cardiovascolari/Malattie cardiovascolari

Durante la terapia con agonisti del GnRH è stato riferito un aumentato rischio di diabete mellito e/o di eventi cardiovascolari. In particolare, diversi studi epidemiologici su popolazioni numerose di pazienti affetti da carcinoma della prostata hanno rilevato un aumento di circa il 20% del rischio di infarto miocardico e ictus. Nei pazienti con presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare (ad es. ipertensione, iperlipidemia) e con patologie cardiovascolari pregresse, prima di iniziare il trattamento con leuprorelina si deve valutare con particolare attenzione il rapporto rischio-beneficio.

Prima di iniziare il trattamento con leuprorelina si deve effettuare un controllo della pressione arteriosa, dei livelli ematici di glicemia e del profilo lipidico. Durante il trattamento, i pazienti devono essere tenuti sotto sorveglianza per tali fattori di rischio e anche per l'insorgenza di possibili sintomi di sospetta malattia cardiovascolare. Un trattamento adeguato, vale a dire in conformità con le rispettive linee guida, è richiesto in presenza di preesistenti fattori di rischio (diabete, ipercolesterolemia, ipertensione).

Effetti sull'intervallo QT

La deprivazione androgenica può prolungare l'intervallo QT. Nei pazienti con anamnesi o fattori di rischio di prolungamento dell'intervallo QT, come anche nei pazienti in terapia con medicamenti concomitanti che possono prolungare l'intervallo QT (vedere «Interazioni»), prima di iniziare il trattamento con leuprorelina acetato si deve valutare il rapporto rischio-beneficio, inclusa la possibilità di insorgenza di torsioni di punta.

Nell ambito dell'impiego di agonisti del GnRH, negli uomini è stato riferito anche un maggior rischio di morte cardiaca improvvisa.

In caso di reazioni locali marcate, l'assorbimento della leuprorelina dal depot può essere compromesso. In tal caso si deve controllare il livello dell'ormone.

Carcinoma della prostata

Nel corso delle prime settimane di trattamento con Leuproréline Sandoz 3 mesi, si ha un incremento, di breve durata, del testosterone sierico, che può causare a sua volta un transitorio peggioramento della sintomatologia clinica, come ad esempio aumentato dolore osseo (può essere instaurato un trattamento di tipo sintomatico), debolezza muscolare agli arti inferiori o linfedema.

Sono stati riferiti singoli casi di ostruzione delle vie urinarie e compressione midollare, che possono causare paralisi (potenzialmente letale). Ciò giustifica, quindi, un costante monitoraggio, meglio se in condizioni di ricovero, dei pazienti con rischio di complicanze neurologiche, metastasi vertebrali od ostruzione delle vie urinarie durante le prime settimane di trattamento.

Nelle prime fasi del trattamento si può considerare l'associazione di un antiandrogeno idoneo per contrastare le possibili conseguenze dell'iniziale innalzamento della testosteronemia e un peggioramento della sintomatologia clinica.

L'iniziale peggioramento dei disturbi regredisce di solito spontaneamente senza la necessità di sospendere il trattamento con Leuproréline Sandoz 3 mesi. Successivamente si hanno i sintomi della soppressione della secrezione testosteronica (vedere «Effetti indesiderati»).

Per escludere il fenomeno del cosiddetto «escape» nella seconda metà del periodo di trattamento, in particolare quando non si raggiunge apparentemente l'effetto clinico e biochimico atteso (ad es. miglioramento degli effetti collaterali della castrazione o segni di progressione del tumore), è consigliabile controllare periodicamente i livelli di testosterone sierico e del PSA. Secondariamente alla castrazione chirurgica, Leuproréline Sandoz non induce alcun ulteriore abbassamento della testosteronemia.

Cambiamenti metabolici

Iperglicemia e un aumento del rischio di sviluppare il diabete sono stati riportati negli uomini trattati con agonisti dell'LHRH. L'iperglicemia può rappresentare lo sviluppo di diabete mellito o il peggioramento del controllo della glicemia nei pazienti con diabete. La glicemia e/o l'emoglobina glicosilata (HbA1c) devono essere monitorate regolarmente nei pazienti che ricevono un agonista dell'LHRH e i pazienti devono essere trattati con la pratica corrente per il trattamento dell'iperglicemia o del diabete. I cambiamenti metabolici associati agli agonisti dell'LHRH possono includere anche la steatosi epatica.

