MABTHERA conc perf 100 mg/10ml

Principi attivi

Rituximabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Polisorbatum 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), natrii chloridum, natrii citras, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum, aqua ad iniectabile.

Un flaconcino da 10 ml di concentrato contiene 52,6 mg di sodio; un flaconcino da 50 ml di concentrato contiene 263 mg di sodio.

Un flaconcino da 10 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 100 mg di rituximab.

Un flaconcino da 50 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 500 mg di rituximab.

Linfoma non Hodgkin (NHL)

Monoterapia in pazienti adulti con linfoma non Hodgkin follicolare CD20 positivo (stadi III-IV), in caso di recidiva o di mancata risposta alla chemioterapia.

Trattamento di pazienti adulti con linfoma non Hodgkin follicolare CD20 positivo (stadi III-IV) non precedentemente trattati, con carico tumorale elevato, in combinazione con CVP o CHOP. In caso di risposta alla terapia si può somministrare una terapia di mantenimento con rituximab in monoterapia per 2 anni.

Terapia di mantenimento in pazienti adulti con linfoma non Hodgkin follicolare CD20 positivo recidivante o refrattario (stadi III-IV) che hanno risposto a una terapia di induzione con regime CHOP con o senza rituximab.

Trattamento di pazienti adulti con linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL) CD20 positivo in combinazione con regime CHOP standard (8 cicli di ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone).

Trattamento di pazienti adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) necessitante di trattamento, in combinazione con fludarabina e ciclofosfamide (R-FC). I pazienti che hanno ricevuto una terapia precedente con fludarabina devono aver risposto per un periodo di almeno 6 mesi.

Trattamento in combinazione con chemioterapia di pazienti pediatrici precedentemente non trattati (di età ≥6 mesi e < 18 anni) con linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma di Burkitt (BL)/leucemia di Burkitt (leucemia linfoblastica acuta a cellule B mature – BAL) o linfoma simil-Burkitt (BLL) in stadio avanzato, CD20 positivi (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Artrite reumatoide (AR)

MabThera in combinazione con metotrexato (MTX) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a grave, dopo il fallimento di una o più terapie con inibitori del fattore di necrosi tumorale (TNF).

Vasculite ANCA-associata (VAA): granulomatosi con poliangioite/poliangioite microscopica (GPA/MPA)

MabThera in combinazione con glucocorticoidi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con vasculite ANCA-associata attiva grave (granulomatosi con poliangioite (nota anche come GPA o morbo di Wegener o granulomatosi di Wegener) e poliangioite microscopica (nota anche come MPA)).

MabThera in combinazione con glucocorticoidi è indicato per l'induzione della remissione in pazienti pediatrici (di età ≥2 e < 18 anni) affetti da granulomatosi con poliangioite (GPA) e poliangioite microscopica (MPA) grave e attiva.

Pemfigo volgare (PV)

MabThera in combinazione con glucocorticoidi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con pemfigo volgare (PV) da moderato a grave.

Le infusioni di MabThera devono aver luogo in una struttura sanitaria in cui siano prontamente disponibili gli strumenti per una rianimazione efficace. Le infusioni devono essere somministrate sotto la stretta sorveglianza di un medico esperto nel campo di applicazione specifico. MabThera può essere somministrato in ambito ambulatoriale. I pazienti che sviluppano sintomi respiratori o ipotensione devono essere monitorati per almeno 24 ore.

MabThera viene somministrato come infusione endovenosa attraverso un accesso separato previa diluizione. MabThera non dev'essere iniettato non diluito per via e.v. e la soluzione per infusione pronta non dev'essere somministrata come infusione di breve durata.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Premedicazione in pazienti adulti per tutte le indicazioni

Prima di ogni somministrazione di MabThera dev'essere somministrata una premedicazione consistente in un analgesico/antipiretico (ad es. paracetamolo/acetaminofene) e un antistaminico (ad es. difenidramina).

Si deve prendere in considerazione anche una premedicazione con glucocorticoidi, specialmente in pazienti con linfoma non Hodgkin, se MabThera non viene somministrato in combinazione con un regime chemioterapico che contenga steroidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aggiustamenti della dose durante il trattamento

È sconsigliato ridurre la dose di MabThera. Se MabThera viene somministrato in combinazione con chemioterapia, vanno effettuate le riduzioni di dosaggio consuete per gli agenti chemioterapici.

Inizio della terapia in generale

Prima infusione nei pazienti adulti: la velocità iniziale raccomandata per l'infusione è di 50 mg/h; dopo i primi 60 minuti questa può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h.

Ulteriori infusioni nei pazienti adulti: ulteriori infusioni di MabThera possono essere avviate con una velocità di infusione di 100 mg/h; in seguito questa può essere incrementata di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

I pazienti devono essere attentamente monitorati per identificare i segni di un'incipiente sindrome da rilascio di citochine (Cytokine Release Syndrome) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei pazienti che mostrano segni di gravi reazioni avverse al medicamento (ADR), in particolare grave dispnea, broncospasmo o ipossia, bisogna interrompere immediatamente l'infusione. Inoltre, nei pazienti affetti da linfoma follicolare non Hodgkin, DLBCL o LLC bisogna verificare che non vi siano segni di sindrome da lisi tumorale. Nei pazienti con insufficienza respiratoria preesistente o infiltrazione del tumore a livello pleurico bisogna effettuare una radiografia del torace. In tutti i pazienti l'infusione può essere ripresa solo una volta che siano spariti completamente tutti i sintomi clinici e i valori dei parametri di laboratorio siano rientrati nella norma. A questo punto l'infusione può essere ripresa impiegando una velocità di infusione dimezzata. In caso di recidiva degli stessi effetti indesiderati gravi, bisogna prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Linfoma non Hodgkin (LNH)

Linfoma non Hodgkin follicolare

Monoterapia: la dose raccomandata è di 375 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana come infusione endovenosa per 4 settimane.

Terapia combinata: la posologia raccomandata di MabThera in combinazione con un regime chemioterapico CVP o CHOP è di 375 mg/m² di superficie corporea una volta per ciclo per 8 cicli di trattamento. La dose di MabThera viene somministrata sempre il primo giorno di ogni ciclo di chemioterapia dopo la somministrazione orale della componente glucocorticoidea della chemioterapia.

Terapia di mantenimento

Nei pazienti non trattati, MabThera viene somministrato una volta ogni 2 mesi (375 mg/m² di superficie corporea) fino al progredire della malattia o per un massimo di 2 anni (complessivamente 12 infusioni).

Nei pazienti recidivanti o refrattari, che hanno risposto a una terapia di induzione, MabThera viene somministrato una volta ogni 3 mesi (375 mg/m² di superficie corporea) fino al progredire della malattia o per un massimo di 2 anni (complessivamente 8 infusioni).

Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B

Nei pazienti con linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B, MabThera va impiegato in aggiunta a un regime chemioterapico CHOP.

La posologia raccomandata di MabThera è di 375 mg/m² di superficie corporea una volta ogni 3 settimane per 8 cicli di trattamento. La dose di MabThera viene somministrata sempre il primo giorno di ogni ciclo di chemioterapia dopo la somministrazione endovenosa della componente glucocorticoidea della chemioterapia CHOP.

Leucemia linfatica cronica (LLC)

Si raccomanda di introdurre una profilassi con sufficiente apporto di liquidi e la somministrazione di uricostatici 48 ore prima dell'inizio della terapia, per ridurre il rischio di sindrome da lisi tumorale.

Inoltre, va considerata una premedicazione con glucocorticoidi poco prima dell'infusione di MabThera, per ridurre la frequenza e il grado di severità di reazioni correlate all'infusione (infusion-related reactions, IRR) acute e/o di una sindrome da rilascio di citochine.

La dose raccomandata di MabThera in pazienti affetti da LLC non precedentemente trattati e in quelli recidivanti o refrattari è di 375 mg/m² di superficie corporea il giorno 1 del primo ciclo di trattamento, seguiti da 500 mg/m² di superficie corporea il giorno 1 dei cicli 2-6 (ad intervalli di 4 settimane). Ai giorni 2, 3 e 4 del primo ciclo, ed ai giorni 1-3 dei cicli 2-6 vanno somministrati 25 mg/m² di fludarabina e 250 mg/m² di ciclofosfamide.

Sono raccomandati i seguenti aggiustamenti della dose, qualora si siano sviluppate gravi infezioni o se il giorno 28 di un ciclo sia subentrata citopenia (anemia, neutropenia, trombocitopenia) di grado 3 o 4 non riconducibile a un coinvolgimento del midollo osseo:

Il trattamento può essere rinviato di 2 settimane, riducendo contemporaneamente del 25% la dose di fludarabina e ciclofosfamide nei cicli seguenti.

Qualora in seguito a questa prima riduzione del dosaggio subentri una seconda volta citopenia di grado 3 o 4 indipendente dal coinvolgimento del midollo osseo il giorno 28, il trattamento può essere rinviato di altre 2 settimane con un'ulteriore riduzione del 25% della dose di fludarabina e ciclofosfamide. Ciò corrisponde a una dose pari al 50% della dose normale di fludarabina/ciclofosfamide.

Artrite reumatoide

Per ridurre la frequenza e il grado di severità delle IRR dev'essere somministrata una premedicazione con glucocorticoidi. I pazienti devono ricevere 100 mg di metilprednisolone e.v.; la somministrazione deve essere completata 30 minuti prima di ciascuna infusione di MabThera (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Un ciclo di trattamento con MabThera consiste in 2 infusioni e.v. da 1'000 mg ciascuna a distanza di 2 settimane. A seconda del decorso della malattia possono essere somministrati ulteriori cicli di trattamento.

Prima infusione

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 50 mg/h; dopo i primi 30 minuti questa può essere incrementata gradualmente di 50 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h. La durata della somministrazione risulta così pari a 4 ore e 15 minuti.

Ulteriori infusioni di MabThera possono essere avviate con una velocità di infusione di 100 mg/h; in seguito questa può essere incrementata di 100 mg/h ogni 30 minuti, fino a una velocità massima di 400 mg/h. La durata della somministrazione risulta così pari a 3 ore e 15 minuti.

Somministrazione alternativa delle infusioni successive con una concentrazione di 4 mg/ml in un volume di 250 ml nell'arco di 120 minuti

Se i pazienti non hanno sviluppato alcuna reazione avversa grave correlata all'infusione nel corso dell'infusione precedente, l'infusione successiva può essere somministrata nell'arco di 2 ore. Per questa somministrazione alternativa si raccomanda di preparare una soluzione per infusione con una concentrazione di 4 mg/ml in un volume di 250 ml (pari a 1 g di MabThera in 250 ml di soluzione per infusione pronta all'uso). Si parte in questo caso con una velocità di infusione di 250 mg/h per i primi 30 minuti e si prosegue a una velocità di 600 mg/h nel corso dei 90 minuti successivi. Se la somministrazione nell'arco di 2 ore è tollerata, si può mantenere questa velocità di infusione anche per le successive infusioni e i successivi cicli di trattamento.

I pazienti con patologie cardiovascolari clinicamente rilevanti, aritmie comprese, o che hanno avuto IRR gravi causate da una precedente terapia biologica o da MabThera non devono essere trattati con l'infusione alternativa somministrata nell'arco di 2 ore.

Al termine dell'infusione l'accesso endovenoso dev'essere lasciato in posizione per almeno 1 ora, affinché possano essere somministrati medicamenti per via e.v. in caso di necessità. Se durante questo periodo non subentrano effetti indesiderati al medicamento, l'accesso endovenoso può essere tolto.

In uno studio per la determinazione della dose in una popolazione di pazienti meno resistenti alla terapia che non avevano risposto a un trattamento precedente con DMARD (Disease Modifying Antirheumatic Drugs), l'efficacia del trattamento con 2 × 500 mg per ciclo si è rivelata simile a quella con 2 × 1'000 mg (in base all'endpoint ACR20). Dosi inferiori a 2 × 500 mg per ciclo non sono state studiate.

La necessità di cicli successivi dev'essere valutata 24 settimane dopo il ciclo precedente in base all'attività residua della malattia o al suo ripresentarsi. Un ritrattamento dev'essere intrapreso quando l'attività residua della malattia risulta superiore a un valore di DAS28-ESR di 2,6. Se il valore di DAS28‑ESR è inferiore a 2,6 bisogna ripetere il trattamento appena l'attività della malattia aumenta di nuovo (a DAS28-ESR > 2,6).

Il trattamento con MabThera dev'essere proseguito esclusivamente in quei pazienti per cui il valore di DAS28-ESR dopo 2 cicli di trattamento è sceso di almeno 1,2 unità di DAS28-ESR.

Se l'ultimo ciclo di trattamento con MabThera risale a ≥52 settimane prima, per la prima infusione del nuovo ciclo bisogna utilizzare la velocità di infusione della prima dose.

In caso di trattamento precedente con inibitori del TNF, la terapia con etanercept dev'essersi conclusa almeno 4 settimane prima dell'inizio della terapia con MabThera e quella con infliximab o adalimumab almeno 8 settimane prima.

L'impiego di MabThera in pazienti naive per il metotrexato è sconsigliato, poiché non è stato dimostrato un rapporto rischio-beneficio favorevole.

Vasculite ANCA-associata (GPA/MPA) negli adulti

Il trattamento dev'essere eseguito esclusivamente da medici esperti nel trattamento di patologie reumatiche e immunologiche.

Qualora necessario, si raccomanda una profilassi della polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP) nei pazienti con vasculite ANCA-associata durante e dopo il trattamento con MabThera.

Induzione della remissione negli adulti

La posologia raccomandata di MabThera per la terapia di induzione della remissione in pazienti adulti con GPA o MPA grave e attiva è 375 mg/m² di superficie corporea una volta alla settimana come infusione e.v. per un periodo di quattro settimane. Per il trattamento dei sintomi gravi della vasculite, in combinazione con MabThera è raccomandata la somministrazione di 1'000 mg di metilprednisolone per via endovenosa al giorno per 1-3 giorni, seguita da 1 mg/kg di peso corporeo/die di prednisone orale (massimo 80 mg/die e da ridurre il più rapidamente possibile in base alle esigenze cliniche), durante e dopo il trattamento con MabThera.

Terapia di mantenimento negli adulti

Dopo l'induzione della remissione con MabThera, la terapia di mantenimento non deve essere iniziata in pazienti adulti con GPA e MPA fino ad almeno 16 settimane dopo l'ultima infusione di MabThera.

Dopo l'induzione della remissione con altri immunosoppressori standard, la terapia di mantenimento con MabThera dovrebbe essere iniziata entro 4 settimane dalla remissione della malattia.

Qualsiasi terapia corticosteroidea concomitante deve essere eliminata gradualmente secondo la valutazione clinica.

MabThera deve essere somministrato in due infusioni endovenose da 500 mg ciascuna a intervalli di due settimane, seguite da un'infusione endovenosa da 500 mg a 6, 12 e 18 mesi, e in seguito ogni 6 mesi secondo necessità in base alla valutazione clinica.

Pemfigo volgare (PV) negli adulti

Il dosaggio raccomandato di MabThera per il trattamento del pemfigo volgare è di 1'000 mg per infusione endovenosa, seguita da una seconda infusione endovenosa di 1'000 mg due settimane dopo, in combinazione con una terapia a base di glucocorticoidi a riduzione graduale.

Nei pazienti adulti con PV, la profilassi contro la polmonite da Pneumocystis jirovecii (PCP), se necessaria, è raccomandata durante e dopo il trattamento con MabThera secondo le raccomandazioni cliniche locali.

Terapia di mantenimento

Un'infusione endovenosa di mantenimento di 500 mg deve essere somministrata dopo 12 e 18 mesi e successivamente ogni 6 mesi secondo necessità, in base alla valutazione clinica. La somministrazione di corticosteroidi deve essere gradualmente diminuita fino all'eliminazione, secondo le linee guida locali e in base alla valutazione clinica/medica.

Trattamento delle recidive

In caso di recidiva, i pazienti possono ricevere 1'000 mg per via endovenosa. Il personale sanitario dovrebbe anche considerare la ripresa o l'aumento della dose di glucocorticoidi del paziente in base alla valutazione clinica.

