MICARDIS PLUS cpr 80/12.5 mg

Principi attivi

Telmisartan e idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie

MicardisPlus: 80/12,5 mg:

Sodio idrossido, povidone K25, meglumina, sorbitolo (E 420) 337 mg, magnesio stearato, lattosio monoidrato 112 mg, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), amido di mais, ossido di ferro rosso (E 172).

1 compressa contiene 4,03 mg di sodio.

MicardisPlus: 80/25 mg:

Sodio idrossido, povidone K25, meglumina, sorbitolo (E 420) 337 mg, magnesio stearato, lattosio monoidrato 99 mg, cellulosa microcristallina, carbossimetilamido sodico (tipo A), amido di mais, ossido di ferro giallo (E 172).

1 compressa contiene 4,03 mg di sodio.

1 compressa da 80/12,5 mg contiene: 80 mg di telmisartan e 12,5 mg di idroclorotiazide.

1 compressa da 80/25 mg contiene: 80 mg di telmisartan e 25 mg di idroclorotiazide.

MicardisPlus 80/12,5 mg è indicato per il trattamento dell'ipertensione da lieve a moderata qualora non venga raggiunto un adeguato controllo pressorio con telmisartan o idroclorotiazide in monoterapia.

MicardisPlus 80/25 mg è indicato nei pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata con MicardisPlus 80/12,5 mg o nei pazienti già trattati con telmisartan e in terapia separata con idroclorotiazide.

Adulti

Le compresse MicardisPlus devono essere assunte per via orale una volta al giorno, con liquido, senza essere masticate. Prima di passare a MicardisPlus è possibile aumentare la dose di telmisartan. Può essere preso in considerazione il passaggio diretto dalla monoterapia all'associazione fissa.

Date le loro caratteristiche igroscopiche, le compresse devono essere estratte dal blister sigillato solo immediatamente prima dell'assunzione.

• MicardisPlus 80/12,5 mg può essere somministrato ai pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata con Micardis 80 mg in monoterapia o con l'associazione a dose fissa di telmisartan 40 mg e idroclorotiazide 12,5 mg.
• MicardisPlus 80/25 mg può essere somministrato ai pazienti la cui pressione arteriosa non sia adeguatamente controllata con MicardisPlus 80/12,5 mg o nei pazienti già trattati con telmisartan e in terapia separata con idroclorotiazide.

In generale, la massima riduzione della pressione arteriosa viene raggiunta 4–8 settimane dopo l'inizio della terapia con MicardisPlus. Se necessario, MicardisPlus può essere somministrato con un altro antipertensivo (vedere «Interazioni»).

MicardisPlus può essere assunto durante i pasti o a digiuno.

Se il paziente ha dimenticato di assumere MicardisPlus, può prendere la dose dimenticata il giorno stesso. Se non è più possibile, deve assumere la sua dose abituale il giorno successivo (non assumere una dose doppia!).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con ridotta funzionalità epatica da lieve a moderata, MicardisPlus deve essere usato con cautela, senza superare la dose di una compressa una volta al giorno (vedere «Controindicazioni»). MicardisPlus è controindicato nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica. I tiazidici devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

A causa della percentuale di idroclorotiazide, MicardisPlus non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min, vedere «Controindicazioni»). Nei pazienti con ridotta funzionalità renale da lieve a moderata sono disponibili poche esperienze, ma non ci sono evidenze di effetti indesiderati a livello renale, quindi un aggiustamento della dose non è ritenuto necessario. Si raccomanda di monitorare regolarmente la funzionalità renale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Telmisartan non viene eliminato dal sangue mediante emofiltrazione e non è dializzabile.

Pazienti anziani

Non è necessario nessun aggiustamento della dose. Nei pazienti con età avanzata (≥65 anni) è opportuno prestare attenzione a possibili disturbi della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di MicardisPlus nei bambini e negli adolescenti al di sotto di 18 anni non sono state studiate. L'utilizzo di MicardisPlus nei bambini e negli adolescenti è sconsigliato.

• Gravidanza;
• Allattamento;
• Grave compromissione della funzionalità epatica, coma epatico, precoma epatico, malattie ostruttive delle vie biliari e colestasi;
• Grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) o creatinina sierica >1,8 mg/100 ml), anuria o glomerulonefrite acuta;
• Ipersensibilità ad uno dei componenti di MicardisPlus o ad altre sostanze sulfonamide derivate (l'idroclorotiazide è una sostanza sulfonamide derivata);
• Come per tutti i bloccanti del recettore dell'angiotensina II, qualora si sia verificato un edema angioneurotico in caso di trattamento precedente con un ACE-inibitore o bloccanti del recettore dell'angiotensina II;
• Ipokaliemia, iponatriemia e ipercalcemia resistenti a terapia e iperuricemia sintomatica (gotta o calcoli di urati nell'anamnesi);
• Ipovolemia;
• L'uso concomitante di telmisartan con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o con ridotta funzionalità renale (VFG <60 ml/min/1,73 m²).

Gravidanza

Il trattamento con bloccanti del recettore dell'angiotensina II non deve essere avviato durante la gravidanza. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad un trattamento antipertensivo alternativo, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che il proseguimento della terapia con un bloccante del recettore dell'angiotensina II non sia considerato essenziale. In caso di gravidanza accertata, il trattamento con bloccanti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Pazienti con deplezione di sodio e/o ipovolemia

Nei pazienti con grave deplezione di sodio e/o ipovolemia (per es. causate da dosi molto elevate di diuretici, diarrea, vomito, diete iposodiche), può insorgere ipotensione sintomatica dopo l'inizio del trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina. L'eventuale deplezione di sodio e/o ipovolemia devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con MicardisPlus. Se opportuno, la dose di diuretici deve essere ridotta gradualmente.

Durante l'uso di HCTZ sono stati osservati casi isolati di iponatriemia con sintomi concomitanti neurologici (nausea, disorientamento progressivo e apatia).

Ipertensione renovascolare

I pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria renale afferente al singolo rene funzionante, trattati con medicamenti che influiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono ad aumentato rischio di grave ipotensione ed insufficienza renale.

