AZITHROMYCINE Sandoz cpr pell 250 mg

Principi attivi

Azithromycinum (ut A. dihydricum).

Sostanze ausiliarie

Azithromycine Sandoz compresse rivestite con film

Cellulosum microcristallinum, maydis amylum, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, natrii laurilsulfas.

Rivestimento

Lactosum monohydricum 7,2 mg (Azithromycin Sandoz 250 mg) und 14,4 mg (Azithromycin Sandoz 500 mg), hypromellosum, titanii dioxidum (E171), macrogolum 4000.

Azithromycine Sandoz 250 mg contiene 0,759 mg sodio per compressa rivestite con film.

Azithromycine Sandoz 500 mg contiene 1,518 mg sodio per compressa rivestite con film.

Compresse rivestite con film

1 compressa rivestita con film (con scanalatura decorativa) contiene 250 mg o 500 mg Azithromycin ut. A. dihydricum.

L'azitromicina è indicata nelle seguenti infezioni causate da microrganismi sensibili:

• infezioni delle basse vie aeree: esacerbazione acuta di una bronchite cronica, polmonite acquisita in comunità da lieve a moderata causate da pneumococchi, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis e idonee alla terapia orale.
• infezioni delle vie aeree superiori, incluse sinusite, tonsillite e faringite (solitamente la penicillina è il medicamento di scelta per il trattamento di una faringite da Streptococcus pyogenes, inclusa la profilassi della febbre reumatica). L'azitromicina generalmente è efficace contro gli streptococchi presenti nell'orofaringe, ma attualmente non sono disponibili risultati di studi che dimostrino l'efficacia dell'azitromicina nella successiva prevenzione della febbre reumatica.
• otite media.
• infezioni della cute e di ferite.
• uretrite e cervicite non gonorroiche causate da Chlamydia trachomatis. Deve essere esclusa un'infezione concomitante da gonococchi o Treponema pallidum in quanto questi patogeni non sono sensibili.

Devono essere seguite le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Azithromycine Sandoz deve essere assunto una volta al giorno.

Le compresse rivestite con film di Azithromycine Sandoz possono essere suddivise per facilitarne l'assunzione, ma non per l'utilizzo di una mezza unità.

Azithromycine Sandoz compresse rivestite con film devono essere assunte a stomaco vuoto, cioè almeno un'ora prima o 2 ore dopo i pasti.

Posologia abituale

Adulti

Tutte le indicazioni ad eccezione delle infezioni da Chlamydia trachomatis

La dose totale è di 1'500 mg, da somministrarsi come segue: giorni 1-3: 500 mg al giorno (2 compresse rivestite con film da 250 mg o 1 compressa rivestita con film da 500 mg).

Infezioni da Chlamydia trachomatis

Le infezioni sessualmente trasmissibili causate da Chlamydia trachomatis devono essere trattate con una dose singola orale da 1'000 mg di azitromicina (4 compresse rivestite con film da 250 mg o 2 compresse rivestite con film da 500 mg).

Bambini e adolescenti

Le compresse rivestite con film di Azithromycine Sandoz devono essere somministrate solo a bambini di peso superiore a 45 kg. Per i bambini di peso inferiore a 45 kg sono disponibili formulazioni a base di azitromicina di un altro produttore.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica da lieve a moderato si può utilizzare con cautela lo stesso dosaggio dei pazienti con funzionalità epatica normale (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare (GFR) di 10–80 ml/min. L'azitromicina deve essere somministrata con cautela in pazienti con GFR <10 ml/min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. I pazienti anziani sono maggiormente soggetti a torsioni di punta o aritmie rispetto ai pazienti giovani cfr. («Avvertenze e misure precauzionali»).

Assunzione corretta

Le compresse rivestite con film di Azithromycine Sandoz possono essere suddivise per facilitarne l'assunzione, ma non per l'utilizzo di una mezza unità.

Azithromycine Sandoz compresse rivestite con film devono essere assunte a stomaco vuoto, cioè almeno un'ora prima o 2 ore dopo i pasti.

Azithromycine Sandoz è controindicato in pazienti con ipersensibilità nota all'azitromicina, all'eritromicina, ad altri antibiotici macrolidi o ketolidi o a uno degli altri ingredienti di Azithromycine Sandoz.

Ipersensibilità

Raramente sono state osservate gravi reazioni allergiche, inclusi angioedema e anafilassi (raramente con esito fatale), nonché reazioni dermatologiche come pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (raramente con esito fatale) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Alcune di queste reazioni si sono manifestate con sintomatologia ricorrente durante il trattamento con azitromicina e hanno reso necessario un prolungamento del monitoraggio e della terapia.

Se si manifestano reazioni allergiche, il medicamento deve essere interrotto e deve essere istituita un'adeguata terapia.

Durante il trattamento con Azithromycine Sandoz possono verificarsi reazioni di fotosensibilità. Pertanto, l'esposizione alla luce solare diretta dovrebbe essere evitata per almeno 7 giorni dopo l'assunzione di Azithromycine Sandoz.