Ipertensione endocranica idiopatica

Nei pazienti che ricevono leuprorelina è stata segnalata ipertensione endocranica idiopatica (pseudotumor cerebri). I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi dell'ipertensione intracranica idiopatica, tra cui cefalea grave o ricorrente, disturbi visivi e tinnito. Se si verifica un'ipertensione intracranica idiopatica, si deve prendere in considerazione l'interruzione di leuprorelina.

Gravi effetti collaterali cutanei

Gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate in associazione al trattamento con leuprorelina. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e attentamente monitorati per gravi reazioni cutanee. Se si verificano segni e sintomi indicativi di queste reazioni, la leuprorelina deve essere interrotta immediatamente e, se necessario, deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo.

Non sono note al momento interazioni.

Non sono stati condotti studi di interazione tra Leuproréline Sandoz e altri medicamenti. Tuttavia, tenuto conto del metabolismo della leuprorelina acetato, si prevedono solo raramente interazioni, poiché la leuprorelina è degradata dalle peptidasi e non dal citocromo P450 e mostra solo un modesto legame alle proteine plasmatiche (circa il 46%).

Carcinoma della prostata

Poiché il trattamento di deprivazione androgenica può indurre un prolungamento dell'intervallo QT, l'uso concomitante di leuprorelina acetato con altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o in grado di indurre torsioni di punta, come gli antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, antipsicotici, ecc. richiede un'attenta valutazione. Vedere «Avvertenze e misure precauzionali», Effetti sull'intervallo QT.

Non vi è alcuna indicazione circa l'uso di Leuproréline Sandoz nelle donne.

Leuprorelin è controindicato per l'utilizzo in gravidanza.

Non è noto se la leuprorelina venga escreta nel latte materno.

Leuproréline Sandoz 3 mesi può ridurre la capacità di reazione, compromettendo così la capacità di avere un ruolo attivo nella circolazione stradale o di usare macchine. Questo effetto è maggiormente accentuato in presenza di consumo concomitante di bevande alcoliche.

La terapia con leuprorelina acetato induce inizialmente un incremento, di breve durata, del testosterone sierico, che può causare a sua volta un transitorio peggioramento della sintomatologia clinica (insorgenza o peggioramento di dolore osseo, ostruzione delle vie urinarie e relative conseguenze, compressioni midollari, debolezza muscolare agli arti inferiori, linfedema). Questo peggioramento dei disturbi regredisce di solito spontaneamente senza la necessità di sospendere il trattamento con Leuproréline Sandoz 3 mesi.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati negli adulti trattati con leuprorelina acetato sono vasodilatazione (57%) e vampate di calore (52%), aumento della sudorazione (42%), diminuzione della libido (47%), disfunzione erettile (45%) e aumento ponderale (22%).

Si riportano di seguito gli effetti indesiderati classificati per sistemi e organi, che sono stati osservati negli studi clinici e durante la sorveglianza post-commercializzazione in corso di terapia con formulazioni depot contenenti leuprorelina acetato. La frequenza è definita come: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota»: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Infezioni ed infestazioni:

Comune: infezioni delle vie respiratorie, faringite, infezioni delle vie urinarie, bronchite

Non comune: candidosi, micosi cutanea, rinite

Non nota: polmonite

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi):

Non nota: carcinomi della cute/orecchio

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comune: anemia

Non comune: innalzamento dei reticolociti

Non nota: innalzamento o diminuzione dei livelli dei leucociti, diminuzione dei livelli dei trombociti, prolungamento del tempo di protrombina, prolungamento del tempo di tromboplastina parziale

Disturbi del sistema immunitario:

Non comune: reazioni di ipersensibilità (ad es. con febbre, prurito, eosinofilia, eruzione cutanea)

Non nota: reazioni anafilattiche

Patologie endocrine:

Non nota: infarto dell'ipofisi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), iperplasia tiroidea

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Molto comune: aumento ponderale (22%)

Comune: anoressia, aumento dell'appetito, riduzione dell'appetito, calo ponderale, iperglicemia, aumento della sete, ipercalcemia

Non comune: ipoglicemia, disidratazione

Non nota: diabete mellito, aumento dell'urea, iperuricemia, iperlipidemia (colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi), iperfosfatemia, ipoproteinemia, innalzamento della creatinina, ipopotassiemia, innalzamento del BUN