Le infusioni successive possono essere somministrate non prima di 16 settimane dopo l'infusione precedente.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Linfoma non Hodgkin

Premedicazione

La sicurezza e l'efficacia di MabThera nei pazienti pediatrici di età ≥6 mesi e < 18 anni è dimostrata solo nelle indicazioni di DLBCL/BL/BAL/BLL avanzato non pretrattato, CD20-positivo. Per i bambini di età inferiore ai 3 anni, sono disponibili solo i dati clinici di un singolo paziente. Le raccomandazioni posologiche per i bambini dai 6 mesi ai 3 anni si basano su dati farmacocinetici simulati da un modello PK di popolazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

MabThera non deve essere somministrato a pazienti pediatrici con linfoma diffuso a grandi cellule B CD20-positivo di età < 6 mesi (vedere «Efficacia clinica» «DLBCL/BL/BAL/BLL CD20+ in pazienti pediatrici»).

Nei pazienti pediatrici con linfoma non Hodgkin, deve essere usata una premedicazione con paracetamolo e un antistaminico anti-H1 (= difenidramina o equivalente) da 30 a 60 minuti prima di avviare l'infusione di MabThera. Inoltre, il prednisone deve essere somministrato come descritto nella Tabella 1.

Nei pazienti pediatrici di età ≥6 mesi e < 18 anni con DLBCL/BL/BAL/BLL non pretrattato, avanzato, CD20-positivo, MabThera dovrebbe essere usato in combinazione con la chemioterapia sistemica Lymphom Malin B (LMB) (vedere Tabelle 1 e 2). La dose raccomandata di MabThera è di 375 mg/m² di superficie corporea, somministrata sotto forma di infusione endovenosa. Tranne che in base alla superficie corporea, non sono necessari adeguamenti della dose di MabThera.

Tabella 1: Posologia di MabThera in pazienti pediatrici con linfoma non Hodgkin

Tabella 2: Piano terapeutico per pazienti pediatrici con linfoma non Hodgkin: chemioterapia concomitante con MabThera

Prima infusione

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 0,5 mg/kg/h (massimo 50 mg/h); se non si verificano ipersensibilità o reazioni legate all'infusione, può essere aumentata ogni 30 minuti di 0,5 mg/kg/h fino a un massimo di 400 mg/h.

Ulteriori infusioni

Dosi successive di MabThera possono essere somministrate a una velocità di infusione iniziale di 1 mg/kg/h (massimo 50 mg/h); può essere aumentata ogni 30 minuti di 1 mg/kg/h fino a un massimo di 400 mg/h.

Vasculite ANCA-associata (GPA/MPA)

I dati clinici per i bambini e gli adolescenti con vasculite ANCA-associata sono limitati. Non sono disponibili dati clinici per i bambini di età inferiore ai 6 anni. Le raccomandazioni posologiche per i bambini tra i 2 e i 6 anni di età sono basate su dati farmacocinetici simulati da un modello PK/PD.

Premedicazione

Prima della prima infusione e.v. di MabThera, nei pazienti pediatrici con granulomatosi con poliangioite o poliangioite microscopica per il trattamento dei sintomi gravi della vasculite, viene somministrato metilprednisolone e.v. per un periodo di 3 giorni ad un dosaggio di 30 mg/kg/die (non più di 1 g/die). Secondo necessità clinica, possono essere somministrate fino a 3 dosi giornaliere aggiuntive da 30 mg/kg di metilprednisolone e.v., corrispondenti a un massimo di 6 dosi giornaliere.

Al termine della somministrazione di metilprednisolone per via endovenosa, ai pazienti deve essere somministrato prednisone orale 1 mg/kg/die (non più di 60 mg/die) e, se possibile, gradualmente ridotto a 0,2 mg/kg/die (massimo 10 mg/die) entro il sesto mese.

Nei pazienti con vasculite ANCA-associata (GPA/MPA), è raccomandata al bisogno durante e dopo il trattamento con MabThera la profilassi della polmonite da Pneumocystis jiroveci (PCP).

Induzione della remissione

La posologia raccomandata di MabThera per la terapia di induzione della remissione in pazienti pediatrici con GPA o MPA grave e attiva è di 375 mg/m2 di superficie corporea somministrati una volta alla settimana come infusione e.v. per un periodo di quattro settimane.

MabThera non deve essere usato in pazienti pediatrici di età inferiore ai 2 anni con GPA o MPA grave e attiva, a causa della possibilità di una risposta immunitaria inadeguata ai vaccini infantili contro le comuni malattie infantili prevenibili con vaccino (ad esempio morbillo, parotite, rosolia e poliomielite) (vedere «Efficacia clinica» «Vasculite ANCA-associata attiva grave (granulomatosi con poliangioite (GPA) (granulomatosi di Wegener) e poliangioite microscopica (MPA)) in pazienti pediatrici»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (età > 65 anni) non sono necessari aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Non vi sono esperienze in pazienti con insufficienza epatica o renale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Pazienti con grave insufficienza cardiaca (stadio NYHA IV).

Rituximab in combinazione con chemioterapia, metotrexato incluso, durante la gravidanza e l'allattamento.

Tutte le indicazioni

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) durante o dopo l'utilizzo di MabThera. Inoltre, in uno studio clinico di fase III sono stati registrati 2 casi di LMP con esito letale comparsi dopo progressione della malattia e ritrattamento in pazienti affetti da LNH. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia o nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Nella diagnosi differenziale di pazienti che sviluppano sintomi neurologici bisogna pensare alla possibilità di LMP.

Bisogna sorvegliare a intervalli regolari i pazienti per quanto riguarda l'insorgenza o il peggioramento di sintomi che potrebbero suggerire LMP. La LMP è spesso fatale e resistente a tutte le terapie. I sintomi della LMP sono vari, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane, e possono comprendere un progressivo indebolimento di un lato del corpo o movimento impacciato degli arti, disturbi dell'equilibrio, disturbi visivi e modificazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento che portano a confusione e alterazioni della personalità.

In caso di dubbio sono da prendere in considerazione ulteriori esami tra cui scansioni RM, preferibilmente con mezzo di contrasto, rilevamento del DNA del virus JC nel liquor e valutazioni neurologiche ripetute. Il medico deve prestare attenzione ai sintomi che possono indicare LMP, in particolare quelli che il paziente stesso non nota (ad es. sintomi di tipo cognitivo, neurologico o psichiatrico). Bisogna inoltre consigliare ai pazienti di informare i loro partner o le persone che li assistono del fatto che sono in cura, poiché questi ultimi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non si accorge.

Se sussiste un sospetto di LMP, bisogna eseguire immediatamente un accertamento neurologico e sospendere la terapia fino a quando non sia stata esclusa la LMP. Se sussiste una LMP, MabThera va interrotto in modo permanente.

In seguito a una ricostituzione del sistema immunitario sono stati osservati stabilizzazione o miglioramento in pazienti immunosoppressi affetti da LMP. Non è noto se la diagnosi precoce di LMP e l'interruzione della terapia con MabThera possano portare a una stabilizzazione o ad un miglioramento paragonabili.

Reazioni all'infusione

Specialmente in occasione della prima somministrazione, il trattamento con MabThera può essere connesso a reazioni correlate all'infusione (IRR) che sono in relazione con il rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. L'incidenza delle IRR è diminuita dal 77% (7% di grado 3 e 4) della prima infusione al 30% circa (2% di grado 3 e 4) della quarta infusione e al 14% (nessun caso di grado 3 e 4) dell'ottava infusione.

In generale la percentuale di pazienti che hanno sviluppato una IRR era più elevata dopo la prima infusione di un ciclo che dopo la seconda infusione. I cicli successivi di MabThera sono stati tollerati meglio dai pazienti rispetto al ciclo iniziale.

I sintomi che indicano una IRR sono cefalea, prurito, febbre, orticaria/esantema, brividi, piressia, starnuti, edema angioneurotico, irritazione della gola, tosse e broncospasmo, con o senza ipotensione o ipertensione concomitante.

Le reazioni segnalate sono state in genere reversibili dopo il rallentamento o l'interruzione dell'infusione di MabThera e la somministrazione di un antipiretico, un antistaminico nonché – in casi isolati e ove necessario – ossigeno, soluzione salina e.v. o broncodilatatori e glucocorticoidi.

Si consiglia di trattare le IRR con difenidramina e paracetamolo/acetaminofene. Può essere opportuno un trattamento aggiuntivo con broncodilatatori o soluzione salina endovenosa.

A seconda del grado di severità delle IRR e delle misure necessarie, MabThera dev'essere sospeso o interrotto in modo permanente. Nella maggior parte dei casi, dopo la completa scomparsa dei sintomi si può continuare a somministrare l'infusione riducendo la velocità d'infusione del 50% (ad es. da 100 mg/ora a 50 mg/ora). La maggior parte dei pazienti ha potuto portare a conclusione il ciclo di terapia con MabThera dopo la comparsa di IRR non pericolose per la vita. Il proseguimento del trattamento dei pazienti dopo la scomparsa completa di segni e sintomi raramente ha prodotto nuove IRR gravi.

Le IRR gravi potrebbero essere clinicamente indistinguibili dalle reazioni di ipersensibilità o dalla sindrome da rilascio di citochine. Sono state riportate IRR gravi con esito letale. IRR gravi, caratterizzate da eventi polmonari, sono comparse solitamente tra 30 minuti e 2 ore dopo l'inizio della prima infusione di MabThera e, in alcuni casi, comprendevano anche rapida lisi tumorale e segni di sindrome da lisi tumorale in aggiunta a febbre, brividi, rigidità, ipotensione, orticaria, angioedema e altri sintomi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Prima di ogni infusione di MabThera dev'essere sempre somministrata una premedicazione con un analgesico/antipiretico e un antistaminico. In pazienti affetti da AR e LLC dev'essere somministrata inoltre una premedicazione con glucocorticoidi per ridurre la frequenza e il grado di severità delle IRR (cfr. «Posologia/impiego»). In pazienti affetti da vasculite ANCA-associata sono state somministrate dosi più elevate di glucocorticoidi endovenosi.

In pazienti affetti da AR la maggior parte delle IRR segnalate nell'abito di studi clinici sono state di grado da lieve a moderato. Nel corso di studi clinici, in 14 su 3095 pazienti (< 1%) affetti da artrite reumatoide che hanno ricevuto una prima infusione di MabThera è subentrata, indipendentemente dell'entità della dose, una reazione grave durante l'infusione.

Nell'ambito delle esperienze post-marketing, per quanto riguarda l'AR sono state riportate 4 IRR gravi con esito letale (su un totale di circa 150'000 pazienti con AR trattati). I pazienti con patologie cardiache preesistenti nonché i pazienti nei quali già in precedenza si sono presentati effetti indesiderati di tipo cardiopolmonare devono essere monitorati accuratamente.

Le reazioni legate all'infusione nei pazienti con vasculite ANCA-associata e con pemfigo volgare sono state paragonabili a quelle osservate nei pazienti con AR.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Sono state riportate reazioni anafilattiche e altre reazioni di ipersensibilità dopo la somministrazione endovenosa di proteine ai pazienti. Nel caso di una reazione di ipersensibilità a MabThera si devono avere a disposizione per un impiego immediato epinefrina, antistaminici e glucocorticoidi.

Eventi polmonari

Come eventi polmonari si sono presentati ipossia, infiltrazioni polmonari e insufficienza respiratoria acuta. Alcuni di questi eventi sono stati preceduti da grave broncospasmo e dispnea. In alcuni casi si è verificato un peggioramento della sintomatologia nel corso del tempo, mentre in altri casi a un iniziale miglioramento è seguito un aggravamento clinico. I pazienti con eventi polmonari o altre gravi IRR devono quindi essere strettamente monitorati fino alla completa scomparsa dei sintomi. Nei pazienti con insufficienza polmonare rilevata all'anamnesi o infiltrazione del tumore a livello pleurico sussiste un elevato rischio di esiti sfavorevoli; pertanto, tali pazienti devono essere trattati con maggiore prudenza. L'insufficienza respiratoria acuta può essere accompagnata da eventi quali infiltrazione polmonare interstiziale o edemi visibili alla radiografia toracica. La sindrome subentra generalmente nel giro di 1‑2 ore dall'inizio della prima infusione. In pazienti con eventi polmonari gravi l'infusione dev'essere interrotta immediatamente e dev'essere avviato un trattamento sintomatico.

Sistema cardiovascolare/insufficienza cardiaca

Dal momento che durante l'infusione di MabThera si può verificare un calo temporaneo della pressione arteriosa, si deve valutare l'interruzione delle medicazioni antipertensive 12 ore prima dell'infusione per la durata dell'infusione. Durante la somministrazione di MabThera sono stati osservati casi in cui si è manifestata una patologia cardiaca ischemica preesistente che ha condotto a sintomi come angina pectoris e infarto del miocardio nonché fibrillazione atriale e flutter atriale. Perciò nei pazienti con anamnesi di patologie cardiache, prima del trattamento con MabThera bisogna considerare il rischio di complicanze cardiovascolari in seguito a IRR. I pazienti con anamnesi di patologie cardiache (ad es. angina pectoris, aritmie cardiache come fibrillazione atriale e flutter atriale, insufficienza cardiaca o infarto del miocardio) devono essere strettamente monitorati durante l'infusione. Non sono disponibili dati sulla sicurezza di MabThera in pazienti con insufficienza cardiaca moderata (stadio NYHA III). I pazienti con grave insufficienza cardiaca (stadio NYHA IV) non devono essere trattati.

Monitoraggio dell'emocromo

Il trattamento di pazienti con conta dei neutrofili < 1,5 × 10⁹/l e/o conta piastrinica < 75 × 10⁹/l dev'essere effettuato con molta prudenza, poiché le esperienze cliniche con questa popolazione di pazienti sono limitate.

Un controllo regolare dell'emocromo completo, inclusa la conta piastrinica, è indicato come per le altre terapie tumorali.

Vaccinazioni

Prima della terapia con MabThera, il medico deve controllare lo stato vaccinale e osservare le linee guida locali/nazionali riguardanti le vaccinazioni preventive contro le malattie infettive negli adulti. Se possibile, i pazienti devono recuperare tutte le vaccinazioni preventive mancanti in accordo con le linee guida vigenti in ambito di vaccini, prima che venga avviato il trattamento con MabThera. Le vaccinazioni devono essere completate almeno 4 settimane prima della prima somministrazione di MabThera.

La sicurezza di un'immunizzazione con vaccini, in particolare vaccini vivi, dopo una terapia con MabThera non è stata studiata. Neppure la possibilità di una risposta umorale primaria ai vaccini è stata studiata. Si raccomanda, se possibile, che tutte le vaccinazioni siano aggiornate secondo le linee guida attuali prima di iniziare la terapia con MabThera.

I pazienti trattati con MabThera non devono ricevere vaccini virali vivi. Se necessario, possono essere vaccinati con vaccini non vivi. La risposta a vaccini inattivati può risultare ridotta durante e dopo la terapia con MabThera. In uno studio non randomizzato, i pazienti che hanno ricevuto MabThera in monoterapia hanno presentato un tasso di risposta inferiore rispetto ai controlli non trattati nel test con antigeni di richiamo del tetano (16% vs 81%) e Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs 76%). Come tasso di risposta è stato considerato un aumento del titolo anticorpale di > 2 volte.

Il titolo anticorpale pre-terapeutico medio contro un pannello di antigeni (Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella) si è preservato per almeno 6 mesi dopo il trattamento con MabThera.

I pazienti trattati con MabThera e metotrexato o con metotrexato in monoterapia hanno presentato 6 mesi dopo la fine del trattamento con MabThera dei tassi di risposta agli antigeni di richiamo del tetano paragonabili (39% vs 42%) e tassi di risposta ridotti a un vaccino pneumococcico polisaccaridico (43% vs 82%).

In seguito a trattamenti ripetuti con MabThera nell'arco di un anno, la percentuale di pazienti con titolo anticorpale positivo contro Streptococcus pneumoniae, influenza A, parotite, rosolia, varicella e anatossina tetanica era in generale simile a quello all'inizio del trattamento.