Epatotossicità

Poiché il fegato rappresenta la principale via di eliminazione dell'azitromicina, l'azitromicina deve essere somministrata solo con cautela in pazienti con disturbo della funzionalità epatica (cfr. paragrafo «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Sono stati osservati valori di funzionalità epatica anomali, epatite, ittero colestatico, necrosi epatica ed insufficienza epatica (talvolta con esito fatale). L'azitromicina deve essere immediatamente interrotta se compaiono sintomi di epatite.

Stenosi ipertrofica infantile del piloro (IHPS)

A seguito dell'uso di azitromicina nei neonati (trattamento nei primi 42 giorni di vita), sono stati riportati casi di stenosi ipertrofica infantile del piloro (IHPS), alcuni dei quali hanno richiesto una piloromiotomia chirurgica. I genitori e il personale sanitario devono essere invitati a contattare il medico in caso di vomito o irritazioni durante l'alimentazione.

Superinfezione

Come per ogni terapia antibiotica, durante una terapia con azitromicina è raccomandato il monitoraggio degli eventuali sintomi di una superinfezione da microrganismi resistenti, inclusi i funghi.

Diarrea associata a Clostridium difficile

La diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) è stata osservata con quasi tutti i principi attivi antibatterici, inclusa l'azitromicina, e la sua gravità può variare da una leggera diarrea a una colite fatale. Il trattamento con principi attivi antibatterici altera la normale flora batterica dell'intestino crasso, il che può portare alla proliferazione di C. difficile. C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono alla genesi della CDAD. I ceppi di C. difficile produttori di ipertossina determinano un aumento della morbilità e della mortalità, poiché tali infezioni possono risultare resistenti alla terapia antimicrobica e potrebbero rendere necessaria una colectomia. Una CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea dopo un trattamento antibiotico. Deve essere raccolta un'anamnesi accurata, in quanto sono stati descritti casi di CDAD a distanza di oltre due mesi dal trattamento antibiotico.

I medicamenti inibitori della peristalsi sono controindicati in questo caso.

Derivati dell'ergotamina

Nei pazienti che assumono contemporaneamente ergotamina o derivati dell'ergotamina e determinati antibiotici macrolidi può svilupparsi ergotismo. Non sono disponibili studi sulla possibile interazione tra l'ergotamina e l'azitromicina. Tuttavia, data la possibilità teorica di sviluppare ergotismo, l'azitromicina non deve essere somministrata insieme all'ergotamina o ad altri derivati degli alcaloidi della segale cornuta.

Insufficienza renale

Nei pazienti con GFR <10 ml/min è stato osservato un aumento del 33% dell'esposizione sistemica ad azitromicina (cfr. «Farmacocinetica»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Durante il trattamento con macrolidi, inclusa l'azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell'intervallo QT che può portare ad aritmie e torsioni di punta (cfr. «Proprietà/effetti/Farmacodinamica»). Nel valutare i benefici e i rischi dell'azitromicina nei pazienti a rischio, gli operatori sanitari devono tener conto del rischio di un prolungamento dell'intervallo QT potenzialmente letale. Pertanto, si raccomanda cautela nel trattamento di:

• pazienti con prolungamento dell'intervallo QT congenito o acquisito.
• pazienti che già assumono altri principi attivi che prolungano l'intervallo QT, come antiaritmici delle classi IA e III, antipsicotici, antidepressivi e fluorochinoloni (cfr. «Interazioni»);
• pazienti con alterazioni elettrolitiche, in particolare con ipokaliemia e ipomagnesiemia.
• pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmie cardiache o insufficienza cardiaca.
• pazienti anziani, che possono reagire con maggiore sensibilità agli effetti sull'intervallo QT associati al medicamento.

Miastenia gravis

Durante una terapia con azitromicina è stata riportata un'esacerbazione dei sintomi di miastenia gravis o l'insorgenza di una sindrome miastenica (cfr. paragrafo «Effetti indesiderati»).

Fertilità

In studi di fertilità nei ratti è stata riportata una riduzione del tasso di gravidanza dopo la somministrazione di azitromicina (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza di tali risultati per l'uomo non è nota.

Lattosio

Azithromycine Sandoz compresse rivestite con film contenere Lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Azithromycine Sandoz compresse rivestite con film contenere meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestite con film, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni correlate al citocromo P450

L'azitromicina non interagisce in misura sostanziale con il sistema del citocromo P450 epatico. Pertanto, le interazioni farmacocinetiche note per l'eritromicina ed altri macrolidi non sono previste per l'azitromicina. Con l'azitromicina non si verifica né un'induzione del sistema del citocromo P450 epatico né una sua inattivazione per mezzo di un complesso citocromo-metaboliti.

Per molte sostanze metabolizzate dal sistema del citocromo P450, gli studi di interazione farmacocinetica hanno evidenziato che nei soggetti partecipanti la somministrazione concomitante con azitromicina alle dosi raccomandate abituali non porta a un aumento sostanziale delle concentrazioni plasmatiche del medicamento o dei suoi metaboliti attivi. (Per gli esempi, cfr. Tabella 1 e 2).