Ridotta funzionalità renale e trapianto renale

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone e idroclorotiazide si possono attendere alterazioni della funzionalità renale nei soggetti esposti. Si raccomanda il controllo periodico dei livelli sierici di potassio, creatinina e acido urico. A tutt'oggi non vi sono esperienze con telmisartan per il trattamento di pazienti sottoposti a trapianto renale.

I diuretici tiazidici, tra cui l'idroclorotiazide, perdono il proprio effetto diuretico se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min (oppure in caso di livelli sierici della creatinina superiori a 2,5 mg/100 ml). In tal caso si deve preferire un diuretico dell'ansa.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (tra cui insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o dell'inibitore diretto della renina aliskiren non è pertanto raccomandato (vedere «Interazioni») e deve essere limitato a singoli casi specifici con accurati controlli della funzionalità renale (vedere «Controindicazioni»).

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere eseguita soltanto sotto la supervisione di uno specialista e monitorando attentamente la funzionalità renale, gli elettroliti e la pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti il cui tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (per es. pazienti con grave insufficienza cardiaca o affetti da malattie renali sottostanti, tra cui stenosi dell'arteria renale), il trattamento con medicamenti che influiscono su questo sistema è stato associato ad ipotensione acuta, iperazotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta.

Aldosteronismo primario

I pazienti con aldosteronismo primario generalmente non rispondono a medicamenti antipertensivi che agiscono tramite l'inibizione del sistema renina-angiotensina. Si sconsiglia pertanto l'utilizzo di MicardisPlus.

Stenosi della valvola aortica e mitrale, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come per altri vasodilatatori, si consiglia particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale oppure da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Effetti sul metabolismo e sull'apparato endocrino

La terapia con tiazidici può compromettere la tolleranza al glucosio. Nei pazienti diabetici può rendersi necessario un aggiustamento della dose dell'insulina o degli antidiabetici orali. Durante la terapia con tiazidici, il diabete mellito latente può diventare manifesto.

Alla terapia con diuretici tiazidici è stato associato un incremento dei livelli di colesterolo e trigliceridi; tuttavia, alla dose di 12,5 mg contenuta in MicardisPlus gli effetti riscontrati sono stati minimi o nulli.

In alcuni pazienti trattati con diuretici tiazidici possono verificarsi iperuricemia o gotta.

Squilibri elettrolitici

Come per tutti i pazienti sottoposti a trattamento con diuretici, la determinazione degli elettroliti sierici deve essere eseguita ad intervalli regolari.

I tiazidici, tra cui l'idroclorotiazide, possono causare squilibri idro-elettrolitici (incluse ipokaliemia, iponatriemia e alcalosi ipocloremica). Segni indicativi di squilibri idro-elettrolitici sono secchezza delle fauci, sete, astenia, letargia, sonnolenza, irrequietezza, dolori o crampi muscolari, affaticamento muscolare, ipotensione, oliguria, tachicardia e disturbi gastrointestinali quali nausea o vomito (vedere «Effetti indesiderati»).

Ipokaliemia

Sebbene con l'assunzione di diuretici tiazidici possa svilupparsi ipokaliemia, la terapia concomitante con telmisartan può ridurre l'ipokaliemia indotta dal diuretico. Il rischio di ipokaliemia è maggiore nei pazienti con cirrosi epatica, nei pazienti in diuresi forzata, nei pazienti con un apporto non adeguato di elettroliti per via orale e nei pazienti in trattamento concomitante con corticosteroidi o con ormone adrenocorticotropico (ACTH) (vedere anche «Interazioni»).

Iperkaliemia

Durante il trattamento con medicamenti che influiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone può verificarsi iperkaliemia, specialmente nei pazienti con ridotta funzionalità renale e/o insufficienza cardiaca. Nei pazienti a rischio è raccomandato un adeguato controllo del livello sierico di potassio.

In base a esperienze condotte con medicamenti che influiscono sul sistema renina-angiotensina, la somministrazione concomitante di diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicamenti che possono aumentare i livelli di potassio sierico (eparina, ecc.) può portare ad un aumento dei livelli di potassio sierico e deve pertanto avvenire con cautela se associata a MicardisPlus (vedere «Interazioni»).

Ipercalcemia

I tiazidici possono ridurre l'escrezione urinaria del calcio e causare, anche in assenza di disturbi noti del metabolismo del calcio, un intermittente e lieve aumento del calcio sierico. Un'ipercalcemia marcata può essere indicativa di iperparatiroidismo latente. La somministrazione di tiazidici deve essere sospesa prima di effettuare i test di funzionalità paratiroidea.

Ipomagnesemia

I tiazidici hanno dimostrato di aumentare l'escrezione urinaria del magnesio, con conseguente possibile ipomagnesemia (vedere anche «Interazioni»).

Ridotta funzionalità epatica

Telmisartan viene escreto prevalentemente attraverso la bile. Nei pazienti con ostruzioni delle vie biliari, colestasi o grave insufficienza epatica è prevedibile una clearance ridotta. MicardisPlus non deve essere usato in questi pazienti (vedere «Controindicazioni»). MicardisPlus deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (vedere «Posologia/impiego»).

I diuretici tiazidici devono essere utilizzati con cautela in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o malattia epatica progressiva, poiché alterazioni minori dell'equilibrio idro-elettrolitico possono causare coma epatico.

Diabete mellito

Come evidenziato da analisi post-hoc di due studi placebo-controllati condotti su telmisartan, nei pazienti con diabete mellito senza anamnesi nota di coronaropatia o infarto del miocardio e che non assumono acido acetilsalicilico, beta-bloccanti e nitrati, il rischio di infarto del miocardio fatale e casi inattesi di morte cardiovascolare (casi di morte nei quali è stata ipotizzata, ma non confermata, una causa ischemica cardiovascolare, verificatisi entro 24 ore dai primi sintomi e senza evidenza di altra eziologia) aumenta (Hazard Ratio 3,25; intervallo di confidenza del 95%: 1,38–7,65) in caso di trattamento concomitante con telmisartan. Nei pazienti con diabete mellito la coronaropatia può avere decorso asintomatico e di conseguenza non essere diagnosticata. I pazienti con diabete mellito devono pertanto essere sottoposti a indagini diagnostiche a tale riguardo e ricevere il trattamento appropriato prima di iniziare una terapia con MicardisPlus.