Disturbi psichiatrici:

Molto comune: diminuzione della libido (47%), insonnia

Comune: disturbi del sonno, ansia, sonnolenza, sbalzi d'umore, depressione, nervosismo, labilità emotiva

Non comune: deliri

Non nota: aumento della libido, suicidalità

Patologie del sistema nervoso:

Comune: parestesie, ipoestesie, tremore, cefalea, vertigini

Non comune: disgeusia, disturbi del pensiero (amnesia), disturbo della deambulazione

Non nota: letargia, neuropatia periferica, disturbi neuromuscolari, stordimento, neuromiopatia, perdita di coscienza, attacchi ischemici transitori, apoplessia, ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumor cerebri)

Molto raramente è stata riferita l'insorgenza di crisi convulsive.

Patologie dell'occhio:

Comune: disturbi visivi (ad es. vista annebbiata), ambliopia

Non nota: sindrome dell'occhio secco, altri disturbi oftalmologici

Patologie dell'orecchio e del labirinto:

Comune: tinnito, dolore alle orecchie

Non nota: disturbi uditivi, compromissione dell'udito

Patologie cardiache:

Comune: angina pectoris, tachicardia, aritmie, extrasistole ventricolari

Non comune: insufficienza cardiaca, bradicardia

Non nota: prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»), alterazioni all'ECG (ad es. segni di ischemia miocardica), rumori cardiaci, palpitazioni, infarto miocardico, blocco atrioventricolare, morte cardiaca improvvisa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie vascolari:

Molto comune: vampate di calore (52%), vasodilatazione (57%)

Comune: tromboflebite, linfedema, ipertensione, sincope

Non comune: disturbo circolatorio periferico

Non nota: trombosi, embolia polmonare, ipotensione, dolore lungo una vena varicosa, ictus

È stato, inoltre, riferito il caso di un paziente con trombosi dell'arteria centrale della retina.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: tosse, dispnea, epistassi, emottisi, asma bronchiale, edema polmonare acuto, enfisema polmonare

Non comune: broncopneumopatia cronica ostruttiva

Non nota: pleurite, infiltrato polmonare, fibrosi polmonare, ostruzione dei seni paranasali, effusione pleurica, malattia polmonare interstiziale

Patologie gastrointestinali:

Comune: secchezza delle fauci, flatulenza, costipazione, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale, gastrite

Non nota: ulcera gastroduodenale, disfagia, emorragia gastrointestinale, polipi rettali, ulcera peptica, noduli duri in gola

Patologie epatobiliari:

Molto comune: innalzamento dell'AST (20%), innalzamento dell'LDH nel siero (29%)

Comune: disturbi della funzione epatica (ad es. innalzamento dell'ALT, innalzamento della gamma GT)

Non comune: danno epatocellulare, epatite colestatica

Non nota: danno epatico grave, iperbilirubinemia, ittero

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Comune: cute secca, eruzione cutanea (incluso esantema maculopapuloso), prurito, orticaria, modificazioni dei capelli (in particolare maggiore crescita o caduta dei peli), alopecia, ecchimosi, disturbi della pigmentazione

Non comune: reazioni di fotosensibilità, secchezza delle mucose

Non nota: dermatite, lesioni cutanee, noduli, sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), eruzione cutanea tossica, eritema multiforme

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:

Molto comune: dolore osseo (14%)

Comune: dolore articolare (artralgie), dolori alla schiena, debolezza muscolare, dolore localizzato agli arti, mialgia, crampi muscolari

Non nota: riduzione della densità ossea, fibrosi pelvica, disturbi articolari (artropatia), paralisi, frattura spinale, spondilite anchilosante, tenosinovite, gonfiore osseo, dolore articolare

Nel corso di una terapia a lungo termine (6–12 mesi) è stata riferita inoltre l'insorgenza di osteoporosi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie:

Molto comune: nicturia (17%)

Comune: disuria, pollachiuria, ematuria

Non comune: incontinenza urinaria, poliuria, disturbi della minzione, ritenzione urinaria, proteinuria

Non nota: aumento della minzione, spasmi vescicali, ostruzione delle vie urinarie

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Molto comune: disfunzione erettile (45%)