Ciclosporina

In uno studio di farmacocinetica su volontari sani che hanno assunto 500 mg di azitromicina per via orale al giorno per 3 giorni e successivamente una dose singola orale da 10 mg/kg di ciclosporina, la C_max e l'AUC_0-5 della ciclosporina sono aumentate in misura significativa. La C_max della ciclosporina era pari a 1'334 ng/ml (834−1'698 ng/ml) senza la somministrazione concomitante di azitromicina e a 1'651 ng/ml (1'378−2'228 ng/ml) con la somministrazione concomitante di azitromicina. Senza la somministrazione concomitante di azitromicina, la AUC_0-5 e la AUC_0-∞ della ciclosporina erano pari rispettivamente a 4'922 ng/ml•h (2'632−6'824 ng/ml•h) e a 11'616 ng/ml•h (9'138−14'486 ng/ml•h), con la somministrazione concomitante di azitromicina i valori corrispondenti erano pari rispettivamente a 5'771 ng/ml•h (4'742−7'300 ng/ml•h) e a 11'557 ng/ml•h (8'672−15'078 ng/ml•h). Pertanto, prima di prendere in considerazione la somministrazione concomitante di questo medicamento, si raccomanda cautela in quanto il rischio di insorgenza di effetti indesiderati potrebbe essere aumentato. Se l'uso concomitante di questi medicamenti è necessario, le concentrazioni di ciclosporina devono essere regolarmente controllate e devono essere effettuati eventuali aggiustamenti della dose.

Rifabutina

Con la somministrazione concomitante di azitromicina e rifabutina sono state osservate neutropenie. Nonostante le neutropenie siano state associate all'uso di rifabutina, non è stato possibile stabilire un nesso causale con la combinazione con azitromicina. La frequenza degli effetti indesiderati aumenta durante una terapia combinata (cfr. anche paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ergotamina

Data la possibilità teorica di sviluppare ergotismo, l'uso concomitante di azitromicina e derivati dell'ergotamina non è consigliato (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Statine

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati con azitromicina in concomitanza con statine (come ad es. atorvastatina).

Anticoagulanti orali

In uno studio di interazione farmacodinamica su volontari sani, l'azitromicina non ha alterato l'effetto anticoagulante di una singola dose di warfarin (15 mg).

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati descritti casi di potenziamento dell'anticoagulazione come conseguenza della somministrazione concomitante di azitromicina e anticoagulanti orali di tipo cumarinico. Nonostante non sia stato dimostrato un nesso causale, la frequenza delle misurazioni del tempo di protrombina deve essere rivalutata quando l'azitromicina viene utilizzata in pazienti trattati con anticoagulanti di tipo cumarinico.

Digossina e colchicina

È stato riportato che la somministrazione concomitante di antibiotici macrolidi, inclusa l'azitromicina, e substrati della glicoproteina-P, come ad esempio la digossina e la colchicina (non omologata in Svizzera), ha portato a un aumento dei livelli sierici del substrato della glicoproteina-P. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante di azitromicina e substrati della glicoproteina-P come la digossina deve essere considerata la possibilità di un aumento delle concentrazioni sieriche della digossina.

Durante e dopo il trattamento con azitromicina sono necessari il monitoraggio clinico ed eventualmente un controllo dei livelli sierici della digossina.

Antiacidi

In uno studio di farmacocinetica è stato dimostrato che la biodisponibilità di azitromicina rimane invariata in caso di somministrazione concomitante di azitromicina e antiacidi, sebbene la concentrazione sierica massima si riduca circa del 25%. Pertanto, i pazienti che ricevono sia azitromicina sia antiacidi non dovrebbero assumere i due medicamenti contemporaneamente.

Idrossiclorochina o clorochina

Dati osservazionali hanno evidenziato che la somministrazione concomitante di azitromicina e idrossiclorochina in pazienti con artrite reumatoide è associata a un rischio aumentato di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare. Nell'uso in combinazione con idrossiclorochina o clorochina, il rapporto rischio-beneficio deve essere attentamente valutato prima di prescrivere Azithromycine Sandoz a pazienti che assumono idrossiclorochina o clorochina.

Sono stati effettuati studi di interazione con azitromicina e altri medicamenti che potrebbero essere somministrati in concomitanza con l'azitromicina. Gli effetti della somministrazione concomitante di azitromicina sulla farmacocinetica di altri medicamenti sono elencati nella Tabella 1, gli effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica di azitromicina nella Tabella 2.

La somministrazione concomitante di azitromicina a dosaggi terapeutici ha avuto un effetto limitato sui medicamenti elencati nella Tabella 1. Per i medicamenti elencati nella Tabella 1, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante con azitromicina.

