MYOZYME subst sèche 50 mg

Principi attivi

Alglucosidasi alfa prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante utilizzando colture di cellule di ovaio di criceto cinese (CHO).

Sostanze ausiliarie

Mannitolo, sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato dibasico eptaidrato, polisorbato 80 (prodotto in parte da mais geneticamente modificato).

Un flaconcino da 50 mg contiene 6,56 mg di sodio.

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

1 flaconcino da 50 mg.

Dopo ricostituzione, la soluzione contiene 5 mg/ml di alglucosidasi alfa. Dopo diluizione, la concentrazione varia da 0,5 mg/ml a 4 mg/ml.

Myozyme è indicato per la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) a lungo termine in pazienti con diagnosi confermata di malattia di Pompe (deficit di α-glucosidasi acida).

Nei pazienti con malattia a esordio tardivo, i dati di efficacia sono limitati.

Il trattamento con Myozyme deve essere somministrato sotto controllo di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Pompe o da altre malattie metaboliche o neuromuscolari ereditarie.

Posologia abituale

La dose consigliata di alglucosidasi alfa è 20 mg/kg di peso corporeo, somministrati una volta ogni 2 settimane mediante infusione endovenosa.

Lo schema di dosaggio a intervalli di 2 settimane per la malattia di Pompe ad insorgenza tardiva (Late Onset Pompe Disease, LOPD) si basa esclusivamente su dati preclinici e considerazioni teoriche e non è stato stabilito sulla base di dati clinici.

La velocità dell'infusione va aumentata in modo incrementale. L'iniziale velocità di infusione consigliata è 1 mg/kg/ora, con graduale aumento di 2 mg/kg/ora ogni 30 minuti in assenza di reazioni associate all'infusione, fino al raggiungimento della velocità massima di 7 mg/kg/ora. Le reazioni associate all'infusione sono descritte nella rubrica «Effetti indesiderati».

La risposta dei pazienti al trattamento deve essere monitorata regolarmente sulla base di una valutazione globale delle manifestazioni cliniche della malattia.

Infusione a domicilio

L'infusione a domicilio dell'alglucosidasi alfa può essere presa in considerazione per i pazienti che tollerano bene le infusioni e che non hanno precedenti di reazioni associate all'infusione (IAR) moderate o gravi da qualche mese. La decisione di passare all'infusione domiciliare per il paziente deve essere presa dopo la valutazione e raccomandazione da parte del medico prescrittore.

A questo proposito occorre predisporre e mettere a disposizione dell'operatore sanitario un ambiente idoneo, nonché le risorse e le procedure necessarie per l'infusione domiciliare, ivi compresa la formazione. L'infusione a domicilio deve essere supervisionata da un operatore sanitario che deve essere sempre presente durante l'infusione e dopo la sua conclusione per un tempo determinato.

La dose e la velocità dell'infusione devono rimanere invariate in caso di somministrazione domiciliare e non devono essere modificate senza la supervisione di un operatore sanitario. Prima di avviare l'infusione a domicilio, il medico prescrittore e/o l'infermiere deve fornire le opportune informazioni al paziente e/o al caregiver.

Se il paziente manifesta effetti indesiderati durante l'infusione a domicilio, interrompere immediatamente il processo di infusione e istituire il trattamento medico del caso. Le infusioni successive potranno dover essere eseguite in ospedale o in un altro contesto idoneo per cure ambulatoriali finché non si verificherà più alcun effetto indesiderato.

Popolazione pediatrica e pazienti anziani

Non esistono raccomandazioni specifiche sulla posologia per i bambini, gli adolescenti e i pazienti anziani.

Insufficienza renale ed epatica

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti con insufficienza renale o epatica non sono state valutate. Pertanto, non è possibile avanzare alcuna raccomandazione in merito alla posologia specifica per questi pazienti.

Per maggiori informazioni sulla ricostituzione e la diluzione del preparato, consultare la rubrica «Altre indicazioni».

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Ipersensibilità (reazione anafilattica) al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie conformemente alla composizione.

Ipersensibilità/Reazioni anafilattiche

Durante le infusioni sono state osservate reazioni anafilattiche gravi e ad esito potenzialmente fatale, compreso shock anafilattico. A causa del rischio di potenziali reazioni gravi legate all'infusione, al momento di somministrare Myozyme è necessario poter disporre tempestivamente di idonee misure di supporto medico, incluse apparecchiature di rianimazione cardiopolmonare. Nell'eventualità di grave ipersensibilità o reazioni anafilattiche, considerare l'immediata interruzione dell'infusione di Myozyme ed istituire il trattamento medico del caso. Attenersi agli standard clinici correnti per il trattamento di emergenza delle reazioni anafilattiche.

Reazioni associate all'infusione

In circa metà dei pazienti trattati con Myozyme in studi clinici su forme ad esordio infantile e nel 28% dei pazienti trattati con Myozyme in uno studio clinico sulla forma ad esordio tardivo della malattia sono insorte reazioni associate all'infusione. È stato osservato che i pazienti con la forma ad esordio infantile della malattia che ricevono una dose più elevata (40 mg/kg) tendono ad avere un numero maggiore di sintomi quando sviluppano reazioni associate all'infusione. I pazienti con esordio infantile della malattia di Pompe che sviluppano titoli anticorpali elevati sembrano presentare un rischio maggiore di sviluppare reazioni associate all'infusione più frequenti. I pazienti con una patologia acuta (ad es. infezione polmonare, sepsi) al momento dell'infusione sembrano presentare un rischio maggiore di reazioni associate all'infusione. Prima di somministrare Myozyme è dunque necessario considerare in modo accurato lo stato clinico del paziente. I pazienti devono essere monitorati molto attentamente e tutti i casi di reazioni associate all'infusione, reazioni ritardate e possibili reazioni immunologiche dovranno essere riferiti a Swissmedic o ai centri regionali di farmacovigilanza o a sanofi-aventis (suisse) sa.

È necessario procedere con cautela nel somministrare nuovamente Myozyme ai pazienti nei quali insorgono reazioni associate all'infusione (in particolare reazioni anafilattiche) (cfr. le rubriche «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»). In presenza di effetti lievi e transitori potrebbe non essere necessario prestare cure mediche o sospendere l'infusione. La riduzione della velocità di infusione, la temporanea sospensione dell'infusione o il pretrattamento dei pazienti, generalmente con antistaminici orali e/o antipiretici orali e/o corticosteroidi, hanno consentito di gestire con efficacia gran parte delle reazioni avverse.

Possono insorgere reazioni associate all'infusione in qualunque momento dell'infusione di Myozyme o generalmente fino a 2 ore dopo, ed esse sono più probabili con velocità di infusione più elevate.

I pazienti affetti da malattia di Pompe in stadio avanzato possono presentare compromissione della funzione cardiaca e respiratoria, con potenziale predisposizione ad un maggiore rischio di gravi complicanze in seguito a reazioni associate all'infusione. Pertanto, questi pazienti devono essere controllati più attentamente durante la somministrazione di Myozyme.