Comune: ginecomastia, atrofia del testicolo, innalzamento del livello di PSA

Molto raro: dolore/tensione/ipersensibilità delle mammelle, edema penieno

Non nota: dolore prostatico, dolore localizzato al testicolo

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: aumento della sudorazione (42%), reazioni nella sede di iniezione (13%), ad es. arrossamenti, dolore, edema, prurito, infezioni, che di solito regrediscono anche se si prosegue il trattamento, stanchezza/astenia (13%), edemi periferici (12%)

Comune: infiammazioni nella sede di iniezione (inclusi ascessi), brividi, dolore generalizzato, gonfiore (ossa temporali), reazioni di ipersensibilità, febbre, malessere, sudorazione, sudorazione notturna e sintomi simil-influenzali generici.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Non sono stati finora osservati sintomi di intossicazione.

Negli studi clinici con formulazioni depot contenenti leuprorelina acetato sono state somministrate a pazienti adulti dosi fino a 20 mg/die per un periodo di due anni. Gli effetti indesiderati osservati con un dosaggio così elevato non sono diversi da quelli riscontrati con la somministrazione di 1 mg/die.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato. Se necessario si devono consigliare terapie sintomatiche e di supporto sotto controllo medico.

Codice ATC

L02AE02

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

La leuprorelina acetato è un analogo sintetico dell'ormone naturale di rilascio delle gonadotropine (GnRH), che regola il rilascio degli ormoni gonadotropi LH e FSH dai lobi anteriori dell'ipofisi. Questi ormoni stimolano, a loro volta, la sintesi degli steroidi testicolari.

A differenza del GnRH fisiologico, che viene secreto in maniera pulsatile dall'ipotalamo, la leuprorelina acetato utilizzata a lungo termine a scopo terapeutico induce il blocco continuo dei recettori del GnRH dell'ipofisi causando in questo modo un'iniziale stimolazione, di breve durata, della loro sottoregolazione. Negli adulti, dopo tre-quattro settimane, ciò determina una soppressione ipofisaria reversibile del rilascio degli ormoni gonadotropi LH e FSH con conseguente diminuzione del livello sierico del testosterone e del suo metabolita, il diidrotestosterone. La diminuzione del livello di diidrotestosterone inibisce la crescita del tessuto prostatico evolutosi in carcinomatoso, che normalmente viene stimolata da tale processo.

Il proseguimento del trattamento con leuprorelina acetato induce una diminuzione nel numero e/o nella sensibilità (cosiddetta «down regulation») dei recettori presenti nell'ipofisi e, conseguentemente, una diminuzione dei livelli di LH, FSH e DHT. Il livello di testosterone scende, quindi, a valori equivalenti a quelli osservati dopo castrazione.

Studi a lungo termine

I dati disponibili sulla somministrazione di 2 iniezioni di Leuproréline Sandoz 3 mesi sono limitati e non sono disponibili dati per il trattamento con più di 2 iniezioni.

L'efficacia terapeutica di due dosi consecutive di Leuproréline Sandoz 3 mesi è stata valutata nell'ambito di due studi di fase III su pazienti affetti da carcinoma prostatico avanzato con un intervallo tra le somministrazioni di 12 (studio 005) e 16 settimane (studio 006).

Gli studi sono stati condotti su un totale di 34 pazienti (18 nello studio 005 e 16 nello studio 006). I dati relativi a questo gruppo di pazienti sono disponibili per una valutazione della sicurezza e per l'analisi ITT (intention to treat). All'analisi PP (per protocol) sono stati ammessi 30 pazienti, equamente ripartiti tra lo studio 005 e lo studio 006.

Tabella 1: Popolazione partecipante agli studi con due somministrazioni di Leuproréline Sandoz 3 mesi

Percentuale di pazienti con riuscita soppressione della secrezione testosteronica dopo otto settimane

Le percentuali di efficacia sono comparabili in entrambi gli studi (005 e 006) con una soppressione della secrezione testosteronica del 100% nel gruppo PP. Nel gruppo ITT non è stato possibile stabilire alcuna soppressione solamente in un paziente dello studio 005.

Pazienti con livelli di testosterone ≤0,5 ng/ml alle settimane 12 e 16 e 24 e 32 settimana.