La somministrazione concomitante di azitromicina ed efavirenz o fluconazolo ha avuto un effetto limitato sulla farmacocinetica dell'azitromicina. Non è raccomandato alcun aggiustamento della dose di azitromicina quando il medicamento viene somministrato insieme ai medicamenti elencati nella Tabella 2.

Tabella 1

Interazioni farmacologiche: parametri farmacocinetici dei medicamenti somministrati in concomitanza con azitromicina

ND - non disponibile

* Intervallo di confidenza al 90% non riportato

Con la somministrazione concomitante di azitromicina, le concentrazioni medie di rifabutina mezza giornata dopo l'ultima dose di rifabutina erano pari a 60 ng/ml, contro i 71 ng/ml osservati con la somministrazione concomitante di placebo.

La somministrazione concomitante di azitromicina ha causato un aumento significativo della concentrazione di zidovudina fosforilata, il metabolita clinicamente attivo, da 2.24 a 4.11 pmol/10⁶ cellule x h/ml (p=0.0045) nelle cellule mononucleate del sangue periferico. La rilevanza clinica di questi risultati non è chiara.

Tabella 2

Interazioni farmacologiche: parametri farmacocinetici di azitromicina in presenza di medicamenti co-somministrati

ND - non disponibile

* Intervallo di confidenza al 90% non riportato

Con la somministrazione concomitante di 300 mg di rifabutina al giorno, la concentrazione media di azitromicina un giorno dopo l'ultima dose era pari a 53 ng/ml, contro i 49 ng/ml osservati con la somministrazione concomitante di placebo.

Cetirizina

Nei volontari sani, la somministrazione concomitante per 5 giorni di azitromicina e 20 mg di cetirizina allo stato stazionario non ha causato né interazioni farmacocinetiche né alterazioni significative dell'intervallo QT.

Cimetidina

Uno studio farmacocinetico nel quale una dose di cimetidina è stata somministrata 2 ore prima dell'assunzione di azitromicina ha evidenziato che la farmacocinetica dell'azitromicina non viene alterata da una singola dose di cimetidina.

Metilprednisolone

In uno studio di interazione farmacocinetica su volontari sani non è stato osservato un effetto significativo dell'azitromicina sulla farmacocinetica del metilprednisolone.

Contraccettivi orali

Gli antibiotici orali possono interferire con il ricircolo enteroepatico degli steroidi contraccettivi, con conseguente riduzione della loro disponibilità sistemica ed efficacia. Uno studio di interazione farmacocinetica ha tuttavia dimostrato che un trattamento di cinque giorni con azitromicina orale (500 mg il primo giorno, seguiti da 250 mg al giorno) non ha alcun effetto significativo sui parametri farmacocinetici (AUC, C_max, T_max) dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel. L'assorbimento degli steroidi contraccettivi dal tratto gastrointestinale non è stato apparentemente influenzato dall'azitromicina.

Gravidanza

Sono stati effettuati studi sperimentali sulla funzione riproduttiva negli animali a concentrazioni quasi tossiche per la madre. In questi studi non sono emerse evidenze di una compromissione del feto ad opera dell'azitromicina. Esistono numerosi dati provenienti da studi osservazionali condotti in diversi Paesi sull'esposizione ad azitromicina durante la gravidanza rispetto al mancato uso di antibiotici o all'uso di un altro antibiotico nello stesso periodo. Mentre la maggior parte degli studi non suggerisce un nesso con effetti nocivi sul feto, come gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari, sono disponibili evidenze epidemiologiche limitate circa un rischio aumentato di aborto spontaneo in seguito all'esposizione ad azitromicina nelle prime fasi della gravidanza. Tuttavia, non sono disponibili studi corrispondenti ben controllati nelle donne in gravidanza. L'azitromicina deve essere somministrata durante la gravidanza, solo se ciò è clinicamente necessario e se il beneficio atteso del trattamento supera i possibili rischi.

Allattamento

Dati limitati nella letteratura pubblicata indicano che l'azitromicina è escreta nel latte materno umano con una dose media giornaliera stimata da 0.1 a 0.7 mg/kg/d. Pertanto, l'azitromicina non deve essere utilizzata nelle donne che allattano. Se il trattamento è indispensabile, l'allattamento deve essere interrotto.

Azithromycine Sandoz può compromettere l'attenzione a causa dei possibili effetti collaterali. In caso di eventuali effetti collaterali si raccomanda cautela quando si guidano veicoli e quando si utilizzano macchine.

L'elenco che segue riporta gli effetti collaterali che sono stati osservati negli studi clinici e dopo l'introduzione sul mercato (contrassegnati con (*)).

Nel seguito, gli effetti indesiderati sono elencati per classe organica e frequenza:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000<1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Non comune: moniliasi e vaginite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: neutropenia e trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche, inclusi eruzione cutanea, prurito e orticaria.

Raro: anafilassi (raramente fatale) (cfr. paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»), fotosensibilizzazione, edema e angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: nervosismo.

Raro: reazioni aggressive, eccitazione e ansia.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: stordimento, sonnolenza, cefalea, stanchezza e parestesie.