Immunogenicità

L'effetto della formazione di anticorpi IgG sulla sicurezza e l'efficacia è stato valutato nel corso di studi clinici e nella fase di post-marketing. Durante gli studi clinici, gran parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG all'alglucosidasi alfa e sieroconversione, solitamente entro 3 mesi dall'inizio della terapia. Per questo motivo si prevede che la maggior parte dei pazienti trattati con Myozyme svilupperà anticorpi IgG. Generalmente, non è stata osservata alcuna correlazione tra l'esordio di IAR e il tempo della formazione di anticorpi IgG. Le IAR possono verificarsi qualunque sia il titolo anticorpale, ma è stata osservata una tendenza a una maggiore frequenza delle IAR con titoli anticorpali IgG più elevati. L'impatto clinico sull'efficacia è multifattoriale, tuttavia lo sviluppo di titoli anticorpali IgG elevati e prolungati è un fattore che contribuisce. Un numero limitato di pazienti IgG-positivi valutati è risultato positivo per gli effetti inibitori dell'attività enzimatica dopo analisi in vitro.

A proposito della forma infantile della malattia di Pompe (IOPD), è stato osservato che i pazienti trattati con dosi più elevate (40 mg/kg) tendevano a sviluppare titoli anticorpali IgG maggiori. Inoltre, è stato dimostrato che lo stato «Cross Reactive Immunologic Material» (CRIM) era un fattore associato all'immunogenicità e alle risposte dei pazienti ai trattamenti enzimatici sostitutivi. Lo stato CRIM-negativo, che indica che non è stato rilevato alcun enzima endogeno, è un fattore di rischio per lo sviluppo di titoli anticorpali IgG elevati e prolungati. Questo rischio è maggiore nei pazienti CRIM-negativi rispetto ai pazienti CRIM-positivi ed è un fattore che contribuisce a generare una risposta insufficiente.

Tuttavia, titoli anticorpali IgG elevati e prolungati possono manifestarsi anche in un numero limitato di pazienti CRIM-positivi che generalmente presentano una quantità di enzimi endogeni molto scarsa.

A proposito della malattia di Pompe a insorgenza tardiva (LOPD), la maggior parte dei pazienti ha presentato titoli anticorpali che si stabilizzavano o diminuivano nel corso del tempo. Lo sviluppo di titoli anticorpali IgG elevati e prolungati è poco frequente nei pazienti affetti da una forma tardiva della malattia di Pompe, pertanto, l'impatto degli anticorpi IgG è più limitato in questi pazienti.

I titoli anticorpali IgG devono essere sorvegliati in funzione del fenotipo clinico. È vivamente consigliato prelevare un campione di siero prima della prima infusione. Per i pazienti affetti da una forma infantile della malattia di Pompe, si suggerisce di effettuare un monitoraggio regolare durante il primo anno di trattamento (ad esempio ogni 3 mesi) e un monitoraggio ulteriore in funzione della risposta clinica e del titolo anticorpale. Per i pazienti affetti da una forma tardiva della malattia di Pompe, lo sviluppo degli anticorpi deve essere valutato entro i 6 mesi e occorre effettuare un ulteriore monitoraggio in funzione della tolleranza e dell'efficacia.

I pazienti che manifestano reazioni di ipersensibilità devono essere sottoposti anche a test per gli anticorpi IgE verso l'alglucosidasi alfa e per altri mediatori dell'anafilassi. I pazienti che sviluppano anticorpi IgE verso l'alglucosidasi alfa sembrano presentare un rischio maggiore di sviluppare gravi reazioni associate all'infusione con la somministrazione ripetuta di alglucosidasi alfa (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Pertanto, tali pazienti devono essere monitorati più attentamente durante la somministrazione di Myozyme. In alcuni pazienti IgE positivi che hanno manifestato reazioni gravi, la ripresa del trattamento con Myozyme è stata possibile dopo un efficace trattamento di desensibilizzazione e sotto stretto controllo medico. Tuttavia, tale trattamento di desensibilizzazione deve essere attuato solo dopo aver consultato il dipartimento di gestione del rischio di sanofi-aventis (suisse) sa e solo in un'unità di terapia intensiva.

Una sindrome nefrosica transitoria che si è risolta dopo una breve interruzione della terapia è stata osservata in un paziente con malattia di Pompe ad esordio precoce trattato per un lungo periodo con dosi frequenti di rhGAA (10 mg/kg, 5 volte alla settimana).

Reazioni immuno-mediate

Con alglucosidasi alfa sono state riportate gravi reazioni cutanee, forse immuno-mediate, tra cui lesioni cutanee ulcerative e necrotizzanti. È stata osservata sindrome nefrosica in pochi pazienti affetti da malattia di Pompe trattati con alglucosidasi alfa e con titoli anticorpali IgG elevati (≥102 400). In questi pazienti, la biopsia del rene mostrava deposito di immuno-complessi. I pazienti miglioravano dopo interruzione del trattamento. Pertanto, si consiglia di eseguire periodicamente l'analisi delle urine tra i pazienti con titoli anticorpali IgG elevati.

Durante la somministrazione di alglucosidasi alfa, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per individuare eventuali segni e sintomi di reazioni sistemiche immuno-mediate a carico della cute o di altri organi. Se si manifestano tali reazioni immuno-mediate, si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con alglucosidasi alfa e deve essere avviata una terapia medica appropriata. Occorre valutare attentamente i rischi e i benefici della ripresa della somministrazione di alglucosidasi alfa dopo la comparsa di una reazione immuno-mediata. In alcuni casi la ripresa del trattamento ha avuto successo e i pazienti hanno continuato a ricevere alglucosidasi alfa sotto stretto controllo medico.

Utilizzo di immunosoppressori

I dati sull'immunogenicità in pazienti CRIM-negativi con la forma a esordio infantile della malattia di Pompe (IOPD), forniti da studi clinici e dalla letteratura pubblicata, suggeriscono che la somministrazione di un regime di induzione dell'immuno-tolleranza (ITI) dato a pazienti naive ad alglucosidasi alfa (ITI preventiva) potrebbe essere efficace nel prevenire o ridurre lo sviluppo di un Titolo Anticorpale Elevato e Sostenuto (High Sustained Antibody Titer – HSAT) contro alglucosidasi alfa. Dati tratti da un piccolo numero di pazienti già trattati con HSAT, con o senza attività inibitoria, hanno mostrato un effetto limitato del trattamento. Risposte migliori al trattamento sono state osservate nei pazienti più giovani con malattia meno avanzata che hanno ricevuto ITI preventivo prima dello sviluppo di HSAT e ciò suggerisce che l'inizio precoce di ITI può risultare in un esito clinico migliore. I regimi ITI potrebbero dover essere calibrati sulle necessità di ogni singolo paziente (cfr. la rubrica «Efficacia clinica»).