Reazioni cutanee

Gravi reazioni mucocutanee, alcune delle quali con esito letale, sono state descritte in casi isolati di pazienti in trattamento con MabThera. I pazienti colpiti non devono più ricevere alcun'altra infusione e devono essere sottoposti immediatamente a una visita medica. Una biopsia cutanea è utile per differenziare i diversi tipi di reazioni cutanee e determinare il successivo trattamento.

Le reazioni mucocutanee descritte comprendevano pemfigo paraneoplastico, dermatite lichenoide nonché dermatite vescico-bollosa. Non esiste alcuna informazione riguardo alla sicurezza del ritrattamento con MabThera in questi casi.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee come necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens‑Johnson e pioderma gangrenoso, alcune delle quali con esito letale (cfr. «Effetti indesiderati»). Nel caso si verifichi un tale evento e vi sia il sospetto di una correlazione con MabThera, bisogna interrompere il trattamento in modo permanente.

Infezioni

Dopo il trattamento con MabThera il rischio di infezioni è potenzialmente più elevato. MabThera non dev'essere somministrato ai pazienti in cui è presente un'infezione attiva o il cui sistema immunitario sia gravemente compromesso (ad es. ipogammaglobulinemia, numero di cellule CD4 o CD8 fortemente ridotto). Bisogna usare prudenza nel prescrivere MabThera a pazienti che presentano anamnesi di infezioni recidivanti o croniche oppure che sono affetti da malattie di base che favoriscono lo sviluppo di infezioni gravi (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti in cui in seguito a un trattamento con MabThera subentra un'infezione, bisogna eseguire subito degli accertamenti e avviare le terapie appropriate.

Gravi infezioni virali

I pazienti con gravi infezioni virali non devono essere trattati con MabThera. Durante la terapia con rituximab sono state riferite gravi infezioni virali, incluse infezioni di nuova insorgenza e riattivazione o esacerbazione di precedenti infezioni, che hanno avuto in casi isolati esito letale. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia o nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Esempi di tali infezioni virali gravi sono: infezioni da virus erpetici (infezione da citomegalovirus, herpes zoster, herpes simplex), da virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva [LMP]), da virus dell'epatite B e dell'epatite C.

Infezioni da virus dell'epatite B

Sono stati segnalati casi di riattivazione dell'epatite B, inclusa epatite fulminante, talvolta con esito letale; la maggior parte dei pazienti colpiti aveva ricevuto in aggiunta una chemioterapia citostatica. La causalità non è facilmente identificabile.

Prima dell'inizio della terapia con MabThera tutti i pazienti devono essere sottoposti a uno screening per il virus dell'epatite B (HBV), secondo le linee guida locali. Questo deve comprendere almeno la misurazione di HBsAG e anti-HBc e può essere integrato con altri marcatori. I pazienti con epatite B attiva non devono essere trattati con MabThera. I pazienti con risultato positivo all'esame sierologico per l'epatite B devono consultare un epatologo prima che venga avviato il trattamento e, per prevenire una riattivazione dell'epatite B, devono essere monitorati e trattati seguendo la consueta prassi medica standard locale.

Apparato gastrointestinale

Una perforazione o un'ostruzione gastrointestinale, che in casi isolati ha portato al decesso, è stata osservata in pazienti che hanno ricevuto rituximab in combinazione con chemioterapia per il trattamento di un linfoma non Hodgkin. Se i pazienti accusano dolore addominale, specialmente all'inizio del trattamento, bisogna effettuare degli accertamenti approfonditi e intraprendere le terapie appropriate.

Patologie del sistema nervoso

Nell'ambito delle esperienze raccolte dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I segni e i sintomi comprendevano disturbi alla vista, cefalea, convulsioni e stato mentale alterato accompagnati o meno da ipertensione. La diagnosi di PRES/RPLS dev'essere confermata mediante imaging cerebrale. Nei casi segnalati sussistevano fattori di rischio noti per PRES/RPLS comprese malattia di base nei pazienti, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Pazienti con patologie sistemiche ematologiche maligne

Sindrome da lisi tumorale

MabThera media la rapida lisi di cellule CD20 positive di tipo benigno e maligno e può provocare sindrome da lisi tumorale con iperuricemia, iperpotassiemia, ipocalcemia, iperfosfatemia, aumento dei livelli di LDH e insufficienza renale acuta. I pazienti con un alto numero (> 25'000/mm³) di cellule maligne in circolo o con un carico tumorale elevato (lesioni > 10 cm), per i quali sussiste un rischio più elevato di sindrome da lisi tumorale, devono essere trattati con la massima prudenza. Per i pazienti con rischio di sviluppare sindrome da lisi tumorale bisogna prendere in considerazione la profilassi corrispondente. In questi pazienti si deve ridurre la velocità di infusione o suddividere l'infusione su 2 giorni al primo ciclo, come pure ai cicli successivi, se il numero di linfociti continua ad essere > 25'000/mm³. I pazienti devono essere monitorati in modo particolarmente stretto durante la somministrazione della prima infusione.

Pazienti pediatrici

Sono disponibili solo dati limitati per i pazienti di età inferiore a 3 anni. Per ulteriori informazioni vedere «Efficacia clinica» «DLBCL/BL/BAL/BLL CD20+ in pazienti pediatrici».

Linfoma non Hodgkin nei bambini da 6 mesi a < 3 anni di età

In bambini da 6 mesi a < 3 anni in trattamento con rituximab (n = 6), sono state registrate tre sepsi di grado 4 e una sindrome di Steven-Johnson di grado 4. Inoltre, tutti e 6 i pazienti hanno avuto un evento grave, tra cui una sepsi, una sindrome di Stevens-Johnson e una sindrome da lisi tumorale.

Pazienti con artrite reumatoide e vasculite ANCA-associata e con pemfigo volgare

L'efficacia e la sicurezza di MabThera per il trattamento di malattie autoimmuni diverse dall'artrite reumatoide, dalla vasculite ANCA-associata e dal pemfigo volgare non sono state studiate.

Prima dell'inizio del trattamento della vasculite ANCA-associata dev'essere effettuato un elettrocardiogramma.

Ulteriori avvertenze e misure precauzionali

Non sono disponibili dati su pazienti con gravi patologie polmonari. Pertanto, MabThera dev'essere impiegato con cautela in questi pazienti.

Non vi sono dati in pazienti con anemia (Hb < 8,5 g/dl) o neutropenia (neutrofili < 1500/μl).

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene 52,6 mg di sodio per flaconcino da 10 ml e 263,2 mg di sodio per flaconcino da 50 ml, equivalenti rispettivamente allo 2,63% e al 13,16% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Nell'ambito delle misure di minimizzazione del rischio, Roche fornisce materiale informativo per i pazienti.

Al momento esistono solo pochi dati sulle possibili interazioni di MabThera con altri medicamenti. In particolare, non sono state studiate le interazioni di rituximab in combinazione con chemioterapia (ad es. CHOP, CVP).

Né la somministrazione concomitante di fludarabina o ciclofosfamide e rituximab, né quella di metotrexato e rituximab portano a interferenze reciproche per quanto riguarda la farmacocinetica delle singole componenti.

I pazienti che presentano un titolo di anticorpi umani anti-topo (HAMA) o di anticorpi umani anti‑chimerici (HACA) possono sviluppare reazioni allergiche o reazioni di ipersensibilità se vengono trattati anche con altri anticorpi monoclonali a scopo diagnostico o terapeutico.

Non esistono dati di farmacocinetica o farmacodinamica sull'utilizzo concomitante di MabThera e di inibitori del TNF. Dopo la conclusione della terapia con MabThera non dovrebbero essere somministrati inibitori del TNF per almeno 8 settimane.

Gravidanza

È noto che le immunoglobuline della classe G attraversano la barriera placentare. A causa del lungo tempo di ritenzione di MabThera nei pazienti con deplezione delle cellule B, le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale affidabile durante il trattamento con MabThera e per i 12 mesi successivi, se il trattamento è inevitabile o non può essere rimandato.

Gli studi sugli animali non hanno mostrato tossicità riproduttiva, tuttavia nei neonati sono state osservate popolazioni con deplezione delle cellule B (vedere «Dati preclinici»). Non sono stati condotti studi umani sulle popolazioni di cellule B nei neonati di madri esposte a MabThera. Non esistono dati sufficienti e ben controllati sull'impiego nelle donne in gravidanza; sono state tuttavia osservate deplezione transitoria delle cellule B e linfocitopenia in alcuni neonati di madri che durante la gravidanza avevano ricevuto rituximab. Per questi motivi MabThera non dev'essere somministrato alle donne in gravidanza, a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Le IgG materne passano nel latte materno ed è stato segnalato che rituximab passa nel latte materno umano a basse concentrazioni. Poiché non è noto quale importanza clinica ciò abbia per i neonati/lattanti, le donne non devono allattare al seno durante il trattamento con MabThera e nei 6 mesi successivi. I pochi dati disponibili sul passaggio di rituximab nel latte materno indicano una concentrazione molto bassa di rituximab nel latte materno (dose relativa per il neonato inferiore allo 0,4 %). In due casi di follow-up di neonati allattati al seno durante il trattamento con rituximab della madre, sono stati descritti crescita e sviluppo normali fino all'età di 2 anni.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici con rituximab sulla fertilità. Gli studi sugli animali con rituximab non hanno mostrato alcuna evidenza di compromissione della fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di MabThera sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine. L'azione farmacologica e gli effetti indesiderati del medicamento finora osservati non lasciano prevedere conseguenze in questo senso. Si deve tuttavia prestare attenzione alle implicazioni di una premedicazione con antistaminici. Dopo il verificarsi di IRR si deve attendere la stabilizzazione del paziente prima che questi si metta alla guida di un veicolo o utilizzi macchine.

Esperienze da studi clinici su adulti con LNH e LLC

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza complessivo di MabThera nel linfoma non Hodgkin e nella leucemia linfatica cronica si basa su dati di pazienti provenienti dagli studi clinici e dalla sorveglianza post-commercializzazione. Questi pazienti sono stati trattati con MabThera in monoterapia (sotto forma di terapia di induzione o terapia di mantenimento dopo una terapia di induzione) o in combinazione con chemioterapia.

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati nei pazienti che hanno ricevuto MabThera sono state le IRR, verificatesi nella maggior parte dei pazienti durante la prima infusione. L'incidenza dei sintomi correlati all'infusione diminuisce significativamente con ulteriori infusioni ed era inferiore all'1% dopo l'ottava somministrazione di MabThera.

Negli studi clinici si sono verificate infezioni (soprattutto batteriche e virali) in circa il 30-55% dei pazienti con LNH e nel 30-50% dei pazienti con LLC.

Gli effetti indesiderati gravi più comunemente segnalati o osservati sono stati:

• IRR (inclusa la sindrome da rilascio di citochine, sindrome da lisi tumorale), vedere «Avvertenze e misure precauzionali».
• Infezioni, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».
• Eventi cardiovascolari, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Altri eventi avversi gravi riportati sono stati la riattivazione dell'epatite B e la LMP (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati del medicamento di tutti i livelli di gravità nell'elenco seguente si basano sui dati di studi che hanno coinvolto circa 2'300 pazienti adulti e 309 pazienti pediatrici a cui MabThera è stato somministrato in monoterapia/come terapia di mantenimento o in combinazione con chemioterapia.

Gli effetti indesiderati del medicamento sono elencati all'interno di ogni gruppo di frequenza in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (da ≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati che sono stati identificati solo durante la sorveglianza post-commercializzazione e per i quali pertanto non è stato possibile calcolare le frequenze sono elencati sotto «non nota».

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni batteriche, infezioni virali, ⁺bronchite.

Comune: sepsi, ⁺polmonite, ⁺infezione febbrile, ⁺herpes zoster, ⁺infezione delle vie respiratorie, infezioni micotiche, infezioni di origine sconosciuta, ⁺bronchite acuta, ⁺sinusite, epatite B¹.

Raro: infezioni virali gravi² tra cui infezione da citomegalovirus, infezione erpetica, epatite C ed epatite fulminante, Pneumocystis jirovecii.

Molto raro: leucoencefalopatie multifocali progressive (LMP, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non nota: infezione neutropenica*, infezioni delle vie urinarie*.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (eventualmente prolungata e/o ritardata dopo il completamento di un ciclo di trattamento), leucopenia, ⁺neutropenia febbrile, ⁺trombocitopenia.

Comune: anemia, ⁺pancitopenia, ⁺granulocitopenia.

Non comune: disturbi della coagulazione, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia.

Molto raro: aumento temporaneo dei livelli sierici di IgM³.

Non nota: neutropenia tardiva³, ematotossicità*.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: reazioni correlate all'infusione⁴, angioedema, calo del livello di IgG.

Comune: ipersensibilità.

Raro: anafilassi.

Molto raro: sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine⁴, malattia da siero.

Non nota: trombocitopenia acuta reversibile correlata all'infusione⁴.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperuricemia, iperglicemia, calo ponderale, edema periferico, edema della faccia, livelli elevati di LDH, ipocalcemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: depressione, nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Comune: parestesia, ipoestesia, agitazione, insonnia, vasodilatazione, vertigini, ansia.

Non comune: disgeusia.

Molto raro: neuropatia periferica, paralisi dei nervi facciali⁵.

Non nota: neuropatia cranica, disturbi sensoriali, perdita di altri sensi⁵.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbo della produzione lacrimale, congiuntivite.

Molto raro: grave perdita della vista⁵.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: tinnito, otalgia.

Non nota: perdita dell'udito⁵.

Patologie cardiache

Comune: ⁺infarto miocardico^{4, 6}, aritmia, ⁺fibrillazione atriale, tachicardia, ⁺cardiopatia.

Non comune: ⁺insufficienza ventricolare sinistra, ⁺tachicardia sopraventricolare, ⁺tachicardia ventricolare, ⁺angina, ⁺ischemia miocardica, bradicardia.

Raro: gravi cardiopatie^{4, 6}.

Molto raro: insufficienza cardiaca^{4, 6}.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione, ipotensione ortostatica, ipotensione.

Molto raro: vasculite (principalmente cutanea), vasculite leucocitoclastica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: broncospasmo⁴, patologia respiratoria, dolore al petto, dispnea, aumento della tosse, rinite.

Non comune: asma, bronchiolite obliterante, pneumopatia, ipossia.

Raro: edema polmonare, pneumopatia interstiziale⁷.

Molto raro: insufficienza respiratoria⁴.

Non nota: infiltrazione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea.

Comune: vomito, diarrea, dolore addominale, disfagia, stomatite, stipsi, dispepsia, anoressia, irritazione della gola.

Non comune: ingrossamento dell'addome.

Molto raro: perforazione o ostruzione gastrointestinale⁷.

Patologie epatobiliari

Molto raro: epatite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: prurito, esantema, ⁺alopecia.

Comune: orticaria, sudorazione, sudorazione notturna, ⁺malattie della pelle.

Molto raro: gravi reazioni cutanee bollose, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) ⁷.

Non nota: pioderma gangrenoso.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: ipertonia, mialgia, artralgia, mal di schiena, dolore al collo, dolori.

Patologie renali e urinarie

Molto raro: insufficienza renale (in associazione con sindrome da lisi tumorale)⁴.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre, brividi, astenia, cefalea.

Comune: dolori oncologici, tremore, arrossamenti, malessere, sintomi da raffreddamento, ⁺stanchezza, ⁺brividi, ⁺insufficienza multiorgano⁴, edema periferico, edema della faccia.

Non comune: dolore in sede di infusione.

Per il calcolo delle frequenze degli effetti indesiderati, sono stati presi in considerazione tutti i gradi di gravità (da lieve a grave), tranne per gli effetti indesiderati contrassegnati con «+». Per questi, il calcolo delle frequenze si basa solo sulle reazioni gravi (≥ Grado 3 dei Common Toxicity Criteria del National Cancer Institute [NCI]). Viene elencata solo la frequenza più elevata osservata in uno studio.