Differenze etniche

Come osservato con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, i bloccanti del recettore dell'angiotensina, incluso telmisartan, sono apparentemente meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di colore rispetto ai pazienti bianchi, probabilmente a causa di una maggiore prevalenza di bassi livelli di renina nei pazienti ipertesi di questa popolazione.

Cardiopatia ischemica

Come con qualsiasi agente antipertensivo, un'eccessiva diminuzione della pressione arteriosa in pazienti con cardiopatia ischemica o patologia cardiovascolare ischemica potrebbe causare infarto del miocardio o ictus.

Angioedema intestinale

In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono stati riportati angioedemi intestinali (cfr. «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. In caso di diagnosi di angioedema intestinale, MicardisPlus deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa risoluzione dei sintomi.

Aspetti generali

Reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide possono verificarsi in pazienti con o senza storia nota di allergia o asma bronchiale, ma è più probabile che si verifichino in pazienti con tale anamnesi.

Durante la somministrazione di diuretici tiazidici è stata riportata esacerbazione o attivazione di lupus eritematoso.

Durante l'uso di diuretici tiazidici sono stati riportati casi di reazioni di fotosensibilità (vedere «Effetti indesiderati»). Qualora insorga una reazione di fotosensibilità durante il trattamento, si consiglia di interrompere il trattamento. Nel caso in cui fosse necessario riprendere il trattamento, è indispensabile proteggere le aree cutanee esposte al sole o a radiazioni UVA artificiali.

Effusione coroidale, miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

I medicamenti contenenti idroclorotiazide possono causare reazioni idiosincratiche, con conseguente possibile effusione coroidale associata a deficit del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma acuto ad angolo chiuso. I sintomi includono diminuzione acuta dell'acutezza visiva o dolore oculare e tipicamente insorgono da ore a settimane dopo l'inizio dell'assunzione del medicamento. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare alla perdita permanente della vista. Il trattamento primario consiste nell'interrompere immediatamente il medicamento. Devono essere presi in considerazione trattamenti medici o chirurgici se la pressione intraoculare rimane elevata. Uno dei fattori di rischio per l'insorgenza di glaucoma ad angolo chiuso può essere un'allergia preesistente alla sulfonamide o alla penicillina.

Tumore cutaneo non-melanoma

In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di tumore cutaneo non-melanoma (NMSC), sotto forma di carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose (BCC e SCC), associato all'aumento cumulativo dell'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ). L'effetto fotosensibilizzante di HCTZ potrebbe rappresentare un possibile meccanismo nell'insorgenza dell'NMSC.

I pazienti che assumono HCTZ devono essere informati del rischio di NMSC e consigliati di sottoporsi a regolare controllo dermatologico per la presenza di nuove lesioni e segnalare immediatamente eventuali alterazioni cutanee sospette. Al fine di ridurre al minimo il rischio di cancro cutaneo, occorre raccomandare ai pazienti l'adozione di misure preventive, quali l'esposizione limitata alla luce solare e ai raggi UV e, in caso di esposizione, l'uso di una protezione adeguata. Eventuali alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Può essere inoltre necessario riconsiderare l'utilizzo di HCTZ nei pazienti che hanno manifestato NMSC in precedenza (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»).

Tossicità respiratoria acuta

Dopo l'assunzione di idroclorotiazide sono stati segnalati casi severi molto rari di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (acute distress respiratory syndrome, ARDS). L'edema polmonare si sviluppa generalmente entro pochi minuti od ore dall'assunzione di idroclorotiazide. Inizialmente, i sintomi comprendono dispnea, febbre, deterioramento della funzione polmonare e ipotensione. Se si sospetta un caso di ARDS, MicardisPlus deve essere interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato. Non deve essere somministrato idroclorotiazide a pazienti che in precedenza hanno manifestato ARDS in seguito all'assunzione di idroclorotiazide.

Sorbitolo (E 420)

L'effetto additivo della co-somministrazione di medicamenti contenenti sorbitolo (o fruttosio) e l'assunzione di sorbitolo (o fruttosio) con la dieta devono essere considerati. Il contenuto di sorbitolo di medicamenti per uso orale può modificare la biodisponibilità di altri medicamenti per uso orale co-somministrati.

Lattosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente «senza sodio».

Telmisartan

Non sono state identificate interazioni clinicamente significative in caso di somministrazione concomitante di telmisartan con le seguenti sostanze:

Idroclorotiazide, glibenclamide, ibuprofene, paracetamolo, warfarin, amlodipina e simvastatina. Durante il trattamento combinato con FANS è stata riportata una riduzione dell'effetto degli antipertensivi, come telmisartan, a causa dell'inibizione delle prostaglandine vasodilatatorie.

Ramipril

In uno studio, la somministrazione concomitante di telmisartan e ramipril ha determinato un aumento fino a 2,5 volte dell'AUC_0-24 e della C_max di ramipril e ramiprilato. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota, ma per motivi di sicurezza questa combinazione deve essere usata con cautela (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Telmisartan e idroclorotiazide

Esistono evidenze che l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (tra cui insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso concomitante di ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato.

Se la terapia del duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere eseguita soltanto sotto la supervisione di uno specialista e monitorando attentamente la funzionalità renale, gli elettroliti e la pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altri agenti antipertensivi

Telmisartan e idroclorotiazide possono incrementare l'effetto ipotensivo di altri agenti antipertensivi.

Glicosidi della digitale

In caso di trattamento concomitante con telmisartan e digossina è stato osservato un aumento del 20% (in un singolo caso un aumento del 39%) della concentrazione plasmatica media minima della digossina. Idroclorotiazide può inoltre favorire l'insorgenza di aritmia cardiaca indotta da digitale attraverso ipokaliemia o ipomagnesemia. Occorre pertanto monitorare i livelli plasmatici di digossina e potassio.