Raro: sincope, vertigini, convulsioni, iperattività, ipoestesia, malessere e astenia. Raramente sono state riportate alterazioni dell'olfatto/del gusto e perdita dell'olfatto/del gusto.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità*, tinnito*.

Raro: compromissione dell'udito*. La compromissione dell'udito è stata riportata con l'uso di antibiotici macrolidi. Sono stati riportati casi di alcuni pazienti che durante il trattamento con azitromicina hanno sviluppato compromissione dell'udito, inclusi perdita dell'udito, sordità e/o tinnito. Molti di questi casi si sono verificati negli studi in associazione con l'assunzione di dosi elevate per periodi di tempo prolungati. La maggior parte dei casi per cui erano disponibili informazioni di follow-up è risultata reversibile.

Patologie cardiache

Raro: ipotensione, palpitazioni, prolungamento dell'intervallo QT, torsione di punta e aritmie, incluse le tachicardie ventricolari note per altri macrolidi, sono stati riportati raramente.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito/diarrea (raramente fino alla disidratazione), feci molli, dolori o crampi addominali, dispepsia e stipsi.

Non comune: flatulenza.

Raro: colite pseudomembranosa, pancreatite e alterazioni del colore della lingua.

Patologie epatobiliari

Raro: disturbi della funzionalità epatica, inclusi epatite e ittero colestatico, nonché necrosi epatiche e insufficienza epatica, raramente con esito fatale. Aumenti reversibili delle transaminasi epatiche.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: gravi reazioni cutanee, inclusi eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG)*, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: artralgie, miastenia gravis* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Raro: nefrite interstiziale e insufficienza renale acuta.

Esami diagnostici

Non comunemente è stata osservata un'aumentata attività della creatinfosfochinasi sierica.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

La maggior parte degli effetti collaterali che si sono verificati a dosi superiori a quelle raccomandate corrisponde grossomodo alla tipologia di effetti collaterali osservati alle dosi normali, ma si è verificata con maggiore frequenza. Come ulteriori effetti collaterali, a dosi da 600 mg/d somministrate per periodi di tempo prolungati sono stati osservati disturbi visivi e neutropenie.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, sono indicate le generali misure sintomatiche e di supporto eventualmente necessarie.

Codice ATC

J01FA10

Meccanismo d'azione

L'azitromicina è un antibiotico azalide (sottogruppo dei macrolidi) e si differenzia dal punto di vista chimico dall'eritromicina. Chimicamente, è ottenuta aggiungendo un atomo di azoto nell'anello lattonico dell'eritromicina A. La denominazione chimica è 9-deossi-9a-aza-9a-metil-9a-omoeritromicina A. Il peso molecolare è 749.

L'azitromicina si lega all'rRNA 23S della subunità ribosomiale 50S. L'azitromicina blocca la sintesi proteica inibendo la fase di transpeptidazione/traslocazione della sintesi proteica ed inibendo la formazione della subunità ribosomiale 50S.

Farmacodinamica

Il prolungamento dell'intervallo QTc è stato esaminato in uno studio randomizzato, controllato verso placebo, a gruppi paralleli condotto in 116 volontari sani trattati con clorochina (1'000 mg) da sola o in combinazione con azitromicina (500 mg, 1'000 mg o 1'500 mg una volta al giorno). La co-somministrazione di azitromicina ha aumentato l'intervallo QTc in modo dose- e concentrazione-dipendente. Rispetto alla clorochina da sola, l'aumento massimo medio del QTcF (livello di significatività del 95%) è stato rispettivamente di 5 (10) ms, 7 (12) ms e 9 (14) ms quando co-somministrata rispettivamente con 500, 1'000 e 1'500 mg di azitromicina.

Meccanismo di resistenza

La resistenza ai macrolidi, come ad es. l'azitromicina, dipende soprattutto da due meccanismi: da un lato, la modificazione molecolare della struttura bersaglio dell'rRNA (prevalentemente per metilazione dell'rRNA 23S) e, dall'altro, l'efflusso attivo. Lo sviluppo di questi meccanismi di resistenza varia da specie a specie e all'interno di una specie la frequenza della resistenza varia in base all'area geografica.

I dati sulla resistenza del Centro svizzero per la resistenza agli antibiotici (anresis.ch) per gli anni 2010-2012 sono riportati nella Tabella 3; tali dati sono riferiti specificamente all'azitromicina* o al gruppo dei macrolidi** (azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, josamicina e roxitromicina).

Tabella 3: sensibilità dei batteri Staphylococcus aureus, Staphylococcus saprophyticus, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae all'azitromicina* e ai macrolidi**, esaminata presso il Centro svizzero per la resistenza agli antibiotici (anresis.ch) negli anni 2010-2012.

Fonte: anresis.ch.