¹ includendo la riattivazione e le infezioni primarie, l'indicazione della frequenza si basa sul braccio R-FC nella LLC recidivante/refrattaria.

² Vedere anche di seguito, sezione «Infezioni»

³ Vedere anche di seguito, sezione «Effetti indesiderati ematologici»

⁴ Vedere anche di seguito, sezione «Reazioni correlate all'infusione». Sono stati segnalati rari casi di decesso

⁵ Segni e sintomi di neuropatia cranica. Si sono verificati in vari punti temporali, fino ad alcuni mesi dopo la cessazione della terapia con MabThera

⁶ Osservati principalmente in pazienti con precedenti problemi cardiaci e/o chemioterapia cardiotossica, e per lo più associati a reazioni correlate all'infusione

⁷ Inclusi casi di decesso

* effetti indesiderati

Segni e sintomi indicativi di reazioni correlate all'infusione sono stati riportati in oltre il 50% dei pazienti negli studi clinici e sono stati osservati prevalentemente durante la prima infusione, di solito entro le prime due ore. Questi sintomi includono principalmente febbre, brividi e rigidità muscolare. Altri sintomi includono arrossamenti, angioedema, broncospasmo, vomito, nausea, orticaria/esantema, affaticamento, cefalea, irritazione della gola, rinite, prurito, dolore, tachicardia, ipertensione, ipotensione, dispnea, dispepsia, astenia e sintomi della sindrome da lisi tumorale. Gravi reazioni correlate all'infusione (come broncospasmo o ipotensione) si sono verificate in fino al 12% dei casi.

Altre reazioni riportate in alcuni casi sono state infarto miocardico, fibrillazione atriale, edema polmonare e trombocitopenia acuta reversibile. Sono state riportate esacerbazioni di condizioni cardiache preesistenti come angina o insufficienza cardiaca, così come gravi cardiopatie (insufficienza cardiaca, infarto miocardico, fibrillazione atriale), edema polmonare, insufficienza multiorgano, sindrome da lisi tumorale, sindrome da rilascio di citochine, insufficienza renale e insufficienza respiratoria. L'incidenza dei sintomi correlati all'infusione è diminuita significativamente con ulteriori infusioni ed era inferiore all'1% dopo l'ottavo ciclo di trattamento con MabThera.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Infezioni

MabThera ha portato a una deplezione dei linfociti B nel 70%-80% dei pazienti, ma è stato associato a una diminuzione delle immunoglobuline sieriche solo in una minoranza.

Negli studi clinici randomizzati sono state riportate infezioni localizzate da Candida e herpes zoster, con una maggiore incidenza nel braccio di trattamento con MabThera. In circa il 4% dei pazienti in monoterapia con MabThera si sono verificate infezioni gravi. Durante la terapia di mantenimento con MabThera per un massimo di 2 anni è stata riportata una maggiore incidenza di infezioni complessive, comprese infezioni di grado 3 o 4, rispetto al gruppo di osservazione. Durante il periodo di trattamento di 2 anni non si è verificata nessuna tossicità cumulativa in termini di infezioni segnalate. Inoltre, durante il trattamento con MabThera sono state riportate altre gravi infezioni virali, di nuova insorgenza, riattivate o esacerbate, alcune delle quali fatali. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto MabThera in combinazione con chemioterapia o nell'ambito di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Alcuni esempi di queste gravi infezioni virali sono le infezioni causate da herpes virus (citomegalovirus, virus varicella-zoster e virus dell'herpes simplex), virus JC (leucoencefalopatia multifocale progressiva [LMP]) o virus dell'epatite C. Negli studi clinici sono stati segnalati anche casi fatali di LMP manifestatisi in seguito alla progressione della malattia e a nuovo trattamento. Sono stati segnalati casi di riattivazione dell'epatite B, soprattutto in pazienti che ricevevano MabThera in combinazione con una chemioterapia citotossica. Nei pazienti con LLC recidivante/refrattaria, l'incidenza dell'infezione da epatite B di grado 3/4 (riattivazione e infezione primaria) è stata del 2% nel braccio R-FC contro lo 0% nel braccio FC. Nei pazienti con sarcoma di Kaposi pregresso esposti a MabThera è stata osservata una progressione del sarcoma di Kaposi. Questi casi si sono verificati al di fuori degli ambiti di indicazione approvati e per lo più in pazienti HIV-positivi.

Effetti indesiderati ematologici

Negli studi clinici con MabThera come monoterapia di 4 settimane, si sono verificate delle anomalie ematologiche solo in pochi pazienti e di solito erano lievi e reversibili. Nel 4,2% dei pazienti è stata segnalata neutropenia grave (grado 3 e 4), nell'1,1% dei pazienti anemia e nell'1,7% dei pazienti trombocitopenia. Durante la terapia di mantenimento di fino a 2 anni con MabThera, sono state riportate leucopenie e neutropenie con un'incidenza maggiore (5% vs 2%; grado 3/4 e 10% vs 4%; grado 3/4, rispettivamente) rispetto al gruppo di osservazione. L'incidenza delle trombocitopenie era bassa (< 1%, grado 3/4) e non ci sono state differenze tra i bracci di trattamento. In studi con MabThera in combinazione con chemioterapia, leucopenie di grado 3/4, neutropenie e pancitopenie sono state segnalate generalmente con una frequenza maggiore durante il ciclo di trattamento rispetto al gruppo chemioterapico senza MabThera (88% di leucopenie con terapia R-CHOP rispetto al 79% con terapia CHOP, 23% con R-FC rispetto al 12% con FC; 24% di neutropenie con R-CVP rispetto al 14% con CVP; 97% con R-CHOP rispetto all'88% con CHOP, 30% con R-FC rispetto al 19% con FC nella LLC non pretrattata; 3% di pancitopenie con R-FC rispetto all'1% con FC nella LLC non pretrattata). Tuttavia, l'aumento dell'incidenza di neutropenia nei pazienti trattati con MabThera e chemioterapia non è stata associata a una maggiore incidenza di infezioni e malattie parassitarie rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia. Negli studi in pazienti non pretrattati e in pazienti con leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria, in fino al 25% dei pazienti trattati con R-FC in seguito a trattamento con MabThera con FC è stato osservato un prolungamento della neutropenia (definito come conta dei neutrofili inferiore a 1x10⁹/l tra il giorno 24 e il giorno 42 dopo l'ultima dose) o un ritardo nell'insorgenza della neutropenia (definita come conta dei neutrofili inferiore a 1x10⁹/l dopo il giorno 42 dopo l'ultima dose in pazienti senza neutropenia prolungata pregressa o in pazienti che avevano recuperato prima del giorno 42). Non è stata riportata alcuna differenza nell'incidenza dell'anemia. Alcuni casi di neutropenia tardiva sono stati segnalati più di 4 settimane dopo l'ultima infusione di MabThera. Nello studio sul trattamento di prima linea dei pazienti con LLC, i pazienti con stadio Binet C hanno avuto più eventi avversi nel braccio di trattamento R-FC che nel braccio di trattamento FC (83% con R-FC rispetto a 71% con FC). Nello studio sul trattamento della LLC recidivante/refrattaria, nell'11% dei pazienti nel gruppo R-FC e nel 9% nel gruppo FC è stata segnalata una trombocitopenia di grado 3/4.

In studi con MabThera, in pazienti affetti da malattia di Waldenström sono stati osservati aumenti transitori dei livelli sierici di IgM dopo l'inizio del trattamento, probabilmente legati a iperviscosità e ai sintomi associati. Generalmente, dopo l'aumento transitorio i livelli di IgM hanno raggiunto almeno i livelli basali entro 4 mesi.

Effetti indesiderati cardiovascolari

Negli studi clinici con MabThera in monoterapia sono state segnalate reazioni cardiovascolari nel 18,8% dei pazienti. Gli eventi più frequentemente segnalati sono stati ipotensione e ipertensione. Sono stati segnalati casi di aritmie di grado 3 o 4 (inclusa tachicardia ventricolare e sopraventricolare) e angina pectoris durante l'infusione. Durante la terapia di mantenimento, l'incidenza di cardiopatie di grado 3 o 4 nei pazienti trattati con MabThera è stata paragonabile a quella del gruppo di osservazione. Gli eventi cardiaci sono stati segnalati come eventi indesiderati gravi (inclusi fibrillazione atriale, infarto miocardico, insufficienza ventricolare sinistra, ischemia miocardica) nel 3% dei pazienti in trattamento con MabThera e in < 1% dei pazienti del gruppo di osservazione. Negli studi clinici per la valutazione di MabThera in combinazione con chemioterapia, l'incidenza di aritmie cardiache di grado 3 e 4, prevalentemente aritmie sopraventricolari come tachicardia e flutter e fibrillazione atriale, è stata più elevata nel gruppo R-CHOP (14 pazienti, 6,9%) che nel gruppo CHOP (3 pazienti, 1,5%). Tutte queste aritmie si sono verificate in associazione all'infusione di MabThera o erano legate a fattori predisponenti come febbre, infezione, infarto miocardico acuto o patologia respiratoria o cardiovascolare pregressa. Non sono state osservate differenze tra il gruppo R-CHOP e il gruppo CHOP nell'incidenza di altri eventi cardiaci di grado 3 e 4, tra cui insufficienza cardiaca, patologie del miocardio o manifestazione di una coronaropatia. L'incidenza complessiva di cardiopatie di grado 3 e 4 era bassa nella LLC sia nello studio sul trattamento di prima linea della LLC (4% in R-FC, 3% in FC) sia nello studio sul trattamento della LLC recidivante/refrattaria (4% in R-FC, 4% in FC).

Apparato respiratorio

Sono stati segnalati casi di malattia polmonare interstiziale, alcuni con esito fatale.

Patologie neurologiche

Durante il periodo di trattamento (nella fase di induzione, che consiste in un massimo di 8 cicli di trattamento con R-CHOP), 4 pazienti (2%) nel gruppo R-CHOP, tutti con fattori di rischio cardiovascolare, hanno avuto un accidente cerebrovascolare tromboembolico durante il primo ciclo di trattamento. Non ci sono state differenze nell'incidenza di altri eventi tromboembolici tra i gruppi di trattamento. Per contro, 3 pazienti (1,5%) del gruppo CHOP hanno manifestato eventi cerebrovascolari, tutti verificatisi durante il periodo di follow-up. L'incidenza complessiva di patologie del sistema nervoso di grado 3 e 4 era bassa nella LLC, sia nello studio sul trattamento di prima linea della LLC (4% in R-FC, 4% in FC) sia nello studio sul trattamento della LLC recidivante/refrattaria (3% in R-FC, 3% in FC).

Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). I segni e sintomi hanno incluso disturbi visivi, cefalea, convulsioni e stato mentale alterato, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di PRES/RPLS richiede una conferma mediante imaging cerebrale. I casi riportati avevano fattori di rischio confermati per la PRES/RPLS, tra cui malattia di base del paziente, ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o chemioterapia.

Patologie gastrointestinali

Una perforazione gastrointestinale, che in alcuni casi ha portato al decesso, è stata osservata in pazienti che ricevevano MabThera per il trattamento del linfoma non Hodgkin. Nella maggior parte di questi casi, MabThera era stato somministrato assieme alla chemioterapia.

Livello sierico di IgG

Negli studi clinici che hanno valutato MabThera come terapia di mantenimento per il linfoma follicolare recidivante/refrattario, i livelli sierici mediani di IgG erano inferiori al limite inferiore della norma (LLN = lower limit of normal) (< 7 g/l) sia nel gruppo di osservazione sia nel gruppo con MabThera dopo la terapia di induzione. Nel gruppo di osservazione, il livello sierico mediano di IgG è successivamente aumentato a valori superiori al LLN, ma nel gruppo MabThera è rimasto stabile. La percentuale di pazienti con livelli di IgG sieriche al di sotto del LLN è stata di circa il 60% nel gruppo MabThera durante il periodo di trattamento di 2 anni, mentre è diminuita nel gruppo di osservazione (36% dopo 2 anni).

Pochi casi di ipogammaglobulinemia sono stati riportati in bambini e adolescenti trattati con MabThera, attraverso segnalazioni spontanee e nella letteratura. In alcuni casi, l'ipogammaglobulinemia era grave e ha richiesto una terapia sostitutiva a lungo termine con immunoglobuline. Le conseguenze di una deplezione a lungo termine dei linfociti B nei bambini e negli adolescenti non sono note.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson, di cui alcuni casi con esito fatale, sono state riportate molto raramente.

Sottopopolazioni di pazienti - MabThera in monoterapia

Pazienti anziani (≥65 anni)

L'incidenza degli effetti indesiderati (tutti i gradi di gravità) è stata nel complesso simile nei pazienti anziani e in quelli più giovani (< 65 anni); lo stesso valeva per gli effetti indesiderati di grado 3/4.

Elevato carico tumorale

I pazienti con un carico tumorale elevato hanno manifestato effetti indesiderati di grado 3/4 più frequentemente dei pazienti con un carico tumorale inferiore (25,6% contro 15,4%). L'incidenza degli effetti indesiderati di tutte le gravità è stata simile nei due gruppi.

Nuovo trattamento

La percentuale di pazienti che ha segnalato effetti indesiderati alla ripresa della terapia con MabThera è stata simile alla percentuale per i pazienti trattati per la prima volta (effetti indesiderati di tutte le gravità e di grado 3/4).

Sottopopolazione di pazienti - terapia di combinazione di MabThera con chemioterapia CVP o CHOP

Pazienti anziani (≥65 anni)

Nella LLC non pretrattata o recidivante/refrattaria, la frequenza di insorgenza di eventi indesiderati di grado 3 e 4 del sistema emolinfopoietico era più elevata nei pazienti anziani rispetto ai pazienti più giovani (< 65 anni).

Esperienze in studi clinici su pazienti pediatrici con DLBCL/BL/BAL/BLL

Un totale di 309 pazienti pediatrici ha ricevuto MabThera ed è stato incluso nella popolazione dell'analisi di sicurezza.

Il profilo di sicurezza di MabThera nei pazienti pediatrici (di età ≥6 mesi e < 18 anni) con DLBCL/BL/BAL/BLL avanzato CD20-positivo non pretrattato è coerente nel complesso per tipo, presentazione e gravità con il profilo di sicurezza noto nei pazienti adulti con LNH e LLC. L'aggiunta di MabThera alla chemioterapia, rispetto alla sola chemioterapia, ha comportato un aumento del rischio di alcuni eventi, tra cui infezioni (compresa la sepsi) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esperienze di studi clinici in adulti con artrite reumatoide o vasculite ANCA-associata

Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Follow-up a lungo termine negli adulti

In uno studio di follow-up a lungo termine sulla sicurezza, 97 pazienti adulti affetti da granulomatosi con poliangioite/poliangioite microscopica hanno ricevuto un trattamento con MabThera per un periodo di tempo fino a 4 anni (in media 8 infusioni [intervallo 1-28]) secondo la prassi consueta e a discrezione del loro medico. Il profilo di sicurezza è risultato equivalente al profilo di sicurezza di MabThera ben descritto nell'AR e nella granulomatosi con poliangioite/poliangioite microscopica e non sono stati riportati ulteriori effetti indesiderati legati al medicamento.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori, infezioni delle vie urinarie, infezioni (61,6%).

Comune: polmonite, bronchite, sinusite, gastroenterite, tinea pedis.

In singoli casi: leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP), reazioni simili alla malattia da siero e riattivazione dell'infezione da epatite B.

Non nota: infezioni virali gravi.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (16,2%), leucocitopenia (10,1%).

Sotto trattamento con MabThera sono stati osservati in pazienti affetti da AR episodi di neutropenia, che per la maggior parte erano transitori e di gravità lieve o moderata. La neutropenia può subentrare diversi mesi dopo la somministrazione di MabThera.

In studi clinici controllati con placebo lo 0,94% (13/1382) dei pazienti trattati con MabThera, e lo 0,27% (2/731) dei pazienti sotto placebo ha sviluppato neutropenia grave.

Raro: dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti casi di neutropenia, inclusa neutropenia grave, a insorgenza ritardata e persistente, alcuni dei quali connessi a infezioni con esito letale.