Litio

Aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della relativa tossicità sono stati riportati durante la somministrazione concomitante di litio con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Sono stati segnalati alcuni casi con bloccanti del recettore dell'angiotensina II, incluso telmisartan. I tiazidici riducono inoltre la clearance renale del litio, con conseguente possibile aumento del rischio di tossicità da litio dovuta a MicardisPlus. La somministrazione concomitante di litio e MicardisPlus è consentita soltanto con rigoroso monitoraggio medico e non è pertanto raccomandata. Qualora tale combinazione si rivelasse necessaria, si raccomanda un attento controllo dei livelli sierici di litio durante l'uso concomitante dei due medicamenti.

Medicamenti che possono aumentare i livelli di potassio o indurre iperkaliemia

(per es. ACE-inibitori, diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostitutivi del sale contenenti potassio o altri medicamenti quali l'eparina).

La somministrazione concomitante di sostanze che innalzano i livelli di potassio e MicardisPlus può indurre un aumento del potassio sierico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti influenzati dall'alterazione del potassio sierico

Si raccomanda il monitoraggio periodico del potassio sierico e l'ECG quando MicardisPlus è somministrato con medicamenti influenzati dalle alterazioni del potassio sierico (per es. glicosidi della digitale, antiaritmici) ed i seguenti medicamenti che possono indurre torsioni di punta (inclusi alcuni antiaritmici), essendo l'ipokaliemia un fattore predisponente alle torsioni di punta.

• Antiaritmici di classe Ia (per es. chinidina, disopiramide)
• Antiaritmici di classe III (per es. amiodarone, sotalolo, ibutilide)
• Alcuni antipsicotici (per es. tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, sulpiride, amisulpride, tiapride, aloperidolo)
• Altri (per es. cisapride, eritromicina per via endovenosa, alofantrina, mizolastin, pentamidina, vincamina per via endovenosa)

Idroclorotiazide (HCTZ)

L'effetto ipotensivo di HCTZ può essere potenziato da altri diuretici, antipertensivi, guanetidina, metildopa, calcio-antagonisti, ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina (ARB), inibitori diretti della renina (DRI), beta-bloccanti, nitrati, barbiturici, fenotiazine, antidepressivi triciclici, vasodilatatori oppure dal consumo di alcol.

I salicilati e altri antireumatici non steroidei (per es. indometacina) possono ridurre l'effetto ipotensivo e diuretico di HCTZ. Nei pazienti trattati con salicilati ad alto dosaggio, l'effetto tossico dei salicilati sul sistema nervoso centrale può essere potenziato. Nei pazienti che sviluppano un'ipovolemia durante il trattamento con HCTZ, la somministrazione concomitante di antireumatici non steroidei può causare insufficienza renale acuta.

La somministrazione concomitante di tiazidi (tra cui l'idroclorotiazide) e allopurinolo può aumentare la frequenza delle reazioni di ipersensibilità ad allopurinolo.

La somministrazione concomitante di tiazidi e amantadina può aumentare il rischio di reazioni indesiderate associate ad amantadina.

In caso di somministrazione concomitante di HCTZ e beta-bloccanti sussiste un aumentato rischio di sviluppare un'iperglicemia.

L'effetto dell'insulina o degli antidiabetici orali, dei medicamenti ipouricemizzanti, nonché della noradrenalina e dell'adrenalina può ridursi in caso di somministrazione concomitante con HCTZ. Può essere quindi necessario aggiustare la dose dell'insulina o degli antidiabetici orali.

In caso di trattamento concomitante con glicosidi cardioattivi è necessario considerare che la sensibilità del miocardio ai glicosidi cardioattivi aumenta per effetto di un'ipokaliemia e/o un'ipomagnesemia insorta durante la terapia con HCTZ, pertanto gli effetti desiderati e indesiderati dei glicosidi cardioattivi vengono potenziati.

L'uso concomitante di HCTZ con diuretici kaliuretici (per es. furosemide), glucocorticoidi, ACTH, carbenossolone, penicillina G, salicilati, amfotericina B, antiaritmici o lassativi può potenziare l'escrezione di potassio. L'uso concomitante con diuretici natriuretici e antidepressivi, antipsicotici o antiepilettici può potenziare l'escrezione di sodio.

In caso di disidratazione indotta da diuretici, esiste un aumentato rischio di insufficienza renale funzionale acuta, soprattutto in caso di utilizzo di mezzi di contrasto iodati ad alti dosaggi. Prima di somministrare il preparato iodato è necessaria una reidratazione.

L'uso concomitante con diuretici tiazidici e principi attivi citotossici (per es. ciclofosfamide, fluorouracile, metotrexato) può ridurre l'escrezione renale dei principi attivi citotossici. Si deve prevedere un'aumentata tossicità midollare (in particolare granulocitopenia).

La biodisponibilità dei diuretici tiazidici può aumentare per effetto degli anticolinergici (per es. atropina, biperiden). Questo fenomeno è riconducibile probabilmente a una riduzione della motilità gastrointestinale e della velocità di svuotamento gastrico. Viceversa, i medicamenti procinetici, come cisapride, possono ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

I diuretici aumentano il livello plasmatico di litio. La somministrazione concomitante di HCTZ e litio potenzia gli effetti cardio- e neurotossici del litio a causa della ridotta escrezione di litio, quindi è necessario monitorare il livello di litio nei pazienti in terapia di combinazione con HCTZ e litio. Nei pazienti in cui il litio causa poliuria, i diuretici possono avere un effetto antidiuretico paradosso.

L'effetto dei miorilassanti simili ai curari può essere potenziato o prolungato da HCTZ. Se non si può sospendere HCTZ prima di usare miorilassanti simili ai curari, l'anestesista deve essere informato del trattamento con HCT.

L'uso concomitante con colestiramina o colestipolo riduce l'assorbimento di HCTZ. L'interazione può essere tuttavia ridotta al minimo sfasando la somministrazione dell'idroclorotiazide e della resina a scambio anionico, per esempio assumendo idroclorotiazide almeno 4 ore prima o 4−6 ore dopo la somministrazione della resina a scambio anionico.

L'uso concomitante con vitamina D può ridurre l'escrezione urinaria di calcio e potenziare ulteriormente l'aumento del livello sierico di calcio.

La somministrazione concomitante con sali di calcio può portare a ipercalcemia per effetto di un aumentato riassorbimento tubulare del calcio.

L'uso concomitante con ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e di complicanze simili alla gotta.

Le tiazidi possono aumentare l'effetto iperglicemico della diazoxide.