Tabella 2: Pazienti con livelli di testosterone ≤0,5 ng/ml alle settimane 12 e 16 e 24 e 32 settimana. (studi 005 e 006)

In uno studio post-commercializzazione è stata riferita l'esperienza con la terapia a base di 3 iniezioni di leuprorelina depot 1 mese o 3 mesi. Nel database dello studio sono confluiti i dati di 818 pazienti che sono stati tutti considerati per l'analisi statistica. I criteri di ammissione sono stati i seguenti: 1) presenza di carcinoma prostatico ormono-dipendente avanzato e 2) precedente trattamento con leuprorelina o con un altro agonista del GnRH.

L'effetto terapeutico della leuprorelina è stato valutato sulla base della variazione dei livelli di PSA e di testosterone dopo 3 somministrazioni. Sono stati considerati come risposta valori di testosterone sierico ≤0,5 ng/ml e valori di PSA ≤4 ng/ml.

Tabella 3: Numero (%) di pazienti con valori di PSA ≤4 ng/ml

Tabella 4: Numero (%) di pazienti con valori di testosterone sierico ≤0,5 ng/ml

Assorbimento

Dopo l'iniezione dell'impianto, la leuprorelina acetato viene rilasciata in modo costante per un massimo di 182 giorni (26 settimane) dal polimero dell'acido lattico, che in questo modo viene assorbito come fosse un materiale di sutura.

Entro 2 ore dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea di Leuproréline Sandoz 3 mesi in soggetti sani è stato riscontrato un picco sierico di leuprorelina di 5216 pg/ml (5,2 ng/ml) cui ha fatto seguito dopo 24 ore ancora una C_max del 20% e dopo 21 giorni una C_max di appena il 5−6%.

Durante un trattamento di 3 mesi con Leuproréline Sandoz 3 mesi l'AUC è stata di 32,4 ng/ml*d. Livelli misurabili nel siero possono essere presenti fino a 182 giorni (26 settimane) dopo la somministrazione.

Distribuzione/Metabolismo/Eliminazione

Distribuzione, metabolismo ed eliminazione di leuprorelina acetato nell'uomo non sono ancora del tutto chiari.

Il proseguimento della terapia comporta un abbassamento del testosterone sierico a livelli equivalenti a quelli osservati dopo castrazione, senza che il valore del testosterone evidenzi un temporaneo innalzamento come dopo l'iniezione iniziale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini/adolescenti: non sono disponibili dati relativi alle proprietà farmacocinetiche di Leuproréline Sandoz 3 mesi in bambini e adolescenti.

Pazienti anziani: la farmacocinetica nei pazienti anziani non mostra differenze rilevanti rispetto a quella che si osserva negli adulti più giovani.

Insufficienza epatica e renale: i livelli sierici di leuprorelina acetato sono risultati in parte più elevati nei pazienti con disturbi della funzionalità renale e più bassi in quelli con disturbi della funzionalità epatica. Non si conosce la significatività di quest'osservazione.

Mutagenicità

Gli studi sulla mutagenicità (in vitro e in vivo) non hanno fornito alcuna prova circa il potenziale mutageno.

Cancerogenicità

In alcuni studi sulla cancerogenicità, topi e ratti sono stati trattati con la leuprorelina per 2 anni. Nei ratti, la somministrazione sottocutanea di 0,6−4 mg/kg per 24 mesi ha prodotto un incremento dose-dipendente di iperplasie e adenomi ipofisari benigni. Inoltre è stato osservato un incremento dose-indipendente di adenomi delle cellule delle isole di Langerhans nei ratti femmina e delle cellule interstiziali del testicolo nei ratti maschio. Nei topi, la somministrazione di dosi fino a 60 mg/kg per un periodo di 2 anni non ha causato l'insorgenza di tumori né di anomalie dell'ipofisi riconducibili alla leuprorelina.

Tossicità per la riproduzione

Nel corso di studi sulla tossicità riproduttiva con somministrazione sottocutanea di leuprorelina nei ratti (fino a 10 µg/kg) e nei conigli (fino a 1 µg/kg) non è stata dimostrata alcuna prova con riferimento al potenziale teratogeno. Effetti embriotossici/embrioletali sono stati osservati nei ratti con una dose di 10 µg/kg e nei conigli con dosi superiori a 0,1 µg/kg.

Incompatibilità

Non sono note al momento incompatibilità.

Influenza su metodi diagnostici

Alterazioni delle prove di funzionalità epatica.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, nella busta sterile chiusa, non al di sopra di 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

57141 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; domicilio: Rotkreuz

Febbraio 2025