I pazienti con malattia di Pompe sono a rischio di infezioni respiratorie dovute agli effetti progressivi della malattia sui muscoli respiratori. I pazienti con malattia di Pompe trattati con agenti immunosoppressivi potrebbero essere a rischio ancora maggiore di sviluppare infezioni severe e quindi si raccomanda un monitoraggio di tali soggetti. In alcuni di questi pazienti si sono osservate infezioni respiratorie fatali e potenzialmente fatali.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Poiché si tratta di una proteina umana ricombinante, alglucosidasi alfa è un candidato improbabile per le interazioni farmacologiche mediate dal citocromo P450.

Gravidanza

Esistono dati limitati sull'uso di alglucosidasi alfa in donne gravide. Gli studi condotti negli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Myozyme non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che la situazione clinica della donna non giustifichi il trattamento con alglucosidasi alfa.

Allattamento

Dati limitati suggeriscono che alglucosidasi alfa viene escreta nel latte materno a concentrazioni molto basse. Non si prevede alcun effetto clinico in un bambino allattato al seno data la bassa escrezione nel latte materno e la bassa biodisponibilità. Si può quindi prendere in considerazione l'allattamento al seno durante il trattamento con Myozyme. Come misura precauzionale, si può considerare l'interruzione dell'allattamento al seno per le 24 ore successive al trattamento.

Fertilità

I dati clinici sugli effetti dell'alglucosidasi alfa disponibili non sono sufficienti per valutare il suo impatto sulla fertilità. Dai dati preclinici non sono emersi effetti indesiderati significativi (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Poiché sono state segnalate reazioni all'infusione come capogiri, sonnolenza, tremore e ipotensione, la capacità di guidare e di usare macchine può essere compromessa il giorno dell'infusione.

Malattia di Pompe a esordio infantile

La maggior parte degli effetti indesiderati segnalati in 39 pazienti con malattia di Pompe a esordio infantile (vedere Tabella 1) sono stati attribuiti alla malattia di Pompe e non sono stati correlati a Myozyme. Gli effetti indesiderati erano nella maggior parte dei casi di intensità da lieve a moderata e sono insorti pressoché invariabilmente durante l'infusione o nelle 2 ore successive all'infusione (IAR). Tra le gravi IAR vi erano orticaria, rantoli, tachicardia, saturazione d'ossigeno diminuita, broncospasmo, tachipnea, edema periorbitale e ipertensione.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono presentati nella tabella seguente secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA) e per ordine decrescente di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10 000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10 000).

Tabella 1: Effetti indesiderati secondo classificazione sistemica organica osservati in 39 pazienti con malattia ad esordio infantile

Malattia di Pompe ad esordio tardivo

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto per 78 settimane (18 mesi), 90 pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo, di età compresa tra 10 e 70 anni e randomizzati in un rapporto 2:1, sono stati trattati con Myozyme 20 mg/kg o placebo ogni 2 settimane. Gli effetti indesiderati che si sono verificati in almeno il 3% dei pazienti durante il trattamento dello studio sono presentati nella tabella 2.

Gli effetti indesiderati gravi con Myozyme, riportati come reazioni associate all'infusione, sono stati angioedema e due reazioni anafilattiche (dolore toracico, tensione della gola, dolore al petto di origine non cardiaca). Un altro effetto indesiderato grave che non è stato riportato come reazione associata all'infusione è stato un episodio di tachicardia sopraventricolare in un paziente.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati nello studio sono stati le reazioni associate all'infusione. Queste reazioni si sono verificate nel 28% dei pazienti trattati con Myozyme e nel 23% dei pazienti del gruppo placebo. La maggior parte di queste reazioni è stata di intensità lieve o moderata e si è risolta spontaneamente.

Le reazioni associate all'infusione riportate in ≥5% dei pazienti trattati con Myozyme comprendevano nausea, cefalee, orticaria, angioedema, capogiri, dolore toracico, iperidrosi, arrossamenti, aumento della pressione arteriosa e vomito.

Tabella 2: Effetti indesiderati secondo classificazione sistemica organica osservati in almeno il 3% dei pazienti in uno studio clinico in doppio cieco, controllato con placebo

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati in 2 dei 9 pazienti con esordio tardivo che hanno ricevuto fino a 1 anno di trattamento con Myozyme in 3 diversi studi non controllati hanno incluso: aumento della frequenza cardiaca, ipertensione, cefalee, estremità fredde, parestesia, arrossamento del viso, dolore in sede di infusione e capogiri. Questi due pazienti con la forma tardiva della malattia non hanno avuto gli stessi effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati sono stati lievi e valutati come reazioni associate all'infusione.

Nei pazienti con la forma infantile o tardiva trattati con Myozyme in studi clinici non controllati e in programmi di accesso esteso, sono state segnalate reazioni associate all'infusione in più di un paziente, tra cui: eruzione cutanea, arrossamento, orticaria, piressia, tosse, tachicardia, riduzione della saturazione d'ossigeno, vomito, tachipnea, agitazione, ipertensione, cianosi, irritabilità, pallore, prurito, conati di vomito, tremore con brividi, tremori, ipotensione, broncospasmo, eritema, edema facciale, vampate di calore, cefalee, iperidrosi, aumento della lacrimazione, livedo reticularis, nausea, edema periorbitale, iperattività e respiro fischiante. Le reazioni associate all'infusione segnalate come gravi in più di un paziente hanno incluso: piressia, riduzione della saturazione d'ossigeno, tachicardia, cianosi e ipotensione. È stato segnalato un grave angioedema. Un numero ridotto di pazienti (<1%) negli studi clinici ha sviluppato shock anafilattico e/o arresto cardiaco durante l'infusione con Myozyme, che hanno richiesto misure di rianimazione. Le reazioni si sono generalmente manifestate poco dopo l'inizio dell'infusione. I pazienti hanno evidenziato una vasta gamma di segni e sintomi, di natura principalmente respiratoria, cardiovascolare, edematosa e/o cutanea (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Pazienti con reazioni associate all'infusione, da moderate a gravi o ricorrenti sono stati valutati per la presenza di anticorpi IgE specifici per Myozyme; alcuni pazienti hanno dato esito positivo, inclusi alcuni che hanno manifestato una reazione anafilattica.

Alcune ore o alcuni giorni dopo l'infusione, in alcuni pazienti trattati con alfa alglucosidasi sono state osservate reazioni ricorrenti che generalmente persistono per alcuni giorni. Si trattava di sintomi simil-influenzali o di una combinazione di eventi diversi, ad esempio febbre, tremore con brividi, mialgia, artralgia, dolori o stanchezza. La maggior parte dei pazienti ha continuato ad assumere con successo alglucosidasi alfa usando dosi inferiori e/o un pretrattamento con medicamenti antinfiammatori e/o corticosteroidi e ha continuato a ricevere il trattamento sotto stretta supervisione clinica.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Sono state segnalate altre reazioni associate all'infusione, tra cui: congiuntivite, mal di pancia, artralgia, sincope, sonnolenza, vasocostrizione, stridore, proteinuria, apnea e arresto respiratorio. In diversi casi, con l'alglucosidasi alfa sono stati segnalati lo sviluppo di sindrome nefrosica e gravi reazioni cutanee, probabilmente immuno-mediate, tra cui lesioni cutanee ulcero-necrotiche (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati edema, indurimento e stravaso in sede di infusione.