Durante l'uso concomitante con metildopa sono stati riportati non comunemente casi di emolisi, causati dalla formazione di anticorpi anti-idroclorotiazide.

Idroclorotiazide può ridurre la risposta alle ammine adrenergiche, per es. noradrenalina.

Gravidanza

L'uso di MicardisPlus è controindicato durante la gravidanza.

Telmisartan

Negli studi non clinici condotti con telmisartan non vi sono evidenze di alcun effetto teratogeno. È stata tuttavia osservata tossicità fetale. Non sono disponibili dati sufficienti sulla somministrazione di telmisartan in gravidanza.

È noto che gli antagonisti del bloccante dell'angiotensina II assunti durante il secondo ed il terzo trimestre di gravidanza inducono tossicità fetale (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia).

Qualora il proseguimento del trattamento con bloccanti del recettore dell'angiotensina II non sia considerato assolutamente necessario, per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere ad una terapia antipertensiva alternativa, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza.

In caso di gravidanza accertata, il trattamento con antagonisti del bloccante dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

In caso di esposizione ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalità renale e del cranio.

I lattanti le cui madri abbiano assunto antagonisti del bloccante dell'angiotensina II devono essere attentamente monitorati per l'eventuale insorgenza di ipotensione.

Idroclorotiazide

L'idroclorotiazide attraversa la barriera placentare.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti tossici per la riproduzione. L'uso di tiazidici durante la gravidanza è correlato a un rischio di ittero o trombocitopenia fetali o neonatali.

L'idroclorotiazide non deve pertanto essere utilizzata durante la gravidanza, se non nei casi di assoluta necessità.

L'idroclorotiazide, così come altri diuretici, può ridurre la perfusione placentare. Poiché questi medicamenti non riducono una preeclampsia o una gestosi EPH (acronimo inglese per Edema, Proteinuria, Hypertension, ovvero edema, proteinuria, ipertensione) e non influiscono sul decorso della malattia, non devono essere utilizzati per trattare l'ipertensione durante la gravidanza.

Poiché l'idroclorotiazide viene escreta nel latte materno e può inibire la lattazione, le donne che allattano devono evitarne l'uso.

Allattamento

MicardisPlus è controindicato durante l'allattamento. Non è noto se, nell'uomo, telmisartan venga escreto nel latte materno. Negli studi sugli animali è stata riscontrata l'escrezione nel latte materno. I tiazidici passano nel latte materno e possono inibire la lattazione.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sulla fertilità nell'uomo con la combinazione a dose fissa o con i singoli principi attivi.

Negli studi preclinici non è stato osservato alcun effetto di telmisartan e idroclorotiazide sulla fertilità maschile e femminile.

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti di telmisartan e MicardisPlus sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchine, si deve tuttavia considerare che, durante il trattamento con agenti antipertensivi, possono verificarsi non comunemente capogiro, sincope o vertigini.

La stessa cautela si applica all'idroclorotiazide, specialmente all'inizio del trattamento.

I pazienti che manifestano questi effetti indesiderati devono astenersi da attività potenzialmente pericolose, come la guida di veicoli nel traffico stradale o l'impiego di macchine.

Associazione a dose fissa

Non è stata stabilita nessuna correlazione tra la dose e la frequenza degli effetti indesiderati, né tra questa e il sesso, l'età o l'etnia dei pazienti. La frequenza degli eventi indesiderati riportati con MicardisPlus 80/12,5 mg è risultata confrontabile a quella riportata con telmisartan in monoterapia in studi clinici randomizzati controllati, che hanno coinvolto 1471 pazienti, 835 dei quali avevano ricevuto telmisartan e idroclorotiazide e 636 telmisartan in monoterapia.

La frequenza e la natura degli eventi indesiderati con MicardisPlus 80/25 mg sono risultate confrontabili con quelle riportate con MicardisPlus 80/12,5 mg.

Nel seguente elenco sono riassunti gli effetti indesiderati segnalati in tutti gli studi clinici e verificatisi con maggiore frequenza (p≤0,05) con telmisartan e idroclorotiazide rispetto al placebo.

Definizioni delle frequenze utilizzate: molto comune: ≥1/10, comune: ≥1/100, <1/10, non comune: ≥1/1000, <1/100, raro: ≥1/10'000, <1/1000, molto raro: <1/10'000, frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Raro: Bronchite, faringite, sinusite.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Ipokaliemia.

Raro: Iponatriemia, iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: Ansia.

Raro: Depressione, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Capogiro.

Non comune: Sincope/svenimento, parestesie.

Raro: Disturbi del sonno.

Patologie dell'occhio

Raro: Compromissione della vista, offuscamento della vista.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: Vertigini.

Patologie cardiache

Non comune: Tachicardia, aritmia.

Patologie vascolari

Raro: Ipotensione, ipotensione ortostatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea.

Raro: Difficoltà respiratoria, polmonite ed edema polmonare.

Patologie gastrointestinali

Non comune: Diarrea, flatulenza, secchezza delle fauci.

Raro: Dolori addominali, stipsi, dispepsia, vomito, gastrite.

Frequenza non nota: Angioedema intestinale.

Patologie epatobiliari

Raro: Funzionalità epatica anomala/limitazione della funzionalità epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Angioedema (con esito fatale), eritema, prurito, eruzione cutanea, iperidrosi, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Dolore dorsale, mialgia, crampi muscolari (crampi dei polpacci).

Raro: Artralgia, dolore agli arti (dolore alle gambe), lupus erimatoso sistemico.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: Disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Dolore al torace.

Raro: Sintomi simil-influenzali, dolore.

Esami diagnostici

Non comune: Livello di acido urico ematico aumentato.

Raro: Valori ematici aumentati di creatinina, enzimi epatici o creatinfosfochinasi, valori ridotti di emoglobina.

Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi

Gli effetti indesiderati già segnalati per uno dei singoli componenti possono manifestarsi ugualmente come effetti indesiderati associati a MicardisPlus, anche se non osservati negli studi clinici.

Effetti indesiderati segnalati con telmisartan in monoterapia non inclusi nell'elenco sopra riportato:

Infezioni ed infestazioni

Non comune: Infezione delle vie respiratorie superiori, infezione del tratto urinario, cistite.