Breakpoints

Metodi per la determinazione della sensibilità in vitro dei batteri all'azitromicina

Le analisi di sensibilità possono essere condotte utilizzando procedure di laboratorio standardizzate, come quelle definite ad esempio dal Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST). Fra questi figurano i metodi di diluizione (misurazione della MIC) e i metodi di diffusione su disco.

Sulla base di una serie di studi, si raccomanda di testare l'attività dell'azitromicina in vitro in ambiente aerobico, per garantire un pH fisiologico del terreno di coltura. Elevate pressioni di CO₂, spesso usate per gli streptococchi e gli anaerobi così come occasionalmente per altre specie, portano a una riduzione del pH del terreno. Ciò compromette l'efficacia apparente dell'azitromicina in modo più consistente rispetto a quella di altri macrolidi.

Breakpoints di sensibilità EUCAST per l'azitromicina

* Comprende i gruppi A, B, C, G.

EUCAST = European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing.

MIC = Concentrazione minima inibitoria.

Fonte: sito web EUCAST.

Spettro antibatterico

Nel seguito viene indicata la sensibilità delle specie batteriche all'azitromicina.

Per alcune specie, la prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo. Pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sullo stato della resistenza, soprattutto nel trattamento di infezioni gravi. Se del caso, si deve consultare un esperto quando la resistenza locale è così frequente da far apparire discutibile il beneficio del principio attivo, perlomeno in alcuni tipi di infezione.

L'azitromicina mostra una resistenza crociata con i ceppi Gram-positivi resistenti all'eritromicina. Come descritto in precedenza, alcune modificazioni ribosomiali determinano sovente una resistenza crociata con altre classi di antibiotici i cui siti di legame ribosomiale si sovrappongono a quelli dei macrolidi: i lincosamidi (inclusa la clindamicina) e le streptogramine del Gruppo B. Una progressiva riduzione della sensibilità ai macrolidi è stata osservata soprattutto per Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus, ma anche per Streptococcus viridans e Streptococcus agalactiae.

Tra gli organismi generalmente sensibili all'azitromicina figurano:

Batteri aerobi e Gram-positivi facoltativi (patogeni resistenti all'eritromicina): S. aureus, Streptococcus agalactiae*, S. pneumoniae*, Streptococcus pyogenes* altri streptococchi β-emolitici* (Gruppi C, F, G) e il gruppo Streptococcus viridans.

Patogeni resistenti ai macrolidi sono stati riscontrati abbastanza di frequente tra i batteri aerobi e Gram-positivi facoltativi, soprattutto S. aureus meticillino-resistente (MRSA) e S. pneumoniae penicillino-resistente (PRSP).

Batteri aerobi e Gram-negativi facoltativi: Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Haemophilus ducreyi*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* e Neisseria gonorrhoeae*.

Pseudomonas spp. e la maggior parte delle Enterobacteriaceae possiedono una resistenza intrinseca all'azitromicina, anche quando l'azitromicina viene impiegata per il trattamento di infezioni da Salmonella enterica.

Anaerobi: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp. e Prevotella bivia.

Altre specie batteriche: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, Treponema pallidum e Ureaplasma urealyticum.

* L'efficacia dell'azitromicina nei confronti delle specie indicate è stata dimostrata in studi clinici.

Efficacia clinica

L'efficacia di azitromicina in vivo è correlata alle concentrazioni tissutali persistentemente elevate dell'azitromicina, incluse le concentrazioni intracellulari misurate in vivo nei fagociti.

Assorbimento

L'azitromicina presenta una biodisponibilità di circa il 37% (13-56%).

La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta 2-3 ore dopo l'assunzione di azitromicina.

L'effetto del cibo sulla biodisponibilità dell'azitromicina dipende dalla forma farmaceutica somministrata.

Poiché attualmente non esistono risultati di studi sull'influenza del cibo sulla biodisponibilità di Azithromycine Sandoz compresse rivestite con film, Azithromycine Sandoz deve essere assunta solo a stomaco vuoto.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di azitromicina è variabile nell'intervallo delle concentrazioni sieriche umane. Il legame alle proteine è del 51% a una concentrazione di 0.02 mg/l e si abbassa al 7% a una concentrazione di 2 mg/l.

L'ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (31.1 l/kg), come pure l'elevata clearance plasmatica (630 ml/min) indicano che la lunga emivita deriva dall'ampio assorbimento di azitromicina nei tessuti e dal successivo rilascio dai tessuti stessi.

In studi di farmacocinetica nell'uomo, le concentrazioni di azitromicina nei tessuti erano significativamente più alte rispetto al plasma (fino a 50 volte le concentrazioni massime misurate nel plasma, il che indica l'esistenza di un'elevata affinità della sostanza per i tessuti).

La tabella seguente mostra i rapporti tra le concentrazioni di azitromicina in tessuti (o liquidi corporei) selezionati e le concentrazioni nel plasma (o siero).

Concentrazioni di azitromicina dopo l'assunzione del dosaggio raccomandato nella clinica

* Schema posologico: 2 x 250 mg con un intervallo di 12 ore tra le dosi.