In pazienti affetti da vasculite ANCA-associata, il 24% dei pazienti nel gruppo con MabThera e il 23% dei pazienti nel gruppo con ciclofosfamide ha sviluppato neutropenia di grado CTC 3 o maggiore. L'effetto di più cicli di trattamento con MabThera sullo sviluppo di neutropenia in pazienti affetti da vasculite ANCA-associata non è stato preso in esame nell'ambito di studi clinici.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: IRR (12,1%).

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Non comune: edema generalizzato, broncospasmo, stenosi respiratoria, edema della laringe, edema angioneurotico, prurito generalizzato, anafilassi, reazione anafilattoide.

Raro: reazioni anafilattiche, edema della laringe, angioedema.

Molto raro: ipogammaglobulinemia (IgM, IgG e/o IgA al di sotto della limite inferiore della norma).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipercolesterolemia, vampate di calore.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (14,1%).

Comune: depressione, ansia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (17,2%).

Comune: emicrania, parestesia, vertigini, dolori simili a dolori sciatici.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (12,1%).

Comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (13,1%), epistassi (11,1%), dispnea (10,1%).

Raro: broncospasmo, stenosi respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (18,2%), diarrea (17,2%).

Comune: dispepsia, dolori alla parte superiore dell'addome, reflusso gastroesofageo, ulcere orali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (10,1%).

Comune: orticaria, alopecia.

Raro: prurito.

Non nota: necrolisi tossica epidermica (TEN), sindrome di Stevens-Johnson (SJS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: spasmi muscolari (17,2%), artralgia (13,1%).

Comune: dolori muscolari, osteoartrite, borsite.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema periferico (16,2%), stanchezza (13,1%).

Patologie epatobiliari

Molto comune: innalzamento dei livelli di ALT (13,1%).

Generale

Comune: astenia, brividi.

Esperienza di studi clinici in pazienti pediatrici con GPA o MPA grave e attiva

Il profilo di sicurezza di MabThera nei pazienti pediatrici affetti da GPA o MPA è stato coerente per tipo, natura e gravità con il profilo di sicurezza noto nei pazienti adulti nelle indicazioni autoimmuni approvate, comprese GPA o MPA.

Descrizione di eventi avversi selezionati in pazienti pediatrici

Reazioni correlate all'infusione

Nella sperimentazione clinica in bambini e adolescenti con GPA o MPA, le reazioni correlate all'infusione riportate sono state osservate prevalentemente durante la prima infusione (8 pazienti [32%]) e sono diminuite nel tempo con il numero di infusioni successive di MabThera (20% alla seconda infusione, 12% alla terza infusione e 8% alla quarta infusione). I sintomi di reazioni correlate all'infusione più comuni riportati durante la fase di induzione della remissione sono stati cefalea, eruzione cutanea, rinorrea e febbre (8% per ogni sintomo). I sintomi di reazioni correlate all'infusione osservati erano paragonabili a quelli che si manifestano notoriamente in pazienti adulti con GPA o MPA trattati con MabThera. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione erano di grado 1 e 2, ci sono state due reazioni correlate all'infusione non gravi di grado 3 e non sono state riportate reazioni correlate all'infusione di grado 4 o 5. In un paziente, è stata segnalata una grave reazione correlata all'infusione di grado 2 (edema generalizzato che si è risolto con il trattamento).

Infezioni

Nella sperimentazione clinica in pazienti pediatrici con GPA e MPA grave e attiva, il 91% delle infezioni segnalate era non grave e il 90% era di entità da lieve a moderata.

Le infezioni più comuni nella fase generale sono state: infezioni delle vie respiratorie superiori (48%), influenza (24%), congiuntivite (20%), rinofaringite (20%), infezioni delle vie respiratorie inferiori (16%), sinusite (16%), infezione virale delle vie respiratorie superiori (16%), infezione auricolare (12%), gastroenterite (12%), faringite (12%) e infezione delle vie urinarie (12%). In 7 pazienti (28%) sono state segnalate infezioni gravi che includevano i seguenti eventi più comunemente riportati: influenza (2 pazienti [8%]) e infezioni delle vie respiratorie inferiori (2 pazienti [8%]).

Dopo l'introduzione sul mercato, sono state segnalate gravi infezioni virali in pazienti trattati con MabThera, alcune delle quali sono risultate fatali.

Tumori maligni

Nessun tumore maligno è stato riportato nella sperimentazione clinica in pazienti pediatrici, in fino a 54 mesi di follow-up.

Ipogammaglobulinemia

L'ipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM al di sotto della limite inferiore della norma) è stata osservata in pazienti adulti e pediatrici con GPA e MPA trattati con MabThera.

L'ipogammaglobulinemia è stata segnalata in pazienti pediatrici trattati con MabThera; in alcuni casi era grave e ha richiesto un trattamento sostitutivo prolungato con immunoglobuline. Le conseguenze di una carenza prolungata di linfociti B nei pazienti pediatrici non sono note.

Nella sperimentazione clinica su pazienti pediatrici, un evento di ipogammaglobulinemia è stato riportato in 3/25 (12%) pazienti durante tutto il periodo dello studio; 18 pazienti (72%) hanno avuto bassi livelli di IgG persistenti (definiti come livelli di Ig inferiori al limite inferiore della norma per almeno 4 mesi), 15 dei quali hanno avuto anche bassi livelli di IgM persistenti. Tre pazienti hanno ricevuto un trattamento con immunoglobuline per via endovenosa (IG e.v.). Sulla base di dati limitati, non si può trarre una conclusione definitiva sul fatto che i bassi livelli persistenti di IgG e IgM abbiano portato a un aumento del rischio di infezioni gravi in questi pazienti.

Immunogenicità

Nel complesso, 4/25 pazienti (16%) hanno sviluppato anticorpi contro il principio attivo di MabThera (anticorpi anti-farmaco, ADA) durante l'intera durata dello studio. Dati limitati mostrano che non è stata osservata alcuna tendenza negli eventi avversi nei pazienti ADA-positivi.

Non è stata osservata alcuna tendenza evidente o impatto negativo della presenza di ADA sulla sicurezza o sull'efficacia nelle sperimentazioni cliniche in pazienti pediatrici con GPA e MPA.

Esperienze di studi clinici con il pemfigo volgare negli adulti

Il profilo di sicurezza di MabThera nei pazienti con PV era coerente con il profilo di sicurezza noto per altre indicazioni autoimmuni approvate (AR, GPA/MPA).

Elenco tabulare degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 3 includono eventi avversi che si sono verificati con un tasso ≥ 5% nei pazienti con PV trattati con MabThera, con una differenza assoluta di incidenza ≥ 2% tra il gruppo trattato con MabThera e il gruppo trattato con prednisone a dose standard entro il mese 24. Nessun paziente è stato escluso dallo studio a causa di effetti indesiderati.

Tabella 3: Effetti indesiderati nei pazienti con pemfigo volgare trattati con MabThera nello studio PV 1 (fino al mese 24) e nello studio PV 2 (fino alla settimana 52), o che si sono verificati durante la sorveglianza post-marketing

Descrizione di effetti indesiderati selezionati in pazienti adulti con pemfigo volgare

Reazioni correlate all'infusione

Nello studio PV 1 (ML22196), le reazioni correlate all'infusione sono state comuni (58%). Quasi tutte le reazioni correlate all'infusione sono state da lievi a moderate. La percentuale di pazienti che hanno avuto reazioni correlate all'infusione è stata del 29% (11 pazienti) dopo la prima infusione, del 40% (15 pazienti) dopo la seconda infusione, del 13% (5 pazienti) dopo la terza infusione e del 10% (4 pazienti) dopo la quarta infusione. Nessun paziente è stato escluso dal trattamento a causa di reazioni correlate all'infusione. I sintomi delle reazioni correlate all'infusione erano paragonabili per tipo e gravità a quelli visti nei pazienti con AR e GPA/MPA.

Nello studio PV 2 (WA29330), le reazioni correlate all'infusione si sono verificate principalmente con la prima infusione e la frequenza delle IRR è diminuita con le infusioni successive: il 17,9%, il 4,5%, il 3% e il 3% dei pazienti hanno manifestato reazioni correlate all'infusione dopo la prima, seconda, terza e quarta infusione, rispettivamente. In 11/15 pazienti che hanno avuto almeno una IRR, le IRR sono state di grado 1 o 2. In 4/15 pazienti sono state riportate IRR di grado ≥3, che hanno portato all'interruzione del trattamento con MabThera. Tre di questi quattro pazienti hanno sofferto di IRR gravi (pericolose per la vita). Le IRR gravi si sono verificate alla prima (2 pazienti) o alla seconda (1 paziente) infusione e si sono risolte dopo un trattamento sintomatico.

Infezioni

Nello studio PV 1, si sono verificate infezioni correlate al trattamento in 14 pazienti (37%) nel gruppo MabThera rispetto a 15 pazienti (42%) nel gruppo prednisone a dosaggio standard. Le infezioni più comuni nel gruppo MabThera sono state infezioni da herpes simplex e zoster, bronchite, infezione delle vie urinarie, infezione micotica e congiuntivite. Nel gruppo MabThera si sono verificate 5 infezioni gravi (polmonite da Pneumocystis jirovecii, trombosi infettiva, discite intervertebrale, polmonite, sepsi da stafilococchi) in 3 pazienti (8%) e un'infezione grave (polmonite da Pneumocystis jirovecii) in 1 paziente (3%) nel gruppo prednisone a dosaggio standard.

Nello studio PV 2, 42 pazienti (62,7%) nel braccio MabThera hanno avuto infezioni. Le infezioni più comuni nel gruppo MabThera sono state infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringite, candidosi orale e infezioni delle vie urinarie. In sei pazienti (9%) nel braccio MabThera si sono verificate infezioni gravi.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono state segnalate gravi infezioni virali in pazienti trattati con MabThera, alcune delle quali sono risultate fatali.

Alterazioni dei parametri di laboratorio

Nello studio PV 2, una diminuzione transitoria della conta linfocitaria, innescata da una diminuzione delle popolazioni di linfociti T periferici, e una diminuzione transitoria dei livelli di fosforo sono state osservate molto comunemente nel braccio MabThera dopo l'infusione. Si è pensato che questo fosse indotto dall'infusione endovenosa della premedicazione di metilprednisolone.

Nello studio PV 2, sono stati osservati frequentemente livelli bassi di IgG e molto frequentemente livelli bassi di IgM. Tuttavia, non c'è stata alcuna evidenza di un aumento del rischio di insorgenza di infezioni gravi dopo lo sviluppo di livelli bassi di IgG o IgM.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Infezioni ed infestazioni

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) e casi di riattivazione dell'infezione da epatite B. Altre gravi infezioni virali, alcune delle quali fatali, sono state riportate in pazienti trattati con MabThera.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: nell'ambito dell'esperienza post-marketing vi sono state segnalazioni di IRR gravi con esito letale.

L'ipogammaglobulinemia (IgM, IgG o IgA al di sotto della limite inferiore della norma) è stata osservata in pazienti con AR e vasculite ANCA-associata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Casi isolati di necrolisi epidermica tossica (NET) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS), alcuni dei quali con esito letale, sono stati riportati nell'ambito delle esperienze post-marketing.

Patologie del sistema nervoso

Nell'ambito delle esperienze dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Tra i sintomi si annoverano disturbi della vista, cefalea, convulsioni e alterazioni dello stato mentale accompagnate o meno da ipertensione. La diagnosi di PRES/RPLS dev'essere confermata mediante imaging cerebrale. Nei casi segnalati sussistevano fattori di rischio noti per PRES/RPLS, inclusi ipertensione, terapia immunosoppressiva e/o altre terapie concomitanti.

Immunogenicità

Negli studi clinici di 12-18 mesi, un totale di 19/34 (56%) pazienti con PV trattati con MabThera è risultato positivo agli ADA. La rilevanza clinica della formazione di ADA nei pazienti con PV trattati con MabThera non è chiara.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Negli studi clinici sull'uomo non sono stati riscontrati casi di sovradosaggio. Singole dosi di oltre 1'000 mg non sono state esaminate nell'ambito di studi clinici controllati.

Finora, la dose massima impiegata, testata su pazienti affetti da leucemia linfatica cronica, è stata di 5 g.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati 5 casi di sovradosaggio con MabThera. In 3 di questi casi non è stato segnalato alcun evento indesiderato, in 2 casi sono stati segnalati eventi indesiderati. Si trattava di sintomi simil-influenzali ad una dose di 1,8 g di rituximab, e di un'insufficienza respiratoria fatale alla dose di 2 g di rituximab.

Trattamento

In pazienti con sovradosaggio si deve interrompere immediatamente l'infusione e monitorare strettamente il paziente. Nei pazienti con deplezione delle cellule B bisogna controllare regolarmente l'emocromo e prestare attenzione al rischio accresciuto di infezioni.

Codice ATC

L01FA01

Meccanismo d'azione

Rituximab è un anticorpo monoclonale chimerico (topo/uomo), che si lega specificamente all'antigene transmembrana CD20. Questo è presente sui linfociti pre-B e sui linfociti B maturi, ma non sulle cellule staminali ematopoietiche, le cellule pro-B, le plasmacellule normali o altri tessuti normali. L'antigene è espresso in > 95% delle cellule dei linfomi non Hodgkin (LNH) di tipo B. CD20 non viene internalizzato, né rilasciato dalla membrana cellulare nello spazio extracellulare in seguito al legame con l'anticorpo. CD20 non circola come antigene libero nel plasma e quindi non compete per il legame con l'anticorpo. Negli studi condotti sinora non è stata evidenziata alcuna correlazione tra il livello di espressione di CD20 sulle cellule maligne e la risposta alla terapia.

Rituximab si lega all'antigene CD20 sui linfociti B e provoca lisi della cellula B. I possibili meccanismi del processo di lisi cellulare sono citotossicità complemento-dipendente (CDC), citotossicità mediata da cellule dipendente da anticorpi (ADCC) e induzione dell'apoptosi.

Farmacodinamica

Il numero di cellule B periferiche è sceso al di sotto del valore normale dopo la prima dose di MabThera. Nei pazienti trattati a causa di neoplasie maligne ematologiche, le cellule B hanno iniziato a rigenerarsi nel giro di 6 mesi dalla conclusione della terapia; in genere a 12 mesi dalla conclusione della terapia si sono registrati di nuovo valori normali. Nei pazienti con artrite reumatoide la durata della deplezione delle cellule B è stata variabile. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto un ulteriore trattamento prima del ripristino completo della popolazione di cellule B. In pazienti affetti da vasculite ANCA-associata il numero di cellule B con CD19 nel sangue periferico è sceso a meno di 10 cellule/µl dopo le prime 2 infusioni di MabThera e nella maggior parte dei pazienti è rimasto a questo livello fino al sesto mese.

Non sono stati rilevati anticorpi umani anti-topo (HAMA) in nessuno dei 67 pazienti studiati. Anticorpi umani anti-chimerici (HACA) sono stati rilevati in 4 dei 356 pazienti (1,1%) con linfoma non Hodgkin esaminati.

In 96 dei 1039 pazienti (9,2%) con artrite reumatoide sono stati rilevati anticorpi umani anti-chimerici (HACA). La presenza di HACA in questi pazienti non era associata né ad aggravamento né a un rischio maggiore di reazioni alle infusioni successive.

Un totale di 23 dei 99 pazienti (23%) con vasculite ANCA-associata trattati con MabThera ha presentato positività al test per gli HACA a 18 mesi. Non è chiara la rilevanza clinica della produzione di HACA nei pazienti che vengono trattati con MabThera.

Infine, studi in vitro hanno dimostrato che rituximab sensibilizza all'effetto citotossico di alcuni chemioterapici le linee di linfoma a cellule B umane resistenti ai medicamenti.