Raro: Sepsi (anche con esito fatale).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Anemia.

Raro: Trombocitopenia, eosinofilia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Iperkaliemia.

Raro: Ipoglicemia (nei pazienti con diabete).

Patologie cardiache

Non comune: Bradicardia.

Patologie gastrointestinali

Raro: Disturbi addominali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Eczema, eruzione da medicamenti, eruzione cutanea tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: Dolore ai tendini (sintomi simili a tendinite), artrosi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Disturbi della funzionalità renale (compresa un'insufficienza renale acuta).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Astenia (debolezza).

Effetti indesiderati segnalati con idroclorotiazide in monoterapia non inclusi nell'elenco sopra riportato:

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non nota: Carcinoma basocellulare [BCC], carcinoma a cellule squamose [SCC] della pelle e carcinoma a cellule squamose [SCC] del labbro.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: Porpora trombocitopenica.

Molto raro: Anemia emolitica, depressione midollare, leucopenia, agranulocitosi.

Non nota: Anemia aplastica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: Riduzione dell'appetito, ipomagnesemia.

Raro: Iperglicemia, ipercalcemia, diabete mellito sufficientemente controllato.

Molto raro: Alcalosi ipocloremica, iperlipidemia.

Patologie del sistema nervoso

Raro: Cefalea.

Patologie dell'occhio

Non nota: Glaucoma ad angolo chiuso, effusione coroidale.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: Sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Molto raro: Vasculite necrotizzante.

Patologie gastrointestinali

Comune: Nausea.

Molto raro: Pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: Ittero, colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: Fotosensibilità.

Molto raro: Necrolisi tossica epidermica, sindrome simil-lupus (lupus eritematoso cutaneo).

Non nota: Eritema multiforme

Patologie renali e urinarie

Non nota: Disturbi della funzionalità renale (compresa un'insufficienza renale acuta), glicosuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: Piressia.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Tumore cutaneo non-melanoma (BCC e SCC)

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta (vedere anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Angioedema intestinale

Dopo l'uso di antagonisti del recettore dell'angiotensina II sono stati riportati casi di angioedema intestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e Sintomi

Le esperienze disponibili riguardo al sovradosaggio di telmisartan in monoterapia o associato a idroclorotiazide sono limitate. Le manifestazioni più rilevanti legate al sovradosaggio di telmisartan sono state ipotensione e tachicardia; è stata segnalata anche bradicardia.

I sintomi di sovradosaggio di idroclorotiazide possono essere: capogiro, nausea, sonnolenza, ipotensione, ipovolemia, squilibri elettrolitici correlati ad aritmie cardiache e spasmi muscolari.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall'assunzione, nonché dal tipo e dalla gravità dei sintomi, dando priorità alla normalizzazione delle condizioni circolatorie. Si deve valutare l'adozione di misure generali di disintossicazione.

Devono essere monitorati gli elettroliti sierici e la creatinina. Nel caso di ipotensione il paziente deve essere posto in posizione supina e devono essere rapidamente reintegrati i sali e il volume plasmatico.

Telmisartan non può essere eliminato tramite emodialisi. Non è noto in quale misura l'idroclorotiazide venga eliminata tramite emodialisi.

Codice ATC

C09DA07

Meccanismo d'azione

MicardisPlus è un'associazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II, il telmisartan, e di un diuretico tiazidico, l'idroclorotiazide. L'associazione di questi principi attivi esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in maggiore misura rispetto a ciascuno dei due singoli componenti. MicardisPlus, somministrato una volta al giorno al dosaggio terapeutico, induce una riduzione della pressione arteriosa efficace e graduale.

Farmacodinamica

Telmisartan è un antagonista del recettore dell'angiotensina II specifico (tipo AT₁) efficace per via orale. Telmisartan spiazza con un'elevata affinità l'angiotensina II dal suo sito di legame con il recettore di sottotipo AT₁, responsabile degli effetti noti dell'angiotensina II.

Telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale per il recettore AT₁. Telmisartan non mostra affinità per altri recettori. Telmisartan non inibisce la renina plasmatica umana né blocca i canali ionici. Telmisartan non inibisce l'enzima di conversione dell'angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina.

Idroclorotiazide è un diuretico tiazidico. Il meccanismo con cui i diuretici tiazidici esplicano il loro effetto antipertensivo non è completamente noto. I tiazidici influiscono sul riassorbimento degli elettroliti a livello dei meccanismi dei tubuli renali, incrementando l'escrezione di sodio e di cloruro in quantità approssimativamente equivalenti. L'effetto diuretico di idroclorotiazide riduce il volume plasmatico, aumenta l'attività della renina plasmatica, aumenta la secrezione di aldosterone, con conseguente incremento delle perdite urinarie di potassio e bicarbonato, e riduce il potassio sierico. Presumibilmente attraverso il blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone, la somministrazione concomitante di telmisartan può contrastare la perdita di potassio associata a questi diuretici.

Efficacia clinica

MicardisPlus: in 2 studi (stesso setting di sperimentazione) è stato esaminato l'effetto additivo di 12,5 mg di idroclorotiazide in pazienti con ipertensione da lieve a moderata, che non avevano risposto in modo adeguato alla monoterapia di 4 settimane con 40 mg di telmisartan una volta al giorno (studio A) o alla titolazione di 8 settimane con dosi comprese tra 40 e 80 mg una volta al giorno (studio B) (pressione arteriosa diastolica 24 ore dall'ultima dose ≥90 mmHg = valore basale). Tali soggetti non rispondenti sono stati randomizzati e ulteriormente trattati in doppio cieco con la stessa dose di telmisartan di 40 o 80 mg della fase iniziale o in aggiunta con idroclorotiazide per 8 settimane. La pressione arteriosa è sempre stata misurata in posizione seduta 24 ore dopo l'ultima assunzione e i confronti tra gruppi sono stati eseguiti sulla scorta di valori medi delle popolazioni ITT. Definizione: «risposta diastolica» <90 mmHg, «pressione arteriosa normalizzata» <140 e <90 mmHg. Studio A: telmisartan 40 mg (N=162) vs telmisartan 40 mg e 12,5 mg di idroclorotiazide (N=159). In questi soggetti non rispondenti, l'associazione ha avuto un effetto additivo in termini di riduzione della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica, rispetto alla monoterapia prolungata, pari a 7,4 e/o 3,5 mmHg e un'ulteriore risposta alla terapia del 24,7% vs 28,1% (risposta diastolica vs normalizzazione). Studio B: telmisartan 80 mg (N=245) vs telmisartan 80 mg e 12,5 mg di idroclorotiazide (N=246). In questi soggetti non rispondenti, l'associazione ha avuto un effetto additivo in termini di riduzione della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica, rispetto alla monoterapia prolungata, pari a 5,7 e/o 3,1 mmHg e un'ulteriore risposta alla terapia del 16,9% vs 15,1% (risposta diastolica vs normalizzazione).