La buona diffusione tissutale è stata confermata da altre misurazioni della concentrazione nei tessuti o nei liquidi corporei (ossa, eiaculato, prostata, ovaie, utero, tube, stomaco, fegato e colecisti). Data l'assenza di studi ben controllati corrispondenti per la valutazione dell'efficacia di azitromicina in presenza di infezioni nei suddetti tessuti o organi aggiuntivi, la rilevanza clinica di tali concentrazioni tissutali rimane sconosciuta.

In meningi non infiammate, le concentrazioni nel liquor erano molto basse (<0.01 mg/l).

Le concentrazioni di azitromicina nei tessuti di polmoni, tonsille e prostata rimangono elevate anche quando le concentrazioni sieriche o plasmatiche scendono al di sotto del limite di rilevabilità.

Dopo somministrazione orale di dosi giornaliere da 600 mg di azitromicina, le concentrazioni plasmatiche massime medie (C_max) erano di 0.33 µg/ml al Giorno 1 e 0.55 µg/ml al Giorno 22. I picchi medi di concentrazione misurati nei leucociti, la sede principale delle infezioni disseminate da MAC, erano pari a 252 µg/ml (±49%) e allo stato stazionario sono rimasti per 24 ore al di sopra dei 146 µg/ml (±33%).

I picchi medi di concentrazione nei leucociti periferici erano pari a 140 μg/ml. Le concentrazioni sono rimaste al di sopra dei 32 μg/ml per circa 60 ore dopo somministrazione orale di una dose singola da 1'200 mg.

Studio sugli animali: fagociti

Negli studi sugli animali sono state rilevate concentrazioni di azitromicina elevate nei fagociti. In modelli sperimentali, durante la fagocitosi attiva i fagociti stimolati hanno rilasciato quantità di azitromicina superiori rispetto a quelli non stimolati. Nel modello animale, ciò ha portato a una concentrazione elevata di azitromicina in sede di infezione.

Metabolismo/Eliminazione

L'emivita plasmatica terminale riflette un'emivita tissutale di 2-4 giorni.

Nei primi tre giorni, circa il 12% di una dose somministrata per via endovenosa viene eliminata per via renale in forma immodificata. La maggior parte di essa viene recuperata nelle prime 24 ore nelle urine (circa il 10% della dose somministrata per via endovenosa). Dopo somministrazione orale, l'eliminazione per via biliare rappresenta la principale via di eliminazione dell'azitromicina immodificata.

Nell'uomo sono state rilevate concentrazioni molto elevate di azitromicina immodificata nella bile (il 67% delle sostanze azitromicina-dipendenti eliminate per via biliare). Nella bile umana sono stati inoltre recuperati 10 metaboliti, che si formano per N-demetilazione (18.6% delle sostanze azitromicina-dipendenti eliminate per via biliare), O-demetilazione, idrossilazione della desosamina e dell'anello agliconico nonché per rottura dei legami del cladinosio (13% delle sostanze azitromicina-dipendenti eliminate per via biliare). Confronti tra studi di HPLC e microbiologici sui tessuti indicano che i metaboliti dell'azitromicina sono microbiologicamente inattivi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In presenza di un disturbo della funzionalità epatica da lieve (classe A Child-Pugh) a moderato (classe B Child-Pugh), la farmacocinetica sierica dell'azitromicina dopo una dose singola non si differenzia in misura sostanziale da quella osservata in presenza di una funzionalità epatica normale. Non sono disponibili studi dopo somministrazioni multiple. Sembra che in questi pazienti l'eliminazione renale dell'azitromicina aumenti, probabilmente per compensare la ridotta eliminazione epatica. Poiché tuttavia il fegato rappresenta la principale via di eliminazione dell'azitromicina, l'azitromicina deve essere somministrata solo con cautela in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

In pazienti con GFR di 10−80 ml/min, la farmacocinetica dopo somministrazione di una singola dose orale da 1 g di azitromicina era invariata. Con una GFR <10 ml/min sono emerse differenze statisticamente significative rispetto ai pazienti con GFR >80 ml/min in termini di AUC_0-120 (8.8 µg h/ml vs 11.7 µg h/ml), C_max (1.0 µg/ml vs 1.6 µg/ml) e CLr (2.3 ml/min/kg vs 0.2 ml/min/kg).

Pazienti anziani

In volontari anziani (>65 anni), dopo l'assunzione di azitromicina per 5 giorni (500 mg il Giorno 1, 250 mg i Giorni 2−5) i valori dell'AUC erano in media del 29% e i valori del T_max in media del 37.5% più alti rispetto a quelli osservati nei volontari più giovani (<40 anni). Queste differenze sono ritenute clinicamente irrilevanti, pertanto non è consigliato un aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

Dopo una terapia di 5 giorni con azitromicina (10 mg/kg PC il Giorno 1, 5 mg/kg PC i Giorni 2−5), i valori dell'AUC (0−24 h) nei bambini (6−15 anni) erano appena del 13% più alti rispetto agli adulti (22-39 anni). Il valore medio del T_max nei due gruppi valutati si differenziava di meno di 1 ora. Queste piccole differenze farmacocinetiche sono probabilmente una conseguenza delle diverse formulazioni utilizzate negli studi (adulti: capsule, bambini: sospensione).