Efficacia clinica

Linfoma follicolare non Hodgkin nei pazienti adulti

Monoterapia

Nello studio cardine, 166 pazienti affetti da LNH a cellule B con basso grado di malignità o follicolare, recidivante o chemioresistente, hanno ricevuto 375 mg/m² di MabThera una volta alla settimana come infusione endovenosa per un periodo di 4 settimane. Il tasso di risposta complessivo (overall response rate, ORR) nella popolazione intent to treat (ITT) è stato del 48% (intervallo di confidenza al 95% [IC_95%] 41-56%), il 6% ha presentato risposta completa (complete response, CR) e il 42% risposta parziale (partial response, PR). Il tempo medio alla progressione stimato (median time to progression, TTP) nei responder è stato di 13,0 mesi.

Un'analisi dei sottogruppi ha messo in evidenza un ORR più alto nei pazienti appartenenti ai sottotipi istologici IWF B, C e D in confronto a quelli nel sottotipo IWF A (58% vs 12%), un ORR più alto nei pazienti in cui il diametro della lesione più grande era inferiore a 5 cm, in confronto ai pazienti con diametro superiore a 7 cm (53% vs 38%) nonché un ORR più elevato nei pazienti con ricaduta chemiosensibile rispetto a quelli con ricaduta chemioresistente (definita come durata della risposta inferiore ai 3 mesi) (50% vs 22%). L'ORR nei pazienti con precedente trapianto autologo di midollo osseo (ABMT) è stato del 78% contro il 43% nei pazienti senza ABMT. L'età, il sesso, il grado del linfoma, la diagnosi iniziale, la presenza o meno di un elevato carico tumorale, i livelli normali o aumentati di LDH o la presenza di patologia extranodale non hanno avuto alcun effetto statisticamente significativo sulla risposta a MabThera.

Combinazione con CVP

In uno studio randomizzato, in aperto, un totale di 321 pazienti non trattati in precedenza, affetti da LHN a cellule B a basso grado di malignità o follicolare, ha ricevuto un regime chemioterapico CVP (750 mg/m² di superficie corporea di ciclofosfamide, 1,4 mg/m² di superficie corporea di vincristina fino a un massimo di 2 mg il primo giorno e 40 mg/m² di superficie corporea di prednisolone al giorno dal 1^o al 5^o giorno) ogni 3 settimane per 8 cicli di trattamento oppure 375 mg/m² di superficie corporea di MabThera in combinazione con CVP (R-CVP). MabThera è stato somministrato sempre il primo giorno di ogni ciclo di trattamento. Il regime R-CVP è stato significativamente più efficace per quanto riguarda l'endpoint primario (periodo di tempo fino al «fallimento della terapia», definito come progressione, ricaduta dopo risposta, avvio di una nuova terapia anti-linfoma, nessuna risposta dopo 4 cicli, decesso) rispetto a CVP (25,9 mesi rispetto a 6,7 mesi, p < 0,0001).

Terapia di induzione e successiva terapia di mantenimento in pazienti non precedentemente trattati

In uno studio prospettico, in aperto, multicentrico, internazionale di fase III, 1193 pazienti affetti da linfoma follicolare in fase avanzata non precedentemente trattato hanno ricevuto una terapia di induzione con R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) o R-FCM (n = 44), a discrezione del medico sperimentatore. Complessivamente, 1078 pazienti hanno risposto alla terapia di induzione (ORR 99%); di questi, 1018 sono stati randomizzati a ricevere una terapia di mantenimento con MabThera (n = 505) o a restare semplicemente sotto osservazione (n = 513).

I due gruppi di trattamento erano bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche prima dell'inizio della terapia e lo stadio della malattia. La terapia di mantenimento con MabThera consisteva in un'infusione unica di MabThera alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea ogni 2 mesi fino al progredire della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

L'analisi primaria predefinita è stata condotta dopo un periodo di osservazione mediano di 25 mesi a partire dalla randomizzazione. Rispetto al gruppo di osservazione, nei pazienti con linfoma follicolare non trattato in precedenza la terapia di mantenimento con MabThera ha determinato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell'endpoint primario, ovvero la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dal medico sperimentatore (Tabella 4).

Nell'analisi primaria è stato osservato un vantaggio significativo della terapia di mantenimento con MabThera anche per gli endpoint secondari sopravvivenza libera da eventi (EFS) e tasso di risposta complessivo (ORR) (Tabella 4).

I dati di un periodo di osservazione più lungo dei pazienti partecipanti allo studio (periodo di osservazione mediano di 9 anni) hanno confermato i vantaggi a lungo termine della terapia di mantenimento con MabThera rispetto alla PFS e alla EFS (Tabella 4).

Tabella 4: Panoramica degli esiti di efficacia della terapia di mantenimento con MabThera rispetto all'osservazione al momento dell'analisi primaria definita nel protocollo dello studio e dopo 9 anni di follow-up mediano (analisi finale)

* Al termine della terapia di mantenimento/dell'osservazione; i risultati dell'analisi finale si basano su un periodo di follow-up mediano di 73 mesi.

NR: non raggiunto al momento del cut-off clinico.

In tutti i sottogruppi studiati, quali sesso (maschile, femminile), età (< 60 anni, ≥60 anni), punteggio FLIPI (1, 2 o 3), terapia di induzione (R-CHOP, R-CVP o R-FCM) e indipendentemente dalla qualità della risposta alla terapia di induzione (CR o PR), si è potuto confermare unanimemente il vantaggio della terapia di mantenimento con MabThera.

Terapia di induzione e terapia di mantenimento in pazienti recidivanti o refrattari

In uno studio in aperto, internazionale, prospettico, multicentrico di fase III, 465 pazienti affetti da LNH follicolare recidivante/resistente alla terapia in una prima fase sono stati attribuiti mediante uno schema di randomizzazione a una terapia di induzione con 6 cicli di CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone; n = 231) o con MabThera più CHOP (R-CHOP, n = 234). I 2 gruppi di trattamento erano costituiti in modo tale da essere bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche prima dell'inizio della terapia e lo stadio della malattia. In una seconda fase, un numero complessivo di 334 pazienti, che in seguito alla terapia di induzione avevano avuto una risposta completa o una remissione parziale, è stato assegnato in base a uno schema di randomizzazione a una terapia di mantenimento con MabThera (n = 167) o a un periodo di follow-up con semplice osservazione (n = 167). La terapia di mantenimento con MabThera consisteva in un'infusione unica di MabThera alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea ogni 3 mesi fino al progredire della malattia o per un periodo massimo di 2 anni.

La valutazione finale dell'efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati in entrambe le parti dello studio. Dopo un periodo di osservazione mediano di 31 mesi dei pazienti randomizzati nella fase di induzione, R-CHOP ha migliorato significativamente la prognosi dei pazienti con linfoma follicolare recidivante/refrattario rispetto a CHOP (vedere tabella 5).

Tabella 5: Fase di induzione (durata di osservazione mediana di 31 mesi)

NR = non raggiunto; ORR = tasso di risposta complessivo (overall response rate); CR = risposta completa; PR = risposta parziale; OS = sopravvivenza complessiva; PFS = sopravvivenza libera da progressione

Per i pazienti randomizzati nella fase di mantenimento dello studio, il periodo di follow-up mediano è stato di 28 mesi. La terapia di mantenimento con MabThera ha determinato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell'endpoint primario, PFS (periodo di tempo dalla randomizzazione per la fase di mantenimento fino al subentrare di una recidiva, al progredire della malattia o fino al decesso del paziente), rispetto al follow-up con semplice osservazione (p < 0,0001, log-rank test). La durata mediana della PFS nel gruppo con MabThera è stata di 42,2 mesi rispetto ai 14,3 mesi del gruppo di follow-up con semplice osservazione. Secondo l'analisi con regressione di Cox, il rischio di progressione della malattia o di decesso del paziente si è ridotto del 61% (IC 95%: 45-72%) con la terapia di mantenimento con MabThera rispetto al follow-up con semplice osservazione. La stima di Kaplan-Meier del tasso di PFS a 12 mesi è stata del 78% nei pazienti sotto terapia di mantenimento con MabThera rispetto al 57% nel gruppo sotto semplice osservazione. L'analisi della sopravvivenza complessiva ha confermato il vantaggio significativo della terapia di mantenimento con MabThera rispetto al follow-up con semplice osservazione (p = 0,0039, log-rank test). La terapia di mantenimento con MabThera ha ridotto il rischio di morte del 56% (IC 95%: 22-75%).

Il tempo mediano a una nuova terapia anti-linfoma sotto terapia di mantenimento con MabThera è stato significativamente più lungo che nel caso di follow-up con semplice osservazione (38,8 mesi vs 20,1 mesi, p < 0,0001, log-rank test). Il rischio di dover intraprendere un nuovo trattamento è risultato ridotto del 50% (IC 95%: 30-64%). Nei pazienti che durante la terapia di induzione avevano raggiunto come miglior risposta una risposta completa o una risposta completa non confermata (CR/CRu), la terapia di mantenimento con MabThera ha prolungato significativamente la durata mediana della sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS), rispetto al follow-up con sola osservazione (53,7 vs 16,5 mesi, p = 0,0003, log-rank test) (cfr. sotto, tabella 6). Il rischio di recidiva nei pazienti con risposta completa è risultato ridotto del 67% (IC 95%: 39-82%).

Tabella 6: Fase di mantenimento (follow-up mediano di 28 mesi)

NR: non raggiunto; ^a Pertinente solo per pazienti che avevano ottenuto una CR

Linfoma non Hodgkin diffuso a grandi cellule B nei pazienti adulti

In uno studio randomizzato, in aperto, un numero complessivo di 399 pazienti anziani non pretrattati (di età variabile tra i 60 e gli 80 anni) con linfoma diffuso a grandi cellule B ha ricevuto chemioterapia CHOP standard (750 mg/m² di ciclofosfamide, 50 mg/m² di doxorubicina, 1,4 mg/m² fino a un massimo di 2 mg di vincristina il 1^o giorno e 40 mg/m²/giorno di prednisone dal 1^o al 5^o giorno) ogni 3 settimane per 8 cicli di trattamento oppure 375 mg/m² di MabThera più CHOP (R-CHOP). MabThera è stato somministrato il primo giorno del ciclo di trattamento. L'esame dei dati di efficacia ha incluso tutti i pazienti randomizzati (197 CHOP, 202 R-CHOP) e ha presentato una mediana della durata di follow-up di circa 31 mesi. I 2 gruppi di trattamento erano costituiti in modo tale da essere bilanciati per quanto riguarda le caratteristiche prima dell'inizio della terapia e lo stadio della malattia. L'analisi finale ha confermato che R-CHOP ha prolungato in modo significativo (p = 0,0001) la sopravvivenza libera da eventi (si trattava del parametro di efficacia primario; gli eventi erano: decesso, recidiva o progressione del linfoma ovvero avvio di una nuova terapia anti-linfoma). Le stime di Kaplan-Meier del tempo mediano di sopravvivenza libera da eventi sono state di 35 mesi per il gruppo di trattamento con R-CHOP e di 13 mesi per il gruppo di trattamento con CHOP. Ciò equivale a una riduzione del rischio del 41%. Dopo 24 mesi, il tasso di sopravvivenza complessivo stimato era del 68,2% per il gruppo R-CHOP, in confronto al 57,4% del gruppo CHOP. In un'altra analisi dopo 60 mesi è stato confermato il vantaggio di R-CHOP rispetto a CHOP: il tasso di sopravvivenza complessivo dopo R‑CHOP è stato del 62,4% contro il 50,8% del gruppo CHOP (p = 0,0071). Ciò equivale a una riduzione del rischio del 32% per quanto riguarda la sopravvivenza.

L'analisi di tutti i parametri secondari (tasso di risposta, sopravvivenza libera da progressione, sopravvivenza libera da malattia, durata della risposta) ha permesso di verificare il vantaggio terapeutico di R-CHOP rispetto a CHOP. Il tasso di risposta completa dopo 8 cicli di trattamento è stato del 76,2% nel gruppo R-CHOP e del 62,4% nel gruppo CHOP (p = 0,0028). Il rischio di progressione della malattia è risultato del 46% inferiore, e il rischio di recidiva del 51% inferiore.

In tutti i sottogruppi di pazienti (sesso, età, indice prognostico internazionale [IPI] aggiustato per età, stadiazione di Ann-Arbor, ECOG, β2-microgobulina, LDH, albumina, sintomi B, carico tumorale elevato, siti extranodali, coinvolgimento del midollo osseo) i rapporti di rischio per la sopravvivenza libera da eventi e la sopravvivenza complessiva (R-CHOP vs CHOP) sono stati rispettivamente inferiori a 0,83 e 0,95. Il trattamento con R-CHOP era correlato a risultati migliori sia nei pazienti ad alto rischio sia in quelli a basso rischio sulla base dell'IPI aggiustato per l'età.

Leucemia linfatica cronica (LLC) nei pazienti adulti

In due studi randomizzati in aperto, complessivamente 817 pazienti non pretrattati e 552 pazienti con LLC recidivante o refrattaria sono stati randomizzati a ricevere un regime chemioterapico FC (25 mg/m² di fludarabina, 250 mg/m² di ciclofosfamide nei giorni da 1 a 3) ogni 4 settimane per 6 cicli oppure MabThera in combinazione con FC (R-FC). MabThera è stato somministrato al primo ciclo un giorno prima della chemioterapia alla dose di 375 mg/m² e poi ad ogni ciclo di trattamento successivo al giorno 1 alla dose di 500 mg/m².

Nello studio di prima linea, la sopravvivenza libera da progressione mediana (endpoint primario) è stata di 42,8 mesi nel gruppo R-FC e di 32,5 mesi nel gruppo FC (p < 0,0001). L'analisi della sopravvivenza totale ha evidenziato un vantaggio in termini di sopravvivenza nel braccio R-FC (p = 0,0427).

Il tasso di risposta complessivo è stato dell'86,1% vs 72,7%, quello di risposta completa (CR) del 36,0% vs 17,2% (p < 0,0001).

Nello studio con malattia recidivante o refrattaria, la sopravvivenza libera da progressione mediana (endpoint primario) è stata di 30,6 mesi nel gruppo R-FC e di 20,6 mesi nel gruppo FC (p = 0,0002). La sopravvivenza complessiva mediana non era ancora stata raggiunta nel braccio R‑FC, mentre era di 51,9 mesi nel braccio FC.

Il tasso di risposta complessivo è stato del 69,9% vs 58,0%, quello di risposta completa (CR) del 24,3% vs 13,0% (p < 0,0007).

DLBCL/BL/BAL/BLL CD20-positivo in pazienti pediatrici

Uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, sulla chemioterapia Lymphom Malin B (LMB) (corticosteroidi, vincristina, ciclofosfamide, metotrexato ad alte dosi, citarabina, doxorubicina, etoposide e terapia intratecale con tripla combinazione [metotrexato/citarabina/corticosteroide]) da sola o in combinazione con MabThera è stato eseguito in pazienti pediatrici con DLBCL/BL/BAL/BLL non pretrattato, in stadio avanzato e CD20-positivo. Lo stadio avanzato è definito come stadio III con LDH elevato («B-high») [LDH > di due volte il limite superiore istituzionale per gli adulti (> N x 2)] o qualsiasi stadio IV o BAL. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere la chemioterapia LMB o sei infusioni endovenose di MabThera da 375 mg/m² di superficie corporea in combinazione con la chemioterapia LMB (due durante ciascuna delle due fasi di induzione e una durante ciascuna delle due fasi di consolidamento) secondo il regime LMB.

Un totale di 328 pazienti randomizzati a due bracci di trattamento – LMB (chemioterapia LMB) e R-LMB (chemioterapia LMB più MabThera) – è stato incluso nelle analisi di efficacia, con un paziente di età inferiore ai 3 anni che ha ricevuto MabThera in combinazione con la chemioterapia LMB.