Sono stati segnalati dispepsia, disfagia, scolorimento cutaneo transitorio, vescicole, eritema palmare, eritema in sede di infusione, orticaria in sede di infusione e ipossia.

Sono stati segnalati anche palpitazioni, astenia, malessere, irritazione della gola, sensazione di freddo, pressione arteriosa abbassata, bradicardia, fastidio al torace, edema faringeo, distress respiratorio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici si sono utilizzate dosi fino a 40 mg/kg di peso corporeo. È più probabile che le reazioni associate all'infusione (IAR) si verifichino a dosi o velocità di infusione superiori a quelle raccomandate (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali: Reazioni associate all'infusione»).

Segni e sintomi

Le IAR segnalate comprendevano:

• Cianosi, tachicardia, palpitazioni
• Ipossia, dispnea, tosse
• Capogiri, cefalee, disgeusia
• Ipertensione, rossore
• Edema della lingua, vomito, nausea
• Dolore toracico, fastidio al torace, tensione della gola, febbre, tremore con brividi, sensazione di freddo, eritema in sede di infusione
• Mialgia
• Eritema

Trattamento

In caso di posologia eccessiva, la velocità di infusione deve essere ridotta o l'infusione deve essere temporaneamente interrotta. Non è noto un antidoto specifico per la posologia eccessiva di alglucosidasi alfa. Il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni o sintomi di effetto indesiderato e, se necessario, ricevere immediatamente un trattamento sintomatico adeguato.

Codice ATC

A16AB07

Meccanismo d'azione

Si ipotizza che Myozyme possa ripristinare l'attività della α-glucosidasi acida lisosomiale, con conseguente stabilizzazione o ripristino della funzione dei muscoli cardiaci e scheletrici (inclusi quelli respiratori). A causa dell'effetto della barriera emato-encefalica e delle dimensioni dell'enzima, il passaggio dell'alglucosidasi alfa nel sistema nervoso centrale è improbabile.

Farmacodinamica

Malattia di Pompe

La malattia di Pompe è una miopatia metabolica rara, con decorso progressivo e fatale, la cui incidenza globale è stimata in 1 su 40 000 nascite. La malattia di Pompe viene anche denominata malattia da accumulo di glicogeno tipo II (GSD-II), miopatia da carenza di maltasi acida (AMD) e glicogenosi di tipo II. Appartiene al gruppo di malattie da accumulo lisosomiale, poiché è causata dalla carenza di una idrolasi lisosomiale riscontrata in natura, l'α-glucosidasi acida (GAA), che degrada il glicogeno lisosomiale a glucosio. La carenza di questo enzima porta all'accumulo di glicogeno in varie tipologie tissutali, principalmente nel muscolo cardiaco, nelle muscolature respiratorie e scheletriche, provocando una cardiomiopatia ipertrofica e progressiva debolezza muscolare, inclusa la compromissione della funzione respiratoria.

In termini di presentazione clinica, è possibile caratterizzare la malattia di Pompe come uno spettro patologico che va dalla forma infantile a rapida progressione (con esordio tipico della patologia nel primo anno di vita e un'aspettativa di vita molto breve), a una forma ad esordio tardivo e a più lenta progressione.

La forma infantile della malattia di Pompe è caratterizzata da un ingente deposito di glicogeno in sede cardiaca e nei muscoli scheletrici, che porta invariabilmente ad una rapida progressione della cardiomiopatia, debolezza muscolare generalizzata e ipotonia. Spesso lo sviluppo motorio si interrompe del tutto oppure, dopo il raggiungimento dei principali stadi di sviluppo motorio, si ha retrocessione. Normalmente il decesso è dovuto ad arresto cardiaco e/o a insufficienza respiratoria, prima del raggiungimento di un anno di età.

In uno studio retrospettivo della storia naturale della malattia di Pompe in pazienti con forma infantile (n=168), l'età mediana di esordio dei sintomi era 2,0 mesi e quella del decesso era 9,0 mesi. I tassi di sopravvivenza di Kaplan-Meier a 12, 24 e 36 mesi erano rispettivamente pari a 26%, 9% e 7%.

È stata descritta una forma atipica della malattia infantile di Pompe, con progressione più lenta, caratterizzata da cardiomiopatia meno severa e dunque da prolungata sopravvivenza.

La forma ad esordio tardivo della malattia di Pompe si manifesta nella prima infanzia, in età pediatrica, nell'adolescenza o persino nell'età adulta ed ha una progressione molto meno rapida rispetto alla forma infantile. È normalmente caratterizzata da una sufficiente attività residua della GAA tale da precludere l'esordio di cardiomiopatia, ma si è riferito un coinvolgimento cardiaco fino al 4% circa dei pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe.

I pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo presentano tipicamente miopatia progressiva, principalmente a carico dei muscoli prossimali della cintura pelvica e scapolare, oltre a compromissione respiratoria di vario grado. In ultima analisi questi sintomi sfociano in grave handicap e/o nell'esigenza di ricorrere ad un supporto per la ventilazione. I tempi di progressione della malattia sono molto variabili e imprevedibili, con rapido deterioramento della funzione muscolare respiratoria e scheletrica in alcuni pazienti, seguita da perdita della deambulazione ed insufficienza respiratoria, o con progressione meno celere in altri pazienti. Infine, taluni pazienti possono presentare dissociazione nella progressione del coinvolgimento muscolare scheletrico e respiratorio.

Efficacia clinica

Malattia di Pompe a esordio infantile

La sicurezza e l'efficacia di Myozyme sono state valutate nell'ambito di uno studio clinico pivotale, randomizzato, in aperto e con controllo storico, su 18 pazienti non ventilati con malattia di Pompe infantile di età non superiore ai 6 mesi all'inizio del trattamento. La coorte storica non trattata è stata abbinata alla popolazione dello studio pivotale e derivava da uno studio retrospettivo sulla storia naturale della malattia in pazienti (n=42) con forma infantile della malattia di Pompe. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere 20 mg/kg oppure 40 mg/kg di Myozyme una volta ogni due settimane, per un totale di 52 settimane. Dopo un periodo minimo di 52 settimane, 16 di questi 18 pazienti sono stati arruolati in uno studio di estensione per ricevere un trattamento continuato alla stessa dose, per una durata totale massima di tre anni (150 settimane).