Idroclorotiazide comporta perdita di potassio in modo dose-dipendente. In associazione con telmisartan non si evidenzia nessun effetto sulla concentrazione di potassio rispetto a idroclorotiazide in monoterapia.

Telmisartan: nell'uomo una dose di 80 mg di telmisartan determina un'inibizione quasi completa dell'aumento pressorio indotto dall'angiotensina II. L'effetto inibitorio si protrae per 24 ore ed è ancora misurabile fino a 48 ore.

L'attività antipertensiva inizia a manifestarsi gradualmente entro 3 ore dalla somministrazione della prima dose di telmisartan. La massima riduzione dei valori pressori viene raggiunta 4 settimane dopo l'inizio della terapia e viene mantenuta nel corso della terapia a lungo termine.

L'effetto antipertensivo si protrae costantemente per 24 ore dopo la somministrazione e include anche le ultime 4 ore prima della successiva somministrazione, come dimostrato dalle misurazioni a lungo termine della pressione arteriosa. Negli studi clinici controllati verso placebo il rapporto valle/picco è risultato costantemente superiore all'80% dopo la somministrazione di dosi di 40 e 80 mg di telmisartan.

Esiste una chiara tendenza ad una correlazione tra la dose e il tempo al ritorno della pressione arteriosa sistolica ai valori iniziali. I dati relativi alla pressione arteriosa diastolica sono incoerenti a tale riguardo.

L'effetto ipotensivo di telmisartan viene confrontato con quello di antipertensivi come amlodipina, atenololo, enalapril, idroclorotiazide, losartan, lisinopril, ramipril e valsartan.

In caso di sospensione improvvisa del trattamento con telmisartan, la pressione arteriosa torna gradualmente ai valori iniziali nell'arco di diversi giorni, senza indicazioni di un effetto rebound dell'ipertensione.

In studi clinici, la terapia con telmisartan ha portato a una riduzione statisticamente significativa della massa ventricolare sinistra e dell'indice di massa LV nei pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra.

In studi clinici, telmisartan (compresi medicamenti comparabili come losartan, ramipril e valsartan) porta a riduzioni statisticamente significative della proteinuria (comprese microalbuminuria e macroalbuminuria) nei pazienti ipertesi con nefropatia diabetica.

In studi clinici basati sul confronto diretto tra due terapie antipertensive, l'incidenza della tosse secca è risultata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan rispetto a quelli trattati con inibitori degli enzimi di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori).

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide inibisce il riassorbimento di sodio principalmente nei tubuli distali, consentendo l'escrezione di al massimo il 15% circa del sodio filtrato dai glomeruli. L'entità di escrezione di cloruro corrisponde approssimativamente a quella di sodio. Anche l'escrezione di potassio viene aumentata da idroclorotiazide e dipende sostanzialmente dall'escrezione di potassio nei tubuli distali e nel dotto collettore (aumento dello scambio di ioni sodio e ioni potassio). L'escrezione di bicarbonato può essere aumentata da alte dosi di idroclorotiazide per effetto dell'inibizione delle anidrasi carboniche alfa, con conseguente alcalizzazione urinaria.

L'effetto saluretico/diuretico di idroclorotiazide non è influenzato in misura significativa dall'acidosi o dall'alcalosi.

Inizialmente, la velocità di filtrazione glomerulare viene ridotta in misura ridotta.

In una terapia a lungo termine con idroclorotiazide, l'escrezione renale di calcio è ridotta e, di conseguenza, può portare a ipercalcemia.

Nei pazienti ipertesi, idroclorotiazide ha un effetto ipotensivo. Il corrispondente meccanismo di azione non è stato tuttavia ancora completamente chiarito. Si ipotizza, per esempio, che l'effetto dei diuretici tiazidici in relazione a una riduzione del tono vascolare sia riconducibile a una diminuzione della concentrazione di sodio nelle pareti vascolari e, quindi, ad una ridotta risposta alla noradrenalina.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min e/o creatinina sierica superiore a 1,8 mg/100 ml), idroclorotiazide non ha praticamente alcun effetto.

Nei pazienti con diabete insipido renale e ADH-sensibile, idroclorotiazide ha un effetto antidiuretico.

Tumore cutaneo non-melanoma (NMSC):

Sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici, è stata osservata un'associazione tra l'esposizione a idroclorotiazide (HCTZ) e lo sviluppo di NMSC, correlata alla dose cumulativa assunta.

Uno studio ha incluso una popolazione comprendente 71'553 casi di BCC e 8'629 casi di SCC confrontati rispettivamente con 1'430'883 e 172'462 soggetti nella popolazione di controllo. Una marcata esposizione a HCTZ (dose cumulativa ≥50'000 mg) è stata associata a un OR (odds ratio) aggiustato pari a 1,29 (IC 95%: 1,23–1,35) per BCC e pari a 3,98 (IC 95%: 3,68–4,31) per SCC. È stata osservata un'evidente relazione tra dose cumulativa assunta ed effetto sia per BCC che per SCC.

Un altro studio ha dimostrato una possibile associazione tra esposizione a HCTZ e cancro delle labbra (SCC): 633 casi di cancro delle labbra sono stati confrontati con 63'067 soggetti nella popolazione di controllo, utilizzando la strategia di campionamento dei soggetti a rischio (risk-set sampling). È stata dimostrata una relazione tra dose cumulativa e azione con un OR aggiustato di 2,1 (IC 95%: 1,7–2,6) aumentato a 3,9 (IC 95%: 3,0–4,9) in caso di dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e a 7,7 (IC 95%: 5,7–10,5) con la massima dose cumulativa assunta (≥100'000 mg). (Vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante di idroclorotiazide e telmisartan non ha effetti sulla farmacocinetica dei singoli principi attivi.