I due bracci di trattamento, LMB (chemioterapia LMB) e R-LMB (chemioterapia LMB con MabThera), erano bilanciati in termini di caratteristiche al basale. L'età mediana dei pazienti era di 7 anni nel braccio LMB e di 8 anni nel braccio R-LMB. Circa la metà dei pazienti era nel gruppo B (50,6% nel braccio LMB e 49,4% nel braccio R-LMB), il 39,6% nel gruppo C1 in entrambi i bracci, e il 9,8% nel braccio LMB e l'11,0% nel braccio R-LMB nel gruppo C3. In base alla stadiazione di Murphy, la maggior parte dei pazienti aveva BL in stadio III (45,7% nel braccio LMB e 43,3% nel braccio R-LMB) o BAL, SNC-negativo (21,3% nel braccio LMB e 24,4% nel braccio R-LMB). Meno della metà dei pazienti (45,1% in entrambi i bracci) aveva un coinvolgimento del midollo osseo, e la maggior parte dei pazienti (72,6% nel braccio LMB e 73,2% nel braccio R-LMB) non aveva alcun coinvolgimento del SNC. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da eventi (EFS), dove un evento è stato definito come una progressione della malattia, recidiva, seconda neoplasia maligna, morte per qualsiasi causa o mancata risposta come evidenziato dal rilevamento di cellule vive nella malattia residua dopo la seconda fase CYVE, a seconda dell'evento verificatosi per primo. Gli endpoint secondari di efficacia erano OS e CR (complete remission – remissione completa).

Al momento dell'analisi ad interim prespecificata, con un follow-up mediano di circa 1 anno, è stato osservato un miglioramento clinicamente rilevante rispetto all'endpoint primario (EFS), con stime a 1 anno del 94,2% (IC al 95%: 88,5%-97,2%) nel braccio R-LMB rispetto all'81,5% (IC al 95%: 73,0%-87,8%) nel braccio LMB e un HR di Cox aggiustato di 0,33 (IC al 95%: 0,14-0,79). Secondo la raccomandazione dell'IDMC (Independent Data Monitoring Committee – comitato indipendente di monitoraggio dei dati), la randomizzazione è stata interrotta sulla base di questo risultato e i pazienti del braccio LMB sono stati autorizzati a passare al braccio MabThera.

Le analisi primarie di efficacia sono state condotte su 328 pazienti randomizzati (popolazione ITT) con un follow-up mediano di 3,1 anni. L'analisi primaria di efficacia ha mostrato un miglioramento dell'EFS con MabThera in aggiunta alla chemioterapia LMB rispetto alla sola chemioterapia LMB. I tassi di EFS a 3 anni erano dell'82,3% (IC al 95%: 75,7%, 87,5%) per la sola chemioterapia (braccio LMB; N = 164) con 28 eventi e del 93,9% (IC al 95%: 89,1%, 96,7%) per MabThera più chemioterapia (braccio R-LMB; N = 164) con 10 eventi; l'HR di Cox aggiustato era 0,32 (IC al 90%: 0,17, 0,58) con un valore p del test dei ranghi logaritmici unilaterale di 0,0006. L'analisi di regressione di Cox è stata aggiustata per gruppo nazionale, istologia e gruppo di trattamento.

Al momento delle analisi di efficacia primaria, i risultati per l'endpoint secondario sopravvivenza globale (OS) erano i seguenti: i tassi di OS a 3 anni erano dell'87,3% (IC al 95%: 81,2%, 91,6%) e del 95,1% (IC al 95%: 90,5%, 97,5%) nei bracci di trattamento LMB e R-LMB, rispettivamente, con 20 decessi nel braccio LMB e 8 nel braccio R-LMB (HR di Cox aggiustato: 0,36 [IC al 95%: 0,16-0,81]).

Artrite reumatoide

L'efficacia e la sicurezza di MabThera nella terapia dell'artrite reumatoide sono state dimostrate in 3 studi randomizzati, controllati, in doppio cieco e multicentrici.

Lo studio 1 (WA17042) è stato uno studio comparativo in doppio cieco di fase III con 517 pazienti che non avevano risposto in modo soddisfacente o non avevano tollerato una o più terapie con inibitori del TNF. Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano soffrire di una forma di artrite reumatoide grave e attiva, diagnosticata mediante i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una risposta ACR20 a 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto a intervalli di 15 giorni un'infusione e.v. di MabThera da 1'000 mg, che veniva effettuata sempre dopo l'infusione di 100 mg di metilprednisolone. Contemporaneamente, tutti i pazienti hanno ricevuto anche una terapia orale con metotrexato (10‑25 mg/settimana) e 60 mg di prednisolone orale dal 2^o al 7^o giorno e 30 mg dall'8^o al 14^o giorno dopo la prima infusione.

Per valutare gli endpoint a lungo termine i pazienti sono stati monitorati oltre la 24^a settimana; faceva parte di questo monitoraggio anche un esame radiografico alla 56^a settimana. In alcuni casi, durante questo periodo, i pazienti hanno ricevuto altri cicli di terapia con MabThera secondo un protocollo in aperto per lo studio di estensione.

Lo studio 2 (WA17043) è stato uno studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, multifattoriale (3 × 3) double-dummy (fase II) per comparare 2 livelli di dosaggio di rituximab (2 × 1'000 mg e 2 × 500 mg). MabThera è stato somministrato con o senza trattamento per infusione con glucocorticoidi (uno di due schemi terapeutici) in combinazione con dosi settimanali di metotrexato a pazienti che soffrivano di artrite reumatoide attiva e non avevano risposto a un precedente trattamento con almeno 1-5 altri DMARD diversi dal metotrexato.

Lo studio 3 (WA16291) è stato uno studio controllato, in doppio cieco, double-dummy, per valutare MabThera in monoterapia o in combinazione con ciclofosfamide o metotrexato in pazienti con artrite reumatoide attiva, che non avevano risposto a un trattamento precedente con uno o più DMARD.

In tutti e 3 gli studi sono stati presi come gruppo di confronto dei pazienti che ricevevano dosi settimanali di metotrexato (10-25 mg alla settimana).

Effetti sull'attività della malattia

In tutti e 3 gli studi, la terapia con 2 × 1'000 mg di rituximab ha determinato un aumento significativo della percentuale di pazienti che presentava un miglioramento del punteggio ACR di almeno il 20% rispetto al trattamento con metotrexato in monoterapia (cfr. sotto, tabella 7). L'effetto terapeutico si è manifestato in tutti i pazienti in modo analogo ed è stato indipendente dallo stato del fattore reumatoide, dall'età, dal sesso, dalla superficie corporea, dall'etnia, dal numero di trattamenti precedenti o dallo stadio della malattia.

È stato constatato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo anche in tutte le componenti individuali della risposta ACR (articolazioni dolorabili e gonfie, valutazione complessiva da parte del paziente e del medico, HAQ Disability Index Score, valutazione del dolore e proteina C reattiva [mg/dl]).

Tabella 7: Confronto della risposta ACR nei diversi studi dopo 24 settimane (popolazione ITT)

¹ Risposta insoddisfacente a inibitori del TNF

² Risposta insoddisfacente a uno o più DMARD

³ p ≤0,0001; ⁴ p ≤0,001; ⁵ p < 0,05

FR = fattore reumatoide

Nello studio 3 (WA16291) è stata studiata in un braccio di trattamento separato l'efficacia di MabThera in monoterapia. Qui la risposta ACR20 è stata del 65%, mentre per metotrexato in monoterapia è stata del 38% (p = 0,025).

Nei pazienti trattati con MabThera il valore misurato per l'attività della malattia (DAS28) ha mostrato una diminuzione significativamente più pronunciata che nei pazienti che erano stati trattati con metotrexato in monoterapia. Un numero significativamente più alto di pazienti con MabThera rispetto a metotrexato da solo ha ottenuto una risposta EULAR da moderata a buona (cfr. sotto, tabella 8).

Tabella 8: Confronto delle risposte DAS e EULAR nei diversi studi dopo 24 settimane (popolazione ITT)

¹ Risposta insoddisfacente a inibitori del TNF

² Risposta insoddisfacente a uno o più DMARD

* valore p < 0,0001. I valori p per gli studi 2 e 3 non sono stati calcolati

FR = fattore reumatoide

Risposta radiologica

Nello studio WA17042, in cui pazienti refrattari agli inibitori del TNF hanno ricevuto MabThera insieme a metotrexato, i pazienti del gruppo MabThera + metotrexato hanno presentato all'esame radiografico una progressione significativamente inferiore alla 56^a settimana rispetto ai pazienti che avevano ricevuto metotrexato in monoterapia. Inoltre, non si è verificata progressione delle lesioni erosive fino alla settimana 56 in una percentuale più alta di pazienti trattati con MabThera (cfr. sotto, tabella 9).

È stata osservata una riduzione della velocità di progressione del danno articolare anche sul lungo termine. Nello studio WA17042, l'esame radiografico a 2 anni ha mostrato una progressione significativamente ridotta del danno articolare strutturale nei pazienti sotto MabThera (2 × 1'000 mg) + metotrexato in confronto a metotrexato in monoterapia e una percentuale significativamente più alta di pazienti senza ulteriore progressione del danno articolare nel periodo di 2 anni.

Tabella 9: Risultati radiologici dopo 1 anno nello studio WA17042 (popolazione MITT)

Impatto sulla qualità della vita

I pazienti trattati con MabThera hanno presentato un miglioramento di tutti gli esiti riferiti dal paziente (questionari HAQ-DI, FACIT-F e SF-36; cfr. sotto, tabelle 10 e 11). Nei pazienti trattati con MabThera sono stati osservati rispetto ai pazienti trattati solo con metotrexato una riduzione significativa dell'indice di disabilità (HAQ-DI) e affaticamento (FACIT-F), e un miglioramento nelle categorie relative alla salute fisica e mentale del questionario SF-36.

Tabella 10: Questionario sulla salute Short Form Health Survey (SF-36): miglioramento medio dei valori di partenza fino alla 24^a settimana per categorie

* I dati dello studio 2 (WA17043) non sono stati sottoposti ad alcun test

Categorie della variazione della salute mentale: variazione > 6,33 = migliorato,

-6,33< = variazione < 6,33 = inalterato, variazione < -6,33 = peggiorato

Categorie della variazione della salute fisica: variazione > 5,42 = migliorato,

-5,42< = variazione < 5,42 = inalterato, variazione < -5,42 = peggiorato

Tabella 11: Risposta HAQ e FACIT-F nella 24^a settimana dello studio 1 (WA17042)

¹ Metotrexato

² Health assessment questionnaire (HAQ)

³ Functional assessment of chronic illness therapy (FACIT-F)

Dopo 24 settimane, in tutti e 3 gli studi la percentuale di pazienti che hanno registrato un miglioramento clinico significativo del punteggio HAQ-DI (definito come diminuzione di > 0,25 del punteggio complessivo individuale) era più alta con MabThera che con metotrexato da solo.

Valori di laboratorio

Nel 10% circa dei pazienti con artrite reumatoide il test per gli HACA nell'ambito di studi clinici è risultato positivo. La presenza di HACA in questi pazienti non era associata né ad aggravamento né a un rischio maggiore di reazioni alle infusioni successive. La comparsa di HACA potrebbe essere correlata a IRR più forti o a reazioni allergiche dopo la seconda infusione di cicli di terapia successivi. Solo raramente è stata osservata mancanza di deplezione di cellule B dopo cicli di trattamento successivi.

In uno degli studi, 15 dei 308 pazienti (4,8%) trattati con MabThera e 8 dei 209 pazienti (3,8%) trattati con metotrexato in monoterapia sono risultati negativi al test degli anticorpi anti-nucleo (ANA) il primo giorno e sono diventati ANA-positivi alla settimana 16 e/o alla settimana 24. Il profilo degli effetti collaterali in questi pazienti non ha prodotto alcuna indicazione dell'insorgenza di malattia autoimmune.

Nei pazienti positivi per il fattore reumatoide (FR) in tutti e 3 gli studi è stato osservato dopo il trattamento con MabThera un calo evidente delle concentrazioni del fattore reumatoide (intervallo: 45‑64%).

La concentrazione complessiva delle immunoglobuline nel plasma, il numero totale dei linfociti e i leucociti sono rimasti in genere nell'intervallo della norma in seguito alla terapia con MabThera, con l'eccezione di un transitorio calo del numero di leucociti nelle prime 4 settimane dopo il trattamento. Il titolo degli anticorpi IgG specifici per l'antigene contro parotite, rosolia, varicella, anatossina tetanica, influenza e Streptococcus pneumoniae è rimasto stabile per 24 settimane dopo il trattamento con MabThera nei pazienti affetti da artrite reumatoide.

L'effetto di MabThera su diversi biomarker è stato studiato nei pazienti che erano stati inclusi nello studio 3 (WA16291). In questa parte dello studio è stato esaminato l'impatto di un unico ciclo di terapia con MabThera sulla concentrazione di marcatori biochimici. Tra questi vi erano marcatori dell'infiammazione (interleuchina 6, proteina C reattiva, proteina amiloide sierica A nonché gli isotipi A8 e A9 della proteina S100), autoanticorpi (FR e anticorpi anti-peptide ciclico citrullinato), produzione di immunoglobuline e rimodellamento osseo (osteocalcina e propetide N-terminale del collagene di tipo 1 [P1NP]). Il trattamento con MabThera, sia in monoterapia sia in combinazione con metotrexato o ciclofosfamide, in confronto al metotrexato in monoterapia ha ridotto in modo significativo la concentrazione dei marcatori di infiammazione nelle prime 24 settimane di follow-up. Le concentrazioni dei marcatori del rimodellamento osseo osteocalcina e P1NP sono aumentate significativamente nei gruppi sotto MabThera in confronto a quelli sotto metotrexato da solo.

Studio con un tempo di infusione ridotto a 2 ore alla seconda infusione e alle infusioni successive

In uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, 351 pazienti affetti da AR attiva da moderata a grave, che non avevano risposto in modo soddisfacente ad almeno un inibitore del fattore di necrosi tumorale ed erano stati trattati con metotrexato, hanno ricevuto 2 cicli di trattamento con MabThera. Venivano presi in considerazione per la partecipazione allo studio pazienti naive nei confronti di MabThera (n = 306) e pazienti che avevano già ricevuto un trattamento con MabThera (n = 45).

I pazienti hanno ricevuto 2 cicli di MabThera, ciascuno con 2 × 1'000 mg + metotrexato; il primo ciclo è stato somministrato ai giorni 1 e 15, mentre il secondo ciclo 6 mesi più tardi, ai giorni 168 e 182. La prima infusione del primo ciclo (infusione al giorno 1) è stata somministrata nell'arco di 4,25 ore (255 minuti). La seconda infusione del primo ciclo (infusione al giorno 15), come pure le infusioni del secondo ciclo (infusioni al giorno 168 e 182) sono state somministrate nell'arco di 2 ore. I pazienti che durante una delle infusioni hanno sviluppato una IRR sono stati esclusi dallo studio.

Lo scopo primario dello studio è stato quello di valutare la sicurezza della somministrazione della seconda infusione (infusione al giorno 15) nell'arco di 2 ore (120 minuti).

L'incidenza, la natura e il grado di severità delle IRR sono stati paragonabili a quelli che già in precedenza erano stati osservati in concomitanza di infusioni di lunga durata. Non sono state osservate IRR di grave entità. Non esiste un confronto diretto con l'infusione nell'arco di 3 ore e 15 minuti. Tuttavia, in 10 dei 337 pazienti che hanno ricevuto l'infusione al giorno 15 e che non avevano mostrato alcuna reazione alla prima infusione sono subentrate, nel corso di questa infusione, IRR (eritema, brividi, nausea, cefalea, parestesia) di grado 1 o 2. Uno di questi pazienti ha interrotto lo studio a causa di questa IRR (orticaria di grado 2).

Vasculite ANCA-associata attiva grave (GPA e MPA) in pazienti adulti

Un totale di 197 pazienti affetti da vasculite ANCA-associata (VAA) grave attiva è stato incluso e trattato in uno studio con trattamento attivo di controllo, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, di non‑inferiorità. I pazienti avevano 15 anni o più ed era stata loro diagnosticata granulomatosi con poliangioite grave attiva, nota anche come morbo di Wegener (75% dei pazienti) o poliangioite microscopica (24% dei pazienti) secondo i criteri della Chapel Hill Consensus Conference (nell'1% dei pazienti il tipo di vasculite ANCA-associata non era noto).