L'endpoint principale era la percentuale di pazienti senza eventi (morte o assistenza respiratoria invasiva). Tuttavia, non si è registrata la sopravvivenza senza ventilazione invasiva per la coorte storica non trattata, pertanto non è possibile procedere a un confronto di questo endpoint. Dopo 52 settimane di trattamento, tutti i 18 pazienti trattati con Myozyme erano in vita e 15 di essi non richiedevano supporto con ventilazione invasiva, mentre solo 1 dei 42 pazienti nella coorte storica non trattata era ancora in vita a 18 mesi. Dopo 104 settimane di trattamento, tutti i 16 pazienti arruolati nello studio di estensione erano in vita e 10 su 16 erano liberi dal supporto con ventilazione invasiva. Al termine dello studio (con durata del trattamento sui singoli pazienti variabile da 60 a 150 settimane; con un periodo medio di follow-up di 119 settimane), 14 pazienti su 16 erano in vita e 9 su 16 non necessitavano di supporto con ventilazione invasiva. Un altro paziente è deceduto alla conclusione dello studio e un altro ancora dopo il ritiro dallo studio.

Un confronto fra le curve di sopravvivenza dalla data della diagnosi contro la coorte storica non trattata è stato eseguito con analisi della regressione di Cox. I pazienti trattati con Myozyme (n = 18) evidenziavano una sopravvivenza prolungata rispetto alla coorte storica non trattata (n = 42) (rapporto di rischio 0,05 (IC 95% 0,015, 0,147); p <0,0001).

Gli indici ecocardiografici della cardiomiopatia sono migliorati, come attestato dal calo della massa ventricolare sinistra (LVM). Dopo 52 settimane di trattamento, la LVM è diminuita rispetto al basale in tutti i 14 pazienti con dati disponibili e si è attestata nei limiti normali in 3 dei 14 pazienti. Dopo il primo anno (da 64 a 130 settimane max. di trattamento), la LVM è diminuita ulteriormente in 8 pazienti. A 104 settimane di trattamento, le valutazioni della LVM erano disponibili per 8 pazienti, di cui 5 hanno evidenziato diminuzioni fino a rientrare nei limiti normali.

Come attestato dai punteggi della Scala motoria infantile Alberta (AIMS) relativamente alle prestazioni motorie correlate all'età, 7 dei 18 pazienti hanno compiuto progressi nello sviluppo motorio all'ultima valutazione dello studio. Altri 4 pazienti hanno compiuto progressi nello sviluppo motorio durante lo studio ed erano in grado di sedere in modo indipendente nell'ultima valutazione dello studio, pur non presentando un utilizzo funzionale delle gambe. I restanti 7 pazienti non hanno compiuto progressi motori clinicamente significativi.

Dopo 52 settimane di trattamento, 14 dei 18 pazienti (77,8%) hanno mantenuto o migliorato i percentili di peso correlati all'età (sopra il 3^° percentile); 14 pazienti su 15 (93,3%) hanno superato il 3^° percentile di lunghezza e 12 su 15 (80,0%) hanno superato il 3^° percentile di circonferenza cranica. Nel secondo anno di trattamento, 15 pazienti su 17 hanno migliorato ulteriormente i percentili di peso correlati all'età; 10 pazienti su 16 hanno migliorato ulteriormente i percentili di lunghezza correlati all'età e 11 pazienti su 15 hanno migliorato ulteriormente i percentili di circonferenza cranica correlati all'età. Alla settimana 104 di trattamento, 13 pazienti erano sopra il 3^° percentile di peso e 12 pazienti erano sopra il 3^° percentile di lunghezza e circonferenza cranica.

Le analisi dell'efficacia non hanno dimostrato differenze significative fra i gruppi delle 2 dosi in termini di sopravvivenza, sopravvivenza senza ventilazione invasiva e sopravvivenza senza ventilazione, calo della LVM, aumento dei parametri della crescita e raggiungimento di importanti stadi di sviluppo motorio. In base a questi risultati, si raccomanda la posologia di 20 mg/kg una volta ogni due settimane.

Anche un secondo studio clinico in aperto ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Myozyme in 21 pazienti con forma prevalentemente atipica della variante infantile della malattia di Pompe, di età compresa fra i 6 mesi ed i 3,5 anni all'inizio del trattamento. Questi pazienti hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme una volta ogni due settimane, per un totale di 52 settimane, ad eccezione di 8 pazienti che hanno ricevuto 40 mg/kg dopo almeno 26 settimane di trattamento. Dopo 52 settimane, tutti i pazienti hanno continuato il trattamento, per una durata mediana di 121 settimane.

L'endpoint principale dello studio pivotale è stato la proporzione di pazienti in vita al termine dello studio. Dopo 52 settimane di trattamento, 16 dei 21 pazienti (76,2%) trattati con Myozyme erano in vita. Dopo 104 settimane di trattamento, 14 dei 21 pazienti (66,7%) erano in vita; 1 ulteriore paziente era in vita, ma ha abbandonato lo studio. Tali proporzioni sono state mantenute fino al termine dello studio (con durate dei trattamenti sui singoli pazienti variabili da 1 a 168 settimane; il periodo di follow-up medio è stato di 109 settimane). Nella coorte storica non trattata, 5 dei 47 pazienti (10,6%) per i quali erano disponibili i dati, erano in vita all'età di 30 mesi (2,5 anni).

La sopravvivenza dei pazienti trattati (n = 21) è stata confrontata con una coorte storica simile di soggetti non trattati (n = 48) utilizzando un modello di regressione di Cox (RR 0,301 (IC 95% 0,11, 0,81); p = 0,018).

Ulteriori dati sull'efficacia hanno mostrato che dei 16 pazienti che non ricorrevano a supporto con ventilazione invasiva al basale, 7 ne erano ancora esenti dopo 104 settimane di trattamento. I 9 pazienti restanti sono deceduti (5 pazienti) o sono diventati dipendenti dalla ventilazione invasiva (4 pazienti). Tutti i 5 pazienti che ricevevano detto supporto al basale continuavano a richiederlo per l'intera durata dello studio (4 pazienti sono sopravvissuti oltre le 104 settimane e uno è deceduto).

Dopo 52 settimane di trattamento, la LVM è diminuita dal basale in tutti i 12 pazienti con dati disponibili ed è rientrata nei limiti normali in 6 pazienti su 12. Dopo il primo anno (da 58 a 168 settimane) di trattamento, la LVM è diminuita ulteriormente in 9 pazienti su 12 con dati disponibili. Alla settimana 104 di trattamento, le valutazioni LVM erano disponibili per 10 pazienti, di cui 9 sono rientrati nei limiti normali.