Tossicità acuta

La tossicità acuta dell'azitromicina è bassa. La LD₅₀ è superiore a 2 g di base libera/kg dopo somministrazione orale nel topo e nel ratto e superiore a 400 mg/kg nei topi maschi e a 500 mg/kg di peso corporeo nei ratti se somministrata per via parenterale (i.p.).

Tossicità cronica

I livelli tissutali di azitromicina negli studi della durata massima di 6 mesi nei ratti e nei cani hanno evidenziato una dipendenza tra dose e durata del trattamento. Dopo somministrazione multipla di dosi superiori a 10 mg/kg PC, le concentrazioni sono aumentate in maniera sproporzionatamente elevata in entrambe le specie. In caso di somministrazione discontinua (10 giorni di somministrazione, quindi 10 giorni senza azitromicina, poi di nuovo 10 giorni di somministrazione) di 30 mg/kg PC, le concentrazioni di azitromicina dopo 100 somministrazioni erano pari solo a ¼-½ dei valori misurati dopo un trattamento continuo per lo stesso periodo di tempo (182 somministrazioni).

Sono state riscontrate alterazioni istopatologiche classificate come fosfolipidosi. Si tratta dell'assorbimento intracellulare di azitromicina nei lisosomi tissutali, evidenziabile al microscopio ottico dalla formazione di vacuoli citoplasmatici. Al microscopio elettronico, questi appaiono come vacuoli ingrossati presentanti una struttura lamellare di corpi mielinici. La fosfolipidosi è stata riscontrata in tutti i tessuti esaminati ad eccezione del cervello e dei polmoni. La sua entità era dose-dipendente ed era reversibile dopo l'interruzione di azitromicina.

Nei ratti, la fosfolipidosi si è mantenuta dopo le dosi da 20 mg/kg PC/d (somministrazione continua) e 40 mg/kg PC/d (somministrazione discontinua secondo lo schema descritto in precedenza) per 6 mesi senza conseguenze per gli organi.

Nei cani, la specie sensibile, la tossicità per gli organi era limitata a reni (glomerulonefrosi), fegato (necrosi focali degli epatociti e dei dotti biliari) e colecisti (iperplasia e necrosi focali). Questi sono i tessuti nei quali, dopo 61 dosi consecutive da 100 mg/kg PC/d, sono state raggiunte le concentrazioni di azitromicina più alte (fino a oltre 5'000 μg/g di tessuto). Dopo somministrazione discontinua (secondo lo schema descritto in precedenza, 100 dosi in totale) della stessa dose, non sono state riscontrate alterazioni patologiche in questi tessuti. Dopo il trattamento con dosi superiori a 20 mg/kg PC/d, nel cane sono state riscontrate le seguenti alterazioni reversibili dei parametri di laboratorio: aumento delle transaminasi, riduzione dei parametri relativi agli eritrociti (conta eritrocitaria, ematocrito, concentrazione di emoglobina), comparsa di granulociti eosinofili atipici e linfociti vacuolati, proteinuria.

Genotossicità

Gli studi in vivo e in vitro per la rilevazione di mutazioni genetiche e cromosomiche non hanno fornito evidenze di un potenziale mutageno.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con l'azitromicina, essendo previsto solo un trattamento a breve termine e non essendoci evidenze di proprietà mutagene o cancerogene.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi preclinici per la valutazione dei tassi di gestazione nei ratti trattati con azitromicina portano a concludere che un trattamento con azitromicina (a dosi da 20 o 30 mg/kg/d, ma non da 10 mg/kg/d) potrebbe causare una lieve riduzione della fertilità. Per causare un effetto sul tasso di gestazione, è stato necessario trattare contemporaneamente sia i ratti maschi sia i ratti femmina. Questo effetto minimo non è stato potenziato da un aumento della dose da 20 a 30 mg/kg/d. Il trattamento con azitromicina non ha avuto alcun effetto sugli altri parametri riproduttivi.

Negli studi sperimentali sull'embriotossicità negli animali non sono stati osservati effetti teratogeni nei topi e nei ratti. Nei ratti, dosi da 100 e 200 mg/kg PC/d hanno causato un lieve ritardo dell'aumento ponderale nella madre e dell'ossificazione fetale. Negli studi peri- e postnatali, i ratti hanno evidenziato lievi ritardi a partire da 50 mg/kg PC/d (ritardi dello sviluppo fisico e del comportamento riflesso).

Negli studi neonatali, i ratti e i cani non hanno mostrato una maggiore sensibilità all'azitromicina rispetto agli animali adulti delle rispettive specie.

Non è noto se il principio attivo sia escreto nel latte materno.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C) e fuori dalla portata dei bambini.

57482 (Swissmedic)

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz.

Marzo 2023