I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 e hanno ricevuto un trattamento quotidiano con ciclofosfamide orale (2 mg/kg di peso corporeo al giorno) per 3-6 mesi, seguito da azatioprina oppure MabThera (375 mg/m²) una volta alla settimana per 4 settimane. In entrambi i bracci di trattamento i pazienti hanno ricevuto una terapia intermittente per via endovenosa con 1'000 mg di metilprednisolone (o la dose equivalente di un altro glucocorticoide) quotidianamente per 1-3 giorni e in seguito prednisone orale (1 mg/kg di peso corporeo al giorno, massimo 80 mg/giorno). La riduzione graduale del prednisone doveva concludersi nel giro di 6 mesi dall'inizio del trattamento nell'ambito dello studio.

L'endpoint primario è stato il raggiungimento di remissione completa dopo 6 mesi, definita come punteggio pari a 0 nella valutazione dell'attività della vasculite di Birmingham per la granulomatosi di Wegener (BVAS/WG) e cessazione della terapia con glucocorticoidi. Il limite predefinito per la non‑inferiorità per la differenza tra i trattamenti era del 20%. Lo studio ha dimostrato un'efficacia almeno paragonabile (non-inferiority) di MabThera rispetto a ciclofosfamide per quanto riguarda la remissione completa dopo 6 mesi (cfr. sotto, tabella 12). Inoltre, sulla base di dati storici di controllo, il tasso di remissione completa nel braccio di trattamento con MabThera è stato significativamente più alto del tasso di remissione completa stimato nei pazienti con vasculite ANCA-associata grave che non erano stati trattati o erano stati trattati solo con glucocorticoidi.

È stata registrata efficacia sia nei pazienti con vasculite ANCA-associata di nuova diagnosi sia in quelli con malattia recidivante.

Tabella 12: Percentuale di pazienti che hanno raggiunto remissione completa dopo 6 mesi (popolazione intent to treat)

Nello studio RAVE, i pazienti nel gruppo di trattamento con MabThera non hanno ricevuto alcuna terapia di mantenimento, mentre quelli nel gruppo con ciclofosfamide hanno ricevuto dopo l'induzione della remissione una terapia di mantenimento con azatioprina. Il mantenimento dell'efficacia nello studio RAVE è stato valutato dopo 12 e dopo 18 mesi: gli endpoint secondari più importanti dello studio sono stati la completa remissione a 12 e a 18 mesi. Nel gruppo MabThera erano in uno stato di remissione completa il 44% dei pazienti dopo 6 e 12 mesi e il 38% dopo 6, 12 e 18 mesi. Dei pazienti che erano stati trattati con ciclofosfamide (seguita da azatioprina), erano in uno stato di completa remissione il 38% dei pazienti dopo 6 e 12 mesi, e il 31% dei pazienti dopo 6, 12 e 18 mesi.

Vasculite ANCA-associata attiva grave (GPA e MPA) in pazienti pediatrici

Lo studio WA25615 (PePRS) era uno studio multicentrico, in aperto, a braccio singolo, non controllato su 25 pazienti pediatrici con GPA o MPA grave e attiva. L'età mediana dei pazienti in questo studio era di 14 anni (range: 6-17 anni) e la maggior parte dei pazienti (20/25 [80%]) era di sesso femminile. Nel complesso, 19 pazienti (76%) avevano GPA e 6 pazienti (24%) avevano MPA al basale. All'ingresso nello studio, 18 pazienti (72%) avevano una malattia di nuova diagnosi (13 pazienti GPA e 5 pazienti MPA) e 7 pazienti avevano una malattia recidivante (6 pazienti GPA e 1 paziente MPA).

Il disegno dello studio consisteva in una fase iniziale di 6 mesi di induzione della remissione con un follow-up di almeno 18 mesi, fino a un totale massimo di 54 mesi (4,5 anni). Prima della prima infusione e.v. di MabThera, i pazienti hanno ricevuto almeno 3 dosi e.v. di metilprednisolone (30 mg/kg/die, non più di 1 g/die). Se clinicamente indicato, potevano essere somministrate ulteriori dosi giornaliere (fino a tre) di metilprednisolone e.v. Il regime per l'induzione della remissione consisteva in quattro infusioni e.v. una volta alla settimana di MabThera alla dose di 375 mg/m² di superficie corporea, nei giorni 1, 8, 15 e 22 dello studio, in combinazione con 1 mg/kg/die (max 60 mg/die) di prednisolone o prednisone orale, ridotto a 0,2 mg/kg/die (max 10 mg/die) entro il sesto mese. Dopo la fase di induzione della remissione, i pazienti potevano ricevere successive infusioni di MabThera dal mese 6 in poi, a discrezione dello sperimentatore, per mantenere la remissione PVAS (Paediatric Vasculitis Activity Score) e controllare l'attività della malattia (compresa un'eventuale progressione o esacerbazione della malattia) o raggiungere la remissione iniziale.

In tutti i 25 pazienti, sono state somministrate tutte le infusioni e.v. della fase di induzione della remissione di 6 mesi. In totale, 24 dei 25 pazienti sono stati seguiti per almeno 18 mesi.

Lo scopo di questo studio era di valutare la sicurezza, i parametri PK e l'efficacia di MabThera in pazienti pediatrici (di età ≥2 e < 18 anni) con GPA e MPA. L'analisi dell'efficacia era esplorativa e si è basata sulla valutazione del Paediatric Vasculitis Activity Score (PVAS) (Tabella 13).

Dose cumulativa di glucocorticoidi (per via e.v. e orale) fino al mese 6

Nello studio WA25615, 24 pazienti su 25 (96%) hanno raggiunto la riduzione graduale dei glucocorticoidi orali a 0,2 mg/kg/die (massimo 10 mg/die) entro il mese 6 secondo il programma di riduzione graduale dei glucocorticoidi orali definito nel protocollo.

Una riduzione dell'uso complessivo mediano di glucocorticoidi orali è stata osservata dalla settimana 1 (mediana = 45 mg di dose equivalente di prednisone [IQR: 35 - 60]) al mese 6 (mediana = 7,5 mg [IQR: 4 - 10]), ed è stata successivamente mantenuta fino al mese 12 (mediana = 5 mg [IQR: 2 - 10]) e al mese 18 (mediana = 5 mg [IQR: 1 - 5]).

Trattamento di follow-up

Il trattamento di follow-up non era specificamente definito nello studio, ma dipendeva dalla valutazione clinica e dello sperimentatore e, di conseguenza, è stato eterogeneo.

Tabella 13: Studio WA25615 (PePRS) - remissione PVAS nel mese 1, 2, 4, 6, 12 e 18

Pemfigo volgare negli adulti

Studio PV 1 (studio ML22196)

L'efficacia e la sicurezza di MabThera in combinazione con un trattamento a breve termine con glucocorticoidi a basso dosaggio (prednisone) sono state valutate in pazienti con nuova diagnosi di pemfigo da moderato a grave (74 pemfigo volgare [PV] e 16 pemfigo foliaceo [PF]) in questo studio randomizzato, in aperto, controllato e multicentrico.

I pazienti erano di età compresa tra 19 e 79 anni e non avevano ricevuto alcun trattamento precedente per il pemfigo. Nella popolazione con PV, la malattia moderata era presente in 5 (13%) pazienti nel gruppo MabThera e in 3 (8%) pazienti nel gruppo prednisone a dosaggio standard. Inoltre, 33 (87%) pazienti nel gruppo MabThera e 33 (92%) pazienti nel gruppo prednisone a dosaggio standard avevano una malattia grave (secondo i criteri di Harman).

I pazienti sono stati stratificati in base alla gravità della malattia al basale (moderata o grave) e randomizzati in un rapporto 1:1 al trattamento con MabThera e prednisone a basso dosaggio o prednisone a dosaggio standard. I pazienti randomizzati al gruppo MabThera hanno ricevuto un'infusione endovenosa iniziale di 1'000 mg di MabThera il giorno 1 dello studio, in combinazione con 0,5 mg/kg/die di prednisone orale per la malattia moderata, gradualmente ridotto nell'arco di 3 mesi, o 1 mg/kg/die di prednisone orale per la malattia grave, gradualmente ridotto nell'arco di 6 mesi. La seconda infusione endovenosa di 1'000 mg di MabThera è stata somministrata il giorno 15 dello studio. Le infusioni di mantenimento di 500 mg di MabThera sono state somministrate ai mesi 12 e 18. I pazienti randomizzati al gruppo con il dosaggio standard di prednisone hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg/kg/die di prednisone per via orale per la malattia moderata, con diminuzione graduale nell'arco di 12 mesi, o 1,5 mg/kg/die di prednisone per via orale per la malattia grave, con diminuzione graduale nell'arco di 18 mesi. I pazienti del gruppo MabThera che hanno avuto una ricaduta hanno potuto ricevere un'ulteriore infusione da 1'000 mg di MabThera in combinazione con la ripresa o l'aumento della dose del trattamento con prednisone. Le infusioni di mantenimento e le infusioni per ricadute sono state somministrate non prima di 16 settimane dopo la precedente infusione.

L'obiettivo primario dello studio era la remissione completa (epitelizzazione completa e assenza di lesioni nuove e/o persistenti) al mese 24 senza uso di prednisone per almeno due mesi (CRoff per ≥ 2 mesi).

Risultati dello studio PV 1

Lo studio ha mostrato una superiorità statisticamente significativa di MabThera e prednisone a basso dosaggio rispetto al prednisone a dose standard per il raggiungimento della CRoff ≥ 2 mesi al mese 24 in pazienti con PV (vedere Tabella 14).

Tabella 14: Percentuale di pazienti con PV che hanno ottenuto una remissione completa al mese 24 senza terapia corticosteroidea per almeno due mesi (popolazione intention-to-treat - PV)

Studio PV 2 (studio WA29330)

In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di MabThera rispetto al micofenolato mofetile (MMF) in pazienti con PV moderato-grave che ricevevano 60-120 mg/die di prednisone orale o equivalente (1,0 - 1,5 mg/kg/die) all'inizio dello studio. Il PV era stato diagnosticato e confermato nei precedenti 24 mesi e la malattia era da moderata a grave (definita come punteggio complessivo di attività PDAI [pemphigus disease area index] ≥15).

135 pazienti sono stati randomizzati al trattamento con MabThera 1'000 mg il giorno 1, il giorno 15, la settimana 24 e la settimana 26 o con MMF orale 2 g/die per 52 settimane in combinazione con 60 o 80 mg di prednisone orale, con l'obiettivo di passare a 0 mg/die di prednisone entro la settimana 24.

L'obiettivo primario di efficacia di questo studio era valutare l'efficacia di MabThera rispetto al MMF nel raggiungere una remissione completa sostenuta alla settimana 52, definita come la guarigione delle lesioni senza la comparsa di nuove lesioni attive (cioè un punteggio di attività PDAI di 0) senza l'uso di corticosteroidi e il mantenimento di questa risposta per almeno 16 settimane consecutive durante il periodo di trattamento di 52 settimane.

Risultati dello studio PV 2

Lo studio ha dimostrato la superiorità di MabThera rispetto a MMF in combinazione con l'uso decrescente di corticosteroidi orali per ottenere una remissione completa alla settimana 52 della durata di ≥16 settimane in pazienti con PV senza l'uso di corticosteroidi (tabella 15). La maggior parte dei pazienti della popolazione mITT era di nuova diagnosi (74%) e il 26% dei pazienti aveva una malattia pregressa e aveva ricevuto una corrispondente terapia (durata della malattia ≥6 mesi).

Tabella 15: Percentuale di pazienti con PV che hanno raggiunto una remissione completa sostenuta alla settimana 52 della durata di ≥16 settimane senza terapia corticosteroidea (popolazione intent-to-treat modificata)

Assorbimento

MabThera viene somministrato per via endovenosa.

Distribuzione

Il valore medio di C_max dopo la quarta infusione da 375 mg/m² è stato di 486 µg/ml (77,5-996,6 µg/ml). In seguito a 2 somministrazioni endovenose di MabThera alle dosi di 500 e 1'000 mg a distanza di 2 settimane, sono stati misurati i valori seguenti: concentrazione massima media (C_max) rispettivamente di 183 µg/ml (intervallo: 81,8-279 µg/ml) ovvero 370 µg/ml (212-637 µg/ml).

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è stato di circa 4,6 l (intervallo: 1,7-7,51 l).

Metabolismo

Rituximab viene degradato nel fegato come tutte le proteine.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione terminale media stimata di rituximab è di 20,8-24 giorni (tra 6,1 e 52 giorni). La massa del tumore influisce sulla clearance specifica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'età, il sesso, l'appartenenza etnica e il performance status secondo l'OMS non hanno avuto alcun impatto sulla farmacocinetica di rituximab.

Pazienti pediatrici

Le caratteristiche della PK di MabThera nei pazienti pediatrici erano paragonabili a quelle osservate nei pazienti adulti.

Disturbi della funzionalità epatica/disturbi della funzionalità renale

Non si dispone di dati di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica o renale.

La combinazione di MabThera e metotrexato non è stata studiata a livello preclinico.

Genotossicità/cancerogenicità

Non sono state studiate né la genotossicità né la cancerogenicità di MabThera.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi sulla tossicità per lo sviluppo di rituximab nelle scimmie cynomolgus. A questi animali sono state somministrate dosi fino a 100 mg per kg di peso corporeo (trattamento dal 20^o al 50^o giorno di gestazione), senza che si potessero osservare indizi di tossicità fetale riconducibile a rituximab. È stata comunque osservata una deplezione delle cellule B dovuta al medicamento e dipendente dalla dose negli organi linfatici dei feti. Questa si è mantenuta anche dopo la nascita ed era collegata a un calo della concentrazione delle IgG nei cuccioli colpiti. La conta delle cellule B è rientrata nella norma in questi animali nel giro di 6 mesi dalla nascita e non ha compromesso la reazione alle vaccinazioni. Rituximab è stato rilevato nel latte di scimmie femmine in allattamento.

Non sono stati eseguiti studi specifici per determinare gli effetti di rituximab sulla fertilità. Negli studi di tossicità generale nelle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti nocivi sugli organi riproduttivi degli animali maschi o femmine.

Incompatibilità

Non è stata riscontrata alcuna incompatibilità tra MabThera e le sacche o i set per infusione in polivinilcloruro o polietilene.

MabThera può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».

Influenza su metodi diagnostici

Non sono stati finora studiati i possibili effetti sulla protezione vaccinale e sulle procedure diagnostiche che si basano sul rilevamento di anticorpi.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione per infusione pronta all'uso di MabThera in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% è fisicamente e chimicamente stabile per 30 giorni a 2-8 °C, più ulteriori 24 ore a ≤30 °C. La soluzione per infusione pronta all'uso di MabThera in soluzione di D-glucosio al 5% è fisicamente e chimicamente stabile per 24 ore a 2-8 °C, più ulteriori 12 ore a temperatura ambiente.

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione nel periodo tra la preparazione e l'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare i flaconcini in frigorifero (2-8 °C). Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

MabThera è un liquido limpido, incolore, che viene fornito in flaconcini sterili, apirogeni, senza agenti conservanti e monouso.

Per la preparazione di MabThera devono essere utilizzati aghi e siringhe sterili. La quantità di MabThera necessaria va estratta in condizioni asettiche e diluita fino alla concentrazione calcolata di rituximab di 1-4 mg/ml in una sacca per infusione sterile e apirogena che contenga una soluzione acquosa di cloruro di sodio allo 0,9% o una soluzione acquosa di glucosio al 5%. Per mescolare la soluzione si deve girare con cautela la sacca per evitare la formazione di schiuma. Dal momento che il medicamento non contiene agenti conservanti antimicrobici o antibatterici, bisogna lavorare in condizioni di sterilità. I medicamenti destinati alla somministrazione parenterale vanno ispezionati visivamente prima dell'applicazione per escludere la presenza di particelle o alterazioni del colore.

Dopo la conclusione della terapia o alla scadenza, i residui di medicamento non utilizzati vanno smaltiti secondo le norme locali vigenti.

54378 (Swissmedic).

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Dicembre 2025.