Dopo 52 settimane di trattamento, 3 pazienti su 8 con dati disponibili hanno compiuto progressi nella funzionalità motoria rispetto alla visita basale, come misurato dai punteggi grezzi e correlati all'età dalla visita basale nella scala AIMS. Sei pazienti su 11 con dati disponibili hanno continuato a compiere progressi nello sviluppo motorio oltre la 52^a settimana (con durata del trattamento dei singoli pazienti variabile da 58 a 168 settimane; con un periodo di follow-up medio di 121 settimane); all'ultima visita dello studio, 3 di questi 6 pazienti erano in grado di camminare, gli altri 3 solo di sedersi. I restanti 5 pazienti non hanno mostrato variazioni significative nello sviluppo motorio oltre la 52^a settimana (con durata del trattamento dei singoli pazienti variabile da 104 a 168 settimane; con un periodo di follow-up medio di 140 settimane); all'ultima visita, 4 di loro non hanno mostrato alcuna capacità motoria in nessuna delle posizioni valutate; l'ultimo paziente era in grado di stare solo seduto.

Gran parte dei pazienti con malattia di Pompe infantile trattati con Myozyme dimostra una migliorata funzione cardiaca e respiratoria, oltre alla stabilizzazione o al miglioramento dei parametri della crescita. Tuttavia, le risposte motorie e respiratorie alla terapia sono state più variabili. I pazienti con forma infantile della malattia di Pompe che hanno dimostrato miglioramento motorio erano quelli con funzione motoria più conservata e ridotto tenore di glicogeno nel muscolo quadricipite al basale. È opportuno notare che una maggiore percentuale di pazienti con migliori esiti motori mostra stabilità o miglioramento dei parametri di crescita (peso), mentre gran parte dei pazienti, a prescindere dagli esiti motori o dalle caratteristiche basali, evidenziano inversione della cardiomiopatia, come attestato dai cambiamenti nel punteggio Z della LVM.

La totalità dei dati suggerisce che la diagnosi e il trattamento precoci in una fase iniziale della malattia possono rivelarsi critici per conseguire i migliori risultati in questi pazienti con forma infantile della malattia.

Malattia di Pompe ad esordio tardivo

La sicurezza e l'efficacia di Myozyme sono state valutate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo condotto su 90 pazienti con malattia di Pompe a esordio tardivo ed età compresa tra 10 e 70 anni all'inizio del trattamento, tutti naive alla terapia enzimatica sostitutiva. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 e hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme (n = 60) o placebo (n = 30) una volta ogni due settimane per 78 settimane (18 mesi).

Gli endpoint di efficacia co-primari erano la distanza percorsa (in metri) in 6 minuti (6-Minute Walk Test, 6MWT) e la CVF (capacità vitale forzata) in posizione seduta espressa in percentuale del valore teorico (%). Dopo 78 settimane, i pazienti trattati con Myozyme hanno mostrato miglioramenti nella distanza percorsa, come misurato dal test 6MWT, e una stabilizzazione della funzionalità polmonare, come misurato attraverso la CVF (% del valore teorico), rispetto ai pazienti trattati con placebo. La distanza percorsa in 6 minuti è aumentata di 25,13 metri per i pazienti trattati con Myozyme ed è diminuita di 2,99 metri per i pazienti trattati con placebo, indicando un effetto del trattamento con Myozyme statisticamente significativo rispetto al placebo di +28,12 metri (p = 0,0347). La CVF media stimata (% del valore teorico) è aumentata di 1,20% per i pazienti trattati con Myozyme ed è diminuita del 2,20% per i pazienti trattati con placebo, indicando un effetto del trattamento statisticamente significativo del 3,40% (p = 0,0055). I risultati sono illustrati nella tabella 3.

Tabella 3: Variazione dalla visita basale: risultati di efficacia nello studio controllato con placebo

*Valori stimati basati sull'aggiustamento ANCOVA per gli strati di randomizzazione e l'osservazione dei valori iniziali.

Malattia di Pompe a esordio tardivo: altri studi clinici e analisi

Sono stati condotti con Myozyme quattro studi clinici indipendenti, in aperto, a singolo braccio e promossi dallo sperimentatore:

• Uno studio nei Paesi Bassi ha arruolato 102 pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe con un follow-up mediano di 5 anni (60 mesi).
• Uno studio in Italia ha arruolato 74 pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe con un follow-up esteso fino a 48 mesi.
• Uno studio in Germania ha arruolato 38 pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe con un follow-up di 36 mesi.
• Uno studio nei Paesi Bassi ha arruolato 69 pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe con un follow-up mediano di 23 mesi.

Questi quattro studi sull'alglucosidasi alfa mostrano un leggero miglioramento o una stabilizzazione della funzione motoria e polmonare in alcuni pazienti, mentre altri pazienti non mostrano alcuna risposta per quanto riguarda la loro funzione motoria e polmonare. Questi effetti si sono mantenuti fino a 5 anni nello studio condotto nei Paesi Bassi su 102 pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe.

Nello studio clinico sopra descritto, su 69 pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe nei Paesi Bassi, l'alglucosidasi alfa ha portato a un miglioramento della forza muscolare. Tuttavia, la forza muscolare è migliorata solo nei pazienti costretti sulla sedia a rotelle e in quelli con una debolezza muscolare meno pronunciata.

Il miglioramento della forza muscolare è stato confermato fino a 5 anni nello studio condotto nei Paesi Bassi su 102 pazienti con esordio tardivo della malattia di Pompe.

In due ulteriori studi clinici in aperto con alglucosidasi alfa con un follow-up di 24 mesi, dieci pazienti con grave forma ad esordio tardivo della malattia di Pompe (compromissione motoria da moderata a grave e ventilazione assistita) hanno mostrato una risposta variabile rispetto alle misure di funzione motoria e respiratoria, perlopiù sotto forma di un modesto miglioramento (AGLU03105, AGLU04107).

Uno studio clinico in aperto ha valutato la sicurezza e l'efficacia di Myozyme in 5 pazienti con malattia di Pompe ad esordio tardivo, di età compresa fra 5 e 15 anni all'inizio del trattamento. Questi pazienti hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme una volta ogni due settimane, per un totale di 26 settimane. Tutti i pazienti deambulavano liberamente, e tranne uno non richiedevano ventilazione assistita (nel caso di 1 paziente era necessario ricorrere a ventilazione notturna non invasiva). Dei 3 pazienti con significativo coinvolgimento polmonare al basale (con capacità vitale forzata da seduti fra 58 e 67%) due mostravano un miglioramento clinicamente significativo della CVF (+11,5% e +16%) da seduti alla settimana 26. La valutazione della funzione motoria ha dato risultati disparati.

Dieci pazienti con malattia di Pompe tardiva in stadio avanzato (ossia 10/10 in sedia a rotelle e 9/10 dipendenti da ventilazione) di età compresa fra 9 e 54 anni sono stati trattati con alglucosidasi alfa 20-40 mg/kg una volta ogni due settimane, nell'ambito di programmi di accesso estesi di durata fra 6 mesi e 2,5 anni. I benefici polmonari osservati nei pazienti includevano un miglioramento clinicamente significativo della CVF pari al 35% in un paziente e riduzioni significative nel numero di ore di ventilazione assistita necessarie in 2 pazienti. In alcuni pazienti si sono osservati miglioramenti della funzione motoria con il trattamento, incluso il ripristino di competenze motorie perse. Solo un paziente è riuscito ad abbandonare la sedia a rotelle. In questo gruppo di pazienti si è anche osservata una risposta variabile in termini della funzione motoria.