Assorbimento

Telmisartan viene assorbito con un t_max mediano di 1 ora. La quantità assorbita varia in termini inter- e intra-individuali. Dopo una dose di 80 mg vengono raggiunti picchi plasmatici di 160 μg/ml negli uomini e di 440 μg/ml nelle donne (C_max). Le concentrazioni plasmatiche sono superiori di 2–3 volte nelle donne rispetto agli uomini, ma ciò non influisce in modo rilevante né sull'efficacia, né sulla sicurezza. La biodisponibilità media assoluta di dosi di telmisartan pari a 40 mg e 160 mg è rispettivamente del 42% e del 57% (intervallo di confidenza del 95%: 32–57 e 51–65%). Il cibo riduce leggermente l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC_0-infinito) di telmisartan di circa il 6% (dose di 40 mg) e di circa il 19% (dose di 160 mg). Tre ore dopo la somministrazione, le concentrazioni plasmatiche risultano simili, sia che telmisartan venga assunto a digiuno che durante un pasto. Questa lieve riduzione nell'AUC non influisce sull'efficacia terapeutica.

La concentrazione plasmatica massima (C_max) e, in misura minore, l'area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo (AUC) aumentano in misura non proporzionale alla dose. Non vi sono evidenze di accumulo clinicamente rilevante di telmisartan nella posologia fino a 160 mg/giorno.

Idroclorotiazide: dopo somministrazione orale di MicardisPlus le concentrazioni massime di idroclorotiazide sono raggiunte in circa 1–3 ore. Sulla base dell'escrezione renale cumulativa di idroclorotiazide la biodisponibilità assoluta è del 60% circa.

Distribuzione

Telmisartan: telmisartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche (>99,5%), in particolare all'albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. Il volume di distribuzione di telmisartan allo stato stazionario è di circa 500 l.

Idroclorotiazide: idroclorotiazide si lega per il 68% alle proteine plasmatiche e il suo volume apparente di distribuzione è 0,83–1,14 l/kg.

Metabolismo

Telmisartan: telmisartan è metabolizzato a glucuronide. Non è stata dimostrata alcuna attività farmacologica per i metaboliti.

Idroclorotiazide: idroclorotiazide non è metabolizzata nell'uomo e viene quasi completamente escreta nelle urine sotto forma di principio attivo immodificato.

Eliminazione

Telmisartan: telmisartan mostra una cinetica di decadimento biesponenziale con un'emivita terminale di eliminazione >20 ore (t½ _term.).

In seguito alla somministrazione orale (ed endovenosa), telmisartan viene escreto quasi esclusivamente con le feci, soprattutto in forma immodificata. L'escrezione urinaria cumulativa è inferiore all'1% della dose. La clearance plasmatica totale (CL_tot) è elevata (circa 1000 ml/min) se confrontata al flusso ematico a livello epatico (circa 1500 ml/min).

Idroclorotiazide: circa il 60% della dose orale viene eliminato entro 48 ore sotto forma di principio attivo immodificato. La clearance renale è di circa 250–300 ml/min. L'emivita terminale di eliminazione dell'idroclorotiazide è di 10–15 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di telmisartan non differisce nei pazienti anziani rispetto ai soggetti più giovani. Nei pazienti con età avanzata è necessario tenere conto di possibili disturbi della funzionalità renale.

Sesso

Idroclorotiazide: la concentrazione plasmatica di idroclorotiazide è tendenzialmente più alta nelle donne che negli uomini. Tale risultato non è tuttavia considerato clinicamente rilevante.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Telmisartan: negli studi di farmacocinetica condotti in pazienti con ridotta funzionalità epatica è stato osservato un aumento della biodisponibilità assoluta fino a quasi il 100% (C_max + AUC aumentate), (vedere anche «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia/impiego»). L'emivita di eliminazione rimane invece pressoché invariata.

Idroclorotiazide: le malattie epatiche non modificano sostanzialmente la farmacocinetica di idroclorotiazide e non rendono solitamente necessaria alcuna riduzione della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Telmisartan: nei pazienti con insufficienza renale in dialisi sono state osservate concentrazioni plasmatiche inferiori. Nei pazienti con insufficienza renale, telmisartan è fortemente legato in modo invariato alle proteine plasmatiche e la sostanza non può essere eliminata con l'emodialisi.

Idroclorotiazide: nei pazienti con funzionalità renale compromessa la velocità di eliminazione di idroclorotiazide è ridotta. In uno studio clinico tipico condotto in pazienti con clearance media della creatinina pari a 90 ml/min, l'emivita di eliminazione di idroclorotiazide era aumentata. In pazienti funzionalmente anefrici l'emivita di eliminazione è circa di 34 ore.

In studi preclinici di sicurezza condotti con la somministrazione concomitante di telmisartan ed idroclorotiazide non sono stati riscontrati risultati tossicologici significativi per l'uso terapeutico nell'uomo.

Non vi sono chiare evidenze di potenziale teratogeno o embriotossico di telmisartan o idroclorotiazide. Tuttavia, in studi condotti sugli animali è stato osservato un certo potenziale di rischio di telmisartan, somministrato a dosi tossiche, per lo sviluppo fetale (aumento del numero di riassorbimenti tardivi nei conigli) e per lo sviluppo postnatale della prole: minore peso corporeo, apertura ritardata degli occhi, maggiore mortalità.

Per telmisartan non vi è stata alcuna evidenza di mutagenicità, né di attività clastogena rilevante negli studi in vitro, né di cancerogenicità nel ratto e nel topo.

Gli studi condotti con idroclorotiazide non hanno mostrato evidenze inequivocabili di effetti genotossici o cancerogeni in alcuni modelli sperimentali. Tuttavia, le ampie esperienze condotte nell'uomo con idroclorotiazide non hanno mostrato alcuna correlazione tra il suo uso e l'aumento di neoplasie.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

55970 (Swissmedic)

Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH, Basilea

Maggio 2025