L'uso di ITI e alglucosidasi alfa è stato valutato in uno studio clinico ed una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche di pazienti naive all'ERT all'inizio della terapia e in uno studio clinico in pazienti che ricevevano già alglucosidasi alfa all'inizio dell'ERT.

Una revisione retrospettiva delle cartelle cliniche al Duke Center ha identificato 21 pazienti IOPD CRIM-negativi di cui 19 naive all'ERT all'inizio dell'ITI. Dei 21 pazienti, 16 sono sopravvissuti fino alla fine dello studio, con un tempo mediano dall'inizio dell'ERT all'ultima valutazione di 44,6 mesi (range: da 5,7 a 105,47); 5 pazienti sono deceduti per insufficienza respiratoria e progressione di malattia, tutti erano naive all'inizio del trattamento ERT + ITI.

Pazienti diagnosticati in età più giovane, trattati precocemente e che hanno ricevuto ITI in concomitanza con l'inizio dell'ERT d'emergenza, tendevano ad avere un tasso di sopravvivenza migliore rispetto a pazienti trattati con un regime simile ad un'età più avanzata. I dati dello studio dimostrano che l'ITI preventivo previene o riduce la comparsa di anticorpi anti alglucosidasi alfa nel tempo; questo potrebbe mantenere i benefici clinici dell'ERT e migliorare la sopravvivenza in pazienti IOPD CRIM-negativi.

Malattia di Pompe a esordio tardivo; risultati riferiti dai pazienti

Lo studio Pompe condotto dall'International Pompe Association (IPA)/Erasmus Medical Center (Paesi Bassi) ha valutato l'impatto di Myozyme su diversi risultati dei pazienti raccolti annualmente:

• Myozyme ha ridotto significativamente il rischio di dipendenza dalla sedia a rotelle: in qualsiasi momento del follow-up, la dipendenza dalla sedia a rotelle era meno probabile nei pazienti trattati con malattia di Pompe ad esordio tardivo rispetto ai pazienti non trattati (hazard ratio: 0,36 [IC 95% 0,17; 0,75] nello studio che includeva 198 pazienti idonei con un follow-up mediano di 5 anni). In questo studio non è stato dimostrato alcun effetto sull'assistenza respiratoria.
• Dopo 3 anni di trattamento con Myozyme in 163 pazienti adulti, il punteggio medio della scala di gravità della fatica (Fatigue Severity Scale - FSS) è migliorato significativamente di 0,13 punti all'anno (p<0,001), a riprova che il trattamento ha contribuito a ridurre la fatica in questo studio. Prima del trattamento con Myozyme (follow-up mediano fino a 4 anni), il punteggio medio della scala di gravità della fatica era stabile a circa 5,3 punti.
• Myozyme ha portato a un miglioramento e a una stabilizzazione della qualità di vita correlata alla salute e alla partecipazione di 174 pazienti adulti con un follow-up mediano di 4 anni (range: 0,5-8) prima e durante il trattamento.
  • Dopo essere diminuita prima del trattamento (-0,73 punti per anno (p/anno); [IC 95% -1,07; -0,39]), la valutazione della componente fisica del questionario sulla salute SF36 riportata dai pazienti nello studio è migliorata durante i primi due anni di trattamento con Myozyme (1,49 p/anno; [IC 95% 0,76; 2,21]) ed è rimasta stabile in seguito.
  • Dopo essere diminuita prima del trattamento (-0,49 p/anno; [IC 95% -0,64; -0,34]), la Scala di valutazione della disabilità di Rotterdam a 9 voci (Rotterdam Handicap Scale - RHS) si è stabilizzata con Myozyme (-0,02 p/anno; [IC 95% -0,17; 0,13]).

Infine, nello studio prospettico di 5 anni condotto nei Paesi Bassi su 102 pazienti adulti con malattia di Pompe a esordio tardivo, l'impatto del trattamento con Myozyme sulle attività della vita quotidiana è stato misurato con la scala Rasch-Built Pompe-Specific Activity (R-PACT). Rispetto al basale, il punteggio R-PACT è migliorato del 3,6% (p = 0,004) dopo 5 anni di trattamento, dimostrando l'effetto benefico di Myozyme in questi pazienti.

Malattia di Pompe a esordio infantile

In uno studio pivotale su 18 pazienti si è valutata la farmacocinetica di alglucosidasi alfa in 15 pazienti con forma infantile della malattia di Pompe (tutti di età inferiore a 6 mesi all'inizio del trattamento), con somministrazione di dosi di 20 mg/kg o di 40 mg/kg di alglucosidasi alfa con infusione rispettivamente di durata approssimativa di 4-6,5 ore.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Dopo la prima e la sesta infusione di Myozyme, le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) erano comprese in media fra 178,2 e 263,7 µg/ml, rispettivamente per la dose di 20 mg/kg e per quella di 40 mg/kg. L'area media sotto la curva di concentrazione-tempo plasmatica (AUC∞) era compresa fra 977,5 e 1872,5 µg·h/ml per il gruppo posologico di 20 mg/kg e per quello di 40 mg/kg. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) era pari a 66,2 ml/kg per entrambi i gruppi posologici, con scarsa variabilità fra pazienti, rispettivamente 15% e 11%.

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

La clearance plasmatica media (CL) è stata di 21,9 ml/h/kg e il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è stato di 66,2 ml/kg per entrambi i gruppi posologici, con scarsa variabilità tra i soggetti, risp. 15% e 11%. L'emivita di eliminazione (t½) era 2,75 ore per i due gruppi posologici.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica era proporzionale alla dose e non è cambiata nel corso del tempo.

Si è valutata la farmacocinetica di alglucosidasi alfa anche in uno studio separato su 21 pazienti con malattia infantile di Pompe, tutti in età compresa fra 6 mesi e 3,5 anni all'avvio della terapia, con somministrazione di dosi di 20 mg/kg di alglucosidasi alfa. In 12 pazienti per i quali si disponeva di dati, l'AUC∞ e la Cmax erano pressoché pari ai valori riscontrati per il gruppo posologico di 20 mg/kg nell'ambito dello studio pivotale. L'emivita t½ di circa 2-3 ore era anch'essa simile in questo gruppo di pazienti.

Malattia di Pompe ad esordio tardivo

La farmacocinetica di alglucosidasi alfa è stata inoltre valutata in uno studio su 5 pazienti con malattia di Pompe tardiva, di età compresa fra 6 e 15 anni, i quali hanno ricevuto 20 mg/kg di peso corporeo di alglucosidasi alfa una volta ogni due settimane. Non sono emerse differenze nel profilo farmacocinetico dell'alglucosidasi alfa in tali pazienti giovani affetti dalla forma della malattia ad esordio tardivo, rispetto a quelli affetti dalla sua forma infantile.

La farmacocinetica dell'alglucosidasi alfa è stata studiata in un'analisi di popolazione di 32 pazienti affetti dalla malattia di Pompe a esordio tardivo provenienti dallo studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, con età compresa tra 21 e 70 anni, che hanno ricevuto 20 mg/kg di Myozyme una volta ogni due settimane. I valori AUC e Cmax alle visite della settimana 0,12 e 52 erano simili tra loro, indicando che la farmacocinetica dell'alglucosidasi alfa non era dipendente dal tempo (tabella 4).

Distribuzione ed eliminazione

Non c'è stata prova che gli anticorpi IgG all'alglucosidasi alfa influenzassero la farmacocinetica. Una clearance media superiore, un valore AUC medio inferiore e un valore Cmax inferiore sono stati osservati in 5 pazienti positivi all'inibizione dell'assorbimento cellulare dell'enzima. Tuttavia, non vi è stata alcuna associazione apparente tra l'inibizione dell'assorbimento e gli endpoint co-primari di efficacia.

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi di sicurezza farmacologica e studi di tossicità a dosi singole e ripetute.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi sulla mutagenicità.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

Da uno studio embriofetale in topi e conigli non sono emersi risultati effetti indesiderati di rilievo sullo sviluppo embriofetale, così come non sono emersi effetti collaterali di rilievo in uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nei topi. Nello studio sullo sviluppo embriofetale nei conigli, è stato osservato un aumento di incidenza di casi di aborto e parto prematuro, correlato al trattamento, a seguito della somministrazione di Myozyme (10-40 mg/kg/giorno) con co-somministrazione di difenidramina. Tali effetti erano parzialmente attribuibili a tossicità materna, in quanto è stata osservata una significativa riduzione dell'assunzione di cibo e un calo del peso corporeo.

È stato condotto uno studio sullo sviluppo pre e post-natale su topi femmina a dosi fino a 40 mg/kg di alglucosidasi alfa somministrata per via endovenosa una volta ogni due giorni nei giorni dal 6 al 22 di presunta gestazione o il giorno 20 post-partum. La difenidramina (5 mg/kg) è stata somministrata per via intraperitoneale a partire dalla 5^a dose. Non si sono verificati effetti indesiderati nella generazione F0. Un aumento del numero di decessi di giovani topi si è verificato nel gruppo con 40 mg/kg/giorno durante l'ultima settimana del periodo di allattamento. Tuttavia, il legame tra questi decessi e il trattamento non è chiaro, poiché non sono stati osservati altri effetti su nessuno dei parametri valutati, comprese le osservazioni cliniche o l'aumento del peso corporeo nei topi giovani della generazione F1. Inoltre, non si è verificato alcun effetto sulla maturazione sessuale, sull'apprendimento o sulla memoria né sulla fertilità per i topi di generazione F1. ll NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) per le generazioni F0 e F1 era di 40 mg/kg/giorno.

Polvere di colore da bianco a biancastro.

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, il medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti in un'infusione.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Tenuta al riparo dalla luce e a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, la soluzione si è dimostrata chimicamente e fisicamente stabile durante l'uso per 24 ore.

Poiché Myozyme non contiene conservanti antimicrobici, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata, per motivi microbiologici, subito dopo la diluizione, a meno che questa non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Utilizzare una tecnica asettica:

Myozyme deve essere ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili, quindi diluito con una soluzione iniettabile di 9 mg/ml (0,9%) di sodio cloruro, per poi essere somministrato mediante infusione endovenosa. La ricostituzione e la diluizione devono avvenire nel rispetto delle norme di buona pratica, in particolare per quanto riguarda l'asepsi.

A causa della natura proteica del prodotto, nella soluzione ricostituita e nelle sacche di infusione finale potrebbero formarsi delle particelle. Pertanto, utilizzare per la somministrazione un filtro in linea a basso legame proteico da 0,2 micron. È dimostrato che l'uso di un filtro in linea da 0,2 micron rimuove le particelle visibili e non causa perdite apparenti di proteine o attività.

Determinare il numero di flaconcini che occorre ricostituire sulla base del regime posologico del singolo paziente (mg/kg), quindi togliere dal frigorifero il necessario numero di flaconcini, affinché raggiungano la temperatura ambiente. Poiché Myozyme non contiene conservanti, ogni flaconcino è esclusivamente monouso.

Ricostituzione:

Ricostituire ciascun flaconcino di Myozyme da 50 mg con 10,3 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Aggiungere l'acqua per preparazioni iniettabili lentamente e goccia a goccia lungo la parete del flaconcino e non direttamente sul liofilizzato. Inclinare e ruotare delicatamente ciascun flaconcino, senza capovolgerlo, ruotarlo o agitarlo. Il volume ricostituito è pari a 10,5 ml contenenti 5 mg/ml di enzima ed ha l'aspetto di una soluzione limpida, da incolore a giallo pallido, che può contenere particelle sotto forma di sottili filamenti bianchi o fibre traslucide. Ispezionare immediatamente i flaconcini ricostituiti se si nota materiale particellare e scolorimento. Se l'ispezione rivela particelle estranee diverse da quanto descritto sopra, oppure se la soluzione presenta una colorazione anomala, non utilizzare il prodotto. Il pH della soluzione ricostituita è pari a circa 6,2.

Dopo la ricostituzione si consiglia di diluire tempestivamente i flaconcini.

Diluizione:

Se il medicamento è ricostituito in base alla procedura sopra descritta, la soluzione ricostituita all'interno del flaconcino conterrà 5 mg di alglucosidasi alfa per ml. Il volume ricostituito consente l'accurata aspirazione di 10,0 ml (pari a 50 mg) da ciascun flaconcino. In seguito, diluire ulteriormente come segue: aspirare lentamente la soluzione ricostituita da ogni flaconcino, fino ad ottenere un volume pari alla dose per il paziente. La concentrazione finale di alglucosidasi alfa consigliata all'interno delle sacche di infusione va da 0,5 mg/ml a 4 mg/ml. Eliminare l'aria all'interno delle sacche per infusione. Asportare inoltre un volume equivalente di soluzione iniettabile di 9 mg/ml (0,9%) di sodio cloruro, da sostituire con un volume equivalente di Myozyme ricostituito. Iniettare lentamente il Myozyme ricostituito direttamente nella soluzione iniettabile di 9 mg/ml (0,9%) di sodio cloruro. Capovolgere e frizionare delicatamente la sacca di infusione per miscelare la soluzione diluita. Non agitare né scuotere in maniera eccessiva la sacca di infusione.

Somministrazione:

La soluzione di infusione finale deve essere somministrata il prima possibile dopo la preparazione.

Il medicamento non utilizzato e i relativi rifiuti derivati devono essere smaltiti.

58038 (Swissmedic)

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Maggio 2025